BUKU-DOKTER.BLOGSPOT.COM
ROBBINS
6Bulut@io,
Patohd
Buku asli berstiker hologram 3 dimensi
Kutipan PasalT2; Sanksi Pelanggaran Undang-Undang Hak Cipta
(Undang-Undang No. 19 Tahun 2002) 1. Barangsiapa dengan sengaja dan tanpa hak melakukan perbuatan sebafaimana dimaksrrd dalam Pasal 2 ayat (1) dipidana dengan pidana penjara masing-masing paling singkat I (satu) bulan dan/atau denda paling sedikit Rp.1.000.000,00 (satu juta rupiah), atau pidana penjara paling larna 7 (tujuh) tahun darVatau denda paling banyak Rp.5.000.000.000,00 (lima miliar rupiah). 2. Barangsiapa dengan sengaja menyiarkan, memamerkan, mengedarkan, atau menjual kepada umum suatu ciptaan atau barang hasil pelanggaran Hak Cipta atau Hak Terkait sebagaimana dimaksud pada ayat (1) dipidana dengan pidana penjara paling lama 5 (lima) tahun dan/atau denda paling banyak Rp.500.000.000,00
(lima ratus juta rupiah).
Ppnrrnc DrrurnHul Penerbit adalah rekanan pengarang untuk menerbitkan sebuah buku. Bersama pengarang, penerbit menciptakan buku untuk diterbitkan. Penerbit mempunyai hak atas penerbitan buku tersebut serla distribusinya, sedangkan pengarang memegang hak penuh atas karangannya dan berhak mendapatkan royalti atas penjualan bukunya dari penerbit.
Percetakan adalah perusahaan yang memiliki mesin cetak dan menjual jasa pencetakan. Percetakan tidak memiliki hak apa pun dari buku yang dicetaknya kecuali upah. Percetakan tidak bertanggung jawab atas isi buku yang dicetaknya.
Pengarang adalah pencipta buku yang menyerahkan naskahnya untuk diterbitkan di sebuah penerbit. Pengarang memiliki hak penuh atas karangannya, namun menyerahkan hak penerbitan dan distribusi bukunya kepada penerbit yang ditunjuknya sesuai batas-batas yang ditentukan dalam perjanjian. Pengarang berhak mendapatkan royalti atas karyanya dari penerbit, sesuai dengan ketentuan di dalam perjanjian Pengarang-Penerbit.
Pembajak adalah pihak yang mengambil keuntungan dari kepakaran pengarang dan kebutuhan belajar masyarakat. Pembajak tidak mempunyai hak mencetak, tidak memiliki hak menggandakan, mendistribusikan, dan menjual buku yang digandakannya karena tidak dilindungi copyright ataupun perjanjian pengarang-penerbit. pembajak tidak peduli atas jerih payah pengarang. Buku pembajak dapat lebih murah karena mereka tidak perlu mempersiapkan naskah mulai dari pemilihan judul, editing sampai persiapan pracetak, tidak membayar royalti, dan tidak terikat perjanjian dengan pihak mana pun.
PBN,rslJlKAN BuKU An.qLaH
Knrunel!
Anda jangan menggunakan buku bajakan, demi menghargai jerih payah para pengarang yang notabene adalah para guru.
BOBBINS
vomme
I
6Butu%ry
Edisi 7 VINAY KUMAR, MD, FRCPath Professor and Choirman De pa rtm e nt of Path ol o gy The University of Chicogo Pritzker School of Medicine Chicago, lllinois
RAMZIS. COTRAN, MD* Formerly, Fronk Burr Mollory Professor of Pothology Horvard Medicql School Chairman, Deportment of Pothology Brigham and Women's Hospital T he Chi d re n's H os pital Boston, Mossachusetts I
STANLEY L. ROBBINS, MD Co n s u lto nt i n Path ol o gy Brigham ond Women's Hospital Boston, Massachusetts
llustrasi oleh: JAMES A. PERKINS, MS, MFA
Alih bahasa: dr. Awal Prasetyo dr. Brahm U. Pendit dr. Toni Priliono Editor edisi bahasa lndonesia: dr, Muhammad Asrorucidin dr. Huriawati Hartanto dr. Nurwany Darmaniah
PENERBIT BUKIJ I(EDOKTERAN
ffiE
EGC1.622
This edition of Robbins Basic Pathology 7th ed. by Yinay Kuma1, Ramzi S. Cotran & Stanley L. Robbins is published by arrangement with Elsevier Inc., New York, New York, USA Copyright o 2003, 1997,1992, 1987,1981, 1976, 1977 by WB. Sar.rnders Company A11 rights reserved.
BUKU AIAR PATOLOGI ROBBINS, Ed.7, Vol.1 Alih bahasa: dr. Awal Prasetyo, dr. Brahm U. Pendit & dr. Toni Priliono Editor edisi bahasa Indonesia: dr. Muhammad Asroruddin, dr. Huriawati Hartanto & dr. Nurwany Darmaniah Copy editor: Adinda Chandralela
Hak cipta terjemahan Indonesia
O
2004 Penerbit Buku Kedokteran EGC P.O. Box 4276llakarta 1,0042 Telepon: 6530 6283
Anggota IKAPI Keria sama penerjemahan dengan Pusat Perbukuan Nasional, Kementerian Pendidikan Nasional Repubiik Indonesia. Desain kulit muka: Faisal
Hak cipta dilindr,rngi Undang-Undang. Dilarang memperbanyak sebagian atau seluruh isi buku
ini dalam bcntuk apa pury baik secara elektronik mauPun mekanik, termasuk memfotokopi, merekam, atau dengan menggunakan sistem penyimpanan lainnya, tanpa izin tertulis dari Penerbit. Cetakan 2012
Perpustakaan Nasional: Katalog Dalam Terbitan (KDT)
Buku ajar patologi Robbins / editor, Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins ; alih bahas4 Awal Prasety'o, Brahm U. Pendit, Toni Priliono ; editor edisi bahasa Indonesia, Muhammad Asroruddiru Huriawati Hartanto, Nurwany Darmaniair. Ed.7. Jakarta: EGC,2007. 2Yo1.; x,362 hlm.; Indeks hlm. I-1 s.d. hlm. I-12 (Voiume 1);21 x29,7 cm. Judul asli: Robbins basic pathology, 7th ed. IStsN 978-979-448-841-6 (no. vol. lengkap) ISBN 978-979-448-842-3 (no. vol. 1) 1. Patologi. I. Kumar, Vinay. II. Cotrary Ramzi S. IIL Robbins, Stanley L. IV. Awal Prasetyo. V. Brahm U. Pendit. VI. Toni Priliono. VII. Muhammad Asroruddin. VIII. Huriawati Hartanto.
IX. Nurwany Darmaniah. 6L6.A7
lsl di luartanggung jawab percetakan
This book is dedicnted to
Dr. Rnmzi S. Cotrnn 1_932-2000
A
denr friend,
respected collengue, irr eplac ealtl e c o ntLthor
He left n legncy of excellence nnd memories thnt uill long be trensured
I I
Kata Pengantar
T
Kami luncurkan edisi ketujuh "Buku Ajar Patologr" (Robbins Bcrsic Pathology) ini dengan perasaan yang campur aduk-perasaan gembira atas penyelesaian pekerjaan yang sulit dan panjang ini, bercampur dengan kesedihan atas wafatnya rekan kerja sekaligus
penulis buku ini, Dr. Ramzi S. Cotran, yang telah meninggalkan kita sebelum proyek penulisan ulang buku ini seiesai. Kejadian tragis ini memacu kami berupaya lebih giat untuk memastikan bahwa edisi bukr"r ini merupakan yang terbaik di antara edisi sebeiumnya.
Seperti edisi sebelumnya, edisi ini telah banyak mengalami perbaikan dan pada beberapa bagian telah disempurnakan. Beberapa perubahan yang telah dilakukan sebagai berikut.
r
Hampir semua foto hitam putih pada edisi terdahulu telah digantikan dengan gambar makroskopis dan mikroskopis berwarna.
r
Berbagai potongan gambar skematis empat warna, bagan dan diagram penyakit-ditambahkan unhrk
r
mempermudah pemahaman konsep yang rlrmit, seperti dasar molekular penyakit kanker, interaksi virus HIV dengan reseptornya, dan dasar bio. kimiawi kematian sel terprogram (apoptosis). Penambahan ilustrasi yang lebih banyak-total 62 ilustrasi, atau sekitar 10% lebih banyak.
r
Tabel baru diperbaiki lebih sederhana, untuk penyajian yang lebih rinci dan jelas.
r
Bab penyakit
kulit yang ditambahkan pada edisi sebelumnya, telah direvisi. Demikian pula sebagai respons terhadap kebutuhan akan perubahan lainnya, penyakit pada anak juga telah dimasukkan ke dalam bab penyakit genetik.
I
Walauptin pusat perhatian buku ini masih tertuju pada mekanisme penyakit, pembahasan diagnosis laboratorik pada beberapa penyakit tertentu juga disertakan, untuk lebih menekankan pentingnya
pemanfaatan laboratorium dalam praktik kedokteran. Selain perubahan dan perbaikan yang lebih luas, secara substantif tujuan kami masih tidak berubah. Seperti pada edisi sebelumnya, kami telah berusaha memberikan keseimban gan, ketepatan dan pandangan
terkini tentang inti patologi. Penekanan yang kuat alam hubr"rn gan klinikop a top logi dipertah.tnkan dan telah dipahami bahwa dampak patologi molekular dalam praktik kedokteran amat disoroti. Memang, selama kurun waktu 5 tahun sejak edisi sebelumnya, kemajuan spektakuler seperti telah selesainya proyek genom manusia, memengarlthi semua disiplin ilmu kedokteran, teimasuk patologi. Misalnya saja, di saat sekarang dimungkinkan untuk mengambii profil moled
kular suatu tlrmor, dan penelitian terdahulu menunjukkan bahwa hal ini bisa memberikan informasi prognostik lebih akurat. Sementara itu, banyak terobosan dengan patokan tertentu belum sampai ke pasien, kami telah memasukkannya dalam "takaran" terukur, sehingga mahasiswa bisa mulai mengalami keseirangan di depan karirnya. Selanju tnya kami yakin bahw-a kej el asan penulisan dan penggunaan istilah bahasa yang lazim dipakai, dapat meningkatkan pemahaman menyeluruh dan mempermlrdah proses pembelajaran. Generasi mahasiswa telah memberi tahu kami bahwa mereka senang membaca buku rni. Kami berharap bahwa edisi ini akan lebihbaik dan kemungkinan meningkatkan tradisi para pendahulu (nenek moyang).
vil
I I I
Ucapan Terima Kasih
Setiap nsaha keras pada bagian ini tidak bisa diselesaikan tanpa bantuan banyak pihak. Wafatnya Dr. Ramzi S. Cotran telah memacu buku ini terbit tepat wakLr"r. Kami sangat berhutangbudi pada banyak orang yang cocok untuk kesempatan ini dan memberikan ekstrawaktu, dalam waktu singkat, untuk membantu penyelesaian buku ini. Pada kesempatan ini, kami sangat berterima kasih kepada Dr. Fred Schoen, Dr.
Helmut Rennke, dan Dr. Christopher Crum atas pekerlaan mereka di menit-menit terakhir yang diterima secara sukarela untuk merevisi bab yang merupakan
area keahlian mereka. Mereka sangat dikenal oleh banyak pembaca karena kontribusinya pada Buku Dnsnr Patologi Penynkit. Selain merevisi bab ekstra, Dr.
Richard Mitchell membantu mengedit sebagian besar teks selama fase akhir proses publikasi, atas apa yang telah disumbangkan, kami sangat berterima kasih. Para kontributor berbagai bab yang terdaftar dalam daftar
isi dan bab itu sendiri, rlcapan ierima kasih khusus kami kepada mereka. Beverly Shackelford (UT Southwestern di Dallas), yang telah membantu salah satu dari kami (VK) selama 18 tahun terakhir, selanjutnya menjadi "indr-rk ayam" yang memastikan setiap orang melakukan dan tetap berada pada jalur tugasnya. Supervisi dan tugas editorial beliau menanggung kompleksitas dan kepentingan yang lebihbesar, bersamaan dengan kepindahan saiah satu dari kami (VK) dari Dallas menuju Chicago. Tanpa dedikasi beliau, buku ini tidak dapat diselesaikan. lJcapan terima kasih tak terhingga dapat menangkap secara penuh hutang kami kepada beliau. Vera Davis dan Dionne Smith berhak menerima ucapan terima kasih kami atas koordinasi tugasnya dari Chicago.
viii
Banyak kolega di University of Chicago telah memperkaya buku ini dengan memberikan kritik dalam bidang masing-masing yang amat membantu. Termasuk di antaranya para residen: Dr. Lisa Yerian, Dr. Robert Anders, dan Dr. Bretta Warren (neoplasia); dan para kolega di fakultas; Dr. john Hart (traktus gastrointestinalis); Dr. Jose Manaligod (ginjal); Dr. Anthony Montag (sistem genitalia leiaki); Dr. Manuel Utset dan Dr. Sangram S. Sisodia (sistem saraf pusat). Kami juga sungguh amat berterima kasih kepada banyak kolega kami di Ltniuersity of Texas Sottthwestern Medicnl School Dallas dan the Brigham nnd Women' s HospitalBoston, atas sumbangsih mereka dengan foto-foto yang amat berharga dari koleksi pribadi mereka. Secara
pribadi, mereka layak mendapatkan ucapan terima kasih kami atas tiap sumbangsihnya. Bagi siapa saja yang namanya tidak dicantumkan secara tidak disengaja, kami mohon maaf.
Banyak pihak di W.B. Saunders yang berhak menerima pengakuan atas peran mereka dalam produksi buku ini. Buku teks ini sekali lagi beruntung berada di tangan Hazel Hacker, editor pembangun paling kondang yang telah memberi kami kehormatan untuk bekerja sama dengannya. Sapaannya yang kalem dan menenangkan, menjaga para penulis untuk tetap "berada di jalurnya" selama masa-masa transisi yang sulit. Seorang lainnya yang berhak menerima ucapan
terima kasih kami adalah Amy Norwitz (Manajer Proyek) dan Eilen ZanolIe (Perancang). William Schmitt, Direktur Publikasi Buku Teks Kedokteran, masih terus menjadi kawan dan pemandu sorak kami. Atas upaya pengorbanan nyata dari para keluarga penulis. Kami berterima kasih kepada mereka untuk
UCAPAN TERIMA KASIH toleransi terhadap ketidakhadiran kami
di
tengah
mereka, secara fisik dan emosional. Kami didoakan dan
dikuatkan dengan dukungan dan cinta tanpa tergantung situasi, atas keyakinan mereka bahwa upaya yang kami lakukan amat berguna dan bermanfaat. Secara khusus, kami mengucapkan terima kasih kepada Raminder Kumar, yang telah mengelola kesulitan masa
transisi dari Dallas ke Chicago dan memberikan dukungan secara diam-diam, tetapi tegas. Dan akhirnya, kami masing-masing mengungkapkan rasa hormat kepada setiap penulis pembantu atas
sumbangan visi, kegembiraan dan dedikasi terhadap pendidikan kedokteran yang menjaga keutuhan kita, meskipun ada perbedaan pendapat dan gaya masingmasing individu. Dengan tiap kondisi baru yang berbeda, rasa saling menghargai dan kesetiakawanan
T
makin tumbuh kuat. Kami berdua mengucapkan rasa terima kasih sekali lagi atas kebaikan hati almarhum Dr. Ramzi S. Cotran selama menjadi teman dan kolega kami yang amat menyenangkan. Vinay Kumar mengungkapkan rasa hormat kepada Dr. Stanley Robbins atas penyusunan buku teks ini selama hampir 30 tahr,rn yang ialu, dan atas hak istimewanya untuk membagi-
kan judul buku teks ini. Dan sebaliknya, Stanley Robbins mengungkapkan rasa terima kasih yang paling dalam kepada Vinay Kumar atas dedikasinya terhadap edisi ini-tanpanya buku ini tak mungkin ada,
\K SLR
I I
r
PATOLOGI UMUM 1
5
Jejas, Adaptasi, dan Kematian Sel ......... 3 RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD RAMZI S. COTRAN, MD"
RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD VINAY KUMAR, MD
Penyakit lmunitas
6 2
lnflamasi Akut dan Kronik ......,. 35
RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD RAMZI S. COTRAN, MD" 3
Pemulihan Jaringan: Regenerasi dan Fibrosis Sel.. .. 65 RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD RAMZI S. COTRAN, MD"
4 Gangguan Hemodinarnik, Trombosis dan Syok ... 85 RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD RAMZI S. COTRAN, MD"
Neoplasma
..
.
..
1
13
....... 18b
7
Penyakit dan Genetik Anak .,.. 238
ANIRBAN MAITRA. MD VINAY KUMAR, MD
I
Penyakit
Lingkungan
....... 297
I
Patologi Umum Penyakit
lnfeksi
JOHN SAMUELSON, MD, PhD
lndeks *Almarhum
. SM l-1
r T T
PATOTOGI
UMUM
E E E
Jejas, Adaptasi, dan Kematian Sel RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD RAMZI S. COTRAN, MD"
PENDAHULUAN
SEKILAS TENTANG JEJAS SEL PENYEBAB JEJAS SEL
MEKANISME JEJAS SEL Mekanisme Biokimiawi Umum Jejas lskemik dan Hipoksik Jejas Iskemia/Reperf usi Jejas Sel yang Diinduksi Radikal Bebas Cedera Kimiawi ADAPTASI SELULAR TERHADAP JEJAS
Metaplasia Respons Subselular terhadap Jejas Akumulasi lntrasel Kalsifikasi Patologik JEJAS SEL REVERSIBEL DAN IREVERSIBEL Jalur Lintas Umum Mekanisme Jejas reversibel Morfologi Jejas Sel Reversibel dan Kematian Sel-Nekrosis I
KEMATIAN SEL TERPROGRAM -APOPTOSIS
Atrofi Hipertrof
Hiperplasia
i
PENUAAN SEL
PENDAHULUAN ilmu (/ogos) tentang penderitaan (pathos). Patologi adalah disiplin ilmu yang menjembatanipraktik klinis dan ilmu dasar, dan mencakup penelitian tentang penyebab suatu penyakit (etiologi) serta mekanisme (patogenesis) yang menyebabkan munculnya tanda dan gejala pada pasien. Unluk memahami perubahan struktural dan ftingsional yang terjadi pada sel, jaringan, dan organ, ahli patologi menggunakan teknik molekular kontemporer, mikrobiologik dan imunologik. Untuk membuat diagnosis dan pedoman terapi dalam lingkungan klinis, ahli Secara harfiah, potologi adalah
*Almarhum
patologi mengidentifikasi perubahan makroskopis ataupun gambaran mikroskopis (morfologi) sel dan jaringan. Secara tradisional, disiplin ilmu tersebut dibagi menjadi patologi r,rmum dan patoiogi sistemik; patologi urnum terfokus pada respons selular dan jaringan yang mendasar terhadap rangsang patologik, dan patologi sistemik memeriksa respons tertentu pada
organ tertentu. Dalam buku ini; kamiipertama kali membahas prinsip patologi umlrm secara luas, kemudianberkembang pada proses penyakit tertentu pada setiap organ.
r BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN
SEKILAS TENTANG JEJAS SEL Sel merupakan partisipan
aktif di lingkungannya,
yang secara tetap menyesuaikan shuktr"rr dan fungsinya untuk mengakomodasi tuntutan perubahan dan stres ekstrasel. Sei cenderung mempertahankan lingkungan
segera dan intraselnya dalam rentang parameter fisiologis yang relatif sempit-sel mempertahankan homeostssis normalnya. Ketika mengalami stres fisiologis atau rangsang patologis, sel bisa beradaptasi, mencapai
kondisi baru dan mempertahankan kelangsungan hidnpnya. Respons adaptasi utama adalah ntrofi, hipertrofi, hiperplnsin dan metnplnsia. |ika kemampuan adaptatif berlebihan, sel mengnlnmlfcjas. Dalam batas wakttr tertentu, cedera bersifat r(Ljersibel, dan sel kembali ke kondisi stabil semula; namlln, dengan stres berat atatr menetap, terjadi cedera ireaersibel dan sel yarrg terkena mati. Dua pola dasar kematian sel telah dikenal; pola tersebut mempunyai mekanisme yang berbeda, tetapi terdapat jr.rga pertimbangan yang tumpang-tindih di antara dua proses:
I
t
lJekrosis (khususnya nekrosis lcoagulntifl terjadi setelah suplai darah hilang atau setelah terpajan
toksin dan ditandai dengan pembengkakan se1, denaturasi protein dan kerr"rsakan organela. Jalur lintas kematian sel tersebut dapat menyebabkan disfungsi berat jaringan. Apoptosis terjadi sebagai akibat program "bunuh diri" yang dikontrol secara internal, setelah sel mati yang disingkirkan dengan gangguan minimal dari jaringan sekitarnya. Keadaan tersebut terjadi dalam
kondisi fisiologis, saat sel yang tidak dikehendaki dieliminasi (misal, embriogenesis), dan dalam berbagai kondisi patoiogis (misal, kerusakan mutasi
yang tidak dapat diperbaiki). Hubungan antara sel normal, sel yang beradaptasi, serta cedera sel reversibel dan ireversibel digambarkan pada Gbr. 1-1. Miokardium menjadi sasaran terhadap
peningkatan beban yang menetap, seperti pada hipertensi atau dengan katup sienotik, beradaptasi dengan mengalami hipertrofi-suatu penambahan ukuran sel dan akhirnya seluruh jantung-untuk menimbulkan tekanan lebih tinggi yang diperlukan"
SEL
kenyaLaannya, hampir mirip miosit normal; namLln, miosit itu sementara nonkontraktil sehingga dapat berdampak klinis yang secara potensial bersifat letal. Apakah bentr.rk khas stres menginduksi adaptasi atau menyebabkan jejas reversibel atau ireversibel tidak
hanya bergantung pada sifat dan keparahan stres, tetapi juga pada beberapa variabei 1ain, termasuk tipe sel yang bersifat mudah mengalami jejas, diferensiasi sel, suplai darah, dan status nutrisi. Bahasan berikut ini menguraikan penyebab jejas sel dan mekanisme sel yang menggnnakan pengarr-rhnya.
Bagian berikut menjelaskan adaptasi selular dan subselular terhadap jejas, diikuti dengan analisis rinci tentang transisj dari cedera reversibel menjadi ireversibel, dan morfologi sel yang mengalami jejas. Akhirnya, terdapat pernbahasan yang luas tentang kematian sel terprogram (apoptosis) dan proses yang berperan pada penuaan sel (senescensc).
PENYEBAB JEJAS SEL Stres yang dapat menginduksi jejas sel berkisar dari
trauma fisik menyelurr-rl-r akibat kecelakaan motor sampai defek gen tunggal yang menghasilkan enziin rusak yang menjadi penyebab penyakit metabolik spesifik. Sebagian besar penyebab dapat digolongkan menjadi kategori luas berikut ini. Deprivasi Oksigen. Hipohsin, atau defisiensi oksigen, mengganggu respirasi oksidatif aerobik dan merupakan penyebab cedera se1 tersering dan terpenting, serta menyebabkan kematian. Hipoksia hams dibedakan dengan iskemio, yang merllpakan terhentinya suplai darah dalam jaringan akibat gangglran aliran darah. arteri atau berkurangnya drainase vena.
Iskemia merupakan penyebab tersering hipoksia, defisiensi oksigen dapat juga disebabkan oleh oksigenasi darah yang tidak adekuat, seperti pada pner-rmonia, atau berkurangnya kemampuan pengangktrtan oksigen darah, seperti pada anemia atan keracunan
karbon monoksida (CO) (CO membentuk ikatan kompleks yang stabil dengan hemoglobin sehingga menghalangi pengikatan oksigen).
Bahan Kimia. Sebenarnya, semlla bahan kimia
Sebaliknya, selama masa kelaparan yang lama atau kskeksis (kehilangan berat badan, seperti akibat tumor ganas), miokardium mengalami ctr ofi-p engurangan ukuran sel tanpa perubahan dalam jumlah sel. Miokardium menjadi sasaran terhadap penurunan aliran darah (iskemin) dari arteria koronaria yang
kematian sel. Oksigen dalam tekanan yang cukup tinggi juga bersifat toksik. Bahan yang sering dikenal sebagai
mengaiami oklusi, yang bisa menyebabkan cedera reversibel apabila oklusi tidak lengkap atau cukup singkat, atau dapat mengalami cedera ireversibel (infnrk) setelah sumbatan lengkap atau dalam waktu lama. Catat juga, stres dan jejas tidak hanya berpengartih terhadap gambaran morfologik, tetapi juga pacia status ftLngsional sel dan jaringan. Jadi, miosit yang mengalami jejas reversibel tidak mali dan,
ractln menyebabkan kertlsakan serius pada tingkat selular dengan mengubah permeabilitas membran, homeostasis osmotik, atau keutuhan enzim atau kofaktor, dan dapat berakhir dengan kematian selr-trr.rh organ. Bahan berpotensi toksik lainnya ditemr,rkan setiap hari di lingkungan kita; bahan tersebut meliputi polusi udara, rnsektisida, karbon monoksida, asbes, dan "stimulan" sosial, seperti etanol. Bahkan, obat
dapat menyebabkan jejas; bahkan, zat tak berbahaya, seperti glukosa atall garam, jika terkonsentrasi cukup
banyak, akan merusak keseimbangan lingkungan osmotik sehingga mencederai atau menvebabkan
BAB ,I JEJAS, ADAPTASI, DAN KEN/IATIAN SEL T
. z=^ a
3E e5
a: &
Miosit yang beradaptasi (hipertrofi)
ltll
K.t
llll
I
Ft"t-
€gwE---#
*lt ll ffi
uiosit normal
rli
rl iii iri
lli iri il'l
ili il
Miosit yang mengalami jejas secara reversibel (iskemia)
l
J
ov tnE
OE 70 TL:
zY oz Kematian sel (infark)
Gambar 1-1 Hubungan antara sel normal, sel yang beradaptasi, sel yang mengalarnijejas reversibel, dan sel miokardial yang mati. Adaptasi selular yang digambarkan di sini adalah hipedrofi, tipe jejas reversibel berupa iskemia, dan jejas ireversibel, yaitu nekrosis koagulatif iskemik. Pada contoh, hipertrofi miokardial ini(potongan melintang atas), ketebalan dinding ventrikel kiri lebih dari 2 cm (ketebalan normal 1 sampai 1,5 cm). Potongan melintang di gambar tengah mernperlihatkan miokardium normal. Miokardium yang mengalami cedera revers jbel umumnya hanya berefek fungsional, tanpa ada perubahan makroskopis atau mikroskopis yang mudah tampak. Pada spesimen yang tampak nekrosis (potongan melintang bawah), area terang transmural diventrikel kiri posterolateral memperlihatkan infark miokard akut. Ketiga potongan transversa miokardium itu telalr diwarnai dengan trifeniltetrazolium klorida, suatu substrat enzim yang mewarnai miokardium sehat dengan warna magenia. Kegagalan pengecatan disebabkan oleh keluarnya enzim setelah kematian sel.
r BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN
SEL
terapeutik dapai menyebabkan jejas sel atau jaringan pada pasien yang rentan atau pada pemakaian yang tepat.
Agen Infeksius. Berkisar dari virus submikroskopik sampai cacing pita yang panjangnya beberapa meter; di antara rentang itti terdapat riketsia, bakteri, fungi, dan protozoa. Cara berbeda agen biologi menyebabkan jejas dibahas pada Bab 9.
Reaksi Imunologi. Walaupun sistern imun melindungi tubuh dalam melawan benda asing, reaksi imun yang disengaja atau tidak disengaja dapat menyebabkan jejas sel dan jaringan. Annfilnksis terhadap protein asing atau suaLu obat merupakan contoh klasik. Selain itu, l-iilangnya tolernnsi dengan
MEKANISME JEJAS SEL Secara jelas, terdapat banyak cara berbeda r-rntnk menginduksi jejas sel. Selain itu, mekanisrne biokimiar,vi yang menghublrngkan setiap cedera tertentu dan manifestasi selular dan jaringan yang terjadi bersifat kompleks dan saling terjalin erat dengan jalur intrasel lain. OIeh karena itu, pemisahan antara sebab darr
akibat mungkin sukar. Namun dernikian, beberapa prinsip 11mllm relevan dengan sebagian besar bentuk cedera sel:
I
respons terhadap antigen sendiri merupakan penyebab sejumlah penrlnlcit nutoimun (Bab 5). Defek Genetik. Defek genetik dapat menyebabkan
perubahan patologis yang menyolok, sepertr malformasi kongenital yang disebabkan oleh sindrom Down atau tak kenLara, seperti substitusi asam amino
annyn. Jadi, toksin berdosis rendali atar_r iskerrriit berdurasi singkat bisa menimbr"rlkan jejas se1 yang
I
tunggal pada hemoglobin S anemia sel sabit. Beberapa kesalahan metabolisme saat lahir akibat defisiensi enzimatik kongenital merupakan contoh kerusakan sel
dan jaringan yang disebabkan oleh perubahan '"sepele" yarrg sering kali terjadi pada asam deoksiribonukleat (DNA). Abnormalitas genetik mayor dibahas pada Bab 7.
I(etidakseirnbangan Nutrisi. Bahkan di zaman berkembangnya kemakmuran giobal sekarang ini, defisiensi nutrisi masih rnerr-rpakan penyebab rrtama jejas sel. Insufisiensi (ketidakcukupan) kalori-protein pada masyarakat yang serba kekurangan merupakan contoh nyata; defisiensi rritamin tertentu sering terjadi,
bahkan di negara indr-rstriaiis dengan standar hidup relatif tinggi (Bab 8). Ironisnya, nutrisi yang berlebihan juga merupakan penyebab penting morbiditas dan
mortalitas; misalnya, obesitas jelas meningkatkan risiko penyaklt disbetes melitus tipe 2 (dahulu disebut tidak dependen insnlin, onset dewasa). Selain itu, diet kaya lemak hewani sangat bersangkut-paut pada perkembangan nteroslclcrosis serta kerentanan terhadap banya k ganggLlan, Iermastr k kanker.
r
Agen Fisik. Trauma, temperatur yang ekstrem, radiasi, syok elektrik, dan perubahan mendadak pada tekanan atmosfer, semllanya mempunyai efek dengan kisaran luas pada sel (Bab
B).
Penuaan. Bahasan pada Bab 3, penyembuhan jaringan cedera tidak selalu menghasilkan perbaikan struktur atau fungsi yang sempLlma. Trauma berulang
I
jtrga dapat menimbr"rlkan degenernsijaringan, meskipun
tanpa kematian se1 sama sekali. Selain ittt, proses intrinsik menimbulkan perubahan kemampuan perbaikan dan replikasi sel dan jaringan. Semua perubahan itu menyebabkan
berperan penting; hepatosit yang penlrh dengan glikogen akan menoleransi iskemia jauh lebih baik dibandingkan hepatosit yang barr,r saja rnembaknr molekul glukosa akhirnya. Perbedaan yalg ditentukan secara genetis pada jah.rr rnetabolik jr-rga penting; saat terpajan toksin dengan dosis yang sama, individu dengan polirnorfisr-ne gen errzim dapat mengatabolisme toksin dengan efikasi (kemanjuran) ya.g berbeda, menyebabkan hasil yang berbeda. Dengan selesainya proyek genom manusia, sekarang ini upaya yang lebih besar ditujukan untuk memahami peran polimorfisme genetik pada kerentanan penyakit. Empat sistem intraselr-rlar yang paling mtrdah terkena adalah: 1) keutuhan membran sel, yang kritis terhadap homeostasis osmotik dan ionik selular; 2) pembentukan adenosin trifosfat (ATP), paling besar melahri respirasi aerobik mitokondria; 3) sintesis protein; dan 4) keutuhan perlengkapan genetik.
l(omponen strulcturnl dsn biolcitrtinui suttttL sel terhubung secnra tttuh tanpa memnndnng lolcus cepnf.
Misalnya, keracnnan respirasi aerobik dengan
sianida menyebabkan berklrrangnya aktivitas natrium-kalinm ATPase yang diperlr.rkan unttrk mempertahankan keseimbangan osmotik intraselular; akibatnya sel dapat membengkak dan
penllrlrnan kemampnan berespons terhadap rangsang
ini.
reversibel, sedangkan toksin berdosis lebih tinggi atau iskemia dalam waktr,r yang iebih lama, akan menyebabkan jejas ireversibel dan kematian sel. Alcibnt stLntu stimulus tlnng lterbahmln bergnnttng pndn tipe, stntus, kennntpunn ndaptnsi, dnn slrsunnn genetik sel yong mengnlani jejns. lejas yang sama mempunyai dampak yang sangat berbeda, bergantung pada tipe sel; jadi, otot lurik skelet di tungkai mengakomodasi iskemia komplet selama 2 sampai 3 jam tanpa terjadi jejas ireversibel, sedangkan otot jantung akan mati hany;r setelah 20 sampai 30 menit. Status nutrisi (atau holrnonal) jr-rga dapat
ntuol jejas, efelc mtLtipel sektmder ynng terjndi slngnt
penLtaan sel (senescerce)
dan.cedera eksogen dan, akhirnya inenyebabkan kematian organisme. Mekanisme spesifik yang mendasari proses pennaan sel dibahas di bagian akhir bab
Respons selulnr terhndnp stimtLlus rynng bcrbnhnyn bergantung pndo tipe cedern, du.nsi, dnn lcepnrnh-
1
rtrplursecara cepJ[. Ftmgsi sel hilnng jntrh sebelum terjndi ltemntinn sel, dnn perubnhan morfologi jejns sel (ntut mati) (Gbr.
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I Gambar 1-2 Gambar skematik yang memperlihatkan
hubungan antara fungsi sel, kematian
Jejas sel reversibel
dan perubahan morfologik jejas sel. Perhatikan bahwa sel bisa menjadl nonfungsional secara cepat setelah onset jejas, walaupun masih rnampu hidup, dengan kerusakan reversibel
Perubahan ultrastruktur
Fungsi sel
Perubahan mikroskopik cahaya I I I
Perubahan morfologik makroskopis
yang potensial;durasi yang lebih lama.
akhirnya dapat menimbulkan jejas ireversibel dan kematian sel. Perhati-
Y
kan juga bahwa sel secara khas mendahului perubahan morfologis
LIJ
LL
L!
uitrastruktur, mikroskopik cahaya, dan yang tampak secara makroskopis.
DURASI JEJAS
1-2). Karena aktivitas spesifiknya secara khas bergantung pada semlla sistem yang masih utr"ih,
sama yang mati setelah 30 menit iskemia, tidr-rk kelihatan mati dengan peneriksnnn tLltrnstrrlittLr (mikroskop elektron) selama 2 sampai 3 jam, dan dengan mikroskop cnhnyn selama 6 sampai 12 jam.
sel kehilangan aktivitas fungsionalnya relatif cepat,
meskipun tidak mati. Misalnya, sel miokardial menjadi nonkontraktil setelah 1 sampai 2 menit mengalami iskemia rvalaupun sel itr"r tidak mati sampai 20-30 menit setelah terjadi iskemia. Selain ittr, perubahan gambaran sel terbr-ikti hanya teqadi setelah beberapa sistem biokimia yang kritis terr-rrai, dan dalam waktr-t yang cukup lama berialu untnk
menampakkan perubahan tersebut. Miosit yang
Radang Toksisitas oksigen
Radiasr
e\ lffi:':iffi,i -''{%
zarkimia
-\ lskemia '-\'\ \
t'jf *? .\
02
\
o:. "
i
^,
berkurang rx.
a
rePerfusi
cedera:
't,
{Or', HrO-. OH',
F
*1
EI L,J _. sel ,' \,r \-* --Jejas
Gambar 1-3 Peran oksigen pada jejas sel. lskemia menyebabkan jejas seldengan
mengurangisuplai oksigen selular; stimulus lain seperti radiasi, menginduksi kerusakan lewat spesies oksigen teraktivasi yang toksik.
Dengan zat berbahaya tertentr.r, mekanisme pasti patogenesis ditentukan; jadi, sianida mengin;rktivasi sitokrorn oksidase dalam mitokondria, menyebabkan deplesi ATP, dan bakteri tertentr,r dapat mengr-rraikan fosfolipase yang mendegradasi fosfolipid nrembran sel. Namnn demikian, dengan barryaknya stirnr.tlus yarrg berbahaya, n-rekanisme patogenesis pasti yang akhirnya menyebabkan jejas sel (atau kematian sel) tidark sepenuhnya dipahami. Meskipun demikian, beberapa prinsip biokin-riawi dasar yang muncul pada penvebab
Spesie^s g(:ig-en leraktivasi
{"x
,,# ,
--!-elas
Mekanisme Biokimiarrui Umurn
:i
Deplesi ATP. Fosfat berenergi tinggi ATP penting bagi setiap proses yang terjadi dalam sel, termasr-rk n-rempertahankan osmolaritas selular, proses transpor, sintesis protein, dan jalur metarbolik dasar. Hilangnya sintesis ATP (baik melalr,ri fosforilarsi oksidatif mitokondrial maupun glikolisis an, aerobik) menyebabkan penutupan segera jalur homeostasis yang paling kritis
Depri-onsi olcsigen ntntr pembentulcntt sp(,slr,-i olcsigen renktif. Keklrrarngan oksigen jeias rnerr-
dasari patogenesis jejas sel pada iskemia, tetapi sebagian pengurangan spesies oksigen teraktlvasi
juga merupakan mediator penting pada kematian sel (Cbr. 1-3). Spesies radikal bebas ini men1,sb3bkan peroksidasi lipid dan efek delesi lairuya pada struktr.rr sel (lihat bagian selanjr-rhrya).
I BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN
SEL
konserntrasi kalsir-rm ekstrasel aian dari sisa mito-
Agen berbahaya
kondria intrasel dan retikulum endoplasma. Iskemia atau toksin menyebabkan masuknya kalsiLrm ekstrasel melintasi membran plasma, diikuti pelepasan kalsium dari deposit intraselular. Peningkatan kalsir.rm sitosol sebaliknya mengaktivasi bermacam fosfolipase (mencetlrskan
ATPase
kernsakan membran), protease (mengatabolisasi protein membran dan stmktural), ATPase (mempercepat deplesi ATP), dan endonnklease (memecah material genetik) (Gbr. 1-a). Walaupun jejas sc1 nrenyebabkan peningkatan kalsir_rm intrasel,
Fosfolipase
dan sebaliknya memperantarai berbagai efek delesi
(perLgurangan), termasuk kernatian se1, hilangnya hor.rreostasis kalsium tidak selalu merlrpakan pr-rrrcak kejadian yang perltr pada jej as sel irevcrsibel. Defrlr pndn pennelbilitas mentbrnn plosmn. Membran plal;ma dapat langsung dirr,rsak oleh toksirr bakteri
Gambar 1-4 Sumberdan akibat peningkatan kalsium sitosol pada jejas sel. ATp (adenosin trifosfat).
a
Hilangnyn homeostlsis knlsiunt. Kalsinm bebas sitosol normalnya dipertahankan oleh transpor kalsium yang bergantung ATP pada konsentrasi sampai 10.000 kali lebih rendah dibandingkan
tertentu, protein virlrs, komponen komplemcn, limlosit sitolitik, atan sejumlah agen fisik atau kinriawi. Perubahan permeabilitas membran bisa jug,r sekr-rnder, yang disebabkan oleh hilangnya
sintesis ATP atar.r disebabkan oleh aktir.asi fosiolipase yang dimediasi kalsir-rm. I-Iilangnya
,1,'=;:l\
lskemia
'ri:T*=\--,-...'....-
\i:-.R=== i t-
Jelas atau disfungst mitokondria (Peningkatan Ca++ sitosol, stres oksidatil peroksidasr lrp d
Mitokondria
1
I
t
fo"iorifasi oksidatif ATP
Porilpa Natrium
I
I
lrrtluks Ca++, H ,O dan NA+ '
:
i
"i
I:fluks
.:I
'f
#
Sitokrom c
I
Transisi permeab litas mitokondria
-'
,= Sitokrom c
Glikogen
mitokondria
Efek apoptotik sekunder
Gambar 1-5 Disfungsi mitokondria, diinduksi oleh berbagai rangsang yang menyebabkan transisi permeabilitas mitokondria, menimbulkan kerusakan gradien proton yang diperlukan untuk pembentukanATp sefta melepaskan sitokrom c dari mitokondria ke dalam sitosol.
Efek
J
lain I
pH
t
J
K+T
Kerusakan
ribosom dll
T I
t
+
I
Kronatin inti
Sintesis
V
menggumpa
protein
Per rrbengkakan sel
.i.
J
Glikolisis
tt I
I I
H* t.
J
I
I
Hilangnya mikrovilli
Gelembung Penrbengkakan ER
I
+ Deposisi lipid
Gambar 1-6 Urutan dalil kejadian pada jejas iskemik reversibel. penurunan fosforilasi oksidatif dan kadarATP mempunyaiperan sentral dalam memedi,lsi efek-efek pada sistem intrasel yang multipel. perhatikan
bahwa semua efek ini secara potensial reversibel dan perbaikan aliran d:rrah akhirnya memlngkinkan sel kembali berfungsi normal. ER; retikLrlum endoplasma.
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I barier membran menimbulkan kerusakan gradien
I
r Glikolisis
evolnsionar untuk memperiahankan energi sel dengan membentuk ATP dari glikogen, dan aktivasinya menimbulkan deplesi cepat cndnngnn glikogen, yang secara histologis jelas kelihatan
dengan berknrangnya pewarnaan untuk karbohidrat (misal, pewarnaan periodic ncid-
besar tipe cedera. Peningkatan kalsium sitosol, stres
oksidatif intrasel, dan produk pemecahan lipid, menyebabkan semuanya berkulminasi dalam pembentukan salruan membran mitokondria interna dengan kemampuan konduksi yang tinggi (disebut jrga trnnsisi permenbilittts mitolcondrinl; Gbr. 1-5). Pori nonselektif ini memungkinkan gradien proton melintasi membran mitokondria untuk menghiiang sehingga mencegah pembentukan ATP. Sitokrom
Schiff/P AS). Peningkatan glikolisis juga menyebabkan akumulasi asam laktat dan fosfat
I
c
(protein mudah larut penting pada rantai transpor elektron) juga bocor keluar ke dalam sitosol; di sini mengaktifkan jalur kematian apoptotik. Dengan konsep rlmllm ini, sekarang kita fokuskan
pada tiga bentuk jejas sel yang lazim terjadi: jejas iskemik dan hipoksik, jejas akibat radikal bebas, dan beberapa bentuk jejas toksik.
Jejas lskemik dan Hipoksik Iskemia dipastikan merupakan tipe jejas sei yang paling sering terjadi dalam kedokteran klinis, secara khas terjadi karena berkurangnya aliran. darah pada pembuluh darah jaringan tertentu. Berlawanan dengan hipoksia, pembentukan energi glikolitik dapat berlanju t (walaupun kurang efisien dibandingkan jalur oksidatif), iskemia juga mengganggu pengiriman sllbstrat
anaerob meningkat karena ATP ber-
kurang dan disertai peningkatan adenosin monofosfat (AMP) yang merangsang enzim {osfofrukfokinase. Jalur glikolisis ini dirancang
konsentrasi metabolit yang diperlukan untuk mempertahankan aktivitas metabolik normal. Keruscrksn mitokondria. Oleh karena semua sel mamalia akhirnya sangat bergantung pada metabolisme oksidatif, keutuhan mitokondria penting bagi pertahanan hidup sel. Tidaklah terlalu mengejutkan bila mitokondria-baik langsung maupun tak langsung-berakhir sebagai target sebagian
anorganik akibat hidroiisis ester fosfat, jadi mentLrunksn pH intrnsel. Penurunan kadar pH dan ATP menyebabkan ribosom lepas dari retikulum endoplasma kasar (RER) dan polisom rlntuk berdisosiasi menjadi monosom, dengan akibatnya terjadi penLffunan sirLtesis protein.
Jika hipoksia tidak dihilangkan, perburukan fi-rngsi mitokondria dan peningkatan permeabilitas membran
selanjutnya menyebabkan kemsakan morfologik. Apabila sitoskeleton rusak, gambaran ultrastruktur seperti mikrovili hilang, dan permukaan sel akan "menggelembung". Mitokondria, retikulum endoplasma, dan semua sei biasanya tampak membengkak karena pengaturan osmotik hilang. lika oksigen diperboilci, semua gangguan ynng teloh disebut rilqn reaersibel; namltn, jikn iskemin tetnp terjadi, jejns ynng ir ea e r s ib el men g iloL t i (liha t pembahasan beriku lnya).
Jejas lskemia/Reperfusi Jika sel mengalami jejas reversibel, perbaikan aliran
darah dapat menyebabkan pemulihan sel. Namun,
normalnya akan dibuang melalui aliran darah. Konsektrensinya, iskemin mencederni jnringnn lebih
dalam keadaan tertentu, terladi perbaikan aliran darah pada iskemik meskipun jarirrgan dapat hidr-rp, secara paradoks, pada cedera terakselerasi dan dleksaserbasi (lebih buruk). Sebagai hasilnya, jaringan menyokong kehilangan sel selsin stl ynng rttsnk ireaersibel pnda nkhir episode iskemik. Keadaan itu disebr-rt iskemitt/ jejns reperfttsl yang secara klinis merupakan proses
cepnt dilsnndingknn hipoksin.
penting yang secara bermakna berperan pada
untuk glikolisis. Akibatnya, pembentukan energi anaerob juga berhenti di jaringan yang iskemik setelah
substrat potensialnya mengalami kelelahan atau jika glikolisis dihambat oleh akr-rmulasi metabolit yang
Efek pertomn hipoksia ndnlah pada respirnsi aerobik sel, yaittL fosforilosi oksidntif oleh mitokondrin;
sebagai akibat penr-rnlnan tegangan oksigen, pembentukan ATP intrasel jelas berkurang. Hasil deplesi ATP mempunyai efek luas pada banyak sistem dalam sel (Gbr. 1-6).
r Aktivitas "pompa natrium" yang diatur
ATP membran plasma menrlrlln, selanjutnya terjadi akumulasinatrium intrasel dan difusi kalium keluar sel. Perolehan bersih solut natrium disertai hasil isosmotik cairan, menyebabk an pembengkaknn selulnr nkrf. Kondisi ini dieksaserbasi oleh peningkatan beban osmotik dari akumulasi metabolit lain, seperii fosfat anorganik, asam lakiat, dan nr"rkleosida purin.
kerusakan jaringan pada infark miokard dan serebral, tetapi juga dapat menerima intervensi terapeutik. Walaupun mekanisme pasti cedera ini belum jelas,
reperfusi jaringan iskemik dapat menyebabkan kerusakan lebih lanjut melalui cara:
I
Pemr-rlihan aliran darah membasahi sel yang ter-
ganggrl dalam konsentrasi tinggi kalsium bila sel
tersebut tidak mampu mengatur sepenuhnya lingkungan iomknya; peningkatan kalsium intrasel mengaktifkan jalur seperti yang dijelaskan pada
I
Cbr. 1-4 dan menyebabkan hilangnya keutr,rhan sel. Reper.fusi sel yang mengalami jejas mengakibatkan rekruitmen sel radang yang terjadi lokal; sel itu melepaskan spesies oksigen reaktif berkadar tinggi (lihat bab selanjutnya), yang mencetuskan kerusak-
10 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN an membran dan transisi permeabilitas
r
mitokondria
SEL
r Nitrit oksida (NO) merupakan mediator
(lihat Gbr. 1-5 dan 1-20). Mitokondria yang msak pada sel yang terganggu,
tipe sel (Bab 2), yang dapatberperan sebagai radikal bebas atau dapat diubah menjadi spesies nitrit yang
tetapi masih dapat hidup, menghasilkan reduksi
oksigen tak lengkap sehingga meningkatkan produksi spesies radikal bebas; selain itu, sel yang mengalami jejas secara iskemik memiliki mekanisme pertahanan antioksidan yang terganggu.
Jejas Sel yang Diinduksi Radikal Bebas
Seperti yang telah dibahas pada reperfusi iskemia, jejas sel yang diinduksi radikal bebas, terutama yang
diinduksi spesies oksigen diaktivasi, merupakan
I
r
I
I
I
molekui membran. Selain itu, radikal
bebas menginisiasi reaksi autokatalitik; sebaliknya, molekul yang bereaksi dengan radikal bebas diubah menjadi radikai bebas, semakin memperbanyak rantai kerusakan. Radikal bebas dapat dibentuk dalam sel oleh
r
Reaksi redoks (redr-rksi-oksidasi) yang teqadi selama proses fisiologis normal (Gbr. 1-7). Selama respirasi
normal, misalnya, oksigen molekular secara bertahap direduksi dalam mitokondria dengan penambahan empat elektron untuk menghasilkan
air. Pada proses ini, sejumlah kecil spesies intermedia toksik dibentuk; termasuk radikal (Of, hidrogen peroksida (HrOr), dan OH. Selanjutnya, beberapa oksidase intrasel (seperti xantin oksidase) membentuk radikal strperoksida
superoksida sebagai akibat langsung aktivitasnya. Logam transisi, seperti tembaga (Cu) dan zat besi (Fe) juga menerima atau mendonor elektron bebai
lipid membrnn. Ikatan ganda pada lemak tak jenuh (polyunsnttLrnted lipid) membran mr-rdah terkena serangan radikal bebas berasal dari oksigen. Interaksi radikal lemak menghasilkan peroksida, yang tidak stabil dan reaktif, dan terjadi reaksi rantai autokatalitik. Fragmentasi DNA. Reaksi radikal bebas dengan timin pada DNA mitokondria dan nr-rklear menimbulkan rusaknya untai tunggai. Kerusakan DNA tersebut telah memberikan implikasi pada Peroksidnsi
pembr-rnuhan se1 dan perubahan sel menjadi ganas. lkntnn silnng protein. Radikal bebas mencetr.rskan ikatan silang protein yang diperantarai sulfhidril, menyebabkan peningkatan kecepatan degradasi atau hilangnya aktivitas enzimatik. Reaksi radikal fragmenLasi polipeptida. Selain merupakan akibat jejas kimiawi dan radiasi,
pembentukan radikal bebas juga merupakan bagian normal respirasi dan aktivitas sellllar rutin lainnya, termasuk pertahanan mikroba. Untungnya, radikal bebas memang tidak stabil, dan umlrmnya rusak secara
spontan; misalnya superoksida, sangat cepat rusak dengan adanya air yang masuk ke dalam oksigen dan
hidrogen peroksida. Namun, se1 juga membentuk beberapa sistem enzimatik dan nonenzimatik nntuk menonaktifkan radikal bebas (lihat Gbr. 7 -7 ).
,,'r
Kecepatan kerusakan sponta-n meningkat bermakna
oleh kerja superoksida dismutase (SOD) yang ditemukan pada banyak tipe sel (mengatalisis reaksi
r
2O;2H->H2O, + Or).
Glutation (GSH) peroksidase juga melindungi
sel
agar tidak mengalami jejas denganmengatalisis perusakan radikal bebas (2OH=+2GSH-+2H:O+GSSG
ngatalisis pembentukan radikal bebas, seperti pada
reaksi Fenton (Fen*+HrOr+Fet**+OH'+OH-). OIeh karena sebagian besar zat besi bebas intrasel dalam bentuk ferri (Fe***), pertama-tama zat besi hams
direduksi menjadi bentuk ferro (Fe**) untuk
cedera sel oksidatif maksimal.
Penyerapan energi radian (misalnya, sinar ultraviolet, sinar X). Radiasi pengion dapat menghidroIisis air menjadi glrglrs hidroksil (OH ) dan radikal bebas hidrogen (H ). Metabolisme enzimatik zat kimia eksogen (misalnya, karbon tetraklorida; iihat bahasan selanjulnya).
bebas juga bisa secara langsung menyebabkan
selama reaksi intrasel tertentu sehingga me-
berpartisipasi dalam reaksi Fenton. Tahap reduksi itu dikatalisis oleh ion strperoksida sehingga zat besi dan superoksida bersinergi unluk memperoieh
sangat reaktif.
Tiga reaksi yang paling relevan dengan jejas sel yang diperantarai radikal bebas (lihat Gbr. 1-7):
mekanisme penting kerusakan sel. Kerusakan radikal bebas juga mendasari cedera zat kimia dan radiasi,
toksisitas oksigen dan gas lain, penuaan selular, pembunuhan mikroba oleh sel fagositik (Bab 9), kerusakan sel radang, destruksi tumor oleh makrofag, dan proses cedera lainnya (lihat Gbr. 1-3). Radikal bebas merupakan spesies kimiawi dengan satu elektron tak berpasangan di orbital terluar. Keadaan kimiawi tersebut sangat tidak stabil dan mudah bereaksi dengan zat kimia anorganik atau organik; saat dibentuk dalam sei, radikal bebas segera menyerang dan mendegradasi asam nukleat serta berbagai
kimiawi
penting yang normalnya disintesis oleh berbagai
I
Iglutation homodimer]). Rasio intrasel glutation teroksidase (CSSG) menjadi glutation tereduksi (GSH) merupakan refleksi status oksidasi sel dan aspek penting kemampr-ran sel untuk mengatabolisme radikai bebas. Katalase terdapat dalam peroksisom, langsung mendegradasi hidrogen peroksida (2H,Or-+Or+ 2H"O).
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL J
A. PEIVBENTUKAN RADIKAL
BEBAS
Retikulum endoplasma . P-450 dan b5 oksidase r':i;;;.;:rjr+ili;;.-.
"
d 6s .il HF sF E
oz ----*
, "._.'.j.h 'h'1 ffi Nukleus / --W
11
Mitokondria . P-450 dan b5 oksidase . Oksidasi rantai respirasi
,: ,/ //
ptasma --Mlembran ,: .NlAnPHnlzcidrco . NADPH oksidase Sitosol
*
,a 4r
| I Lisosom (pada fagosii) . Mieloperoksidase . NO sintase
.''Xanthinoksidase (Cu Fel Loqam transisi (C Logam #
[email protected]\- Peroksisom .Oksidasemultipel r
y' o"\ Fe+2 Fenton Fe*3
\t'---'/
soD
Peroksidasi lipid membran
O2r-H2O2=--------------- OH'+
(\414'4n7 Karatase/ y'//G-'!qe)\ peroksidase riu
l'
.i
f cssc Hzo
ili
^..-,f '_'.
l.l-t
iri
\
Hzo
\
2csH
Glutation
Ylg_,/
Semua membran o Vitamin E dan A o p-karoten ' .1 ,1"."_' I
/
,.i ,r:
i
i:
i,,:
,'i
]
ii ir
Fragmentasi DNA
\
OH
lkatan srlang protein dan fragmentasi
Sitosol . SOD o Vitamin C . Glutation peroksidase . Feritin . Seruloplasmin
B, JEJAS SEL OLEH RADIKAL BEBAS
C. NETRALISASI RADIKAL BEBAS
#l
\iil
Y,35"Jo.."
i, ' Glutation Peroksidase | @* -P€TOKSISOffi ,a W-.
-
Katalase
TIDAK ADA JEJAS SEL
Gambar 1-7 Pembentukan radikal bebas (A, alas), jejas sel akibat kerja radikal bebas penentang (8, kiri bawah), dan netralisasinya dengan mekanisme antioksidan selular (C, kanan bawah). A. Oksigen dikonversi menjadi superoksida (Or.) oleh enzim oksidatif (sepedi P-450 dan oksidase b5)dalam retikulum endoplasma, mitokondria, membran plasma, peroksisom, dan sitosol, O2-dikonversi menjadi HrO, oleh superoksida dismutase (SOD), kemudian menjadi OH'dengan reaksi Fenton dikatalisis Cu--/Fe-- (kotak merah muda). HrO, juga dibentuk secara langsung dari oksidase pada peroksisom. 8.. Resultan radikal bebas dapat merusak lipid (peroksidasi), proteln, dan DNA. Perhatikan bahwa superoksida mengatalisis reduksi Fe-'. menjadi Fe.-, jadi memperbanyak pembentukan OH' oleh reaksi Fenton. C. Enzim antioksidan utama adalah SOD, katalase, dan glutation peroksidase, Radikal bebas juga dinetralkan oleh sel pemulung (scavenger) (vitamin E,A, dan C, seda p-karoten), dan kemampuan Cu-'dan Fe--' untuk membentuk radikal diminimalisasi oleh pengikatan ion dengan protein karier (feritin dan seruloplasmin). GSH, glutation tereduksi, GSSG, glutation teroksidasi; NADPH, bentuk reduksi nikotinamid adenin dinukleotida fosfat; NO, nitrlt oksida
r
r
Aratioksidan endogen atatr eksogen (misal, vitamirl E, A, dan C, serta B-karoten)juga dapat mcnghambat pembentr-rkan radikal bebas atau memLrlLrng radikal bebas ketika selesai dibentuk.
Meskipun zat besi dan tembaga yang diionisasi bebas dapat mengatalisis pembentukan spesies oksigen reaktif, rinsur tersebut biasanya diasingkan oleh cadangan dan/atau protein transpor (misalnya, transferin, feritin, dan seruloplasmin).
Cedera Kimiarnri Zat kimia menginduksi jejas se1 dengan salah satu dari dua mekanisme umnm berikr.rt ini:
I
Bcbernpn znt kimin bekt:r jn secnrn Inngxtng dengnn cnrn bergnbung dengnn komponen molckulttr kritis tttnu orgnnel selulnr. Misalnya, pada keracunan merkurj klorida, merkuri berikatan dengan gugrls suiflridril
berbagai protein membran sel, menyebabkan inhibisi transpor yang berganttrng ATPase dan meningkatkan permeabilitas membran. Banyak agen kemoterapeutik antineoplastik dan antibiotik juga menginduksi kerusakan sel dengan efek sitotoksik langsung yang serlrpa. Pada kondisi ini, ytng menggunalmn, mengnbsorpsi, mengekskresi, ntau mengonsentrnsikan
IcertLsnknn tarbesnr tertnhnn oleh sel
senL/tua.
12 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN I
SEL
Bnnynk znt lcimin lnin tlnng tidnlc nktif secnrn intrinsik biologis, tetnpi pertnnn knli hnrus dikon.uersi ntt:,r.Ljncli metnbolit toksik renktif, ynng kemLtdim l:t:kerjn pndn sel tnrget. Modilikasi ini biasanya disempr_rrnakarn
paytrdara dan irrduksi laktasi oleh kehamilan). AdaTttnsi pntologik sering berbagi mekanisme clasar yang sama,
oleh oksidase fr-rngsi carlpllran P-450 dalam retikulum endoplasmik halr"rs (SER) hati dan or-
cedera. Jadi, adaptasi selular mempakan keadaan yang
gan lain. Mcskipr-rn metabolit dapat mcnvebabkan
kerusakan membran dan jejas sel dengan pengikatan kovalen langsung pada protein dan lipid,
mekanisme jejas sel terpenting melibatkan pembentukan radikal bebas reaktif. Karbon tetraklorida (CCl' digunakan secara luas pada industri cr"rci kering) dan asetaminofen termasuk dalam kategori ini. CCln misalnya, clikonver.si menjadi radikalbebas toksik CCl., terr_rtama di hati.
Radikal bebas itu mcnyebabkan peroksidasi fosfolipid membran ar-rtokatalitik, dengan kcrusakan cepat retikulum endoplasma. Dalam waktu kurang dari 30 menit, terdapat penllrunan sintesis protein hati enzim dan protein plasma; dalam wakttt2lam, terjadi pembengkakan SER dan disosiasi ribosom dari RER. Terdapat pengllrangan ekspor lipid dari hepatosit, karena ketidakmampLrannya menyintesis apoprotein menjadi ikatan kompleks dengan trigiiserida sehingga mempermltdah sekresi lipoprotein; akibatn;ra, terjadi "perlemakan hati" pada keracrlnan CCl.,. Kondisi itu diikuti dengan cedera pada mitokondria, dan berikr,rtnya pennrunan cadangan ATP menyebabkan gangguan transpor
ion dan pembengkakan sel yang progresif;
se-
lanjutnya, membran plasrna dinrsak oleh aidehid perlernakan yang disebabkan oleh peroksidasi
lipid dalam SEI{. Hasil akhirnya bisa terjadi influks kalsium dan akhirnya kematian sel.
Sepcrti dicatat sebelumnya, rangsang berbahaya tidak perlu bersifat mematikan (lt:thnt). Jelasnya,
keparahan atau durasi jejas yang terbatas memr.rngkinkan sel dan jaringan ke kondisi normal semula. yang
sama pentingnya pada keseimbangan ketahanan hidup adalah kemampuan sel yang mengalami jejas dapai berespons dan beradaptasi terhadap jejas. Sebelum membahas jah-rr dan gambaran kematian sel, kami kembali memusatkan perhatian pada perubahan
adaptif bahrva sel dan jaringan mengalami hal itu sebagai respons terhadap gangglran fisiologik dan patologik.
tetapi memungkinkan se1 tintrik mengatur lingkungannya, dan iclealnya melepaskan diri dari berada di antara kondisi normal, sel yang tidak strei dan sel cedera yang stres berlebil-ran. Adaptasi selular dapat didahului oleh sejumlah mekanisme. i3eberapa respons adapti{ melibatkan up
re.gulntion atau dorun
re
gtLlntiott
re
septor
selr_rlar
spesilik; misalnya, reseptor permnkaan sel yang terlibat
pada pengambilan
IDL (lou
densittl liTtoprotein)
nornralnya dorun-regLilnfetT saat sel kelebihan kolesterol (Bab 7). Respons adaptif lainnya berhubungan dengan induksi sintesis protein brtru oleh srl targct. Protein ini, misalnya protein syok panas, dapat me, lindungi sel dari bentuk cedera tertenbr_i. Masih idaptasi lain, melibatkan per tukaran dari menghasilkan iatu jenis protein menjadi yang lain, atau produksi bcrlebih protein tertentu; contoh kasus adalah pada sel yang menyintesis berbagai kolagen dan matriks protein ektrasel pada inflamasi kronik dan fibrosis (Bab 3). Jadi, respons adaptif selular dapat terjadi di setiap tahap, termasuk ikatan r:eseptor; transduksi sinyal; atar_r transkripsi, translasi atari ekspor, protein. Pada bagian ini, dipertimbangkan perubahan adaptif dalam pertnmbr-rhan dan diferensiasisel yang sangat penting dalam kondisi patologis. Termaslrk nt rofi (p engvran gan uku ran sel), hi p ertrofi (penambahan nknran selt), hiperplnslc (penambahan jumlah sel), dtn ntttnplnsln (pertrbahln tipe sel;.
Atrofi Pengt:rtttnn uktLrnn sel dengnn hilnngntln stfustonsi ntrofi. Apabila mengenai sel dalam jLrmlah yang cr,rkup banyak, selnrlrh jaringan atau organ berkurang massanya, menjadi atrofi (Gbr. 1-B). Flaius sal disebtLt
ditegaskan bahwa runlatLprLn dnpnt n.tenlffLnl fungsitrqn, sel atrofi tidnk nnti. Pada kondisi yang berlawanan, kematian sel terprogram (apoptotik) bisi juga diinduksi oleh sinyal yang sama yang menvebabkan atrofi sehingga dapat menyebabkan hilangnya se1 pada "atrofi" seluruh organ. Penyebab atrofi, antara lain berkurangnya beban kerja (misal, imobilisasi anggota gerak yang memun gkinkan proses penyemb r,rhan fraktr,rr), hilan gnya
persarafan, berkurangnya sr-rplai darah, nutrisi yang tidak adekuat, hilangnya rangsangan endokrin, dan pent-laan. Walar-rpun beberapa rangsang ini bersifat fisiologis (misal, hilangnya rangsangan hormon pada
Seperti telah dinraikan sebelumnya, meskipun dalam kondisi normal, sel hams secara konslan beradaptasi terhadap perubahan di lingkungelnnya. Adnptasi fisiologis ini biasanya mewakili respons sel terhadap perangsangan normal oleh hormon atau mediator kimiawi endogen (misalnya, pembesaran
menoparlse) dan patologi lain (misal, denervasi), perl:bahan selular yang mendasar bersifat identik. Perubahan itu menggambarkan kemlrnduran sel menjadi berr-rkLrran lebih kecil dan masih memringkinkan bertahan hidr-rp; suatu keseimbangan barlr dicapai
antara nknran sel dan berkurangnya sr_rplai darah, rrutrisi, atau stimuiasi trofik.
B,A,B
Atrofi menggambarkan pengurangan komponen struktr"rral sel; mekanisme biokimiawi yang mendasari
1
JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL T
13
Hipertrofi
proses tersebut bervariasi, tetapi akhirnya memengaruhi keseimbangan antara sintesis dan degradasi. Sintesis yang berkurang, peningkatan katabolisme, atau keduanya, akan menyebabkan atrofi. Pada sel normal, sintesis dan degradasi isi sel dipengaruhi sejumlah hormon, termasnk insulin, TSH (hormon perangsang tiroid), dan glukokortikoid. Pengaturan degradasi protein tampaknya mempunyai peran kunci pada atrofi. Sel mamalia mengandung dua sistem proteolitik yang menjalankan
Hipertrofi mertqtnlcan pennmbnhnn rrktLrnn sel dan eb nbknn p enamb ahan ukur an or gon. Seb aliknya, hiperplasia (dibahas selanjutnya) ditandai dengan penambahan jumlah sel. Atau dengan kata 1ain, pada hipertrofi murni, tidak ada sel baru, hanya sel yang
fungsi degradasi berbed
juga dapat terjadi bersamaan dan jeias keduanya meng-
w
a:
mengandung protease dan enzim lain pendegradasi molekul ynng diendositosis dari . lingkungan ektrasel, serta mengatabolisme kompoLisosiom
nen subselular, seperti organeln yang menunjukkan proses penuaan (senescent).
t lnlur ubiquitin-prlteaslme bertanggung jawab
meny
menjadi lebih besar, pembesararurya akibat peningkatan sintesis organela dan protein struktural. Hipertrofi
fisiologik atau pntologik dnn disebnbkan juga oleh peningkatan kebutuhan fungsional atau rnngsangan hormoncil spesifik. Hipertrofi dan hiperplasia dnpat
akibatkan pembesaran organ (hipertrofik). Jadi, hipertrofi fisiologik masif pada uterus selama kehamilan terjadi sebagai akibat rangsangan estrogen dari hipertrofi otot polos dan hiperplasia otot polos (Gbr. 19). Sebagai perbandingan, seseorang yang gemar angkat berat dapat mengembangkan reaksi fisik hanya dengan hipertrofi setiap sel otot skelet, yang diinduksi
unttrk degradasi banyak protein sitosolik dan inti. Protein yang didegradasi melalui proses ini, secara khas menjadi sasaran oleh konjugasi ubiquitin, peptida 76-asamamino sitosolik. Protein ini kemudian didegradasi dalam proteasome, kompleks proteolitik sitoplasmik besar. jalur ini menyebabkan percepatan proteoiisis pada keadaan hiperkatabolik (termasuk kakeksia kanker) dan pengaturan berbagai molekul aktivasi intrasel.
oleh peningkatan beban keqa. Contoh hipertrofi sel patologik mencakup pembesaran jantung yang terjadi akibat hipertensi atau penyakit katr"rp aorta (lihat Gbr. 1-1), dan pembesaran sisa miosit jantr"rng yang masih hidup setelah terjadi infark miokard. Pada kasus terakhir, hipertrofi melakukan kompensasi untuk kematian sel di dekatnya akibat iskemia.
Pada banyak situasi, atrofi disertai peningkatan bermakna sejumlah ztaku.ola nutofagik, fusi lisosom dengan organela dan sitosol intrasel memungkinkan katabolisme dan pembongkaran komponen selnya sendiri pada sel yang atrofi. Beberapa debris se1 di dalam vakuola autofagositik dapat menahan digesti dan menetap sebagai badan residu yang terikat membran (misal, lipofuscin), penjelasan lebih terinci pada bahasan selanjutnya (lihat hlm. 20).
terhadap peningkatan kebutuhan sel karena pada orang dewasa, sel itu tidak dapat membelah membentuk sel yang lebih banyak untuk membagi beban kerjanya. Akibalnya, sintesis protein dan miofilamen yang lebih banyak di tinp sel, diduga mencapai keseimbangan antara kebutuhan dan kapasitas fungsional sel; hal ini memungkinkan peningkatan beban kerja dengan tingkat aktivitas metabolik per unit volume sel yang tidak berbeda dari yang dikeluarkan oleh sel nor-
Se1
otot lurik, baik pada otot jantung mallpun
rangka, dapat mengalami hipertrofi saja akibat resporls
Gambar
1-8
r
A. Atrofi otak manusia berusia 82
tahun. Meninges telah tampak bergaris-garis 8. Otak normal manusia berusia 25 tahun, sebagai pembanding.
14 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN
SEL
:t.,
, ..ittlllrrllii.,i,1tii
",:in
a^ u
Gambar 1-9 Hipedrofi fisiologik uterus selama kehamilan. A. Gambaran makroskopis uterus normal (kanan)dan uterus hamtl (kiri)yangtelah diangkat akibat perdarahan pascapartus. 8. Sel otot polos uterus normal berbentuk kumparan kecil. Bandingkan dengan sel otot polos yang mengalami hipertrofi dari uterus hamil (C. pembesaran yang sama).
mal. Namun demikian, perubahan adaptatif tersebut tidak semuanya bersifat jinak; perubahan tersebut dapat juga menyebabkan perubahan dramatis pada fenotip sehrlar. Jadi, pada kelebihan beban rrolume jantung kronik, beragam gen-yang secara normal hanya ditnnjukkan pada jantLrng neonatus-diaktifkan
kembali, dan protein kontraktil berubah menjadi isoform fetal, yang berkontraksi lebih lambat. Nuklei pada sei hipertrofik tersebr-rt jr-rga memiiiki kandungan DNA yang lebih tinggi dibandingkan sel miokardiai normal, kemungkinan karena sel itu berhenti pada siklus sel tanpa mengalami mitosis sel. Mekanisme yang mengatur hipertrofi jantr-rng melibatkan paling sedikit dua macam sinyal: pemiut melanis, seperti regangan; dan pemictt trofik, sepertr aktivasi reseptor a-adrenergik. Apa plrn mekanisme pasti atau mekanisme hipertrofi, akan tercapai suatn batas yang pembesaran massa ototnya tidak lagi dapat
melakukan kompensasi untrlk peningkatan beban; pada kasus jantung, dapat terjadi gagal jantung. Pada
stadium ini, terjadi sejumlah perubahan "degeneratif" pada serabut miokardial ,yarrg terpenting di antaranya
adalah fragmentasi dan hilangnya elemen kontraktil
miofibrilar. Faktor yang membatasi berlanjutnya
Hiperplasia Hiperplasin mt.rrtpnknn penirL;4kntnn jrtmlnh scl Hipertrofi dan hiperplasia terkait erat dan sering kali terjadi bersamaan dalam jaringan sehingga kedrranva berperan terhadap penambahan ukuran organ secara menyehrrr,rh (misal, uterns 1'ang hamil/utems gravid). NanLrn der-niki;rn, pada kondisi Lertentu, bahkan sel yang secara potensial dolnm orgnn ntnLr jnringnn
sedang membelah, seperti sel epitel ginjal, mengalami
hipertrofi, tetapi tidak hiperplasia. Hipe,rplasin dapnt f isiologik nt{uL pntologih. Hiperplnsin fisiologih dibagi menjadi (I) hiper1ttnsin hormonal, ditunjukkan dengan proliferasi epitel kelenjar payudara perempuan saat masa pubertas dan selama kehamilan; dan (2) hiperplnsin klntptnsatlris, yaitr-r hiperplasia yang terjadi saat sebagian jaring.rn dibuang atau sakit. Misalnya, saat hati (hepar) direseksi sebagian, aktivitas mitotik pada sel yang tersisa berlangsung paling cepat 12 jam berikutnya, tetapi
akhirnya terjadi perbaikan hati ke berat normal. Rangsang untuk hiperplasia pada kondisi ini adaiah faktor pertumbuhan polipeptida, yang dilrasilkan oleh sisa-sisa hepatosiL (sel hepar) serta sel norrparenkimal yang ditemukan di hati. Setelah perbaikan massa hati,
hipertrofi dan menyebabkan perubahan regresif belum sepenuhnya dipahami. Mungkin terdapat vaskularisasi dalam jumlah yang terbatas untuk menyuplai secara adekuat serabrlt yang mengalami pembesaran, untuk menyuplai ATP, atau fungsi biosintesis untnk menunjukkan protein kontraktil atau unsur sitoskleleton
perfr-rmbuhan dan pembr"r-lr,rh darah berproliferasi untr.rk
lain.
mempermlrdah perbaikan (Bab 3).
proliferasi sel "dihentikan" oleh berbagai inhibitorpertumbuhan. Hiperplasia jlrga merupakan respolts kritis sel jaringan ikat pada penyembuhan luka; pada keadaan tersebut fibroblas yang distimulasi faktor
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN I
ovarium serta oleh inhibisi melalui progesteron. Namlrn demikian, jika terjadi gangguan keseimbangan antara estrogen dan progesteron, terjadi hiperplasia endometrial, penyebab lazim perdarahan menstmasi abnormal. Peningkatan sensitivitas terhadap kadar normal faktor pertumbr.rhan jtiga dapat mendasari terjadinya hiperplasia patologik. Jadi, kutil yang sering terjadi di kulit disebabkan oleh peningkatan ekspresi berbagai
Membrana .Epithel
basalis
Sel-sel kolumnar cadangan normal
15
Metaplasia skuamosa
A
faktor trarrskripsi oleh ptpillontst,irus uenginfeksi; setiap stimulasi tropik minor pada sel oleh -faktor per-
tumbr.rhan, menghasilkan aktivitas mitctik. Penting dicatat bahwa pada kedua situasi tersebr-rt, proses hiperplastik tetap dikontrol; jika rangsangan faktor hor-
monal atau faktor pertumbuhan hiiang, hiperplasia menghilang. Hal tersebut yang membedakann)'ir dengan kanker; sel akan terus tnmbuh walaupr-rn tidak ada rangsangan hormonal. Namun, Lriperolasia patologik merupakan tanah yang subur, yang akhirnya
dapat muncul proliferasi kanker. Oieh karena itu, pasien dengan hiperplasia endometrium berisiko lebih besar rnengalami kanker endometrium dan infeksi papilomavirus tertentu menjadi predisposisi kanker serviks (Bab 19).
Gambar
1-1 0
l\4etaplasia. A. Diagram skematis metaplasia silindris menjadi gepeng. B. Transformasi metaplastik (panah) epitel skuamosa bertingkat
esofagus dewasa normal (klri) menjadi epitel silindris matang (sehingga disebut metaplasia Barrett).
Metaplasia Metnplnsin ndnl0h perubnhnn reaersibel; pndn pcrubnhnn tersebut sntu jenis sel deunsn (epitelinl ntmt mesenkimol) dignntiknn oleh jenis sel deruasa Iain. Metaplasia merupakan adaptasi sehrlar, yarrg selnya sensitif terhadap stres tertentu, digantikan oleh jenis sel lain yang lebih mampu bertahan pada lingkungan
kebalikan. Metaplasia diperkirakan berasal dari
//pemrograman kembali" genetik sel stem epitelial atau sel mesenkimal jaringan ikat yang tidak berdiferensiasi. Metaplasia epitelial ditunjukkan dengan perubahan epitel gepeng yang terjadi pada epitel salnran napas perokok kretek (kebiasaan). Sel epitel silindris bersilia normal pada trakea dan bronktts, secara fokal atau luas, diganti dengan sel epitel gepeng bertingkat. Defisiensi vitamin A juga dapat mengindtrksi metaplasia silindris pada epitel respirasi. Agaknya, epitel gepeng bertingkat "kasar" mampu bertahan hidup di bawah kondisi yang
epittl ynng metnplnstih, Jadi, pada bentuk umum kanker
paru, metaplasia sklramosa epitel penapasarl sering kali muncul bersamaan dengan penylrslln kanker sel skuamosa maligna. Walaupun tidak terbukti, diduga bahwa merokok sigaret awalnya menyebabkan metaplasia skuamosa, dan kanker terjadi kemudian pada beberapa fokus yang berubah itrr. Metaplasia tidak selaiu terjadi pada epitel silindris menjadi gepeng; pada refluks lambung kronik, epitel skr-ramosa bertingkat normal pada esofagus bawah dapat mengalami transformasi metaplastik menjadi epitel srlindris tipe usus hahts atau lambung (Gbr. 1-10). Metaplasia juga dapat terjadi pada sel mesenklmal, tetapi kurang jelas seperti snatu respons adaptif. Oleh karena itu, tulang atau kartilago dapat terbentr-rk dalam jaringan, yang pada keadaan normal, tidak dapat.
Misalnya, tulang kadang-kadang terbentuk dalam
epitel khususnya yang lebih rapuh tidak akan menoleransi. Wnlnupun epitel metnplnstik ndnptif
jaringan lunak, terutama (tetapi tidak selalu) di tempat teqadinya jejas.
mrmgkirL mempunyni keuntungnn dalam dnyn tnhan hidtLp, melcatisme perlindungan yang penting hilnng, seperti sekresi mukus dan pembersihan silia material berukuran partikel. Oleh karena ittt, metaplasia epitel nrernpakan pedang bermata dua; selain tttt, perLgnruh
Respons Subselular terhadap Jejas
yntlg mengindttksi trnnsformnsi metnplnstik, jikn menetnp, dnpnt mengindtLksi trnnsformnsi knnker pndn
Sejauh ini, secara luas kita telah terfokr-rs pada keseluruhan jaringan atau sel sebagai suatu nnit. Namnn demikian, respons terhadap kondisi tertentr-r disertai
16 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN
SEL
dengan perubahan yang agak berbeda yang hanya melibatkan organela subselular dan protein sitosolik. Walaupun beberapa perubahan ini juga terjadi pada jejas ietal akut, beberapa lainnya menggambarkan bentuk jejas sel yang lebih kronik, dan lainnya masih merupakan respons adaptif. Pada bagian ini, hanya dibahas beberapa reaksi yang menarik dan lebih sering
HETEROFAGI
AUTOFAGI
primer
Lisosom _\/ Fagosrtosts r \.
tendositosisr
Lisosom primer
Fv
--a/ \* j.et.,\r"@d
\-
/
z:iii:J?r , \1. \ t{.fr
i
terjad i.
Katabolisme Lisosomal. Lisosom primer adalah organela intrasel yang dilapisi membran yang mengandung beragam enzim hidrolitik; lisosom berftlsi dengan vakuola yang berisi material yang berfungsi
Vakuora
,
v
_\/
/
J 9 €' : ,/ / , -L LJ--
ragositi)Y
rrasosom)
-psh'[:\'
sebagai pencerna pembentuk lisosom sekunder, atatt fagolisosom. Lisosom terlibat dalam pemecahan material yang dicerna melalui satu dari dua cara: heterofagi atatt autofngl (Gbr. 1-11).
Fagolisosom heterofagik (lisosom seku nder)
Heterofagi, Material dari lingkungan eksterna diambil melalui suatu proses yang secara umum disebut endositosis; pengambilan material yang berukuran lebih besar disebutlgo sitosis; dan pengambilan makromolekul yang dapat larut yang lebih kecil dinamakan pinositosis. Vakuola yang mengalami endositosis dan isinya, akhirnya berfusi dengan lisosom, menyebabkan degradasi material yang dapat ditelan. Walaupun hal itu terjadi pada beberapa tingkatan di semua jenis sel, heterofagi merupakan hal yang paling
lipofuscin
I
Badan-badan residu
Y=F t, ..=_ 5,=;'A=+:' .i : :T+:
a.
mencolok dalam fagosit "profesional"; bakteri diingesti (dicema) dan didegradasi oleh neutrofil, dan makrofag menelan dan mengatabolisme sel nekrotik.
lrei' l! '= '. l;.,:' t;. : i::
Autofagl. Pada proses ini, organela intraselular dan sebagian sitosol terasing dari sitoplasma dalam
.€
aakuola autofagik yang terbentuk dari regio bebas ribosom RER. Kemudian, berftisi dengan lisosom primer yang sebelumnya telah ada, membentuk autofngo-
Autofagi merupakan fenomena umum yang terlibat dalam penyingkiran organela msak atau mati, dan pada perbaikan kembali (remodelling) sel yang disertai diferensiasi sel. Autofagi terutama terjadi pada sel yang mengalami atrofi, yang diinduksi oleh ke, kurangan zat nutrisi atau hormon, seperti yang telah dibahas sebeiumnya.
+::{
'* s:r
i
:_
lisosom.
Enzim dala'm lisosom dapat mengatabolisme lengkap sebagian besar protein dan karbohidrat, walaupun beberapa lipid masih tidak dapat dicerna. Lisosorn dengan debris yang tidak dicema.. bisa menetap dalam sel sebagai bndnn-badttn residual atau bisa dipaksa keluar. Granul pigmen lipofuscin menunjukkan material yang tidak dapat dicerna,yarrg dihasilkan dari peroksidasi lipid intrasel, dan pigmen tertentu yang tidak dapat dicerna, seperti partikel karbon yang diinhalasi dari abmosfer atau pigmen yang
diinokulasi pada tato, dapat menetap dalam fagolisosom suatu makrofag selama beberapa dekade (akan dibahas kemudian). Lisosom juga merupakan gLrdang peni:r'.btnan ma-
terial sel terasing yang tidak dapat dimetabolisme dengan sempurna. Gnngguan penyimpanan lisosom herediter, disebabkan oleh defisiensi enzirrL yang mendegradasi berbagai makromolekul, menyebabkan
Gamhar t--xl A. Gambaran skematik autofagi (kanan) dan heterofagi (kiri). B. Mikrograf elektron suatu autofagolisosom yang berisi mitokondria yang mengalami degenerasi dan material amorl (panah). Tanda bintang menunjukkan mitokondria normal, untuk perbandingan. (A, D igambar u lang dari Fawcett DW: A Textbook of H istology, 1 1 th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17. B,Dari Cotran RS, Kumar
V Collins
T: Robbins Pathologic Basis of Disease, phia, WB Saunders, 1999.)
6th
ed. philadel-
penimbunan metabolit intermedia abnormai dalam lisosom sel di selurtih tubuh; neurot:r paiing rentan terhadap cedera ietai akibat akumulasi seperti ini (Bab 7).
Induksi (Hipertrofi) Retikulum Endoplasma Halus. Pemakaian barbiturat yang teius-rneneius, menimbulkan peningkatan toleransi seh.ingg;r clcsis berulang meirimbulkan pemendekan ciurasi tidur secara progresif. Oleh karena itu, pasien ciikatakan mampu "beradaptasi" dengan obat tersebut. Aiaptasi
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I
17
tersebut disebabkan oleh induksi dengan penambahan volume (hipertrofi) SER hepatosit yang memetabolisme obat melalui sistem oksidase fungsi campuran P-450
kan kekuatan, aktivitas kontraktil, atau atribut fisiologi lain yang diperlukan. Oleh karena itu, sel dan jaringan berespons terhadap stresor lingkungan (misal, stres
yang terdapat di sana. Tttjuan modifikasi enzim itu adalah meningkatkan daya larut berbagai senyawa (misal, steroid, alkohol, hidrokarbon aryl, insektisida) sehingga mempermudah ekskresinya. Walaupun hal
regangan dalam pembuluh darah atau peningkatan tekanan dalam jantung), dengan memperbaiki kembali perancah intraselularnya secara konstan. Abnormalitas sitoskeieton terladi pada berbagai kondisi patologik. Perubahan itu dapat direfleksikan
tersebut sering dijelaskan sebagai "detoksifikasi", tetapi kenyataannya banyak senyawa diubah oleh modifikasi P-450 yang lebih berbahaya (ingat kembali efek pe-
mecahan CCI*). Pada setiap kejadian, barbiturat dan zat lainnya merangsang (menginduksi) sintesis lebih banyak enzim dan SER. Pada keadaan ini, adaptasi sel menjadi lebih efektif dengan modifikasi obat. Begitu juga terjadi pada sel yang telah beradaptasi secara efisien untuk memetabolisme satu senyawa yang lebih efektif memetabolisme senyawa lain. jadi, pasien yang
menambah asupan alkoholnya sambil memakai fenobarbital untuk epiiepsinya, dapat diakhiri dengan pengobatan antikej ang berkadar sub terapeutik.
Perubahan Mitokondrial. Seperti telah diuraikan, disfr-rngsi mitokondrial jelas berperan penting pada jejas sel akut dan kematian sel. Namun, pada beberapa
kondisi patologik nonletal teqadi berbagai perubahan jumlah, ukuran" bentuk, dan barangkali juga bisa terjadi perubahan fungsi mitokondria. Misainya, pada
hipertrofi selular terdapat penambahan jumlah mitokondria dalam sel; sebaliknya, jumlah mitokondria. berkurang selama atrofi sel (kemungkinan melalui heterofagi; lihat Gbr. 1-11). Mitokondria dapat berukuran sangat besar dan berbentuk abnormal (megnmitokondria), seperti yang tampak pada hepatosit dalam berbagai defisiensi nutrisi dan penyakit hati alkoholik. Pada penyakit metabolik otot rangka yang diturunkan tertentu, terdapat miopati mitokondrial, defek pada metabolisme mitokondria yang disertai peningkatan sejumlah mitokondria besar yang tidak biasa, yang mengandung kris ta abnormal.
Abnormalitas Sitoskeletal. Sitoskeleton mengandung filamen aktin dan miosin, mikrofubulus, dan berbagai kelas filamen intermedia; beberapa bentuk
nonfilamentosa dan nonpolimerisasi pada protein kontraktil juga berperan pada perancah selular. Sitoskeleton penting untuk
r il g
Transpor intraselular organel dan molekul Mempertahankan arsitektur sel dasar (misalnya, polaritas sel, membedakan atas dan bawah) Membawa sinyal sel-sel dan sel-matriks ekstrasel
menujunukleus
r n E
Kekuatan mekanis untuk keutuhan jaringan
Mobilitas sel
dengan suatu gambaran dan fungsi sel abnormal
(kardiomiopati hipertrofik, Bab 11), gerakan organel intrasel yang menyimpang, defek daya gerak sel, atau akumulasi material fibrilar intraselular. Misalnya, perturbasi, seperti pada organisasi ru ilcrotubuhts, dapat menyebabkan sterilitas dengan menghambat mo tiiitas sperma, dan imobilisasi silia epitel respirasi, menyebabkan infeksi kronik akibat defek (kemsakan) pada
pembersihan bakteri yang terinhalasi (sindrom Knrtagener, atav silin immotil). Mikrotubulus juga esensial untuk migrasi leukosit dan fagositosis. Oleh karena itu, obat yang mencegah polimerisasi mikrotubulus (misalnya, colchicine) berguna dalam mengobati gout, yang gejalanya disebabkan oleh gerakan makrofag menuju kristal urat dengan mencegah upaya
fagositosis. Oleh karena mikrotubulus membentuk kumparan mitotik, obat yang mengikat mikrotubulus (misal, alkaloid vinca) juga bersifat antiproliferatif sehingga sangat berguna sebagai terapi antitumor. Protein Syok Panas. Salah satu respons biologik adaptif yang dijaga dalam hirarki filogenetik adalah induksi protein sfres setelah rangsang yang berpotensi berbahaya. Pada mulanya disebut protein syok ponas (HSP) karena protein ini terurai dalam larva lalatbuah setelah terjadi peningkatan ringan temperatur (4' sampai 5"C); namun, protein yang sama diuraikan dalam sel normal dan sebagai respons terhadap beragam rangsang fisik dan kimiawi pada semua spesies yang selama ini diamati. jadi, waiauplln nama tersebut agak keliru, istilah protein syolc panas masih digunakan dalam jangka lama. HSP berperan penting pada "pemeliharaan/pe-
rawatan" protein intrasel normal, termasuk proses pelipatan protein (protein folding), disagregasi kompleks protein, dan transpor protein menuju berbagai organel intraselular (protein kinesis;Gbr. 1-12,A). Oleh karena itu, disebut juga chaperone. Sebagai pengganti, HSP dapat dihasilkan (misal, anggota keluarga Hsp 60 dan Hsp 90; jumlahnya didasarkan pada perkiraan berat molekul), atau sintesis dasarnya dapat meningkat setelah stres selular yang mengakibat-
kan agregasi dan denaturasi protein (misal, anggota keluarga Hsp 70). HSP diinduksi setelah rangsangan berbahaya yang tak terduga berperan penting dalam
Fagositosis
pelipatan kembali polipeptida yang mengalami denaturasi, untuk memperbaiki fungsinya sebelum
Jelasnya, hipertrofi dan atrofi selular mengharuskan
menimbulkan disfungsi atau kematian
terjadi penambahan atau pengurangan unsur sitoskeletal. Namun, tidak cukup hanya sekadar terdapat kelebihan atau kekurangan protein; unsur tersebut harus terorganisasi secara fungsional untuk memberi-
sel yang serius. Sebagai alternatif, ketika pelipatan kembali tidak berhasil, protein terdenaturasi ynng tidak dnpnt diperoleh kembsli ditandai dengan ikatan molekul HSP ubiquitin; pengikatan ubiquitin menargetkan pro-
18 I BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN tein tersebut untuk katabolisme sitosolik oleh protensllaLu kumpulan partikel proteinase nonlisosomal
s0i7?,
(Gbr.1-128). HSP chaperone diinduksi pada infark miokard dan jejas iskemik neuronal, dan induksinya tampak membatasi nekrosis jaringan pada model iskemi dan reperfusi Lertentu. Fakta bahwa IHSP chnperone ditemukan di mana-mana dan diinduksi sangat kuat pada lingkungan stres selular subletal menunjukkan bah-wa HSP chnperone berperan dalam adaptasi sel terhadap jejas. Lebih lanjut lagi, ada tambahan brikti bahrva kesalahan pelipatan atau kesalahan tujuan pada protein dapat berperan sentral pada berbagai penyakit,
SEL
cedera. Lokasi substansi tersebut munglcin di c.lalam sitoplasma, organel (khususnya lisosom), atau dalarn nukleus. Zat dapat disintesis oleh sel yang terkena atari
dapat diproduksi di iernpat lain. Terdapat tiga jalur LlmLrm yang selnya dapat nrenambah akumr-rlasi intrasel abnormal (Gbr. 1-i3):
a
a
termastrk nmiloidosis (Bab 5), serLa gangguan neLlro,
perlemakan i-rati
(1
ihat bahasan selanjutnya).
Zat endogen normal atau abnormal n-renumptrk karena defek genetik atau didapat pada met;rbolisme, pengemasan, transpor, atau sekresinya.
degeneratif seperti penyakit Creutzfeldt-Jakob dan penyakit Alzheimer (Bab 23).
|
membahayakan atan menyebabkan berbagai tingkat
disebut penyakit simpanan (Bab Z). pada kasr_rs lain, mutasi menyebabkan defek pelipatan dan transpor, dan akhirnya akumulasi protein (misal, defisiensi a.,-antitripsin). 7at eksogen abnormal disimpan dan menumpr_rk karena sel tidak rnemiliki mesin enzimatik untuk
A. pRorrtn KtNESts
Chaperone mitokondrial (misal, Hsp 60) Chaperone (misal, Hsp Z0)
''al
Peptida asal
Protein
r
rial
r\
-".d# mRNA
Satr-r
contohnya adalah defek enzimatik genetik pada jalur metabolik spesifik; ganggrlarl yarrg dihasilkan
Akumulasi lntrasel Pada beberapa kondisi, sel dapat mengakumulasikan sejr-rmlah zat abnormal. Akumulasi tersebut dapat
Zat normal diproduksi dengan kecepatan nor.mal atau kecepatan yang meningkat, tetapi kecepatan metabolik tidak adekuat untr_rk rnenyingkirkannya. Slratu contoh r,rntuk jenis proses terseblrt aclalah
matur yang terlipat
Protein matur yang terlipal
Ribosom
B. peneRtKAN pRorEtN yANc RUSAK
€-
-- &Wffi
,.*",.
maturvangterripat
Chaperone sekunder
Chaperone
STRES
Gam bar
1 -1
2
Diagram peran chaperone (protein syok panas IHSPs]) pada pelipatan protein normal dan translokasi ke dalam organel (protein kinesis) (A)' dan perbaikan protein yang rusak, dengan pelipatan kembali atau penargetan untuk degradasi melalui proteasom (B). mRNA, messengerRNA, UV, radiasi ultraviolet.
BAR 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL
T
19
Metabolisme abnormal
-----------+
Sel normal
Perlemakan hati
Trigliserida a-
(t)Apoprotern
\* |
Pelipatan,
transpor
w
protein
Lipoprotein
-f,+
i w
Kekurangan enztm
+ Substrat -
Produk
t
lngestl matenal
yang tidak dapat
Gambar 1 -14
A. Kemungkinan mekanisme yang menyebabkan akumulasi
--->
trigliserida pada perlemakan hati. Defek pada satu dari enam langkah
bernomor pada ambilan, katabolisme, atau sekresi dapat menimbulkan akumulasi lipid. 8. Detail berkekuatan tinggi pada perlemakan Akumulasi material eksogen
Gambar 1-13
I
Mekanisme umum akumulasi intraselular: (1) metabolisme abnormal, seperti pada perlemakan di hati, (2) mutasi yang menyebabkan perubahan pelipatan dan transpor protein sehingga menyebabkan molekul yang defektif menumpuk intrasel; (3) defisiensi enzim penting
yang berlanggung jawab untuk pemecahan senyawa tertentu, menyebabkan substrat menumpuk dalam lisosom, seperti pada penyakit penimbunan lisosomal; dan (4) ketidakmampuan mendegradasi partikel yang difagositosis, seperti pada akumulasi pigmen karbon.
mendegradasi zat, dan juga tidak mampLl meng-
angktitnya ke tempat lain. Akumulasi partikel karbon atau silika merr.rpakan contoh jenis perubahan tersebut.
hati. Pada sebagian besar sel, nukleus yang tampak terpelihara baik terdesak ke tepi sitoplasma di sekitarvakuola lemak. (8, Seizin Dr. James Crawford, Department of Pathology, Brigham and
Women's Hospital, Boston.
)
Perlemakan (Steatosis). Perlemnksn menunjukkan setiap akumulasi abnormal trigliserida dalam sel parenkim. Walaupun perlemakan merupakan indikator jejas yang reversibel, kadang-kadang perlemakan ditemukan dalam sel yang berdekatan dengan sel yang mengalaminekrosis. Perlemakan sering terlihat di hati karena mempakan organ Lrtama yang terlibat dalam metabolisme lemak, tetapi juga dapat terjadi cli jantung, otot rar-rgka, ginjal, dan organ lain. Steatosis dapat disebabkan oleh toksirr, malnutrisi protein, diabetes
melitus, obesitas, dan anoksia. Namlln demikian, penynlnhgunlnn nlkohol tidnk dirngtLknn lngi inL'rupn-
20 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN
SEL
kan penyebab tersering perlemakan huti di negara industri. Seperti tampak pada Gbr. 1-74A, asam iemakbebas
dari jaringan adiposa atau makanan yang ditelan normalnya diangkut ke dalam hepatosit; di hepatosit makanan diesterifikasi menjadi trigliserida, diubah menjadi kolesterol atau fosfolipid, atau dioksidasi menjadi badan keton. Beberapa asam lemak juga disintesis dari asetat di dalam hepatosit. Keiuarnya trigliserida dari hepatosit harus berikatan dengan apoprotein untuk membentuk lipoprotein, yang kemudian melintasi sirkulasi (Bab 7). Akumulasi berlebihan trigliserida dapat disebabkan oleh defek pada setiap tahapan dari masukrva asam lemak sampai keluarnya lipoprotein, sehingga menyebabkan kej adi-
an perlemakan hati setelah berbagai gangguan hati. Flepatotoksin (misal, alkohol) mengubah ftingsi SER dan rnitokondrial; CCln dan malnutrisi protein menurunkan sintesis apoprotein; anoksia menghambat oksidasi asam lemak; dan kelaparan meningkatkan rnobilisasi asam lemak dari cadangan perifer. Signifikansi perlemakan bergantung pada pe-
nyebab dan keparahan akumulasi. Apabila ringan, pertremakan tidak mempunyai efek pada fungsi sel. Perlemakan yang lebih berat secara transien dapat mengganggu fungsi sel, tetapi kecuali jika beberapa proses intrasel terganggu secara ireversibel (misal, pada
keracunan CCI), perlemakan bersifat reversibel. Dalam
bentuk yang berat, perlemakan dapat mengawali kematian sel, tetapi harr,rs ditekankan bahwa sel dnpot mati tnnpa mengalani perlennknn.
MORFOLOGI Di setiap tempat, akumulasi lemak tampak sebagai vakuola jernih dalam sel parenkim. Teknik pewarnaan khusus diperlukan untuk membedakan lemak dari cairan intrasel atau glikogen, yang juga dapat menghasilkan vakuola jernih, tetapi memiliki signifikansi berbeda.
Untuk mengidentifikasi lemak secara mikroskopis, jaringan harus diproses untuk dipotong tanpa pelarut organik yang khas dipakai dalam persiapan sampel. Oleh karena itu, blasanya, sebagian jaringan dibekukan untuk dapat menghasilkan potongan tipis bagi peme-
riksaan histologik; lemak kemudian diidentifikasi dengan pengecatan Sudan lV atau oil red O (pewarnaan
tersebut mewarnai lemak merah-oranye). Glikogen dapat diidentifikasi dengan pewarnaan untuk polisakarida yang menggunakan pewarnaan PAS (periodic acidSchiff) (yang mewarnai glikogen ungu-merah). Jika vakuola tidak mempunyai warna, baik untuk lemak maupun glikogen, sel tersebut diduga sebagian besar terdiri atas cairan. Perlemakan paling sering tampak di hati dan jantung. Di hati, perlemakan ringan tidak memengaruhi gambaran makroskopik. Dengan akumulasi, organ membesar dan menjadi kekuningan secara progresif sampai, pada
kasus ekstrem, mencapai berat 3 sampai 6 kg (1,5
sampai 3 kali berat normal) dan tampak kuning cerah, lunak, dan berminyak. Perlemakan dini tampak dengan mikroskop cahaya sebagai vakuola lemak yang kecil dalam sitoplasma di sekitar nukleus. pada stadium akhir, vakuola bergabung untuk membentuk ruang jernih
yang mendorong nukleus ke tepi sel (Gambar j-j4?). Kadang-kadang, sel yang berdekatan ruptur dan gelembung lemak yang tertutup menyatu untuk menghasilkan apa yang disebut kista lemak. Di jantung, lipid ditemukan dalam bentuk tetesan kecil, terjadi pada satu dari dua pola. Hipoksia sedang lama (seperti pada anemia hebat) menghasilkan deposit lemak intrasel fokal, yang membentuk pita yang tampak menyeluruh pada miokardium kekuningan yang
berselang-seling dengan pita jantung yang tidak terkena berwarna merah-cokelat yang lebih gelap (,,efek macan"). Pola lain perlemakan ditimbulkan oleh hipoksia yang lebih hebat atau beberapa bentuk miokarditis (misal, difteri) dan memperlihatkan miosit yang terkena secara sama.
Kolesterol dan Ester Kolesteril. Metabolisme kolesterol selular diabLrr ketat tintlrk memastikan sintesis
membran sel normal tanpa akumulasi intrasel yang berarti. Namun, sel fagositik bisa menjadi sangat terbebani dengan lipid (trigliserida, kolesterol, dan ester kolesteril) pada beberapa proses patologik yang berbeda.
Makrofag scouenger (makrofag yang mengganggu reaksi kimia) berkontak dengan debris lipid selnekrotik atau bentr-rk abnormal (misal, teroksidasi) lipid plasma
menvebabkan terisi penr-rh lipid karena aktivitas fagositiknya. Makrofag ini terisi dengan vakuola lipid kecil yang terikat membran, memberikan gambaran busa pada sitoplasma (sel busn). Pada aterosklerosis, sei otot poios dan makrofag terisi dengan vakuola lipid yang terdiri atas kolesterol dan ester kolesteril; hal ini menyebabkan plak aterosklerotik berwarna kuning khas dan mempunyai kontribusi terhadap patogenesis lesi (Bab 10). Pada sindrom hiperlipidemia herediter dan akuisita, makrofag mengakumulasi kolesterol intrasel; ketika muncul di jaringan ikat subepitelial kulit atau di tendo, sekelompok makrofag berbusa ili membentuk massa yang disebut xnnthomtt. Protein. Secara morfologis, akumulasi protein yang terlihat lebih jarang terjadi dibandingkan akumuiasi lipid; akumulasi protein dapat terjadi karena kelebihan protein disajikan pada sel atau karena sel menyintesis protein dalam jumlah yang berlebih. Di ginjal misalnya, sejumlah kecil albumin yang disaring melewati glom-
erulus secara normal direabsorpsi oleh proses pinositosis pada tubr-rlus kontortus proksimalis. Namun, pada gangguan dengan kebocoran protein berat melewati filter ginjal (misalnya, sindrom nefrotik),
terdapat peningkatan yang sepadan pada reabsorpsi pinositik protei::,. Fnsi vesikel pinositik dengan lisosom menghasilkan gambaran histologik berwarna merah
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I
21
muda, droplet sitopiasma hialin (Cbr. 7-75A). Proses ini reversibei; jika proteinuria berkurang, ciroplet pro-
tein dimetabolisme dan menghilang. Contoh lain adalah akumulasi nyata imunoglobulin yang baru disintesis yang dapat terjadi di REltbeberapa sel plasma, menghasilkan bndan Rttssel eosinofilik bulat. Akumulasi protein intrasel juga tampak pada jenis tertentu jejas sel. Misalnya, badan Mallory, atau "hialin
alkoholik", merupakan inklusi esosinofilik intrasitoplasmik dalam sel hati, yang sangat khas untuk penyakit hati alkoholik (Gbr. 1-158). Inklusi tersebr"rt terutama tersusun atas filamen intermedia prekeratin yang teragregasi, yang agaknya menahan degradasi.
Contoh lain adalah kekusutan neurofibrilar yani; terdapat pada penyakit Alzheimer; inklusi protei:r teragregasi tersebut mengandung protein yang berhubungan dengan mikrotubulus dan neurofilamen,
L.*.\ tij
sualu refleksi gangguan sitoskleleton neuronal (Bab 23).
Glikogen. Deposit glikogen intrasel ,vang berlebih disebabkan oleh abnorrnalitas metabolisme glukosa atau glikogen. Pada diabetes melitus yang tidak terkontrol baik, contoh utama penyir.pangan metabolisme glukosa adalah akumulasi giikogen di epitel t,.rbui'.rs ginjai, miosit jantung, dan sel beta pular-r Langerhens. Glikogen juga berakumulasi dalam sel di sekelompok gangguan genetik yang terkait erat yang secara kolektif disebut penynkit penimbunan glikoge.n, atau gliko genosis (Bab 7). Pada penyakit tersebut, defek enzim pada sintesis atau pemecahan glikogen menghasilkan penimbunan masif, dengan cedera sekunder dan kematian sel. Pigmen. Pigmen merupakan substansi berwarna yang bersifat eksogen, berasal dari luar tubuh, atau endogen, disintesis dalam tubuh sendiri. Pigmen eksogen yang tersering adalah karbon (misalnya, debu batr-r bara), stiatr-r polutan udara yang ada di sekeliling kehidupan perkotaan. Bila terinhalasi,
\s8'
',',4*; ,tt
fi:
s r&,.,
* t"r
', Garnmban
1-11
5
Akumulasi protein intrasel. A. Droplet reabsorpsi protein di epitel tubulus ginjal, droplet terdapat dalam vakuola pinositik dan dalam lisosom. B. Hialin alkoholik (anak panah) (juga disebut badan Mallory), tersusun atas filamen intermedia teragregasi di hepatosit seseorang dengan penyalahgunaan alkohol kronik. Perhatikan juga
akumulasi lemak intrasel (tanda bintang), dihubungkan dengan asupan alkohol akut. (A, Seizin Dr. Hemut Rennke, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
debu tersebut difagositosis oleh makrofag alveolar dan
diangkut melalr-ri saluran limfatik mentiju kelenjar getah bening trakeobronkial regional. Agregat pigmen nyata sekali menghrtamkan aliran kelenjar getah bening dan parenkim paru (antrakosis). Akumulasi berat dapat menginduksi emfisema atau reaksi fibroblastik yang dapat mengakibatkan penyakit paru serius, disebut pneumokoniosis parll penambang batu bara (Bab 8). Pigmen endogen meliputi lipofuscin, melanin, dan
derivat tertentu hemoglobin. Lipofuscin ataLt "rlearand-tenr pigment" ,merttpakan material intrasel granu-
lar kuning kecokelatan tak mudah larut, yang berakumulasi dalamberbagai jaringan (terutama jantung, hati, dan otak) sebagai suatu fungsi umur atau atrofi. Lipofuscin menggambarkan kompleks lipid dan pro-
tein yang berasal dari radikal bebas-peroksidasi terkatalisis pada lemak polyunsaturafed membran subselular. Lipofuscin tidak mencederai sel, tetapi penting sebagai penanda cedera radikal bebas di masa lalu. Bila tampak jelas di jaringan, lipofuscin disebut
ntrofi cokelat Dengan mikroskop elektron, pigmen
tampak sebagai granula padat elektron perinnklear (Gbr.1-16). Mel nnin adalah pigmen hitam-cokelat endogen yang
dibentuk oleh melanosit saat enzim tirosinase enzim
mengatalisis oksidasi tirosin menjadi dihidroksifenilalanin. Melanin disintesis secara ekslusif oleh melanosit, sel spesifik yang secara khas ditemukan pada epidermis dan berperan sebagai tabir endogen melawan radiasi r.rltraviolet yang sangat berbahaya. Waiaupun melanosit adalah satu-satunya sumber melanin, keratinosit basal yang berdekatan di kulit dapat mengakumulasi pigmen (misalnya, bintik-bintik di kulit), atau bisa diakumulasi dalam makrofag dermal. Hemosiderin adalah pigmen granular yang berasal
dari hemoglobin yang berwarna kuning-keemasan sampai cokelat danberakumulasi dalam jaringan saat terdapat kelebihan zat besi lokal atau sistemik . Zatbesi
yang dalam keadaan normal tersimpan dalam sel berhubungan dengan apoferitin protein, yang mem-
22 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN I
Garnirar
SEL
1 "'t 6
Granula lipofuscin pada miosit jantung yan$ tampak bila dilihat dengan mikroskop elektron. 4. Pembesaran lemah. perhatikan lokasi intralisosomal, perinuklear. L Pembesaran kuat. Badan padat elektron yang tersusun atas kompleks lipid-protein.
benh-rk m isel feritin. Pigmen hemosi derin menggambar-
kan agregat besar misel feritin tersebut, yang dengan
mlrdah divisualisasikan dengan miskroskop cahaya
dan elektron; zat besi dapat diidentifikasi tanpa ambigu dengan reaksi histokimiawi bim Prussian. Walaupun biasanya patologik, sejumlah kecil hemosiderin normal dalam fagosit mononuklear sLlmsllm tulang, limpa, dan hati; di tempat tersebut terdapat pemecahan sel darah merah vang luas" I(elebihan zat besi lokal, yang menyebabkan hemo-
siderin, terjadi akibat perdarahan. Contoh terbaik adalah memar yang lazim terjadi. Setelah lisis eritrosit di tempat perdarahan, debris sel darah merah difagositosis oleh rnakrofag; kandungan hemoglobin lalu dikatabolisme oleh lisosom dengan akumulasi zat besi hem dalam hemosiderin. Susunan warna yang keh"rar melalui memar mencerminkan perubahan ini. Warna hemoglobin asli yang biru-merah sedikit demi sedikit
diubah rnenjadi biru-hijau oleh pembentukan lokal
biliverdin (empedu hijau) dan bilirubin (empedr-r merah) dari pecahan hem; ion zat besi hemoglobin diakttmulasi sebagai hemosiderin kuning-emasSetiap saat terdapat kelebihan beban zat besi sistemik, hemosiderin tersimpan dalam banyak organ
dan jaringan, slratlr keadaan yang disebut hemosi kali ditemr"rkan dalam fagosit mononuklear hati, surnsnm tr-rlang, limpa, dan kelenjar getah bening serta makrofag yang tersebar di seluruh organ iain. Dengan akumr-rlasi progresif, sel derosis. Hemosiderosis pertama
parenkimal seluruh tubtrh (tetapi terr,rtama hati, pankreas, jantung, dan organ endokrin) menjadi ber-
warna "perrrnggu" dengan mengakumnlasi pigrnen.
Hernosiderosis (Bab 12) terjacli pada keadaan terjadinya (1) peningkatan absorpsi zaI besl dalam makanan, (2) gangguan pengglrnaan zat besi, (3) anemia hemolitik, dan ('t) transfusi (sel darah merah yang ditransfr-rsikan mengandung beban zat besi eksogen). Pada sebagian besar keadaan hemosiderosis sistc'rnik, pigmen zat besi tidak merusak sel parenkimal artalr rnengganggu fungsi
organ wal;rupr.rn terjadi akr,rmulnsi impresi{ (Gbr. i17). Namun demiki;rn, aknmtrlasi z;rt besi van&lebih Ittas nreninrbulkan ht:mokrontnfosis (Bab 16), dengan cedera jaringan yang meliputi fibrosis hati, gagal jantung, dan diabetes melitns.
Kalsifil
jarrngan yang telah rnati atau akan mati, disebr-rl lcnlsifiknsi distrofik; ter jndi dnlnm hentlnnn tidnlc ndn kelcncattsrt metnbolik knlsiLrnt (yaitu, dengan kadar kalsium dalam serLrm vang normal). Sebalikrrya, deposisi garam kalsium pada jaringan normal dikenal sebagai knlsifiknsi mctsstntilc dnn hompir sclnlu men un j trklcn n kekn c s tLn n ne t nb ol i snt r' h n I s i tnn ( hi 7t e r hnlsemin).
Kalsifikasi Distrofik. Kaisifikasi clistrofik ditemukan di berbag;ri area nekrosis jenis apa pr.rn. I(irlsifikasi tersebnt sebenarnya pasti terjacii pada ateroma aterosklerosis lanjut, area jejas intima di aorta dan arteri
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL J
Gambar
23
1-1 7
Granula hemosiderin dalam sel hati. A. Potongan yang diwarnai H&E, mempedihatkan pigmen granular halus cokelat-keemasan. B. Reaksi biru Prussian, spesifik untuk besi Fe---teroksidasi.
besar yang ditandai dengan akumulasi
lipid (Bab 10).
Walaupun hanya dapat menggambarkan bukti jejas sel terdahulu, kalsifikasi distrofik sering merupakan penyebab disfungsi organ. Misal, kalsifikasi kr-rspa1 berkembang pada penuaan atatt katup jantung yang rusak, yang menyebabkan gangguan gerakan katup yangberat. Kalsifikasi distrof ik katup aorta merupakan penyebab penting stenosis aorta pada orang tua (Gbr. 1-18).
MORFOLOGI Tanpa memandang tempat, garam kalsium tampak jelas sebagai granula atau gumpalan putih halus, yang sering teraba seperti deposit berpasir. Kadang, kelenjar getah bening bertuberkel secara mendasar diubah menjadi batu. Secara histologis, kalsifikasi tampak sebagai deposit basofilik intrasel dan/atau ekstrasel,
Garnbar'i
Pada saatnya, tulang heterotopik dapat terbentuk pada
mencegah pembukaan normal kuspid.
-'X
E
Pandangan ke bawah ke katup aofia yang tidak terbuka pada jantung dengan stenosis aorta yang mengalami kalsifikasi. Kuspid semilunar (semilunar cusp) menebal dan fibrotik. Di belakang tiap kuspid terdapat massa iregular kalsifikasi distrofik yang akan
fokus kalsifikasi.
Patogenesis kalsifikasi distrofik meliputi inisinsi (atau nukleasi) dan proTtngnsi, keduanya dapat intrasel
atau ekstrasel; produk akhir puncak adalah pembentukan kristal kalsium fosfnt.lnisiasi di tempat ekstrasel terjadi pada vesikel yang dibungkus oleh membran dengan diameter sekitar 200 nm; pada kartilago dan tulang normal, dikenal sebagai uesilce.l matriks, dan pada kalsifikasi patologik berasal dari selsel yang mengalami degenerasi. Diperkirakan kalsium pertama-tama terkonsentrasi dalam vesikel tersebut dengan afinitasnya unfuk membran fosfolipid, sedangkan akumulasi fosfat terjadi akibat kerla fosfatase yang
dibungkus oleh membran. Inisiasi kalsifikasi intrasel
ini terjadi dalam mitokondria sel yang telah mati atau akan mati, yang telah kehilangan kemampuannya tuntr.rk mengatnr kalsium intrasel. Setelah inisiasi di salah satu lokasi, terjadi propagasi pembentr"rkan kristal. Keadaan tersebut bergantung pada konsentrasi Ca** dan PO4-di rllang ekstrasel, adanya inhibitor minera1, dan derajat kolagenisasi. Kolagen meningkatkan
kecepatan pertumbuhan kristal, tetapi protein lain seperti ostt:opontin (suatu fosfoprotein asam yang mengikat kalsir"rm) ju ga terlibat.
Kalsifikasi Metastatik. Kalsifikasi rnetastatik dapat terjadi di jaringan normal setiap k;-rli terdapat hiperkalsemia; jelas, hiperkalsemia juga memperbu ru k kalsifikasi distrofik. Empat perryebab utama hiper-
24 T
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL
kalsemia adalal-t (7) peningkntnn sekresi hormon pnratiroid, akibat tumor paratiroid primer atau produksi oleh tu-
mor ganas lain; (2) destruksi tulang akibat pengaruh penggantian yang terakselerasi (misalnya, penynkit Paget), imobilisasi, atau tumor (peningkatan katabolisme tulang yang disebabkan oleh multipel mieloma, leukemia, atau metastasis skeletal difus); (3) ganggltan yang berhubungan dengan ztitsmin D, termasuk intoksikasi vitamin D dan snrcoidosis (makrofag mengaktifkan prekursor vitamin D); dan (1) gagnl ginjal, yang retensi fosfatnya menimbulk an hiperp aratiro idisme saktrndtr.
MORFOLOGI Kalsifikasi metastatik dapat terjadi luas di seluruh tubuh,
tetapi secara prinsip menyerang jaringan interstisial pembuluh darah, ginjal, paru, dan mukosa lambung. Deposit kalsium secara morfologik mirip dengan kalsi-
fikasi distrofik. Walaupun secara umum, tidak menyebabkan disfungsi klinis, kalsifikasi luas di paru dapat
menimbulkan defisit radiografik dan respirasi yang hebat, dan deposit di ginjal (nefrokalsinosis) dapat menyebabkan kerusakan ginjal.
JffiJAS mAlN
I
H
Str H* ffi L;VHRSI BE[". EVF F?$:irl r'4 ffi [-.
Sampai dengan bahasan ini, kami telah memfokuskan pembahasan pada penyebab dan mekanjsme jejas
sel, serta berbagai respons aciaptif yang dapat digunakan sel dan jaringan dalam menghadapi stres untuk mempertahankan viabilitas (tidak perlu fungsi normal). Pada bab ini, kami mengubah perhatian ter, hadap jalur lintas yang mendasari tahapan teqadinya jejas reaersibel menjndi irertersibel dan kemntian sel. Mekanisme molekular yang menghubungkan sebagian besar bentuk jejas sel dengan kematian sel terbukti sukar dipahami. Pertama, jelas terdapat banyak cara unLuk membuat sel cedera, tidak semuanya bersifat fatal. Kedua, banyak makromolekul, enzim dan organela dalam sel sangat salingbergantung sehingga sukar untuk membedakan efek reaksi cedera primer dengan cedera sekunder (dan tidak perlu relevan). Ketiga,
"point of no return" (titik tidak dapat kembali normal lagi) pada kerusakan ireversibel yang telah terjadi masih tidak dapat ditentukan; jadi, kami tidak memiliki acuan (titik potong) penentuan yang tepat untuk me-
nentukan penyebab dan akibatnya. Akhirnya, kemungkinan tidak terdapat jalur akhir kematian sel.
Jalur Lintas Umum Seperti telah dibahas sebelumnya, tanpa memandang penyebab awal jejas , empat sistem sel yang
paling mudah terkena jejas: (1) integritas membran sel,
yang penting bagi homeostasis ionik dan osmotik selular; (2) pembentukan ATP, sebagianbesar melalui respirasi aerobik mitokondria; (3) sintesis protein; dan (4) integritas apparatus genetik. Dalam keterbatasan, sel dapat mengompensasi gangguan tersebut, dan jika rangsang yang membuat jejas dihilangkan, sel kembali ke keadaan normal. Namun begitu, cedera yang persisten atau berlebihan menyebabkan sel melewati ambang batas dan masuk ke kondisi jejns ireuersibcl (Gbr. 1-19). Keadaan tersebut disertai kerusakan luas pada semua membran, pembengkakan lisosom, vakuolisasi mitokondria, sehingga terjadi penrrrunan kapasitas untuk membentuk ATP. Kalsium ekstrasel masuk ke dalam sel, dan cadangan kalsir,rm intrasel dikeluarkan, mengakibatlan aktivasi enzim yang dapat mengaLabolisasi membran, protein, ATP, dan asam nukleat (lihat Gbr. 1-4). Jadi, salah satu penanda ultrastruktur jejas ireversibel yang paling dini adalah nkumtLlnsi dLnsitas amorf, lcnyn hnlsium dnlnm mntriks mitokondrin. Setelah itu, terdapat kehitangan kontinr-r protein, koenzim esensial, dan asam ribonukleat dari
membran plasma yang hiperpermeabel, dengan sel yang kekurangan metabolit vital untuk membentuk kembali ATP, dan selanjutnya mengosongkan fosfat berenergi tinggi intrasel. jejas pada membran lisosomal menyebabkan kebocoran ke dalam sitoplasma; asam hidrolase diaktivasi pada penr-rrunan pH intrasel pada
sel yang iskemik dan mendegradasi komponen sitoplasma dan nuklear. Setelah kematian sel, kandungan sel secara progre-
sif terdigesti oleh hidrolase lisosomai; selanjutnya, terjadi kebocoran luas enzim sel yang berpotensi destrr,rktif, masnk ke dalam rllang ekstrasel. Sel mati akhirnya dapat digantikan dengan massa fosfolipid berulir besar yang disebut gnmbnrnn mielin. Presipitat fosfolipid terseblrt kemudian difagositosis oleh sel lain atau selanjr-rtnya didegradasi menjadi asam lemak; kalsifikasi residu asam lemak seperti itu menghasilkan pembentukan sabun kalsium. Penting memperhatikan bahwa kebocoran protein intrasel melintasi membran se1 yang terdegradasi ke
dalam sirkulasi perifer, menunjukkan suatu cara deteksi jejas sel spesifik jaringan dan kematian sel, dengan menggunakan sampel serlrnl darah. Otot janhrng, misalnya, mengandung isoform khusus enzim
kreatinin kinase dan troponin protein kontraktil; hati (dan khususnyan epitel duktus biliaris) mengandung isoform enzim alkaline fosfatase yang tahan temperatur. Jejas ireversibel dan kematian sel dalam jaringan ini
akhirnya dicerminkan dengan peninggian kadar protein tersebr.rt dalam sirkulasi umllm. St:bogoi ringknsan, jejas sel ircrtersibel nkhirnyn memengoruhi fosforilasi dsn sintesis stryIni ATP yang ztitnl; kerrtsoksn membrnn sel merupnknn tnhap lcritis
pnda perkembangan jejns sel letnl, dnn kqlsiurn merupnkan mediotor potensial perttbnhnn morfologis nkhir pada kemation sel.
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL f
25
Gambar 1-19 Tampilan skematik gambaran ultrastruktursel normal (A), dan perubahan
Retikulum endoplasma (ER)
yang tampak pada jejas sel reversibel (B) dan ireversibel (C) (lihat teks).
A. SEL NORI/AL
Mekanisme Jejas lreversibel
Agregas partikepaftike intramem-
Rangkaian biokimiawi kejadian yang disebabkan
bran
Ge embung
oleh jejas sel yang telah dibahas terdahr-rlu sebagai kelanjutan dari onset sampai pencernaan akhir sel yang
Pembengkakan
Pembengkakan general sata
ER
mengalami jejas secara letal oleh enzim lisosomal. Namun begitu, di mana keadaan "point of no return" (titik yang tidak dapat kembali normal lagi) yang selnya
Dispersl ribosom Gumpa an kromat n int
Pembengkakan mitokondria
Autofaq o eh lisosom
Densitas kec
mengalami destruksi? Dan kapan sel benar-benar mafi? Dua fenomena yang secara konsisten menandai keadaan ireversib e7. P ertsms-t nma n dalsh ketidnkmnmp unn
I
B JEJAS REVERSIBEL
memperbaiki disfungsi mitokondria (kekurangan fosforilasi oksidatif dan pembentukan ATP), bahkan Ruptur
setelah resolusi jejas asal (misal, restorasi aliran darah). Kedun ndnlnh terjndinyn ganggLLan fungsi mentbrnn
Gambaran m el n
dan autol s s
LSS ER
Nukleus . piknot k atau
yang besar. Walaupun deplesi ATP sendiri
ada membran se p
memungkinkan kejadian yang letai, buktinya .masih diperdebatkan; secara eksperimental memungkinkan untuk mendisosiasikan perubahan morfologik dan deplesi ATP, dari kematian sel yang tidak dapat
Dens tas besar
. kariolisis atau
\
Pembengkakan m tokondr a
;iti'j$ .kar oreks s
C
dihindari. Bukti sangat kuat menyokong kerusakan membran sebagai faktor sentral pada patogenesis jejas sei ireversibel. Pengaturan volume yang hilang, peningkatan permeabilitas molekul ekstrasel, dan defek uitra-
JEJAS IREVERS BEL
se1
struktur membran plasma yang dapat diperlihatkan terjadi, bahkan pada stadir-rm paling dini jejas
ISKEMIA
Rekrutmen leu kosit
€o,
fosfolipase
Aktivasiprotease
Gambar 1-20
- 3€€ ."€e.ti !,:.; 't
i..
.e'
@
HzAz OH' Or' I
Peroksidasi lipid I
KERUSAKAN MEMBRAN
:-3e.' w
lVlekanisme kerusakan membran pada iskemia (lihat teks).
26 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI. DAN KEMATIAN ireversibel. Terdapat beberapa penyebab potensial kerusakan membran, dan semua mempunyai peran pada bentuk tertentu jejas (Cbr. 1-20). Kehilnngnn progresif fosfolipid membrn n. Pada hati yang iskemik, jejas ireversibel dihr-rbungkan dengan penurLlnan mencoiok fosfolipid membran. Satu penjelasan mungkin berupa peningkatan degradasi yar-rg disebabkan oleh aktivasi fosfolipase endogen
akibat peningkatan kalsium sitosol yang diinduksi iskemia. Kehilangan fosfolipid yang progresif dapat
juga terjadi akibat penrlrlrnan reasilasi yang dependen ATP atau berkurangnya sintesis fosfolipid denovo. Ab no rm nlitn s si t oskel etnl.
Aktivasi pro tease dengan
peningkatan kalsitrm intrasel bisa menyebabkan kerusakan sitoskleleton. Pada kondisi pembengkakan sel, jejas seperti itu dapat menyebabkan pelepas-
'
SEL
Morfologi Jejas Sel Reversibel dan Kematian Sel-Nekrosis Ingat kembali bahwa perubnhnn fungsionnl secnrn
khrls mendnhtLltLi setinp perubnltott morfologik jejns sel. Selain itu, kelambatan waktu yang diperh-rkan untuk menghasilkan perubahan morfologik jejas sel
serta kematian bervariasi berganturrg sensitivitas metode vang digunakan untlrk mendeteksi perubahan
itu. Dengan teknik histokimiawi atau ulLrastruktur, perr"rbahan bisa terlihat daiam beberapa menit sampai jam setelah jejas yang disebabkan berbagai penyebab; namun, perubahan mungkin mernerltikan wakt'.r yang cukup lama (beberapa jam sampai hari) sebelum terlihat
dengan mikroskop cahaya atau pen-reriksaan makroskopis (lihat Cbr. 1-2).
an membran sel dari sitoskleleton, menyebabkan membran rentan terhadap regangan dan rr"rptur.
MORFOLOGI
Rndiknl oksigen toksilc. Spesies oksigen yang
JEJAS REVERSIBEL. Perubahan ultrastruktur jejas sel reversibel (lihat Gbr. 1-19), meliputi (1) perubahan membran plasma seperti bula (pembengkakan); penumpulan atau distorsi mikrovilli; dan longgarnya pelekatan intersel; (2) perubahan mitokondrial, seperti pembengkakan dan munculnya densitas amorf kaya fosfolipid; (3) dilatasi retikulum endoplasma dengan
tereduksi sebagian sangat toksik dan menyebabkan jejas pada membran sel dan isi sel lainnya. Radikal oksigen tersebut meningkat pada jaringan iskemik,
terutama setelah perbaikan aliran darah dengan rekrutmen leukosit dan mekanisme lain yang telah dibahas pada bagian "Jejas lskemia/Reperfr"rsi". Produk pemecnhnn lipicl. Produk katabolik ini
berakumulasi dalam sel iskemik sebagai akibat degradasi fosfolipid dan memiliki efek pembersih padamembran.
Apa pr-rn mekanisme kemsakan membran, hasil akhir berupa kebocoran masif material intrasel dan influks masif kalsium, dengan akibat yang telah dibahas sebelumnya (lihat Gbr. 1-4).
kerusakan ribosom dan disosiasi polisom; dan (4) perubahan nuklear, dengan disagregasi unsur granular dan fibrilar. Dua pola perubahan modologik yang berkaitan dengan jejas reversibel dapat dikenali dengan mikroskop cahaya: pembengkakan sel dan degenerasi lemak (perlemakan). Pembengkakan sel adalah manifestasi yang pertama terjadi dari hampir semua bentuk jejas sel;
muncul setiap sel tidak mampu mempertahankan homeostasis ionik dan cairan. Pembengkakan sel dapat
,ry ,* ',...1:l,f1
tf'.,'\.',s.
.',1;t*,
,si ':i
l
menjadi perubahan morfologik yang sulit diamati dengan mikroskop cahaya dan mungkin lebih tampak pada tingkat seluruh organ. Bila semua sel pada organ terkena, terdapat warna kepucatan, peningkatan turgor, dan penambahan berat badan. Secara mikroskopik, bisa tampak vakuola kecil, jernih di dalam sitoplasma; vakuola itu menggambarkan segmen retikulum endo-
plasma yang berdistensi dan menekuk. Pola jejas nonletal, ireversibel tersebut kadang-kadang disebut perubahan hidropik atau degenerasi vakuolar (Gbr. 121); pembengkakan sel bersifat reversibel. Perlemakan, terjadi pada jejas hipoksik dan berbagai bentuk jejas toksik atau metabolik, bermanifestasi dengan munculnya vakuola lipid dalam sitoplasma (lihat Gbr. 1-15). Perlemakan merupakan reaksi yang kurang sering terjadi, terutama ditemukan pada sel yang
berperan dalam metabolisme Iemak (misalnya, hepatosit dan sel miokardial), dan juga bersifat reversibel. Pembengkakan sel hepatosit pada penyakit hati alkoholik. Sebagian besar nukleus dan membran plasma utuh, menunjukkan viabilitasnya. Hepatosit yang membengkak di sisi kiri juga menunjukkan hialin alkoholik (anak panah). (Seizin Dr. James Crawford, Depadment
rumjukknn
of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
ikuti kemntisn scl pndn jnringnn hiduyt (jaringan yang
Jejas Sel Ireversibel*Nekrosis. l,Jekrosis tnesektLens perubnhan morfologik varLg ffieng-
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I diletakkan dalam larutan fiksatif mati, tetapi tidak nekrotik). Seperti yang sering digunakan, nekrosis merr-rpakan korelasi makroskopik dan histologik pada kematian sel yang terjadi di lingkr-rngan cedera eksogen
ireversibel. Manifestasi yang paling sering terjadi ad alah nckros is kon
gtLl nttf ,
ditandai dengan pembengkak-
an sel, denattirasi protein sitoplasma, dan pemecahan
organela sel.
Cnmbarnn morfologik nekrosis merupnlcnn hnsil dun proses penting (asensinl) ynng terjadi bersnmnnn, ynitu (1) digesti enzimotilc sel dnn (2) dennturssi ptvstein. Enzi'nhidrolitik dapat berasal dari sel yang rnati
itn sendiri, yang kasus digestinya disebut uttolisis, atau dari lisosom sel radang penginvasi, yang disebut hcterolisis. Proses tersebut memerlukan lvaktu berjamjam untuk timbul sehingga tidak ada perr-rbahan yang
bisa dideteksi dalam sel, misalnya infark miokardial menyg[3i]prn kematian mendadak. Walaupun perubahan ultrastrlrkttrr yang tak kentara bisa terbukti dalam 20 sampai 40 menit setelah kematian sel miokardial, dan enzim yang keluar akibat kerusakan r-niokardium dapat dideteksi dalam aljran darah secepatnya dalam 2 jam setelah kematian sel miokardial, gambaran histologik klasik nekrosis tidak muncr.rl dalam 4 sampai 12 jam setelah jejas ireversibel yang telah terjadi.
MORFOLOGI
27
nekrosis koagulatif. Pada keadaan digesti enzimatik yang dominan, hasilnya adalah nekrosis liquefaktif; pada keadaan khusus, dapat terjadi nekrosis kaseosa atau nekrosis lemak. Nekrosis koagulatif menunjukkan secara tidak langsung pemeliharaan kerangka struktural dasar sel atau jaringan terkoagulasi selama jangka waktu beberapa hari. Agaknya, jejas atau peningkatan asidosis yang terjadi mendenaturasi tidak hanya protein struktural, tetapi juga protein enzim sehingga menghambat proteolisis selular. lnfark miokardial adalah contoh utama keadaan dengan sel yang tidak berinti, terkoagulasi, asidofilik dapat menetap selama bermingguminggu. Akhirnya, sel miokardial nekrotik disingkirkan dengan fragmentasi dan fagositosis oleh leukosit pe-
mulung (scavenger). Proses nekrosis koagulatif ini, dengan terjaganya arsitektur umum jaringan, khas untuk kematian hipoksik sel dalam semua jaringan (Gbr. 122A), kecuali otak. Nekrosis liquefaktif khas untuk infeksi bakterial fokal atau kadang fungal, karena memberikan rangsang yang sangat kuat untuk akumulasi sel darah putih (Gbr. 1-228). Untuk alasan yang tidak jelas, kematian hipoksik
sel dalam sistem saraf pusat juga menghasilkan
nekrosis liquefaktif. Apa pun patogenesisnya, liquefaksi (pencairan) sepenuhnya mencerna sel mati. Walaupun nekrosis gangrenosa bukan merupakan pola jelas kematian sel, istilahnya masih sering digunakan dalam praktik pembedahan. lstilah tersebut menunjukkan nekrosis koagulativa iskemik (sering kali ekstremitas); saat terjadi infeksi yang menumpangi dengan komponen liquefaksi, lesi disebut "gangren basah".
Sel yang mati memperlihatkan peningkatan eosinofil
Nekrosis kaseosa adalah bentuk tersendiri nek-
(yaitu, pulasan merah muda dari pewarnaan eosin; "E" pada "H & E"). Gambaran tersebut sebagian disebabkan oleh meningkatnya pengikatan eosin terhadap protein intrasitoplasmik yang mengalami denaturasi, dan sebagian akibat hilangnya basofil yang normalnya ditanam oleh RNA dalam sitoplasma (basofil terpulas biru dari pewarnaan hematoksisilin: "H" pada "H & E"). Sel dapat memiliki gambaran homogen yang lebih tampak seperti
rosis yang paling sering ditemukan pada fokus infeksi
kaca dibandingkan sel yang masih hidup (viabel), terutama akibat hilangnya partikel glikogen. Bila enzim telah mendegradasi organela, sitoplasma menjadi bervakuola dan tampak dimakan ngengat. Akhirnya, bisa
terjadi kalsifikasi sel yang mati. Perubahan nuklear memberikan satu dari tiga pola (lihat Gbr. 1-19), semuanya disebabkan oleh pemecahan nonspesifik DNA. Basofilia kromatin bisa memudar (kariolisis), agaknya disebabkan oleh aktivitas DNAse. Pola kedua adalah piknosis, ditandai dengan melisutnya inti sel dan peningkatan basofil; DNA berkondensasi menjadi
massa yang melisut padat. Pada pola ketiga, karioreksis, fragmen inti sel yang piknotik. Dalam 1-2 hari, inti dalam sel yang mati benar-benar menghilang. Saat sel yang mati mengalami perubahan dini tersebut, massa jaringan nekrotik dapat memperlihat kan pola morfologik berbeda, bergantung pada apakah
tuberkulosis (Bab 13). lstilah "kaseosa" berasal dari gambaran makroskopik putih, seperti keju di daerah nekrotik sentral (Gbr. 1-23A). Secara mikroskopik, fokus
nekrotik tersusun atas debris granular amorf, tanpa struktur terlingkupi dalam cincin inflamasi granulomatosa tersendiri (Bab 2, iihat Gbr. 2-23). Tidak seperti nekrosis koagulatif, arsitektur jaringan seluruhnya terobliterasi (tertutup). Nekrosis lemak merupakan istilah lain yang telah diterima dengan baik, yang sebenarnya tidak menunjukkan pola spesifik nekrosis. Agaknya, menjelaskan area fokal destruksi lemak, yang secara khas terjadi setelah cedera pankreatik; nekrosis tersebut disebabkan oleh pelepasan patologi enzim pankreatik yang teraktivasi ke dalam parenkim yang berdekatan atau cavum peritoneii. Nekrosis lemak terjadi pada kegawatdaruratan abdomen yang membahayakan dan dikenal sebagai pankreatitis akut (Bab 17); aktivasi enzim pankreatik yang lolos dari sel dan duktus asinar, mencairkan membran sel lemak dan menghidrolisis ester trigliserida yang terkandung di dalamnya. Asam lemak yang dilepaskan bercampur dengan kalsium untuk menghasilkan area putih seperti kapur yang terlihat secara makroskopik (saponifikasi lemak), yang memungkinkan
katabolisme enzimatik atau denaturasi protein me-
ahli bedah atau ahli patologi untuk mengidentifikasi
nonjol. Walaupun agak ketinggalan zaman, istilah yang menguraikan pola nekrosis digunakan secara rutin, dan maknanya dimengerti oleh para ahli patologi dan klinisi.
penyakit ini dengan inspeksi sederhana (Gbr. 1-238). Secara histologik, hanya kerangka sel lemak nekrotik yang menyerupai bayangan yang terlihat, dengan deposit kalsium basofilik dan reaksi radang sekitar.
Apabila denaturasi merupakan pola primer, disebut
28 I BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN
SEL
Gambar 1-23 Gbr.1-22
A. Paru tuberkulosis dengan area luas nekrosis kaseosa. Debris kaseosa beruvarna putih kuning dan berkeju (sehingga dinamakan
A. lnfark ginjal yang mempedihatlkan gambaran nekrosis koagulatif, dengan hilangnya nukleus dan gumpalan sitoplasma, tetapi garis
dasar arsitektur tubular dan glomerular tetap terjaga. B. Suatu fokus pada nekrosis liquefaktif di ginjal akibat penyemaian fungi. Fokus terisi sel darah putih dan debris selular, membentuk abses
kaseosa). 8. Fokus nekrosis lemak dengan saponifikasi dalam mesenterium. Area deposit kuning-putih seperli kapur menunjukkan pembentukan sabun kalsium di tempat pemecahan lipid.
ginjal yang menutup arsitektur normal.
kematian sel terprogram, pada beberapa proses fisio-
logik penting (dan proses patologik), meliputi Akhimya, pada pasien yang masih hidup, sebagian besar sel nekrotik dan debrisnya menghilang dengan kombinasi proses digesti enzim ekstraselular dan fagositosis oleh leukosit. Jika tidak secepatnya dieliminasi, sel nekrotik dan debris selular cenderung menarik garam kalsium dan mineral lainnya serta mengalami kalsifikasi distrofik, seperti yang telah dibahas sebelumnya.
KEMATIAN SEL TERPROGRAM_ APOPTOSIS Apoptosis adalah cara kematian sel yang penting dan tersendiri, yang seharusnya dibedakan dengan nekrosis, meskipun beberapa gambaran mekanistik sama (Gbr. 7-24, Tabel l-1). Apoptosis adalah jalur "bunuh diri" sel bukan "pembunuhan" sel yang terjadi pada kematian sel nekrotik. Apoptosis (berasal dari kata
yang berarti "meninggalkan
j
auh dari") menyebabkan
I
Kerusakan sel terprogram selama embriogenesis, seperti yang terjadi pada implantasi, organogenesis, dan terjadinya involusi
r Involusi fisiologik
bergantung hormon, seperti involusi endometrium selama sikhis menstruasi, atau payudara di masa laktasi setelah penyapihan; atau atrofi patologik, seperti pada prostat setelah
kastrasi
r
Delesi sel pada populasi yang berproliferasi, seperti epitel kripta usus, atau kematian sel pada
r
Delesi sel T autoreaktif di timus (>95% timosit mati dalam timus selama proses maturasi), kematian sel
tumor
dari limfosit yang kekurangan sitokin, atau
r
kematian sel yang diinduksi oleh sel T sitotoksik Berbagai rangsang cedera ringan (panas, radiasi, obat kanker sitotoksik untuk kanker, dan liin-lain;
yang menyebabkan kerusakan DNA yang tidak dapat diperbaiki, sebaliknya memicn jalur lintas bunuh diri sel (misalnya, melalui protein supresor tumor TP53)
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I NORMAL
,.'.-':,"&-
''..
29
Tabel 1-'1. GAMBARAN YANG DISEDERHANAKAN PADA
ri'7', 4.rLl-; ei
NEKROSIS KOAGUI-ASI VERSUS APOPTOSIS
,
Nekrosis
'..8t/
Apoptosis
Koagulasi
/"
Rangsang
Hipoksia,toksin
Faktorfisiologikdan patologik
Gambaran histologik
Pembengkakan sel Sel tunggal Nekrosis koagulasi Kondensasi kromatin Gangguan organela Badan apoptotik
Pemecahan DNA
Acak, difus
lnternukleosomal
Mekanisme
DeplesiATP Jejas membran Kerusakan radikal
Aktivasi gen Endonuklease Protease
Badan apoptotik
)'-.
&,
8ih$@
#@# 'w-
(i*aV -t,'f
{ rug;rit n'g{t
NEKROSIS
./".
'r{
bebas
,
Reaksijaringan
APOPTOSIS
lnflamasi
Tidak ada inflamasi Fagositosis badan apoptotik
Perubahan ultrastruktur sekuensial yang tampak pada nekrosis koagulasi (kirfldan apoptosis (kanan), Pada apoptosis, perubahan
awal terdiri atas kondensasi dan fragmentasi kromatin nuklear, diikuti kuncup-kuncup (budding) sitoplasmik dan fagositosis badanbadan apoptotik yang ekstrusi. Tanda nekrosis koagulasi meliputi
penggumpalan kromatin, pembengkakan organela, dan akhirnya kerusakan membran. (Diadaptasi dari Walker Nl, et al: Patterns of cell death. MethodsArch Exp Pathol 13:18, 1988.)
Tentu saja, kegagalan sel unttrk mer-Lgalami apoptosis fisiologik dapat menyebabkan perkembangan aberan, proliferasi tumor yang tidak terkontrol, atatr
penyakit autoimun.
Mekanisme Apoptosis. Mekanisme yang mendasari apoptosis mempakan subjek investigasi varrg lr-ras
dan berkembang. Proses d asar mckanisme tersebn t
dapat dipahami sebagai empat komponen terpisah, tetapi saling tumpang-tindih (Gbr. 1-26):
7. Signnling (pemberian sinyal). Apoptosis dapat dipicu dengan berbagai sinyal yang berkisar dari kejadian terprogram intrinsik (misalnya, pada perkembang;rn), kektrrangan faktor turnbnh, interaksi iigan-reseptor spesifik, pelepasan granzirn dari se1 T sitotoksik, atau agen jcjas tertcntr"r (misalnya, radiasi). Sinyal transmembrar-r jr-rga dapat menekan program kematian yang terjadi sebelr.rmnya (dan tentnnya rangsang kelangsr.tngan hidup) atan menginisiasi kaskade ken.ratian se1. I lal terpenting
MORFOLOGI
dalam kelompok tcrakhir tersebut adalah yang
Apoptosis biasanya melibatkan satu atau sekelompok sel yang terlihat dengan potongan yang diwarnai H & E sebagai massa bulat atau oval dengan sitoplasma yang sangat eosinofilik (Gbr. 1-25A). Kromatin inti memadat, dan beragregasi di perifer, di bawah membran inti menjadi massa berbatas tegas pada berbagai bentuk dan
famili pada molekul membran plasm;r (meliputi
ukuran. Akhirnya, terjadi karioreksis; pada tingkat molekular, keadaan itu tercermin pada fragmentasi DNA
menjadi kepingan berukuran nukleosom, agaknya melalui aktivasi endonuklease (Gbr. 1-258). Sel-sel melisut dengan cepat, membentuk kuncup sitoplasmik,
dan fragmen menjadi badan-badan apoptotik yang terdiri atas vesikel sitosol dan organel yang dibungkus oleh membran (lihat Gbr. 1-24). Karena fragmen ini menonjol keluar dengan cepat dan difagositosis atau
didegradasi, bahkan secara histologik, apoptosis substansial bisa tidak tampak. Lagipula, apoptosis tidak
menyebabkan respons radang, selanjutnya menghalangi pengenalan mikroskopik.
Lermasnk superfan-rili reseptor faktor (TNFR) sllpermolekr"rl permukaan FAS [Bab 5]). Reseptor membran
plasma tersebr-rt memberikan sekuens protein "domain kematian" intrasel, yaitu bila clioligomeris.rsi
(khususnya trimerisasi) menimbulkan aktjvasi kaspase inisiator dan kaskade aktivasi enzim yang memuncak pada kematian sel.
2. I(ontrol dnn integrnsl. Kontrol dan integrasi diIengkapi oleh protein spesifik vang menghllbLrngkan sinyal kematian asli dengan program eksekusi
akhir. Protein tersebut penting karena kerjanya dapa t menimbr,rlkan "komitmen" atau pembatalan sinyal yang berpoterrsi letal. Ter dapat
dr.ra j.rh-rr
luas
pada tahapan ini: (1) transmisi langsr,rng sinyal kematian dengan Ttrotein penclcok (ndnptt:r pro fcfuzs) terhadap mekanisme eksekusi; dan (2) pengatr-rrar't (perntenbiIitns mitokondrinl) oleh nnggota .fnmili protein BCL-2 (Bab 6). Ingat kembali
30 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN
SEL Gambar 1-25 A. Apoptosis keratinosit di kuli1, pada kasus ini disebabkan oleh reaksi imun (panah). Pada potongan yang diwarnai H & E, perhatikan sitoplasma eosinofilik yang kuat dan inti piknotik, memadat. B. Elektroforesis gel agarosa DNA diekstraksi dari sel yang dikultur yang diwarnai dengan ethidium bromide dan difoto dengan iluminasi UY. Jalur a, Biakan kontrol yang dapat dilihat dengan DNA, semua yang berukuran besar yang masuk sedikit ke dalam gel. Jalur b, Btakan dengan apoptosis luas yang memperlihatkan pola berjenjang fragmentasi DNA. Jalur c, Biakan dengan nekrosis masif menunjukkan penyebaran luas dari
u;; 'ry l:r 'r.,
DNA. Perhatikan bahwa pola ini khas, tetapi tidak spesifik untuk apoptosis dan nekrosis. (A, Seizin Dr. Scott Granter, Brigham and Women's Hospital, Boston. B, Dari KerrJFR, Harmon BV: Definition
t 4'
a-&
'ffi:,|!; ,
,'h W;'....,4'"a'
''"",
*. qll&4;.
.4.**"'. ak&
,,4t ;r::.t
and incidence of apoptosis: Suatu
,,;,,,:
tl:z': : :
perspektif historis. ln Tomei LD, Cope FO feds]:Apoptosis: The molecular Basis of Cell Death. Cold Spring Harbor Laboratory Pree, 1991, p 13.)
'
.
I
4t
:'
(lihat Cbr. 1-5) bahwa bcrbagai agonis (Ca", radikal
(kaspase), disebr"rt demikian karena protein itu
bebas, dan lain-lain) dapat memengarr.rhi mitokondria dengan mengakibatkan trnnsisi permenbilitss mitokondrinl. Pembentukan pori dalam membran mitokondrial menyebabkan reduksi
setelah residlr asam nspartat. Pada sistem eksperimental, ekspresi berlebih setinp (nnt1) kaspase mengakibatkan apoptosis seltilar, mengesankan
potensial membran, dengan pengurangan produksi ATP dan pembengkakan mitokondrial; peningkat-
an permeabilitas membran mitokondrial luar melepaskan pencetus apoptotik, sitokrom c, ke dalam sitosol. Terdapat dugaan bahwa sitoplasma c yang dilepas mengikat protein sitosol tertentr-r (misalnya, faktor pengakti'onsi protense pronpoptotik ntau Apnf-1) dan mengaktifkannya, mencetuskan aktivasi kaspase eksekusi dan per-rgaturan gerakan kejadian proteolitik yang membttnuh sel. BCL-2 (ditemtrkan pada membran mitokon drial) meneknn apoptosis dengon m(.ncegah 1:eningkntnn permel-
bilitns mitokondrial dnn menstobilknn protein, seperti Apaf-1, sehingga tidnlc terjndi nktiuasi knspnse. Anggotn Inin fnmili BCL-2 berikntsn dengnn BCL-2 dsn memodtrlasi efek ontinpoptotik nyn; sehingga, BCL-X, menghnmbnt npopiosis, sementnrn BAX dsn BAD menyt;bablcnn kt:mstinn sel terprogrnm (lihat Gbr. 1-26). 3. Eksekusi. Jalur akhir apoptosis ini ditandai dengan konstelasi kejadian biokimiawi khas yang dihasilkan dari sintesis dan/atau aktivasi sejumlah cnzim katabolik sitosolik. Jalur itu memuncak dengan perubahan morfologik yang telah disebutkan sebeiumnya. Walaupun terdapat variasi yang tidak kentara, eksekusi final jalr-rr lintas itr-r memperlihatkan poia-pola pokok yang trmtrmnya bisa diaplikasi-
kan pada semua bentuk apoptosis.
f
Pemectthsn protein
oleh satu golongan protease
yang baru djkenal, dinamakan
c{tspase
mempunyai s(c)istein sisi aktif, dan pecah
bahwa dalam kondisi normal, protein tersebr-rt harus dikontrol dengan ketat. Aktivasi satu atau lebih enzim kaspase secara tak terduga menimbulkan rentetan bertingkat aktivasi p rotease lain, puncak yang tak bisa ditawar lagi berupa bunr,rl-r diri sel. Sebagai contoh, aktivasi endonttklense dozttrt-strenm mengakibatkan fragmentasi DNA khas, sementara perubahan volnme dan bentuk sel sebagian dapat discbabkan oleh pemecahan komponen sitoskeleton. Ikatnn silang protein ynng luns melair-ri sktiansi trnns gl utnmincse mengubah protein sitoplasmik mudah larut dan terutama protein siioskeletal
menjadi selubung memadat berikatan secara kovalen yang dapat berfragmentasi menjadi badan-badan apop totik. Pemecshnn DNA menjadi fragmen berpasangan dengan basa 180 sampai 200 (jarak antarmrkleosom) terjadi melalui kerja endonuklease yang bergantung Ca*t- dan Mg**- . Keadaan tersebut dapat digambarkan sebagai "penjenjang-
an" DNA tersendiri menjadi kepinganberukttran diskret pada elektroforesis gel agarosa; pola
tersebut sering kali dibedakan dengan fragmentasi DNA acak (yang membentr-Lk suatu "apusan" pada gel agarosa), yang secara khas tampak pada sel nekrotik (lihat Gbr. 1-258). Se-
harusnya diperhatikan bahwa penjenjangan terlihat pada stadium dini nekrosis. merllpakan penanda sangat walar"rpun Jadi,
jr-rga dapat
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL T
@
U,
31
tnterat
. Lioan FAS/FAS RJseptor
il'rrnr'rr/fl
*---€ lll:1":t @ :,"rli;:[?:,no,.on'
, U'
- r". Regulator
Jejas
. Radiasi . Toksin
. Radikal bebas
,"t'-@ Mitokondria
o
N,4enghambai:
Meningkatkan:
BCL-2 BCL-XL Lain-lain
BAX BAD
Kaspase inisiator
(, .
Sel-sel T sitotoks
Protein-protein '.. pengadaptasidengan domain kematian
".,ii
.,1
Lain-la in
Sinyal-sinyal embriogenik intrinsik
Kasoase '1"-"."-: CKSEKUSI
Granzvm
B
qi\ ."- r' *d\ !t'/ Fragmentasi DNA
Kuncup sitoplasmik
Badan apoptotik
Gambar 1-26 Gambaran skematik kejadian apoptosis. Berbagai pemicu intrinsik atau ekstrinsik (dinomon 7)dapat menginduksi apoptosis;faktor pemicu itu meliputi rangsang jejas, seperti radiasi atau radikal bebas (yang merusak DNA dan mengaktivasijalurTP53 [p53]), aktivasi intrinsik dari
jalur kematian sel terprogram (misalnya, selama embriogenesis), penarikan faktor pertumbuhan, ligasi reseptor (misalnya, FAS dan reseptor faktor nekrosis tumor [TNF], atau pelepasan granzim oleh sel T sitotoksik. Beberapa rangsang (seperti sel T sitoloksik) secara
langsung mengaktifkan kaspase pada jalur eksekusi. Aktivitas lainnya melalui protein adapter atau melalui pelepasan mitokondria sitokrom c. Nomor 2 merupakan protein regulatordari famili BCL-2 yang juga dapat menghambat atau menimbulkan kematian sel. Nomor 3 adalah kaspase eksekusi yang mengaktivasi endonuklease dan proteaSe sitoplasmik laten yang mendegradasi protein sitoskeletal dan nuklear. Hal ini menghasilkan kaskade degradasi intrasel, termasuk pemecahan sitoskeleton dan fragmentasi kromatin nuklear yang diperantarai
endonuklease. Yang tidak tampak adalah aktivasi transglutaminase yang berperan pada katabolisme sitoskeleton oleh protein yang berikatan silang. Hasil akhirnya (nomor 4) adalah pembentukan badan apoptotik yang mengandung berbagai organela intrasel dan kandungan sltosolik lain; badan apoptotik mengeksperesikan ligan baru (misalnya, fosfatidilserin)yang memerantarai pengikatan dan ambilan sel fagositik.
berguna bagi apoptosis, penjenjangan DNA tidak bersifat diagnostik untuk kematian sel terprogram. 4. Penganglcntnn sel
ffiati. Sel apoptotik dan fragmen-
nya memiliki molekul penanda pada permukaannya, yang mempermudah pengambilan dan pembuangan oleh sel yang berdekatan atau fagosit.
Keadaan tersebut terjadi dengan membalikkan fosfatidilserin d ari permukaan sitoplasmik interna dari sel apoptotik ke permukaan ektrasel. Perubahan
tersebut dan perubahan lainnya memungkinkan se1 apoptotik tanpa pelepasan mediator proinflamasi. Proses sangat efisien sehingga sel mati menghilang Lanpa meninggalkan bekas, dan inflamasi benar-benar tidak ada (lihat Gbr.7-26).
pengenalan dan fagositosis dini
PENUAAN SEL Penuaan sel dibahas di sini karena hampir pasti mewakili akumulasi progresif cedera sr-rbletal yang mengganggu fungsi sel dan dapat menimbulkan kematian sel, atau sekurang-kllrangnya penunlnan kapasitas sel memberikan respons terhadap cedera. Sejumlah fungsi sel menlrrrln secara progresif seiring penuaan. Fosforilasi oksidatif mitokondria menrlrun, seperti sintesis protein strukfural, enzimatik dan reseptor. Sel yang mengalami proses penuaan memiliki kapasitas untuk ambilan nutrien dan perbaikan kerusakan kromosom yang berkurang. Pembahan morfologik pada sel yang menua meliputi ketidakteraturan inti, mitokondria bervakuola pleomorfik, pengurangan retikulurn end oplasm
a,
dan penyimpang-
32 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN
SEL
an aparatlls Golgi. Secara bersamaan, terdapat akumtrlasi tetap pigmen lipoftLscitt (yang mengindikasikan riwayat kerusakan oksidatif dan jejas membran sel), protein ynng terlipat nbnormnl , dan produlc nlchir glikosilnsilnnjut (AGE; Bab 17) yang mamptr berikatan silang dengan protein yang berdekatan. Walaupr-rn terdapat banyak teori, jelas bahwa proses penuaan sei adalah multifaktorial. Proses itu melibatkan efek kumulatif, baik sikhrs jam molekular intrinsik
dari penuaan sel maupun stresor ekstrinsik dari lingknngan sel (kerttsoknt'L sel).
c)
Teori pentnnn sel intrinsikberpegang bahwa proses pentraan sel terjadi karena pemrograman genetik yang telah ditetapkan. Teori semacam ini didr,rkung oleh pengamatan jangka panjang bahwa fibroblas mannsia dewasa normal pada kultr"rr sel, memiliki rentang masa hidup tertentr.r; fibroblas berhenti membelah dan menjadi menua setel;rh kira-kira 50 kali penggandaan
(sehingga disebut fenomena Hayflick). Fibroblas neonatus mengalami sekitar 65 kali penggandaan sebelum berhenti membelah, sementara itu fibroblas dari pasien dengan progerin, yang berusia prematur, hanya memperlihatkan 35 kali penggandaan atau Iebih. Walaupun kami masih agak bebal, mengapa sel
dan organisme harus mempunyai sejumlah tertentu
replikasi, kami mulai rnengerti bngoimann sel "mengenal/tahu" jumlah pembelahan yang telah dialami. Dua mekanisme yang diusulkan adalah:
I
Replilcnsi inlcomplet ujutrg-ttjtLng kromosom (pe-
mendeknn telomer). Oleh karena mekanisme replikasi DNA, setiap pembelahan sel normal menghasilkan kopi tiap kromosom dengan agak sedikit
terpotong. Tanpa beberapa mekanisme untuk melindungi ketepatan proses replikasi, gen di dekat ujung kromosom akan secara bertahap menghilang setelah sejumlah pembelal-ran dan sel rupa-rupanya
g o o
Aktivasi
P $
E
Pembelahan- pembelahan sel
Gambar 1-27
------9.
Hipotesis telomer-telomerase dan kapasitas proliferatif. panjang telomerdigambartegak lurus dengan jumlah pembelahan sel. pada sel somatik normal, tidak ada aktivitas ielomerase dan telorner memendek secara progresif dengan berlambahnya pembelahan sel sampai Ierjadi penghentian pertumbuhan atau penuaan. Sel germ dan sel stem, keduanya mengandung aktivitas telomerase, tetapi hanya sel germ yang mempunyai kadar enzim yang mencukupi untuk mempertahankan panjang telomer untuk jangka waktu tak terbatas. Aktivasitelomerase pada sel kanker menghentikan "jam telomerik" yang normalnya membatasi kapasitas proliferatif sel somatik, menyebabkan imorlilisasi sel tumor. (Dimodifikasi dan digambar kembalidan Holt SE, etal: Refining the telomere-telomerase
hypothesis of aging and cancer. Nature Biotech 14:836, 1996. Copyright'1 996, Macmillan Magazines Limited.
)
menghentikan fungsi normalnya. Strategi molekular
untlrk mengaiasi masalah ini menggrinakan
telomer'. sekllens pendek DNA nontranskripsi yang dapat ditrlang berulang-kali (TTAGGG), yang terletak di ujung kromosom. Selain memberikan stratu buffer DNA nontranskripsi yang bisa diperpendek berulang-kali tanpa memengaruhi replikasi gen fungsional, sekuens telomere melindungi ujung terminal kromosom dari fusi dan degradasi. Pada saat sel somstik bereplikasi, satu potongan kecil tiap srlsunan telomere tidak ber-
duplikasi, dan telomere memendek secara progresif. Akhirnya, setelah pembelahan sel yang multipel,
telomer vang terpotong parah diperkirakan mensinyal proses penllaan sel. Namun demikian, pada scl germ dan sel stem (tetapi biasanya bukan di sel somatik), yang memerlukan siklus replikasi
yang tidak menentlr, panjang telomer diperbaiki setelahpembelahan tiap sel olehenzim khusus yang
disebut telomernse. Ha1 yang menarik adalah telomerase juga diaktivasi pada sel kanker imortal (Bab 6) mengesankan bahwa pengawetan panjang
I
telomer kemungkinan merr,rpakan langkah kritis dalam tnmorigenesis (Gbr. 1-27). Jnm gen. Konsep bahwa kontrol waktu genetik terhadap masa penuaan didukung oleh identifikasi jam gen, terutama pada makhluk hidup, misalnya gen clk-1 pada nematoda Cncnor.hnbditis ele-gnns, mengubah kecepatan pertumbuhan dan waktr,L multiplikasi proses pertnmbuhan. Cacing dengan mutasi c/k-1 mengalami penurunan kecepatan perLumbnhan sampai 50% dari masa hidupnya, dibandingkan dengan cacing normal. Mamalia homolog gen ini sedang diteliti dengan penr-rh semangat.
Sebagai tambahan untuk jam genetik intrinsik, teori terkini berpegang bahwa rentallg n-rasa hidup sel juga diatur oleh keseimbangan cedera yang sedang berlangsung dan kernampuan sel nnLuk memperbaiki
kernsakan" Teori ruesr-nnd tenr mengesankan bahwa se1 masih baik c-lan
meskipun mekanisme perbaikan
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN I
kuat (ingat kembali, misalnya, peran I{Sp dalam pelipatan protein yang rusak), pengaruh eksogen lanjr"rtan jangka panjang akhirnya tetap berlaku dan sel mengalami proses penllaan. Pengawetan apparatus (alat per lengkapan) genetik selular sangat penting dalam rnempertahankan panjang r-rsia se1, dan sel mencurahkan rlpaya keras dalam rnengenali dan memperbaiki kemsakan DNA. Walaupun jalur pintas, nya sangat efisien, kadang kala kesalahan menetap dan dengan bertambahnya umnr sel. Selanjutnya, kecepat-
an berakumulasinya kesalahan tersebnt, berkorelasi sangat kuat dengan penlraan sel. Jadi, pasien dengan sindromWerner (salah satu penyakit yang mengakibatkan Ttrogeria) memperlihatkan penuaan yang premattrr: pasien ini mempunyailrclicnse defektif, suattr protein DNA-tanp;-r lilitan yang terlibat dalam replikasi danperbaikan DNA. Defek dalam perbaikan DNA juga mendasari akselerasi penrlaan, seperti yang tampak pada pasien dengan sindrom Cocknyne dan ntnrin telnrtgitttnsin (Bab 6.)
Beragam hipotesis mengenai penvebab selr-rlar kertrsakan sel dan melibatkarr kertrcnksn rndilcnl
bebns,
terjadi oleh pengaruh pajanan lingkungan yang bemlang-ulang, misalnya radiasi pengion, suatu reduksi progresif mekanisme pertahanan antioksidan (misalnya, vitamin E, gluthathion peroksidase), atau keduanya. Akumtrlasi lipofuscin pada sel tna merupakan petunjuk adanya kerusakan itu, tetapi tidak ada bukti bahwa pigmen lipofuscin sendiri yang bersifat toksik terhadap sel. Lagi pula, radikal bebas dnpnt menginduksi kemsakan mitokondria dan nuklear DNA; cedera radikal bebas diperkirakan menyebabkan modifikasi 10.000 basa per sel per hari. Konsisten dengan teori penuaan adalah hasil pengamatan sebagai berikut: (1) panjang umur di antara spesies berbeda berbanding terbalik dengan kecepatan pembentukan radikal superoksid mitokondria; (2) ekspresi berlebih enzim dismutase superoksid antioksidatif dan katalase memperlama masa hidup pada penelitian modei penuaan; dan (3) pembatasan asLtparl
kalori menurunkan derajat status (kondisi) mantap terhadap kerusakan oksida tif, memperlambat perubahan yang berhubungan dengan usia, dan memperlama masa hidup maksimal mamalia.
Mekanisme kemsakan sel kedua meliputi modifikasi protein intrasel dan ekstrasel pascatranslasi. Salah satu modifikasi itr-r adalah oksidasi radikal bebas; modifikasi lainnya adalah glikosilasi nonenzimatik, mengakibatkan pembentukan AGE yang mamplr berikatan silang dengan protein yang berdekatan. Glikosilasi protein lensa yang berkaitan dengan umur. mendasari katarak senilis, dan AGE sistemik kemungkinan bertanggung jawab terhadap komplikasi diabetes melitus (Bab 17). Sebngni ringknsat, meksnismc penlLaan sel tnelibntlcnn kejndinn terprogrnm, dnn konsekuensi ceders
Iingkungnn yarL1 progresif. Penttnnn terprogrnm, nenanggung trrutnn kejndion ynng ditetnpknn sebelutnnya, termlsuk represi dnn depresi prlgram genetik
SEL II
33
spesifilc, ynng nlchirntln bernlcibnt pndn proscs pe nunnn (senescence). Narnun demikian, banyak terjadi
perubahan pada ekspresi gen selama penlraan sel, dan
kabar bahwa perubahan itu mewakili penyebab
penuaan daripada suatu efek proses penltaan (sr:ni:scence) masih beh-rm terpecahkan. Selanjutnya, s;rat penllaan sel terplogram merLrpakan penjelasan ya11g bisa dimengerti dari suatn proses penuaan sel yang akLif secara mitosis, hal yang belum jelas adalah bagaimana konsep ini seharrrsnya diter.apk.rn pada sel pascamilosis, misalnya neuron.
BIB LIOG RAFI Blackbr,rrn EH: Switching and signalling at telomere. Cell 106:667, 2007. (Ulasan menjelaskan strtrktnr telomer. dan mekanisme molekular fr-rngsi telomer.)
Boukamp P: Ageing mechanisms; the role of telomere loss. Clin Exp Dermatol Oct;26(7):562. 2OO1 . (pcmbah.rsan peran telomer pada penuaan.)
Cristofalo DV, Plgnolo RJ. Replicative senescence ol,human cells in clrlture. Physiol Rev 73:617,1993. (Ulasan teori mengenai per-ruaan sel.)
Cummings MC et al: Apoptosis. Am J Sur.g pathol 21:8g. 1997. (Ringkasan dan ulasan yang baik mengerrai jalur .rpopl.otik.
)
Cleveland DW: A structural scaffolding of rntermediate frlaments in health and disease. Science 279:811, 1998. (Ulasan ringkas peran sitoskeieton pada adaptasi dan penyakit sel.)
Fr-rchs E,
Granville
DJ et a1:
Apoptosis: Molecular aspects of cell death
and disease. Lab Invest 78:893, 1998. (Kompendium menyeluruh jalur apoptosis dan asosiasi dengan penyakit.) Cupta S: Molecular steps of death receptor and mitochondrial pathwa)'s of apoptosis. Life Sci 69:2957,2007, (Ringkasan yang baik mengenai perubahan molekular pada apoptosis.)
Hathrvay DE: Toxlc action/toxicity. Biol I{e,,' Carnb philos Soc75:95,2000. (Ulasan yang ditulis baik mengenai jalLrr dasar jejas toksik dan respons intraselular terhadapnya.) Holt SE et all: Refining the telomere-telomerase hypothesis of aging and cancer. Nat Biotech 14:836, 1996. (Ringkasan peran telomer pada kematian dan imortalisasi sel.) Lemasters JJ et a1: The mitochondrial permeability transition in toxic, hypoxic, and reperfr-rsion injury. Mol Cell Biochem 774:159, 1997. (Pembahasan mengenai rnekanisme yang mendasari peran mitokondria pada kematian se1.)
Macario AJ, Conn'ay de Macario E: Stress and rnolecular chaperones in dtsease. Int J Clin Lab Iles 30:49, 2000. (Ringkasan baik dan dapat dibaca mengenai per.3n fisiologik dan patologik protein clnperone.) Macleilan WR, Schneider MD: Death by design. Programmed cell death in cardiovascr-rlar biology and disease. Cir.c Res 81: 737, 1997. (ja1ur apoptosis pacia cedera kardio-
vaskular.)
34 I BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN
SEL
Majno G, Joris I: Apoptosis, oncosis, and necrosis; an overview of cell death. Am J Pathol 1,46:3, 1995. (Diskusi mengenal perbedaan cara dasar kematian sel.)
Science issue devoted to theories of aging. Science 273:54, 1996. (UIas;rn mengenai Een yang panjang umur, jej.r*
Mergner Wj et
Tanaka K, Chiba T: The proteasome: a protein destroying machine. Genes Cell 3:499, 1998. (Ringkasan yang luar biasa mengenai struktur dan fungsi proteasom.)
a1 (eds): Ce1l Death. Mechanisms of Acute and Lethal Cell Injury, Vo1 1. New York, Field & Wood Medical, 1990. (Kompendium artikel yang membahas mekanisme biokimia jejas sel.)
Preisig P: What makes ce1ls grow larger and how do they do it? Renal hypertrophy revisited. Exp NephrolT:273,1999.
(Ulasan yang dapat dibaca dan ringkas mengenai mekanlsme selular hipertrofi.) Reed JC: Double identity for proteins of the Bcl-2 family. Nature 387:773,7997. (Ulasan singkat mengenai molekul regulator pada apoptosis. ) Reed JC: Mechanisms of apoptosis. Am J Pathol 157 1415, 2000. (Ulasan yang baik dan menyeluruh mengenai jalur
apoptotik.) Schoen FJ et al: Calcification: Pathology, mechanisms and strategies of prevention. J Biomed Mater Res22AI,1.988.
(Ringkasan mekanisme kalsifikasi.)
oksidatif, dan penuaan replikatif
.)
Taubes G: Misfolding the uray to disease. Science 271:1493, 1996. (Laporan berupa komentar pada perkembangan kinesis protein, sebagai bagian suatu masalah yang terdapat pada artikel pelipatan protein dan translokasi intraselular.)
Toyokuni S: Reactive oxygen species-induced molecular damage and its application in pathology. Pathol Int 49:91, 1999. (Ulasan mengenai mekanisme jejas radikal bebas
dan patologi ierkait.)
Trump
BJ, Berezesky I: The reactions of cel1s to lethal injr-rry: Oncosis and necrosis-the role of calsium. In Lockshln RA et al (eds): When Cells Die-A comprehensive Evalu-
ation of Apoptosis and
Ce11 Death. New York, WileyLiss, 1998, pp 57-96. (Ulasan mengenai teori yang membahas jejas dan kematian se1 akibat disregr-rlasi
kalsium intraselular.
)
I I T
lnflamasi Akut dan Kronik RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD RAMZI S. COTRAN, MD"
GAMBARAN UMUM INFLAMASI INFLAMASI AKUT Perubahan Vaskular Berbagai Peristiwa yang Terjadi pada Sel Defek pada Fungsi Leukosit Mediator Kimiawi lnflamasi' Jejas Jaringan yang Diinduksi oleh Radang Akibat lnflamasiAkut
:..:,
QA''"ARAN UMUM INFLAMASI
Stimulus (rangsang) eksogen dan endogen yang sama yang menyebabkan jejas sel (Bab 1) juga menimbulkan reaksi kompleks pada jaringan ikat yang memiliki vaskularisasi yang dinamakan inflamasi (peradnngnn). Dalam arti yang paling sederhana,
inflamasi ndnkth suatu respons protektif ynng ditujtrkan untttk menghilnngkan penyebnb nzunl jejas sel serta membttnng sel dnn jnringnn nekrotik yang dinkibatkan oleh kerusnkan ssal. Inflamasi melaksanakan tugas pertahanannya dengan mengencerkan, menghancurkan, atau menetralkan agen berbahaya (misalnya, mikroba atau toksin). Inflamasi kemlrdian menggerakkan berbagai kejadian yang akhirnya menyembuhkan dan menyusun kembali tempat terjadinya jejas. Dengan demikian, inflamasi juga saling
INFLAMASI KRONIK Sel dan Mediator lnflamasi Kronik lnflamasi Granulomatosa Saluran dan Kelenjar Getah Bening pada lnflamasi GAMBARAN MORFOLOGI INFLAMASI AKUT DAN KRONIK EFEK SISTEMIK INFLAMASI
terkait erat dengan proses perbniknn, yang menggnnti jnringan yang rusnk dengnn regenerasi sel parenkim, danfatnu dengan pengisian setinp defek ynng tersisa dengan jnringnn parut fibrosa (Bab 3). Walaupttn inflnmnsi membantu membersihksn infeksi dan, bersama-sama dengnn proses perbniknn memttngkinknn terjndinya penyembuhsn luks, bnik inflamasi maupun prlses perbaiknn sangat potensial menimbttlkctn bnhnya. Oleh karena itu, respons radang merupakan dasar terjadinya reaksi anafilaktik yang mengancam nyawa akibat gigitan serangga atau obat, dan merupakan dasar terjadinya penyakit kronik tertentu, seperti artritis rheumatoid dan aterosklerosis. Contoh berbahaya lainnya adalah inflamasi pada peritoneum yang menimbulkan pita-pita fibrosa yang menyebabkan obstruksi usus, atau inflamasi perikardium yang menimbulkan jaringan parut padat yang
menyeiubungi dan mengganggr-r fungsi jantung.
*ALmarhum 35
36 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONII< Sel mast
Fibroblas
)/"
**$
,, )
^
t_-
Otot polos
-€-H.,Hl -',-\
#/
t:ndotel -
\
*S * ::-1* Trombosit''--|e ffii faktor-faKorpembekuar *Jn",[i[,*ffi".
€l
komplemen
polimorfonuklear(PMN) Limfosit
Eosinofil
l\,4embrana /ffi
basalis
IMATRIKS
JARINGAN IKAT
-rres€ceErsfl*o affi-\rqusr+ttr 4oeo+a*-,*5or +EJftg-+Er. Serabut-serabut kolagen
Proteoglikan
Gambar 2-l Komponen respons radang akut dan kronik: sel dan protein dalam sirkulasi, sel dinding pembuluh darah, dan sel seda elemen matriks pada jaringan ikat ekstravaskular. Sel dan protein tidak tergambar dalam skala.
Respons radang memiliki banyak pemain, yaitu sel dan protein plasma dalam sirkulasi, sel dinding pembuh-rh darah, dan sel serta matriks ekstraselular jaringan ikat di sekitarnya (Gbr. 2-1). Sel dalam sirkulasi adalah leukosit polimorfonuklear (PMN) yang berasal dari srlmsum ttLlang (neutrofil), cosinofil, dat bnsofil; Iimfosit dnn monosit; sertn trombosit; protein daiam sirkulasi, nrelipr.rti fnkfor pterttbt'krLsn, itininogen, dnn homponen komplemen," sebagian besar disintesis oleh hati. Sel dinding pembuluh darah meliputi sel endotel yang berkontak langsung dengan darah, dan sel otot polos yang mendasarinya yang memberikan tonus pada pembuluh darah. Sel jaringan ikat meliputi sentinel tintuk menginvasi, misalnya se/ mnst, mnkrofng, dnn limfosit, serta fibroblns yang menyintesis matriks ekstraseluiar dan dapat berproliferasi trnttrk mengisi luka (Bab 3). Mntriks ekstrnselulnr (ECM terdiri atas protein penyuxm fiblosn (misalnya,
kolagen dan elastin), proteogliknn yang membentuk gel,
kimiawi dari plasma atau dari sel jaringan ikat. Mediator teriarut itu, bekerja bersama atau secara berurutan, memperkuat respons awal radang dan memengarlthi perubahannya dengan mengatnr respons vaskular dan seh-rlar berikuhrya. Respons radang diakhiri ketika stimtrlus yang membahayakan menghilarrg dan mediator radang telah hilang, d ikatabolisme, ataLr diinhibisi. Inflamasi terbagi menjadi dua pola dasar. InJlntnnsi yang berlangsung relatif singkat,
nktLt adalah radang
dari beberapa menit sampai beberapa h ari, dan ditnndni
dengnn eksudnsi cairan dan protein plnsmn serto nkumulssi leukosit neutrofilik yang menlnjol. InJlnmnsi kronik berlangsnng lebih lama (berhari-hari
sampai bertahlin-tahun) dan ditnndni lchns dengnn in,flulrs Iirnfosit dnn mnlcrofng disertni dengan prolit'erasi pembulrth dsrnh dnn petnbentuknn jnringnn pnnLt. Namun demikian, seperti yang kita lihat, kedr.ra bentuk dasar inflamasi ini dapat tumpang tindih, dan banyak
dan glikoprotein adhesif (misalnya, fibronektin) yang
faktor mengubah perjalanan dan gambaran histo-
merupakan pen ghr-rbung sel-ECM dan llCM-ECM (Bab 3). Seperti yang akan kita lihat, semuanya ini akan berinteraksi tnbr"rk mengatasi secara ideal suatu cedera lokal dan memulihkan fungsi jaringan normal. Pada saat respons radang meliputi suatu perangkat
logisnya.
kompleks berbagai kejadian yang sangat harrnonis, garis besar suatn inflamasi adaiah sebagai berikut. Stimulns awal radang memicu pelepasan mediator
Inflnmnsi nkttt mertLpaknn resTtons segern dnn dini terhndnp jejas yang dirancang nntnk mengirimkan leukosit ke tempat jejas. Sesampainya di tempat jejas,
I
fU
FIAIVIAS I et K, 1. r'I
BAB
2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T
37
leukosit membersihkan setiap mikroba yang menginvasi dan memulai proses penguraian jaringan nekrotik. Proses ini memiliki dua komponen utama (Gbr.2-2):
I
Perubnhon anskulnr'. perubahan dalam kaliber pembuluh darah yang mengakiba tkan peningkatan
aliran darah (uasodilntnsi) dan perubahan strukttrral yang memungkinkan protein plasma untuk meninggalkan sirkulasi (peningkatnn permeabilitns
t
unsktLlar). Berbagsi kejndian yang terjadi pnda sel: emigrasi
leukosit dari mikrosirkulasi dan akumulasinya di fokr-rs jejas (rekrutme.n dnn sktiansi selular)
Rentetan bertingkat (kaskade) kejadian pada inflamasi akut diintegrasikan oleh pelepasan lokal mediator kimiawi. Perubahanvaskuiar dan rekrutmen sel menentukan tiga dari lima tanda lokal klasik inflamasi akut: panas (kalor), merah (rubor), dan pembengkakan (tumor). Dua gambaran kardinal tambahan pada inflamasi akut, yaitu nyeri (dolor) dan hilangnya fungsi (functio Inesa), terjadi akibat perluasan mediator dan kerr-rsakan yang diperantarai leukosit (iihat
Edema meluas ke matriks ekstraselular
/ 6., Deposisi fibrin dan I \9 protein plasma
16Emigrasi
v
neutrofil
bahasan selanjubnya).
Cr
Perubahan Vaskular
aL
*
6
Perubahan pada Kaliber dan Aliran Pembuluh Darah. Perubahan ini dimulai relatif lebih cepat setelah jejas terjadi, tetapi dapat berkembang
terjadi ansodilntssi arteriol, yang mengakibatkan peningkatan aiiran darah dan penyumbatan lokal (hiperemia) pada aliran darah kapiler selanjutnya. Pelebaran pembuluh darah ini merupakan pe-
gailP
Perluasan pembuluh kapiler
Dilatasi venula
Peningkatan aliran darah
o
dengan kecepatan yang beragam, bergantung pada sifat dan keparahan jejas asalnya. Setelah vasokonstriksi sementara (beberapa detik),
#cil
Gambar2-2 Manifestasi lokal utama pada inflamasi akut: (1)dilatasi pembuluh darah (menyebabkan eritema dan hangat), (2) ekstravasasi cairan plasma dan protein (edema), dan (3) emigrasi dan akumulasi leukosit ditempat jejas.
nyebab timbulnya warna merah (eritema) dan hangat yang secara khas terlihat pada inflamasi akut (lihat Gbr.2-2).
Selanjutnya, mikrovaskulatur menjadi lebih permeabel, mengakibatkan masuknya cairan kaya
protein ke dalam jaringan ekstravaskular. Hal ini menyebabkan sel daiah merah menjadi lebih ter konsentrasi dengan baik sehingga meningkatkan
viskositas darah dan memperlambat sirkulasi. Secara mikroskopik perubahan ini digambarkan oleh dilatasi pada sejumlah pembuluh darah kecil yang dipadati oleh eritrosit. Proses tersebut dinamakan sfnsis. Saat terjadi stasis, leukosit (temtama
neuhofil) mulai
keluar dari aliran darah dan berakumulasi di sepanjang permukaan endotel pembuluh darah. Proses ini disebut dengan marginasi. Setelah melekat pada sel endotel (lihat bahasan selanjutnya), leukosit menyelip di antara sel endotel tersebut dan
bermigrasi melewati dinding pembuluh darah menuju 1'aringan inters tisial.
Peningkatan Permeabilitas Vaskular. Pada tahap paling awal inflamasi, vasodilatasi arteriol dan aliran darah yang bertambah meningkatkan tekanan hidrostatik intravaskular dan pergerakan cairan dari kapiler. Cairan ini, yang dinamakan tronxtdnt, pada dasarnya merupakan ultrafiltrat plasma darah dan
mengandung sedikit protein. Namun demikian, transudasi segera menghilang dengan meningkatnya permeabilitas vaskular yang memlrngkinkan pergerakan cairan kaya protein, bahkan sel ke dalam interstisitim (disebut eksudat). Hilangnya cairan kaya protein ke dalam ruang perivaskular menurunkan tekanan osmotik intravaskular dan meningkatkan tekanan osmotik cairan interstisial. Hasilnya adalah mengalirnya air dan ion ke dalam jaringan ekstravaskular; akumulasi cairan ini dinamakan demn (Gbr e
2-2 dan2-3).
.
38t
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK
Tanpa aliran
A. NORMAL
Aliran netto keluar
Aliran netto masuk
Kesenjangan (gap) karena
kontraksi endotel o
Venula
o Mediator
Arteriol
Kapiler-kapiler
Venula
vasoaktif
(histamin, leukotrien, dll) . Paling sering . Cepat dan berlangsung singkat (menit)
B. INFLAMASI AKUT Aliran netto keluar
t
Aliran netto keluar
JEJAS langsung Aliran netto keluar o
Arteriol, kapiler,
o
dan venula Toksin, terbakar,
.
Kapiler-kapiler
Arteriol
f
Venula
T"krnrn hidrostatik
$ Tekanan osmotik koloid Gambar 2-3 Tekanan darah dan tekanan osmotik koloid plasma pada mikrosirkulasi normal dan yang meradang. A. Tekanan hidrostatik normal (panah merah) sekitar 32 mm Hg pada ujung aderial kapiler dan 12 mnl Hg pada ujung vena; tekanan osmotik koloid jaringan rata-rata
sekitar 25 mm Hg (panah hijau),yang setara dengan tekanan kapiler rata-rata. Walaupun cenderung meninggalkan arteriol prakapiler, cairan akan kembalidalam jumlah yang sama melalui venula pascakapiler, sehingga aliran netto masuk atau keluar (panah hitam\ adalah nol. B. lnflamasi akut. Tekanan arteriol meningkat rnenjadi 50 mm Hg, tekanan kapiler rata-rata meningkat karena dilatasi arteriol, dan tekanan vena meningkat sampai mendekati 30 mm Hg. Pada saat yang sama, tekanan osmotik menurun (rata-rata 20 mm Hg) karena kebocoran protein yang menembus venula. Hasil nettonya adalah berlebihnya cairan yang mengalami
ekstravasasi.
zaf-zatkimia Cepat dan dapat berlangsung lama lam hingga hari)
JEJAS yang bergantung leukosit
. .
Sebagian besar venula Kapiler pulmonali o Respons lambat . Berlangsung lama (berjam-jam)
Transitosis meningkat
.
.
Venula Faktor pertumbuhan dari endotel vaskular
Pembentukan pembuluh darah baru
.
Tempat angiogenesis
o Bertahan hingga terbentuk i nte rce I I u I a r j u n cti o n
Inflamasi akut menyebabkan kebocoran selapis endotel melalui sejumlah cara. Arteriol, kapiler, dan
venula mengalami hai ini secara berbeda-beda, bergantung pada mekanisme yang berperan, serta onset, durasi, volume, dan karakteristlk (trnnsudat as eksudat) cairan yang dihasilkan (Gbr. 2-4).
I
Kontrnksi sel endotel menimbulkan intercellulnr
Gambar 2-4 Gambaran diagramatikal berbagai mekanisme yang mendasari peningkatan permeabilitas vaskular pada inflamasi (lihat teks).
gnp pada aenula" Pada permeabilitas vaskular yang
meningkat, bentuk tersering kontraksi sel endotel adalah suatu proses reversibgl yang dihasilkan oleh
histamin, bradikinin, ieukotrien, dan banyak
keloinpok rnediator kimiawi lainnya. Kontraksi sel terjadi dengan cepat setelah pengikatan mediator dengan reseptor spesifik dan biasanya berlangsung
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK singkat (15 sampai 30 menit); akibatnya, hal ini disebut resplns segera sem(.ntarn (immediate tran' sient respottse). Hanya sel endotel yang melapisi
mengalami hal tersebut-barangkali akibat jumlah reseptor nntuk mediator kimiawi yang sesuai lebih sedikit. Sebagai sisipan, banyak kejadian berikutnya pada leukosit dalam inflamasi (misalnya, adhesi dan emigrasi) juga terjadi secara menonjol pada venula pascakapiler. Retrnksi sel endotel merupakan mekanisme
lejas endotel Inngsung akan mengakibatkan kebocoran vaskular dengan menyebabkan nekrosis dan lepasnya sel endotel. Efek ini biasanya terlihat
setelah cedera berat (misalnya, luka bakar atau infeksi), dan lepasnya sel endotel sering kali disertai dengan adhesi trombosit dan trombosis. Pada
MARGINASI
--------+
39
sebagian besar kasus, kebocoran dimulai segera setelah terjadi jejas dan menetap selama beberapa jam (atau hari) sampai pembuluh darah yang rusak mengalami trombosis atau diperbaiki. Oleir karena itrt, reaksi ini dikenal sebagai immedinte susttrined response. Venula, kapiler, dan arteriol semllanva dapat mengalami hal ini, bergantung pada tempat
venula pascakapiler kecil yang mengalami kontraksi; endotel kapiler dan arteriol tidak
reversibel lain yang menimbulkan peningkatan permeabilitas vaskular. Mediator sitokin (yaitu ramor necrosis /acfor [TNF] dan interleukin 1 [IL-1] menyebabkan reorganisasi struktural pada sitoskeleton endotel sehingga sel yang mengalami retraksi satlr sama lain dan cell-junction menjadi terganggu. Berlawanan dengan respons segera sementaLa, terj adinya re traksi endotel memerlukan waktu 4 sampai 6 jam setelah pemicuan awal, dan menetap selama 24 jarnatau lebih.
T
jejas.
Jejas langsung pada sel endotel juga dapat menginduksi kebocorsn marnnnjnng yong melnmbnt (delayed prolonged lenknge), yang mulai terjadi setelah terlambat 2 sampai 72 1am, berlangsung selama beberapa jam atau bahkan berhariJrari, dan
mengenai venula dan kapiler. Contohnya, jejas suhu
ringan sampai sedang, toksin bakteri tertentu, dan radiasi sinar-X atau ultraviolet (misalnya, terbakar sinar matahari yang mnnctil di malam hari setelah seharian terkena sinar matahari). Walaupr"rn mekanismenya tidak je1as, baik kerusakan se1 yang melambat akibat apoptosis malrprln kerja sitokin,
t
telah diperkirakan. lejns endotel tlnng bergonttLng leilosit dapat terjadi akibat akumulasi leukosit selama respons inflamasi
terjadi. Seperti telah dibahas sebelumnya, ler-rkosit seperti itu dapat melepaskan spesies oksigen toksik dan enzim proteolitik, yang kemrrdian menyebabkan cedera atau lepasnya endotel. Bentr-rk cedera ini sebagian besar terjadi secara terbatas di tempat-
ROLLING ---------------- ADHESI
TRANSMIGRASI
Selektin
Venula normal
.&."
hl
'*"'-;**"*-.;: 3"L1"1,
::"=3r:-'l
KEMOTAKSIS
-eC
./
'
Gambar 2-5 Urutan kejadian emigrasi leukosit pada inflamasi. Aliran darah laminar dan adanya sel darah merah cenderung mendorong leukosit melawan dinding venula sehingga meningkatkan kontaknya dengan sel endotel (lihat cabang kapllerdisisi atas dengan sel yang memasuki aliran venula). Leukosit (1 ) berguling, (2) berhenti dan melekat pada endotel, (3) berpindah melalui intercellular iunction dan menembus membran basaiis, dan (4)bermigrasi ke arah kemoatraktan yang dilepaskan darisumber cedera. Juga terlihat peran selektin, agen pengaktivasi, dan integrin.
40 T
BAF 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK
tempat pembuluh darah (venula dan kapiler
I
nya. Interaksi ini dibantu dengan meningkatnya
endotel.
permeabilitas vaskular yang terjadi pada inflamasi dini yang menyebabkan cairan keluar dari pembuiuh darah dan aliran darah meiambat. Proses akr-rmr-rlasi leukosit di tepi pembr-rluh darah ini disebut marginasi. Selanjutnya, leukosit yang bergr"rling-guling pada permukaan
Peningkatnn trnnsitosls melalui
jalur vesikular
intrasel meningkatkan permeabilitas venula, khususnya setelah pajanan terhadap mediator
J
ttntuk berinteraksi dengan sel endotel yang melapisi-
pulmonalis) yang leukosibnya dapat melekat pada
tertentr.r (misainya, aoscular endothelial growth fncfor [VEGF]; lihat bahasan selanjutnya). Transitosis terjadi dengan melintasi kanal-kanal yang dibentuk oleh fusi vesikel yang tanpa selubung.
endotel, untrrk sementara melekat di sepanjang perjalanannya itu. Proses ini dinamakan rolling. Adhesi transien (sementara) dan relatif longgar
Kebocornn dsri pembultth darnh bnrtL. Seperti diuraikan pada Bab 3, pada perbaikan jaringan teqadi pembentukan pembuh-rh darah bam (angio-
yang terlibat dalam proses rolling, dilakr,rkan oleh kelompok molekul selektin. SelekLin merupakan reseptor
genesis). Bakal pembulnh darah masih bocor sampai sel endotel yang mengalami proliferasi berdiferensiasi secara memadai untuk membentuk intercellnlctr jtLnction. Sel endotel baru juga telah meningkatkan pengeluaran reseptor untuk mediator vasoaktif dan faktor angiogenik tertentu (misalnya, ansculnr endotheliril growth fnctor) yang secara langsung menginduksi peningkatan permeabilitas vaskular meialui transitosis.
ditandai dengan adanya daerah ekstrasel yang meng-
Walaupun mekanisme
di
atas dapat dipisahkan,
semuanya dapat berperan serta pada keadaan adanya rangsangan khusus. Sebagai contoh, pada luka bakar akibat panas, kebocoran terjadi akibat kontraksi endotel yang diperantarai secara kimiawi, juga akibat jejas
langsung dan kerusakan yang diperantarai leukosit. Mediator kimiawi yangberbeda juga dihasilkan pada tahap lanjutan suatu respons radang, mengakibatkan terjadinya perubahan vaskular yang lambat dan/atau menetap. Akhimya, kebocoran cairan yang terjadi pada
kapiler baru sebagai proses penyembuhan dimulai. setelah terjadi jejas apa pun.
Berbagai Peristirnra yang Terjadi pada Sel Urutan kejadian ekstravasasi leukosit dari lumen pembuluh darah ke ruang ekstravaskular dibagi menjadi (1) marginasidanrolling, (2) adhesi dan transmigrasi antarsel endotel, dan (3) migrasi pada jaringan interstisial terhadap suatu rangsang kemotaktik (Gbr. 2-5). Rolling, adhesi, dan transmigrasi diperantarai oleh ikatan molekul adhesi komplementer pada leukosit dan permukaan endotel (lihat bahasan selanjutnya). Mediator kimiawi-kemoatraktan dan sitokin ter-
tentu-memengaruhi proses ini dengan mengatur ekspresi permukaan atan aviditas molekui adhesi. Marginasi dan Rolling. Saat darah mengalir dari kapiler menr-rju venula pascakapiler, sel dalam sirkulasi
dibersihkan oleh aliran laminar melawan dinding pembuluh darah. Selain itu, sel darah merah diskoid yang lebih kecil cenderung bergerak lebih cepat daripada sel darah putih sferis yang lebih besar. Akibat pengaruh ini, leukosit terdorong dari sumbu sentral pembuluh darah (tempat leukosit biasanya mengalir) sehingga leukosit mempunyai kesempatan lebih baik
yang dikeluarkan pada Ieukosit dan endotel dan ikat gtrla tertentr-r (oleh karena itu,lektin menjadi bagian namanya). Selektin ini meliputi selektin-E (jr_rga disebut CD62E), terbatas pada endotel; selektin-p (CD62p), ter.-
dapat pada errdotel dan trombosit; dan selektin-L (CD62L), terdapat pada permukaan sebagianbesar leu, kosit. Selektin mengikat oligosakarida bersialat (misal-
nya, sialyl-Lcuis X padn leulosit) yang menghiasi glikoprotein mirip musin pada sei target (Tabel2-1). Selektin endotel secara khusr,rs dikeluarkan pada kadar yang rendah atau tidak muncnl sama sekali pada sel normal. Selektin tersebut diatur (tLp-regtlntion) setelah adanya rangsangan oleh mediator spesifik. Hal
ini menyebabkan derajat spesifisitas pengikatan
terbatas pada tempat yang terus mengalarni cedera. Sebagai conLoh, pada sel endotel yang tidak teraktivasi, selektin-P terutama ditemukan di dalam btrdttn bndttn Wcibel-Pnlnde intrasel; namltn dalam beberapa menit
setelah terpajan mediator, misalnya histamin atau trombin, selektin-P disebar ke permukaan sel, tempat selektin-P dapat memfasilitasi per-rgikatan leukosit (Gbr. 2-6A). Demikian pula selektin-E, yang tidak terdapat pada endotel normal, diindr.rksi setelah adanya perangsangan oleh mediator inflamasi, seperti IL-1 dan TNF (Cbr.2-68). Adhesi dan Transmigrasi. Ler"rkosit akhirnya melekat kuat pada permukaan endotel(ndhesi) sebelum merayap di antara sel endotel dan melewati membran
basalis masuk ke ruang ekstravaskular (dinpedesis). Adhesi kuat ini diperantarai oleh molekvl superfnmiti imunoglobulin pada sel endotel yang berinteraksi dengan integrin yang -muncr"rl pada pemukaan sel leukosit (lihat Tabel2-1). Molekul adhesi endotel, yaitu ICAM-1 (intercellulnr ndhesion moleuie 1) dan VCAM, 7 (arfscular cell adhesion molectLle 1); sitokin, seperLi TNF dan IL-1, menginduksi pengeluaran ICAM-I dan VCAM-1. Int e grin rnerupakan glikoprotein heterodimer (tersusun atas rantai a dan rantai F ya^g berbeda) transmembran yang juga berfungsi sebagai reseptor sel untuk matriks ekstraselular (Bab 3). ICAM-1 ufama yang mengikat integrin adalah LFA-1 (CD11a/CD1B) dan Mac-1 (CD11b/CD18); VCAM-1 berikatan pada integrin VLA-4 (Tabel2-1). integrin biasanya muncul pada membran plasma leukosit, tetapi tidak rnelekat pada ligannya yang sesuai sampai leukosit diaktivasi oleh agen kemotaktik atau rangsang lainnya (dihasil-
BAB 2 INFLAM,A.SI AKUT DAN KRONIK T
REDISTRIBUSI SELEKTIN-P
41
Glikoprotein yang dimodifikasi-Sialil-Lewis X
Badan Weibel-Palade :4'
&+'
-
*..+-.s.
ffi.
+".
ALTRAN NORMAL
/
iFq
d
ft*
(Selektin-E atau ICAM-1
l,
)
Selektin-E Selektin-P
Nekofil
Sitokin
*-----F lL-f
I
i
e
tff
INDUKSI SITOKIN PADA
MOLEKULADHESI ENDOTEL
o
Wrm -d&-
.j"??l
,-
Selektin-L lnteorin-inteorin
TNF
B
Selektin-L
I
li \Jr
ffin _:;#
i.v'\r'
1
\
ftaii
terakti"vasi)
ffiq -**d
PENINGKATAN AFINITAS INTEGRIN
b d l.'okr*
--t\
*@*
Komplemen C5a Faktor pengaktrvasr trombosrt
Kemo- Ligan I
Selektin-p
atraktan. Selektin-L beteKltn-t ^' , . .. oan srnyat pengaktivasi
&- *
lainnya
lntegrin-integrin (teraktivasi) ADHESI
Gambar 2-6
PECAM-1
Tiga mekanisme umum yang memerantarai peningkatan adhesi leukosit-endotel pada keadaan adanya rangsang peradangan.
1(cD31) I
Perhatikan, beberapa mekanisme memerlukan sintesis protein baru
,,,
(dan karenanya mernerlukanwaKu lebih lama), dibandingkan dengan
mekanisme lain yang hanya meliputi redistribusi molekul adhesi
atau perubahan konfigurasi kompleks protein yang ada. A. Redistribusi selektin-P. B. Aktivasi sitokin endotel, mengakibatka
n
peningkatan sintesis de novo molekul adhesi. C. Peningkatan afinitas pengikatan integrin (lihat teks). ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1 ; lL-1 , interleukin 7; TN F, tumor necrosis factor.
Selektin-P ICAM-1 Selektin-E
TRANSMIGRASI PECAIV.l (cD31)
Gambar 2-7 Molekul yang memerantarai interaksi endotel-neutrofil.
(1
)Adhesl
rnlsra/ melalui selektin dan protein terglikosilasi. Selektin-E dan P
pada sel endotel diatur (up-regulated) pada tempat peradangan oleh kerja mediator spesifik. Selektin E dan P mengikat epitop oligosakarida sialil-Lewis X pada glikoprotein leukosit tertentu, sementara itu selektin-L pada leukosit mengikat tetesan gula pada glikoprotein sel endotel spesifik. Perhatikan, berbagai reseptorsecara konsisten
dikode dengan warna tertentu (misal, selektin-L dan iigannya berwarna jingga, selektin-P berwarna biru, selektin-E berwarna kuning, dan gllkoprotein sialil-Lewis X beruarna hrlau). (2) Aktivasi /eukoslf oleh mediator kemokin meningkatkan aviditas integrin. (3) Adhe si ku at mdalui interaksi reseptor sel endotel-integrin. Leukocy4e function-assoclafed antigen 1 (LFA-1) dan integrin Mac-1
@,' pada leukosit berikatan dengan intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) pada sel endotel. (4) lnteraksi homotipik plalelet endol helial cell adhesion molecule 1 (PECAM-1 ) (CD31 ) pada leukosit dan sel endotel yang memerantarai iransmigrasi antarsel.
42 T
B,A.B
2 INFLAMASI AKUT DAN
KRONII<
g€ ..+=..
tsr:.:*+, €..:-.**-5#,
i'€"=o
€'.*-= '*-' 't *
Gambar 2-8 Sekuen skematik dan histologik peristiwa setelah jejas akut. Se-
cara sederhana, edbma diperlihatkan sebagai respons transien akut, meskipun gelombang sekun-
der respons tedunda dapat juga
terjadi. Fotomikrograf menggambarkan infiltrat selular awal (neutrofilik) (A), dan lanjut (mononuklear) (8) pada miokardium yang mengalami infark. Fotomikrograf A
a F F
v
dengan pembesaran lebih tinggi untuk memperlihatkan infiltrat sel polimorfonuklear multilobus.
Tabel 2-1. PASANGAN MOLEKULADHESI ENDOTEL DAN LEUKOSIT
Molekul Endotel
Molekul Leukosit
Selektin-P
Protein yang
GlyCam-|, CD34
Selektin-L
SeleKin-E
Protein yang
dimodifikasi-sialil-Lewls X
Peran Utama Ro//r'ng (neutrofil, monosit, limfoslt)
Rollingi (neutrofil, monosit)
dimodifikasi-siasil-Lewis X
Rolling dan adhesi (neutrofil, monosit, Iimfosit
r) VCAM-1 (kelompok imunoglobulin)
VLA-4 integrin
Adhesi (eosinofil, monosit, limfosit)
ICAM-1 (kelompok imunoglobulin)
CD 11/CD 1B integrin (LFA-1, Mac-1)
Adhesi, bertahan (aresf), transmigrasi (neutrofil, monosit, limfosit)
cD31(PECAM-1)
cD31(PECAM-1)
Bertahan, transmlgrasi (neutrofil, monosit, limfosit)
ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1 ; PECAM-1 , platelet endothelial cell adhesion molecule 7; VCAM-1 , vascular cell adhesion molecule 1. -lnteraksi L-selectin/CD34juga terlibat dalam"homingf'limfosit dalam sirkulasi menuju venula endotel yang tinggi pada kelenjar limfe.
BAB 2 INFLA.MASI AKUT DAN KRONIK kan oleh sel endotel atau sel lainnya di tempat jejas). Kemudian, hanya integrin yang mengalami perubahan bentuk yang diperlukan untuk memberikan afinitas
pengikatan yang tinggi terhadap molekul adhesi endotel (Cbr.2-6C).
Diapedesis leukosit terjadi secara menonjol di venula pembuluh darah sistemik, walaupun hal itu juga terjadi di kapiler pada sirkulasi pulmonal. Setelah adhesi kuat terjadi pada permukaan endotel, leukosit bertransmigrasi terutama dengan merembes di antara sel pada intercelltilsr jtmction (walaupun pergerakan intrnselmelewati sitoplasma sel endotel telah dibahas).
PECAM-1 (plntelet endothelinl cell sdhesion molectile 1,juga disebut CD 31), suatu molekul adhesi sel-ke-se1 superfamili imunoglobulin, merupakan protein yang dominan dalam memerantarai proses ini. Setelah melintasi endothelinl junction, leukosit menembus membran basalis dengan mendegradasinya secara fokal menggunakan kolagenase yang disekresi. Sebngni ringknsan (Cbr 2-7), herbngai peristiwn dnlnm
T
43
vasi fosfolipase-C yang diperantarai protein G (Gbr.2-
9); fosfolipase C menghidrolisis fosfatidilinositol bifosfat (PIP,) membran plasma menjadi diasilgliserol (DAG) dan inositol trifosfat (lP.). Kemudian, DAG menyebabkan sejumlah kejadian sekunder (dibahas kemudian), sedangkan IP, meningkatkan kalsium intrasel (dengan keluar dari retikulum endoplasma dan dengan influks ekstrasel). Meningkatnya kalsir-rm sitosol memicu perakitan elemen kontraktil sitoskeletal yang diperlukan untuk pergerakan. Leukosit bergerak dengan memperpanj ang pseudopodia yang berlabuh ke matriks ekstraselular dan kemudian menarik sel ke arah perpanjangan tersebut. Dengan demikian, pada ujung utama pseudopodia, monomer aktin dipolimerisasi menjadi filamen panjang; pada saat yang sama, filamen aktin di mana pun dalam sel harus dibongkar untttk memungkinkan adanya aiiran ke arah pseudopodia yang memanjang. Arah pergerakan seperti itu tttamanya terjadi karena densitas interaksi reseptorligan kemotaktik yang lebih tinggi pada ujung utama
rekrutmen letLkosit pndn stLntu tempnt rndnng, ynittt (1) aktizt a si en d o t eI, m e n in gkn tknn p en g el u n r s n s el ekt in dan lignn selektin; (2) rolling leukosit, difnsilitnsi oleh
juga menginduksi respons leukosit lainnya, yang
ikntnn selektin pndn ligan knrbohidrnt ynng relntif
umlrmnya disebut sebagai aktiansi leukosit (iihat Gbr.
Ionggnr; (3) adhesi kuat, difnsilitssi oleh pertLbnhan nfinitns integrin terhndnp lignn endotel yang diindtksi kenokin; drm (4) transnilgrasi nntnrsel endote.l dengnn memnnfoatknn intersksi PECAM-I (CD31). Neutrofil, monosit, eosinofil, dan berbagai jenis limfosit menggunakan molekul yang berbeda (namun saling tumpang tindih) nntuk rolling dan adhesi. Jenis leukosit yang direkrut tergantung pada sifat rangsang yang menyerang dan usia tempat peradangan. Oleh karena itn, pada sebagian besar bentuk inflamasi akut, ner"rtrofil menonjol pada 6 sampai 2|janpertama dan digantikan bleh monosit pada 2448 jam berikutnya (Gbr. 2-B). Pola ini paling baik dijelaskan dengan pengeluaran secara berurutan molekul adhesi yang berbeda-beda dan faktor kemotaktik pada tahap respons inflamasi yang berbeda-beda. Selain itu, usia
?-q\.
sel tersebut.
Selain merangsang pergerakan, faktor kemotaksis
I r r
Degranrrlasi dan sekresi enzim lisosom, dan terjadi pembakaran oksidatif melalui aktivasi protein ki nsse C yang diinduksi oleh DAG Produksi metabolit AA melalui aktivasifosfolipasc A2yangdiinduksi oleh kalsium dan DAG Modulasi molekul adhesi leukosit melalui peningkatan kalsium intrasel, termasuk peningkatan (atau penurunan) jumlah dan peningkatan (atau
penurunan) afinitas
neutrofil agak pendek, akan mengalami apoptosis
Fagositosis dan Degranulasi. Fagositosis dan elaborasi enzim degradatif merupakan dua manfaat utama dari adanya leukosit yang direkrut pada tempat inflamasi. Fagositosis terdiri atas tiga langkahberbeda, tetapi saling ter:kait (Gbr. 2-104): (1) pengenalan dan perlekatan partikel pada leukosit yang menelan; (2)
dalam 24 hingga 48 jam setelah keluar dari aliran darah,
penelanan, dengan pembentukan vakuola fagositik
sementara monosit pada dasarnya bertahan hidup
selanjutnya; dan (3) pembunr-rhan dan degradasi material yang ditelan. Pengenalan dan perlekatan leukosit pada sebagian besar mikroorganisme difasilitasi oleh protein serrlm yang secara Lrmlrm disebut opsonin; opsonin mengikat molekr-r1 spesifik pada permukaan mikroba dan selanjutnya memfasiiitasi pengikatannya dengan reseptor opsonin spesifik pada ler-rkosit. Opsonin yang
lebih lama dan dapat bertahan dalam jangka waktu yang lama sebagai makrofag.
Kemotaksis dan Aktivasi. Setelah terjadi ekstravasasi dari darah, leukosit bermigrasi menuju tempat jejas mendekati gradien kimiawi pada suatu proses yang disebut kemotsksis (lihat Gbr. 2-5). Kedua zat
eksogen dan endogen dapat bersifat kemotaktik terhadap leukosit, meliputi (1) prodttk bakteri yang dapat larut, khususnya peptida dengan N-formilmetionin termini; (2) komponen sistem komplemen, terutama C5a (h1m. a9); (3) produk metabolisme asam arakidonat (AA) jalur lipoksigenasi, terutama leuko-
trien Bn (LTIll) ft1m. 51); dan (4) sitokin, terutama kelompok kemokin (misalnya, IL-B). Molekul kemotaksis berikatan pada reseptor permukaan sel spesifik sehingga menyebabkan akti-
terpenting adalah molekul imunoglobulln G (IgG) (khususnya bagian Fc molekul), fragmen C3b komplemen (dan bentr,rk stabil C3bi-nya), serta lektin yang mengikat karbohidra t pl asma-dis ebut kol ektin, y a\g berikatan pada dinding gugus gula sel mikroba. Pada banyak kasus, ikatan IgG bertanggung jawab untuk memicu kaskade aktivasi komplemen sehingga teqadi deposisi fragmen C3b pada partikel yang menjadi target; namun demikian, sejumlah rangsang (misalnya,
44 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK Ligan (misalnya kemokin)
o +
Reseptor
Fosfatid ilinositol
bifosfat (PlP2)
@: Sekresi/ degranulasi
Asam arakhidonat
Gambar 2-9. Aneka kejadian biokimiawi pada aktivasi leukosit. Kejadian kunci adalah (1)ikatan ligan-reseptor, menyebabkan aktivasi protein G yang terkait; (2)aktivasifosfolipase-C, menyebabkan pemecahan fosfatidilinositol bifosfat (PIPr) untuk membentuk inositol trifosfat (lPr)dan diasilgliserol (DAG); (3) peningkatan kalsium sitosol dari retikulum endoplasma dan tempaltempat ekstraselular yang diinduksi oleh lPr; dan (4)aktivasi protein kinase C yang diperantarai DAG, menyebabkan fosforilasi berbagai protein intrasel. Aktivitas biologis yang terjadi akibat aktivasi ldukosit berasal dari kejadian fosforilasi protein kinase C, efek perangsangan DAG pada fosfolipaseAr, dan efek sekunder karena meningkatnya kalsium intrasel. Aktivitas tersebut meliputi (5)sekresi/degranulasi, pembakaran oksidatif, elaborasi metabollt asam arakhidonat, modulasi molekul adhesi, dan kemotaksis.
permukaan mikroba) secara langsung dapat menginduksi aktivasi komplemen melalui suatu jalur alternatif yang tergantung IgG (hal. 46). Reseptor pada
leukosit yang saling berhubungan adalah reseptor Fc (FcR) untuk IgG, reseptor komplemen 1,2, dan 3 (CR 1, 2, dan 3) untuk fragmen komplemen, dan C1q untuk kolektin.
Pengikatan partikel teropsonisas i rnernicu penelannn (engulfmerzf); selain itu, pengikatan IgG pada FcR menginduksi aktivasi selular yang melnacll degradasi mikroba yang ditelan. Pada penelanan, pseudopodia
diperpanjang mengelilingi objek, sampai akhirnya meinbentuk vakuola fagositik. Membran vakuola kemudian berfusi dengan membran granula lisosom,
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN I
45
A. Fagositosis suatu parlikel (misalnya, bakteri)
terjadl melalui (1) perlekatan dan pengikatan opsonin (misalnya, kolektin, atau C3b dan
bagian Fc imunoglobulin) pada reseptor di permukaaan leukosit, diikuti oleh (2) penelanan
(engulfment) dan (3) fusi vakuola fagositik dengan granula (lisosom), dan degranulasi. Perhatikan bahwa selama fagositosis, isi SITOPLASIVA
Bakteri yang
granula dapat dilepaskan secara ekstraseiular.
8. Ringkasan mekanisme bakterisidal yang tergantung oksigen dalam fagolisosom. MPO, mieloperoksidase, NADP-, dan NADPH, secara berurutan merupakan bentuk teroksidasi dan
tereduksi dari nicotinamide adenine dinueleotide phosphate.
VAKUOLA FAGOSITIK
sehingga terjadi pengeluaran kandungan granula masllk ke dalam fngolisosom dan terjadi degranulasi leukosit (Gbr 2-10,4). Mekanisme biokimiawi pada proses ini pada dasarnya sama seperti jalur yang diperantarai IP,- dan DAG r-rntuk kemotaksis dan
Jumlah hidrogen peroksida yang dih;rsilkan pada
aktivasi, seperti yang telah dir,rraikan sebelumnya. Langkah akhir daiam fagositosis mikroba adalah pembunuhan dan degradasi. Pembunuhan mikroba dilakukan sebagian besar oleh spesies oksigen reaktif (Gbr 2-108). Fagositosis merangsang suattt pembnknr nn olcsidntif yang ditandai dengan peningkatan konsumsi oksigen yang tiba-tiba, katabolisme glikogen (glikogenolisis), peningkatan oksidasi glukosa, dan produksi metabolit oksigen reaktif. Pembentr.rkan metabolit oksigen lerjadi karena aktivasi cepat slratu NADPH oksidase leukosit, yang mengoksldasi NADPH (nicotinnmide sdenine dirutcleotide phosphnte tereduksi) dan, selama prosesnya, mengubah oksigen menjadi ion superoksida (Or-).
superoksida dan radikal hidroksil dapat cr,rkup jumlahnya rlntrlk melakukan hal tersebr"rt). Namun demikian, lisosorn neutrofil (dinamakan SrnnLlln n zur ofil ik) m en gandr-rn g enzim mielop eroks i d ase (MPO), dan dengan adanya halida seperti Cl-, mieloperoksidase mengubah HrO, menjadi HOCl (radikal hipoklorat). HOCI mempakan oksidan dan anti mikroba yang sangat kr"rat (NaOC1 adalah bahan aktif dalam pemutih klorin) yang membtinuh bakteri melalui halogenasi, atar-r dengan peroksidasi protein dan lipid. Untungnya, NADPH oksidase hanya aktif setelah translokasi sllbLlnit sitosolnya nrenujlr membran fagolisosom; oleh karena itu, produk akhir
20, + NADPH
*l*";r"ul;s
2Or-+ NADP* + H*
Superoksida kemudian dir.rbah melaltri dismutasi spontan menjadi hidrogen peroksida (Or_+ 2H--+ H,Or).
Llmtlmnya tidak cukLrp rlntuk membunuh derrgarr efektif sebagianbesar bakteri (walaupun pembentnk;rn
reaktif hanya dibentLtk di dalam kompartemen iersebr-rt (Cbr 2-108). Setelah pembakaran oksigen, akhilriya
HrO, terltrai menjadi air dan O, oleh kerjar katalase,
46 T
BAB
2 INFLAMASI AKUT DAN
KRONIK
dan spesies oksigen reaktif lainnya juga didegradasi
granulomatoLrs disease/CGD), suatu defisiensi genetik
(Bab 1). Mikroorganisme yang mati kemudian di, degradnsi oleh kerja hidrolnse ssam lisosom. Penting untuk diperhatikan bahwa bahkan saat tidak terjadi pembakaran oksigen (lihat pembahasan selanjulnya), unsur granula leukosit lainnya mampu membunuhbakteri dan agen infeksius lainnya. Unsur tersebtrt, yaitu protein yang meningkatkan permeabiIitas b akter isidal (rr.enyebabkan aktivasi fosfolipase dan degradasi fosfolipid membran), lisozim (me-
pada salah satu dari beberapa komponen
NADpH oksidase yang bertanggung jawab dalam
pembentukan superoksida (1ihat bahasan sebelum-
nya). Pada pasien ini, pemangsaan bakteri tidak menyebabkan aktivasi mekanisme pembunuhan yang bergantung oksigen, walaupun pada kenyataannya aktivitas mieloperoksidase sel adalah normal. Yang menarik adalah hal ini benar terjadi, bahkan pada infeksi oleh bakteri yang menghasilkan
nyebabkan degradasi oligosakarida selubung bakteri),
hidrogen peroksida, sebagiannya karena banyak
protein dssnr utnms (r-rnsur granula eosinofil yang penting dengan sitotoksisitas yang kuat terhadap
parasit), dan defensin (peptida yang membunuh mikroba dengan membentuk lubang di dalam membrannya).
Ringkasan Perubahan pada Vaskular dan Sel pada Inflamasi Akut. Sebagai tinjnttnn ulang (lihst Gbr. 2-2), perubahnn uoskttlrtr pada inflnmnsi elcut ditnndni dengan peningkatan alirsn dnrnh nkibat dilntasi kapiler dan nrteriol (eritemo dan tersba hangnt). Peningkatan permeabilitas uaskulor ynng terjadi melnlui pelebaran interendothelisl cell jtmction pada uenuln ataupun meloltLi jejns Inngsung pnda sel endotel, menghasilknn suatu eksudat cairan ekstrnassktLlrtr yang kaya protein (edemtt jaringan). Leukosit ynng pada mulnnyn didominnsi oleh neutrofil, melekat pada endotel melsltri molektrl adhesi, kemudian meninggalknn mikroansktLlnr dan bermigrnsi ke tempnt cedera di bawah pengnrrrh ngen kemotnktik. Kemudinn, diikrtti dengan fagositosis, pembunuhnn, dnn degradasi tgen penyerong.
Defek pada Fungsi Leukosit Oleh karena leukosit berperan sentral dalam pertahanan pejamu, tidakiah mengejutkan bahwa defek pada fungsi leukosit, baik secara genetik maupun akuisita (didapat), meningkatkan kerentanan terhadap infeksi, yang sering kaliberulang dan mengancam jiwa.
Walaupun secara sendiri jarang terjadi, gangguan ini
menegaskan pentingnya serangkaian kejadian kompleks yangharus terjadi invivo untuk melindungi tubuh manusia setelah invasi mikroorganisme (Tabel 2-2).
Defek pada ndhesi. Pada defisiensi adhesi leukosit
tipe 1 (leukocyte adhesion deficiency 1 /LAD-1"), gangguan sintesis pada CD18 subunit p integrin leukosit LFA-1 dan Mac-1 menimbulkan gangglran
bakteri (misalnya, Stnphylococcus aureus) juga
t
memiliki katalase sendiri, yang mendegradasi HrO, sehingga mencegah penggllnaannya oleh neutrofil. Defek podn pembentukan fngolislsom. Salah satu kelainannya adalah sindrom Chidink-Hignshi, suah-r penyakit resesif ar"rtosom akibat terganggr,rnya organelle trnfficking intrasel, yang terutama meng-
ganggu degranulasi lisosom menjadi fagosom. Sekresi granuia sekretoris litik oleh sel T sitotoksik juga terpengaruh, yang menjelaskan adanya imunodefisiensi berat pada kelainan ini.
Mediator Kimiarrui lnflamasi Sekarang kami akan membahas berbagai mediator kimiawi yang mengarahkan aneka kejadian yang terjadi pada vaskular dan sel dalam inflamasi akut. Banyaknya
jumlah mediator yang telah dikenal hampir paiti
Tabel 2-2. DEFEK PADA FUNGSI LEUKOSIT
Penyakit
Defek
Genetik Defisiensi adhesi leukosit
1
Rantaip integrin CD11i
Defisiensi adhesi leukosit
2
Sialil-Lewis X (reseptor
CDlB selektin)
Defisiensigranulaspesifik-
neutrofil
neutrofil
Kemotaksis defektif Penyakitgranulomatosakronik Penurunanpembakaran oksidatif
terkait-X
NADPH oksidase (komponen membran) NADPH oksidase (komponen sitoplasma)
Resesif autosom
Defisiensimieloperoksidase HilangnyasistemMPO-H.O, Sindrom
Ch6diak-Higashi
adhesi, penyebaran, fagositosis, dan pembakaran
oksidatif. Defisiensi ndhesi leukosit 2 (leucocyte ad2/LAD-2) disebabkan oleh defek menyeluruh pada metabolisme fukosa yang mengakibatkan hilangnya sialil-Lewis X-epitop oligosakarida pada leukosit yangberikatan dengan hesion deficiency
Ketladaangranutaspesifik-
Membran protein yang terlibal organelle trafficking
Akuisita (didapat) Cedera suhu, diabetes, sepsis, Hemodialisis, Leukemia, sepsis, malnutrisi, dan
dll
diabetes diabetes, lain-lain
Kemotaksis
Adhesi Fagositosis dan aktivitas mikrobisidal
selektin pada endotel yang teraktivasi.
Defek pnda nktiaitns mikrobisidnl. Contohnya adalah penyakit granrtlomntosn kronik (chronic
MPO, mieloperoksidase; NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate tereduksi.
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK memiliki nilai kelangsungan hidup bagi organisme (juga menjadi sangat bermanfaat bagi perusahaan farmasi dalam mencari obatbaru selanjutnya). Namun, hal itu tidak ingin dibicarakan kembali, atau tidak mungkin mengingat setiap mediator secara rinci. Justru kami akan menekankan prinsip umum dan menyoroti beberapa molekul yang lebih penting saja.
E Mediator dnpat bersirkulssi di
dalnm plasma
(khususnya yang disintesis oleh hatl), atnu dapat dihasilkan secsra lokal oleh sel di tempnt terjadinya inflamnsi (Gbr. 2-11). Mediator yang berasal dari
plasma (komplemen, kinin, faktor koagulasi) beredar dalam sirkulasi sebagai prekursor inaktif, yang harus mengalami pemecahan proteolitik untLrk mendapatkan bahan biologisnya. Mediator yang berasal dari sel, normainya akan diasingkan di dalam granula intrasel yang disekresi pada saat aktivasi (misalnya, histamin dalam sel mast) atau
t
disintesis secara de novo sebagai respons terhadap rangsang (misalnya, prostaglandin).
Sebagian bessr mediator menginduksi efeknyn dengan berikntan padn reseptor spesifik pnda sel fcrgef. Namun demikian, beberapa mediator memiliki aktivitas enzimatik langsung dan/atau aktivitas toksik (misalnya, protease lisosom atau spesies oksigen reaktif fr enctiae oxy gen sp ecies / ROSI).
I Mediator dnpat merangsang sel target untuk
melepaskan molekul efektor sekunder. Mediator sekunder ini dapat mempunyai bahan yang sama dengan molekul efektor inisial, pada saat mediator
tersebut dapat memperkuat respons utamanya. Pada sisi lain, mediator sekunder memiliki fungsi
I
I
yang berlawanan sehingga bekerja untuk melakukan kontraregulasi terhadap rangsang inisial. Mediator hanya dupat bekerja pada satu atau sangat mempunyni sedikit target, atau dapat mempunyni aktiaitas luas; bisa terdnpat perbedaan hasil ynng
sangat besar bergantung pada jenis sel yang dipengnruhi. Fungsi medistor uffiuffinya distur sectrra ketat. Sekali teraktivasi dan dilepaskan dari sel, sebagian
besar mediator cepat rusak/hilang (misalnya, metabolit AA), diinaktivasi oleh enzim (misalnya, kininase yang menginaktivasi bradikinin), dieliminasi (misalnya, antioksidan memungut metabolit oksigen yang toksik), atau diinhibisi (protein penghambat komplemen).
I
Alasan utamn check and bslance adalah bnhrua sebngian besar mediotor memiliki potensi untuk menyebabkan efek yang berbahayn.
Amina Vasoaktif. Histsmin tersebar luas di
di dalam sel mast yang berdekatan dengan pembuluh darah, meskipun terdapat juga di dalam basofil dan trombosit sirkulasi. Sebelum terbentuk, histamin tersimpan di dalam granula sel mast dan dilepaskan sebagai respons dalam jaringan, terutama
terhadap berbagai rangsangan: (1) cedera fisik, seperti trauma atau panas; (2) reaksi imun yang menyebabkan
T
47
pengikatan antibodi IgE terhadap reseptor Fc pada sel mast; (3) fragmen C3a dan C5a komplemery juga disebut nnnfilatoksin (lihat selanjutnya); (4) protein pelepas histamin yang berasal dari leukosit; (5) neuropeptida (misalnya, substansi P); dan (6) sitokin tertentu (misalnya, IL-1 dan IL-S).
Pada manusia, histamin menyebabkan dilatasi arteriol dan merupakan mediator utama pada peningkatan permeabilitas vaskular fase cepat, yang menginduksi kontraksi endotel venula dan interendothelinl gnp. Segera setelah dilepaskan, histamin
diinaktivasi oleh h islaminase. Serotonin (S-hidroksitriptamin) juga merupakan mediator vasoaktif praformasi, yang berefek sama dengan histamin. Serotonin ditemukan terutama di dalam granula padat trombosit (bersama dengan histamin, adenosin difosfat, dan kalsium) dan dilepaskan saat terjadi agregasi trombosit (Bab a). Neuropeptida. Seperti amina vasoaktif, neuropeptida dapat menginisiasi respons radang; neuropeptida merupakan protein kecii, seperti subtansi P, yang mentransmisikan sinyal nyeri, mengatur tonus pembuluh darah,'dan mengatur permeabilitas vaskular. Serabut saraf yang menyekresi neuropeptida terutama banyak terdapat pada paru dan traktus gastrointestinal.
Protease Plasma. Banyak efek peradangan diperantarai oleh tiga faktor yang berasal dari plasma yang saling terkait; kinin, sistem pembekuan, dan komplemen-semuanya terkait dengan aktivasi inisial faktor Hageman (Gbr.2-I2). Faktor Hageman (juga dikenal sebagai fnktor XII pada knsksde kongulnsi intrinsik) mempakan suatu protein yang disintesis oleh
hati yang bersirkulasi dalam bentuk inaktif sampai bertemu dengan kolagen, membran basalis, atau trombosit yang teraktivasi (seperti pada tempat terjadinya cedera endotel). Dengan bantuan kofaktor kininogen dengan berat molekul besar (HMWK, ftryhmolecular-weight kininogen), faktor XII kemudian mengalami perubahan konformasi (menjadi faktor XIIa), memajankan pusat serin aktif yang dapat memecah sejumlah substrat protein (lihat pembahasan selanjulnya).
Aktivasi sistem kinin akhrrnya menyebabkan pembenttrkan bradikinin dari prekursornya dalam sirkulasi, HMWK (lihat Gbr 2-72). Seperti histamin, bradikinin menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular, dilatasi arteriol, dan kontraksi otot polos bronkus. Bradikinin juga menimbulkan nyeri saat diinjeksikan ke dalam kulit. Bradikinin bekerja singkat karena diinaktivasi dengan cepat oieh kininase degradatif yang terdapat di plasma dan jaringan. Penting untuk diperhatikan bahwa knll ikrein-suatu perantara (intermedia) pada kaskade kinin dengan aktivitas kemotaktik-juga merupakan aktivator kuat faktor Hageman sehingga memungkinkan penguatan seluruh jalur proses pembekuan. Pada sistem pembektLnn (Bab 4), hasil akhir kaskade proteolitik yang digerakkan oleh faktor XIla
48 I B,A.B2INFLAMASI AKUT DAN KRONIK MEDIATOR LOKAL MEDIATOR
SELULAR
SUIVBER
Sel mast, basofil, trombosit Trombosit Neutrofil, makrofag Semua leukosit, trombosit, SE Semua leukosit Semua leukosit, SE Semua leukosit Makrofag Limfosit, makrofag, SE
Prostaglandin Leukotrien Faktor pengaktivasi trombosit Spesies oksigen yang teraktivasi Nitrit oksida Sitokin
Baru disrntesis
MEDIATOR SISTEMIK Aktivasi Faktor Xll (faktor Hageman)
Sistem kinin (bradikinin) Sistem fibrinolisis/koagulasi
{
!!a ]
anatitatot
c3b
C5b-9 (kompleks penyerang membran)
Gambar 2-11 Mediator kimiawi pada inflamasi. SE, sel endotel.
Kofaktor = kininogen berberat
_l
@'^2,,i,"i:il:;:il1:
tronlosit teraktivasi, plas#in
molekul | ,,tinssi(HMWK)- l{
YW Q@
Kallikrein+
/
ra*torxua
Prakallikrein
Xl---+Xla *
\ HMWK+Bradikinin \ff;lily-=";1: ;I
;,fi2/*r:1,...ft;1ntt)rtfr
x_Lxu I
\ \ ptasminogen11;i',,-t ,
Protrombin
\.
t-/{
plasminogen I
I I I
\r.-Fl*tin *
-t*
Trombin
.l Fibrinogen
FibrinoPePtida
Produk degradasi fibrin
v
C3-+
Komponen komplemen teraktivasi
Garntlar 7r12 Keterkaitan antara empat sistem mediator plasma yang dipicu oleh aktivasi faktor Xll (faktor Hageman). Lihat teks untuk bahasan yang rinci.
BAB menyebabkan aktivasi trombin, yang selanjutnya memecah fibrinogen teriarut dalam sirkulasi untuk rnenghasilkan suatn bekuan fibrin yang tidak mudah larttt. Frfttor Xa, perantara dalam kaskade pembekuan, menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular dan
emigrasi leukosit. Trombin berperan serta pada inflamasi dengan meningkatkan adhesi leukosit pada endotel (lihat Gbr. 2-6A) dan dengan menghasilkan fibrinopeptidc (selama pemecahan fibrinogen) yang meningkatkan permeabilitas vaskular dan bersifat
mengakibatkan vasodilatasi dan peningkatan permea-
bilitas vaskular (lihat bahasan selanjutnya). Piasmin juga dapat mengaktifkan faktor Hageman sehingga memperkuat seluruh rangkaian respons. Sistem komplemen terdiri atas kaskade protein plasma yang berperan penting, baik dalam imunitas mauptin inflamasi. Pada imunitas, fungsinya terutama dengan membentuk membrnne nttock compler (MAC) yang secara efektif membuat lubang pada membran mikroba yang menginvasi. Pada proses pembentukan MAC dihasilkan seju.mlah fragmen komplemen, yaitu opsonin C3b dan fragmen yang berperan pada respons
terdapat di dalam plasma dalam bentuk inaktif. Ringkasnya, tahap paling kritis dalam mengelaborasi fungsi biologis komplemen adalah aktivasi komponen ketiga, C3 (Gbr. 2-13). Pemecahan C3 terjadi (1) meialui jnlur klnsik yang dipicu oleh fiksasi C1 terhadap kompleks antigen-antibodi; atau (2) :n.elalut jnlur alternntif, yang dipicr.r oleh polisakarida bakteri (yaitu endotoksin), polisakarida kompleks, atall IgA teragregasi, dan melibatkan serangkaian komponen serum yang berbeda-beda, yaitu properdin danfaktor B dnn D. Pada jalur mana pun/ C3 conaertsse memecsh C3 menjndi C3n dan Cib. C3b lalu berikatan dengan
T
49
converlase; kompleks ini memecah C5 membentuk C5a dan menginisiasi tahap akhir pembentr-rkan C5 menjadi C9 MAC. Berbagai faktor lain yang berasal dari
komplemen yang terbentr,rk di sepanjang jalur ini memengaruhi berbagai fenomena pada inflamasi aku t:
.
u
a
Efek unskulor. C3a dan C5a (juga disebut annfilntoksin) menin gkatkan perm eabilitas vaskul ar dan menyebabkan vasodilatasi dengan menginduksi sel
mast untuk melepaskan histaminnya. C5a juga mengaktifkan jalur lipoksigenase metabolisme AA di dalam neutrofil dan monosit (lihat pembahasan berikutnya), menyebabkan pelepasan mediator inflamasi lebih lanju t. Alctiansi leukosit, ndhesi. dnn kentotnksls. C5a mengaktivasi leukosit dan meningkatkan ;ifinitas integrurnya (lihat Gbr 2-6C) sehingga meningkatkan adhesi terhadap endotel. C5a juga merupakan agen kemotaktik kuat terhadap neutrofil, monosit, eosinofil, dan basofil.
Fngositosis. Pada saat rnelekat di permnkaan mikroba, C3b dan C3bi bertindak sebagai opsonin,
membantn fagositosis oleh sel yang memuat reseptor C3b (neutrofil dan makrofag).
Peranan C3 dnn C5 (don ohtiunsinya"oldt produlcnyn) semnlcin signifiknn dengon fnktn bnhun C3 dnn C5 jtrgn dapat dinktiassi oleh enzint proteolitilc ynng terdnpnt dalnm eksudnt rndnng. Enzim ini meliputi hidrolase lisosom yang dilepaskan dari ner-rtrofil dan plasmin. Oleh karerra itu, efek kemotaktik komplernen dan efek pengaktivasi komplemen netrtrofil, secara potensial dapat menyusun siklus emigrasi neutrofilnya sendiri selama-selamanya. Secara menyeluruh, beberapa kesimpulan Llmum berktitan dengnn protease plnsmn dapaL tergambar sebagai berikut:
I
Fslctor Hngemnn tersktiansi (fnktor XIln) menginisinsi empnt sistem yang terlibnt dalnm respltts
I
rndang: (1) sistem kinin, menghnsiiknn kinin unsonlctif; (2) sistt:m pembckunn, menginduksi sktiansi trombin, fibrinopeptidn, dnn fnktor X, semulnya dengnn bnhan Tserndangan; (3) sistem fibrinolisis, menghnsillcnn plnsmin dsn mendegrndasi trombin; dsn (4) sistem komplemen, menghasilkan nnnfilntolcsin C3n dnn CSs. Bradikinin, C3a, dnn C5n meruTtnknn medintor
J a
utnmn pndn peninglcntan permesbilitns rtnslculnr. CSs merLLpnkan medintor utnmn ketnotnhsis. Trombin memiliki efek ynng bermnknn pod,a bnnyoit
peradangan dengan meningkatkan permeabilitas vaskular dan kemotaksis leukosit. Komponen komplemen (diberi nomor C1 hingga C9)
INFLAN/IASI AKUT DAN KRONIK
kompieks C3 convertase untuk membentuk C5
kemotaktik terhadap leukosit.
Pada saat faktor Hageman teraktivasi sedang menginduksi pembekuan, secara bersamaan juga mengaktifkan sistem fibrinolisis.Mekanisme ini terjadi sebagai kontraregulasi proses pembekuan dengan memecah fibrin sehingga dapat melarutkan bekuan fibrin. Tanpa fibrinolisis dan mekanisme pengatur lainnya, inisiasi kaskade koagrrlasi akan meniapai puncaknya pada pembekuan berkelanjutan dan tidak dapat dihentikan di seluruh pembuh-rh darah, bahkan oleh cedera ringan (Bab a). Aktiuotor plasminouen (dilepaskan dari endotel, leukosit, dan jaringan lain) dan kallikreln memecah plnsminogen, suatu protein plasma yang meloncat ke dalam bekuan fibrin yang sedang terbentuk. Produk yang dihasilkan, plnsmin, merupakan protease multifungsi yang memecah fibrin sehingga penting dalam melisiskan bekuan. Namun demikian, fibrinoljsis jr"rga berperan serta dalam banyak tahap pada fenomena vaskular inflamasi. Sebagai contoh, produk degradasi fibrin meningkatkan permeabilitas vaskular, sementara plasmin jr-rga memecah komponen komplemen C3 menjadi C3a,
2
a
sel dnn jalttrnya (adhesi leukosit, pcrmenbilitns asskulsr, dan kemotnl
jnlttr ini
(misnl,
ksllikrein don plasmin) dnpat memperlarat sistem melnltri nktiunsi Ltmpln bnlilc fnlctor Hngemnn.
Metabolit Asam Arakhidonat: Prostaglandin, Leukotrien, dan Lipoksin. Produk yang dihasilkan dari metabolisme AA memengaruhi berbagai
50 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK Kompleks antigen-antibodi (lgG atau lgM)
JALUR KLASIK
I
*
c1
c1 teraktivasi
Jalur klasik
Jalur klasik C5 convertase
C3 convertase
C4+C2
--..-.--.-->
"'-.:'."--- ""--'
_r. * ffi "€
-'--j-# tt'-]--==-
Kemotaksis Peningkatan afinitas
I
inteorin .---*.uo
ooJon'n
c3b
i\i
,/
,/
./t'a,/
mikroba B Polisakarida
Permukaan
D
Anafilatoksin
Ub c7 c6 U/ c8 UU c9 L;l
\\\\,g
Membrane attack complex
ffi
'-;*rc
I i Faktor Faktor
..''
(vasodilatasi, permeabilitas vaskular) juga dibentuk melalui protease plasmin atau lisosom
alternatif C3 convertase Jalur
Jalur alternatif C5 convertase
yang ' distabilisasi oleh properdin
JALUR ALTERNATIF
Gambar 2-1 Gambaran umum jalur aktivasi komplernen. Jalur klasik diinisiasi dengan pengikatan cl terhadap kompleks antigen antibodi, jalur;lt*";i; diinisiasi dengan pengikatan C3b ierhadap berbagai permukaan yang mengaktivasi, seperli dinding sel mikroba. C3b yang terlibat dalam inisiasijalur alternatif dapat dihasilkan dalam beberapa cara, yaitu secara spontan, dengan jalur klasik, atau dengan jalur alternatif itu sendiri (lihat teks). Kedua jalur itu menyatu dan menyebabkan pembentukan mediator komplemen peradangan (C3a dan C5a)dan membrane aftack complex (MAC). Garis di atas penandaan huruf komponen komplemen menunjukkan bentuk aktif secara enzimatik; garis putus-putus menunjukkan aktivitas proteolitik berbagai komponen. lgG, imunoglobulin G; lgM, imunoglobulin M. (Dimodifikasidari AbbasAK, et al: cellularand Molecular lmmunology, 3d ed. philadelphia, wB. saunders, 1995, p 261.) Fosfolipid membran sel
s-HETE
I
Kemotaksis
s_HPETE-
Prostaglandin G2 (PGG2)
I
I
I
I
V
Leukotrien B+
+
&
Leukotrien
(LT&)
Prostaglandin H2 (PGH2)
{
Leukotrien C4 (LTG4)
*
Leukotrien D4 (LTD4)
,
{
Lipoksin Aa (LXAa)
Menyebabkan
,
vasodilatasi, menghambat agregasi platelet
Leukotrien E4 (LTE4)
Menyebabkan vasokonstriksi, meningkatkan agregasi platelet
Lipoksin Ba (LXB4)
Vasodilatasi
Menghambat kemotaksis netrofil Merangsang adhesi monosit
' Vasodilatasi . Meningkatkan terjadinya edema
Gambar 2-14 Pembentukan metabolit asam arakhidonat dan peranannya dalam inflamasi. Perhatikan aktivitas enzimatik yang inhibisinya terjadi melalui 1 dan 2; HETE, asam hidroksieikosatetraenoat; HPETE, asam hidroperoksieikosatetraenoat.
intervensi farmakologik yang memblok jalur utama (ditandai dengan tanda X). COX-1, COX-2, siklooksigenase
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T proses biologis, termasuk inflamasi dan hemostasis.
Produk tersebut dipikirkan seperti hormon jangkapendek yang bekerja secara lokal di tempat pembentukannya dan kemudian rusak spontan dengan cepat, atau
dihancurkan secara enzimatik. AA merupakan suatu asam lemak tak jenuh ganda (polqunsaturated fatty acid) dengan 20 atom karbon (4 rantai ganda) yang terutama berasal dari asam linoleat makanan dan terdapat di dalam tubuh, terutama dalam bentuk ester sebagai suatu komponen fosfolipid membran sel. AA dilepaskan dari fosfolipid ini melalui fosfolipase sel yang telah diaktifkan oleh rangsang
mekanik, kimiawi, atau fisik, atau oleh mediator peradangan seperti C5a. Proses metabolisme AA terjadi melalui satu atau dua jalur utama: siklooksigennse, yang menyintesis prostaglondin dan tromboksttn, dan lipoksigennse, yang menyintesis leukotrien dnn Iipoksin (Gbr 2-1a). Metabolit AA (juga disebut eikosnnoid) sebenarnya dapat memerantarai setiap tahap peradangan (Tabel 2-3); sintesisnya meningkat di tempat terjadinya respons peradangan, dan agen yang menginhibisi sintesisnya juga mengurangi inflamasi.
s
lnlttr siklooksigennse. Produk yang dihasilkan oleh jalur ini, mencakup prostaglandin (PG) E, (PGEr), PGD2, PGF2", PGI, (prostasiklin), dan tromboksan A, (TXA2), yang masing-masing dihasilkan oleh kerja suatu enzim spesifik. Beberapa enzim ini memiliki distribusi jaringan yang terbatas. Misalnya, trombosit mengandung enzim tromboksan sintase, sehingga TXAr-bahan pengagregasi trombosit dan vasokons triktor yang poten-merupakan produk utama prostaglandin dalam trombosit tersebut. Endotel di lain pihak, kekurangan tromboksan sintase, tetapi memiliki prostasiklin sintase sehingga membentuk PGI, suatu vasodilator dan inhibitor agregasi trombosit yang poten. Peranan sebaliknya TXA, dan PGI, dalam hemostasis akan dibahas lebih lanjut dalam Bab 4. PCD, merupakan metabolit utama jalur siklooksigenase dalam sel mast; bersama dengan PGE, dan PGF,*
Tabel 2-3. KERJAETKOSANOID PADA INFLAMASI
Tromboksan
Peningkatan
A,
leukotrien
Do,Eo
Vasodilatasi
Prostasiklin (PGlr), PGE1,
permeabilitas
PGE' PGD, lipoksin Leukotrien C4, D4, E4
vaskular Kemotaksis dan adhesi PG, prostaglandin
leukosit
Leukotrien
(yang tersebar lebih luas), PGD, menyebabkan vasodilatasi dan meningkatkan pembentukan edema. Prostaglandin juga berperan dalam patogenesis nyeri dan demam pada inflamasi; PGE, membantu meningkatkan sensitivitas nyeri terhadap berbagai rangsang lainnya dan berinteraksi dengan sitokin yang menyebabkan demam. lalur lipoksigenase. S-Lipoksigenase (s-LO) adalah enzim yang memetabolisme AA yang menonjol di dalam neutrofil, dan produk yang dihasilkan dari kerja enzim ini paling banyak dikenali. Derivat 5hidroperoksi AA, S-HPETE (asam S-hidroperoksieikosatetraenoat), sangat tidak stabil dan direduksi menjadi S-HETE (asam hidroksieikosatetraenoat) (yang bersifat kemotaktik terhadap neutrofil) atar"r diubah menjadi kelompok senyawa yang secara kolektif disebut Iettkotrien (lihat Cbr 2-14). Leukotrien pertama yang dihasilkan dari S-HPETE disebut lettkotrien A1 (LTA), yang selanjutnya akan menjadi LTB* melalui hidrolisis enzimatik atau meningka tkan LTC* melalui penambahan glutation. LTBo mertLpnkan ngen kemotnksis poten dnn menyebablcott agregnsi neutrofil. LTCu dnn metnbolit berikutnyn, LTDn dnn LTEr, menyebnblcsn unso-
konstriksi, bronkospasme, dsn peningkntnn permenbilitns aaskullr. Interaksi sei-ke-sel penting
daiam biosintesis ler-rkotrien; produk AA dapat melintas dari satu se1 ke se1 lainnya, dan se1 yang berbeda bisa bekerja sama satu sama lain untttk menghasilkan eikosanoid (biosintesis trnnseltilar). Namun, melalui cara ini se1 yang kekurangan beberapa enzim intermedia (perantara) dalam jalur sintetik dari eikosanoid khusus dapat menyintesisnya dengan menggunakan prekursor yang dibentLrk dalam sel lainnya. Salah satu contoh biosintesis
transeltrlar adalah pembentukan lipoksin. Lipoksin disinte.sis dengnn menggunnkan jnlur transelulnr. Oleh karena itu, trombosit tidak dapat membentuk sendiri lipoksin A* dan Bn (LXA* dan LXB), tetapi dapat membentr-rk metabolit dari LTA* intermedia yang berasal dari neutrofil yang berdekatan (Gbr 2-15). Lipoksin memiliki dtta cara kerja, baik pro- maupun antiinflamasi. Sebagai contoh, LXA. menyebabkan vasodilatasi dan melawan vasokonstriksi yang distimulasi oleh LTC,; aktivitas lainnya adalah menginhibisi kemotaksis dan adhesi neutrofil sambil merangsang adhesi monosit. Hubungan kebalikan antara pembenfr-rkan lipoksin dan leukotrien mengesankan
Metabolit Vasokonstriksi
51
B'
lipoksin
Co,
bahwa lipoksin dapnt mt:njndi regulntor negatif ehdogen nlnmi dnri kerja leukotrien. Fakta bahwa eikosanoid berperan sentral dalam proses radang (lihat Gbr. 2-14) ditekankan melalui
penggunaan klinis agen yang memblok sintesis eikosanoid. Aspirin dan sebagian besar obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS), misalnya ibuprofen, menghambat semua aktivitas siklooksigenase di atasnya sehingga menghambat semua sintesis prosta-
52 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK glandin (sehingga efektif dalam mengobati nyeri dan Rangsang pengaktivasi
demam). Untr-rk kepentingan yang bermakna, terdapat dua bentuk siklooksigenase (COX), yang disebllt COX1 dan COX-2. Selain itu, COX-I (tetapi bukan COX-2)
terdapat dalam mukosa gaster, dan prostagiandin mnkosa yang dihasilkan oleh COX-1 bersifat protektif terhadap kerusakan yang diindr"rksi oleh asam. Oleh karena itu, inhibisi siklooksigenase oleh aspirin dan OAINS (yang keduanya mengi-rambat COX-1 dan COX-
fLrc;l L tl TCa $ntase
2) akan mengurangi inflamasi dengan memblok sintesis prostaglandin, tetapi juga cenderung menyebabkan ulserasi gaster. Inhibitor COX-2 yang sangat selektif saat ini bermanfaat untuk memper-
I
Ll'! lI
?"liRok;ioenase
tahankan efek antiperadangan oleh inhibisi COX, tetapi mencegah efek merngikan pada mukosa gaster. Lebih
trysl LTB, PLATELET
N
ETROFIL
khusr-rs lagi,lipoksigenase tidak dipengan-rhi oleh inhibitor COX apa pun, dan pada kenyataannya blokade COX dapat meningkatkan akses srrbstrat menuju jalur
Gnrrlhar 2-'f 5
lipoksigenase. Gh-rkokortikoid, agen antiradang yang sangat kuat, bekerja sebagian dengan menginhibisi aktivitas fosfolipase A, (ingat kembali bahwa fosfo-
Biosintesis leukotrien dan lipoksin melalui interaksi sel-ke-sel.
lipase diperlukan untrlk pembentukan AA dari
Neutrofll teraktivasi mengubah asam arakhidonat menjadi leukotrien
fosfolipid membran).
melalui 5-lipoksigenase; LTA, kemudian diubah menjadi
Faktor pengaktivasi trombosit (PAF, plate,
LTBo (suatu eikosanoid kemotaktik utama), tetapi neutrofil kekurangan LTC. sintase sehingga LTC4 (yang menyebabkan
Iet-actiztating factor). PAF awalnya dinamai demikian karena kemamp uannya men gagregasi trombosit dan menyebabkan degranulasi. Faktor pengaktivasi tromb osi t (P,\F, pl a t el e t - a c t iu nt in g f acf o r) merupakan mediator lain yang berasal dari fosfolipid dengan efek
A1 (LTA4)
vasokonstriksi dan menlngkatkan permeabilitas vaskular) tidak dapat dihasilkan. Sebaliknya, trombosit kekurangan enzim 5-lipoksigenase, tetapi dapat mengubah LTA, yang berasal dari neutrofil menjadi LTC. dan berbagai lipoksin lainnya, (Sumbangan dari Dr. C. Serhan, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
Produk bakteri, kompleks imun, toksin, cedera fisil si k, sitokin lain I
* AKTIVASI MAKROFAG (dan sel lain)) Garmharr
2-'16
m
Efek utama interleukin 1 (lL-1)
dan tumor necrosis factor (TNF) pada inflamasi. PDGF,
I I
v IL-liTNF
radang berspektrr.rm lr,ras. Secara formal, PAF merupakan nsefl/ gliserol eter fosfokolin, yan1, dibentr"rk dan
t,.l
REAKSI FASEAKUT
I'j4 Demam Tidur f Nafsu makan Protein-protein fase akut Efek-efek hemodinamik {syok} Neutrofilia
I
EFEK-EFEK ENDOTEL]AL Perlekatan leukosit t Sintesis PGI 1 Aktivitas prokoagulan J Aktivitas antikoagulan j IL-1. IL-8. IL-6, PDGF T
prostaglandin
EFEK-EFEK FIBROBLAS
l.
Proliferasi f Sintesis kolagen Kolagenase 1 Protease 1 Sintesis PGE l
J
EFEK-EFEK LEUKOSIT Sekresi sitokin (lL-1 , lL-6)
t
1'
'
\
-1
'\,1
I
pl ate I et-d e riv e d g rowth fa cto r,
PGE, prostaglandin E; PGl,
t"l
/
i
't i iL
.: ,,
ry.
r\
\',' I
I r, I
:-
'ti,
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN I
merangsang trombosit, PAF menyebabkan vasokonstriksi dan bronkokonstriksi serta 100 sampai 10.000 kali lebih poten dibanding histamin dalam menginduksi vasodilatasi dan meningkatkan permeabilitas vaskular" PAF dapat memberikan sebagian besar gambaran inflamasi, yaitr-r peningkatan adhesi ieukosit (melalui perubahan konformasi integrin), kemotaksis, degranulasi leukosit, dan pembakaran oksidatif; PAF
juga merangsang sintesis mediator lain, terutama eikosanoid.
Sitokin. Sitokin merupakan produk polipeptida dari banyak jenis sel (tetapi pada dasarnya merupakan limfosit dan makrofag yang teraktivasi) yang melaku-
kan fungsi jenis sel lainnya, termasuk fnktor perangsang lcoloni (colony-stimulating fnctors), y ang
mengatur pertumbuhan sel prekursor sumsum imatnr; banyak faktor pertumbuhnn klasik; interleukin; dan kemokin yang merangsang terjadinya adhesi lerikosit serta pergerakan terarah (kemotaksis). Sitokin secara terinci telah- dibahas pada Bab 5, tetapi yang kami tinjau di sini acialah sifat umumnya dan berfokus pada sitokin yang secara khusus terkait dengan inflamasi. Sitokin ciihasilkan selama terjadi respons radang dan imr-rn; sekresinyn bersifat sementara dnn diatur secnrn ketnt. Banyak jenis sel menghasilkan sitokin multipel, dan efeknya cenderung pleiotropik (sel yang berbeda dipengaruhi secara berbeda pula oleh sitokin yang sama). Sitokin juga sering kah berlebihsn dalam aktivitas serupa yang dapat diinduksi oleh berbagai protein yang berbeda. Sitokin dapat bekerja pada sel yang sama dengan ser, ',rang memproduksinya (efek autokrin), pada se1 lain di sekitarnya (efek parakrin), atau secara sistemik (efek endokrin); aktivitasnya
diperantarai dengan pengikatan terhadap reseptor spesifik.
Sitokin secara garis besar dapat dikelompokkan menjadi lima kelompok berdasarkan cara kerja atau sel targetnya.
I
I
t
a
Sitokin yang mengntur fungsi limfosit, seperti
a Sitokin yang
53
merangsang hemntopoiesls, yaitu
faktor perangsang koloni monosit-granulosit (GMCSF, g r n ntLl o cy t e -mo n o cy t e for) dan IL-3.
c
ol
ony,st
im
ttl
o t in
g fn c -
Interleukin 1 dan Faktor Nekrosis Tumor. Walaupun secara historis berkaitan dengan respons imun selular, berbagai sitokin, terutama lL-1 dan TNF, memiliki efek tambahan yang penting dalam respons radang (Gbr 2-16). Baik IL-1 mauplrn TNF dihasilkan oleh makrofag teraktivasi (IL-1 dapat juga disintesis oleh jenis sel lain), dan sekresinya dirangsang oleh endotoksin, kompleks imun, toksin, cedera fisik, atar.r berbagai mediator peradangan. Baik IL- l mar"rpun TNF menginduksi nktiansi endotel dengan meningkatkan pengeluaran molekul adhesi, menyekresi sitokin dan
faktor pertumbuhan tambahan, memprodnksi eikosanoid dan nitrit oksida (NO) (lihat pembahasan selanjutnya), serta meningkatkan trombogenisitas endotel. TNF juga menyebabkan agregasi dan aktivasi neutrofil serta pelepasan enzim proteolitik dalj se1 mesenkim sehingga berperan dalam kerusakan jaringan. Kedua sitokin mengaktivasi fibroblas jaringan, menyebabkan peningkatan proliferasi dan produksi matriks ekstraselular.
IL-1 dan TNF juga menginduksi
respotts fnse ttlcut
sistemik, khususnya pada infeksi atan cedera. Respons tersebut, yaibr"r demam, letargi, sintesis hepatik berbagai protein, pembuangan secara metabolik (knheksin), pelepasan neutrofil ke dalam sirkulasi, dan pelepasan hormon adrenokortikotropik (menginduksi sintesis dan
pelepasan kortikosteroid). TNF juga berperan utama dalam memerantarai efek hipotensif pada syok septik,
termasuk berkurangnya kontraktilitas miokard dan relaksasi otot polos pembuluh darah. Kemokin. Kemokin merupakan suatu kelompok protein kecil (B sampai 10 kD), yang terkait secara strukLural, yang terutama bekerja sebagai aktivator dan
kemoatraktan untuk bagian leukosit. Kombinasi unik kemokin akan merekrr-rt populasi se1 khr-rsr-rs yang
muncul di suatu tempat yang terkena radang
(misalnya, neutrofil vs eosinofil vs limfosit). Kemokjn juga dapat merangsang sel prekursol hematopoietik serta merekrut dan mengaktivasi sel mesenkim seperti
aktivasi, pertumbuhan, dan diferensiasi (misalnya, IL-2, yang merangsang proliferasi, dan transform-
pada matriks ekstraselular; kemunculan kemokin
ing growth fnctor B, yangmenginhibisi pertumbuhan limfosit).
dalam matriks ekstraselular mempertahankan gradien kemotaksis yang diperlukan trntuk misrasi terarah se1
Sitokin yang terdnpnt pada imtinitps bswnnn, yaitu respons primer terhadap rangsang yang membahayakan. Sitokin ini meliputi dua sitokin peradangan utama, TNF, dan lL-1 (lihat pembahasan
yang direkrut. Kemokin memerantarai aktivitasnya
selanjutnya).
Sitokin yang mengaktiftan sel radnng (terutnmn makrofag) selamn terjadi resplns imun yang dipernntarai oleh sel, seperti interferon-y (IFN- y) dan tL-2. Kemokin yang
memiliki aktivitas kemotaksis
terhadap berbagai leukosit.
fibroblas dan sel otot polos. Banyak kemokin berikatan
dengan berikatan pada reseptor protein G-berpasangan spesifik pada sel target; dua dari reseptor kemokin ini
(disebut CXCR4 dan CCRS) merupakan koreseptor penting untuk pengikatan dan masuknya virlrs HIV (humnn immtmodeficiency uirus) ke dalam limfosit. Terdapat empat jenis umum kemokin dengan aktivitas biologis yang relatif berbeda; jenis tersebr.rt diklasifikasikan berdasarkan pengatr.rran residu sistein yang tersimpan. Dua kelompok utama kemokin lersebut ada-lah kemokin CXC dan kemokin CC:
54 T
I
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK
Kemokin CXC mcmiliki sal.rr asam anrino yarrg memisahkan sistein yang tersimpan dan terutama bekerja pada neutrofil. IL-8 adalah khas pada
kelompok ini; kelompok ini dihasilkan oleh makrofag teraktivasi, endotel, atar"r fibroblas,
r
terutama sebagai respons terhadap IL-1 dan TNF. Kemokin CC memiki residu-residu sistein yang berdekatan dan termasuk monocyte chemoatt rnctant protein 1 (MCP-1) dan mncrophnge inflnmmatory protein 1cr (MIP-1o) (keduanya kemotaktik secara predominan terhadap monosit), RANTES (reguloted
on actiuation normcrl T expressed and secreted/ pengatrir aktivasi normal ekspresi dan sekresi sel T) (kemotaktik terhadap sel T CD4+ memori dan monosit), serta eotaksin (kemotaktik terhadap eosinofil).
Nitrit Oksida dan Radikal Bebas yang Berasal dari Oksigen. NO adalah gas radikal bebas yang mudah larut dan berumnr pendek yang dihasilkan oleh berbagai sel dan mampu memerantarai beberapa ftlngsi efektoi yang membingmgkan. Pada sistem saraf pusat, NO mengatur pelepasan neurotransmiter dan aliran darah. Makrofag menggunakannya sebagai metabolit sitotoksik untuk membrLnuh mikroba dan sel tnmor. Saat dihasilkan oleh endotel (yang asal mulanya
dinamakan
en do t el der iu ed r el nx
n t
ion fo ct
or, atavEDRF),
NO mengaktifkan guanilat siklase pada otot polos pembu lr"rh darah, mengakiba tkan peningk atan cy clic gtLanosine monophosphate (cGMP) dan, utamanya,
menimbulkan relaksasi otot polos (vasodilatasi). Meskipun kami tertarik terutama pada efeknya yang berkaitan dengan respons peradangan (Gbr. 2-77), pembentukan NO yang terjadi di mana-mana dan efeknya yang berbeda-beda, menjadikan NO merupakan mediator penting bagi sejumiah besar keadaan fisiologis da n pa Lologis. Oleh karena waktu paruhnya hanya beberapa detik, NO hanya dapat memengarnhi se1 di dekat sumber pcmbentukannya. Selain itu, waktu paruhnya yang singkat menunjukkan bahwa efek NO diabur tertrtama oleh kecepatan sintesis. NO disintesis secara de novo dari r--arginin, oksigen molekular, dan NADPI-I oleh enzim nitrit oksida sinthase (NOS). Terdapat tiga isofo rm NOS, dengan d is tribusi j aringan yang berbeda, ketergantungan pada ion Ca** bebas, dan cara pengeluaran secara konstitutif versrls cara yang mudah diinduksi. NOS tipe I (nNOS) merupakan NOS neuronal yang dikeluarkan secara konstitutif yang aktivitas enzimnya bergantung pada konsentrasi Ca** intrasel yang meningkat, Tipe II (iNOS) merupakan suatu enzim yang bisa dengan mudah diinduksi, terdapat di banyak
Relaksasi dan vasodilatasi otot polos pembuluh darah
===F
NO
-
Adhesi Ieukosit berkurang
lnfluks Ca++ dan aktivasi eNOS Trombosit
tr-Ll.: -g-e *,4
-'
Adhesi berkurano
+e=
Gambar 2-17 Sumberdan efek nitrit oksida (NO) pada inflamasi. Perhatikan sintesis NO oleh sel endotel (terbanyak melalui NO sintase sel endotel [tipe llll [eNOS], kiri)dan oleh makrofag (terbanyak melalui NO sintase yang mudah diinduksi ttipe lll [iNOS] , kanan). NO menyebabkan vasodilatasi dan mengurangi adhesi trombosit dan leukosit; radikal bebas NO juga sitotoksik terhadap sel mikroba dan mamalia.
BAB jenis sel, termasuk hepatosit, miosit jantung, dan epitel saluran napas; aktivitasnya bergantung pada konsen-
trasi Ca** intrasel. Karena kepentingannya dalam inflamasi, NOS juga terdapat di endotel, sel otot polos, dan makrofag; diinduksi oleh sejumlah sitokin dan mediator peradangan, paling banyak oleh IL-1, TNF dan interferon-y, serta oleh lipopolisakarida (LPS) yang terdapat pada dinding sel bakteri gram negatif. Tipe III (eNOS) merupakan NOS yang disintesis secara konstitLrtif, terutama ditemukan (tetapi tidak secara khusus)
di dalam endotel, dengan aktivitas yang juga
bergantung pada konsentrasi Ca** intrasel. Agonis aktivitas eNOS yang meningkatkan kalsium, meliputi bradikinin atau trombin, serta meningkalnya tegangan kerusakan (shenr stress) pada permukaan endotel. NO banyak berperan dalam inflamasi (lihat Cbr. 277),yaltu (1) relaksasi ototpolos pembuluhdarah (vasodilatasi), (2) antagonisme semua tahap aktivasi trombosit (adhesi, agregasi, dan degranulasi), (3) penumnan
rekrutmen leukosit pada tempat radang, dan (4) berperan sebagai agen mikrobisidal (dengan atau tanpa radikal superoksida) pada makrofag teraktivasi. Rsdiknl bebas ynng berasnl dnri oksigen disintesis melalui jalur NADPH oksidase (lihat bahasan sebelumnya) dan dilepaskan dari neutrofil dan makrofag setelah perangsangan oleh agen kemotaktik, kompieks imun, atau aktivitas fagositik. Superoksida (Or-) kemudian diubah menjadi HrO, dan OH, dan derivat toksik NO. Pada kadar rendah, spesies oksigen reaktif ini dapat meningkatkan pengeluaran kemokin, sitokin, dan molekul adhesi, sehingga memperkuat kaskade mediator peradangan. Pada tingkat yang lebih tinggi, molekul berumur pendek ini terlibat dalam berbagai mekanisme cedera jaringan, yang melipr-rti (1) kerusakan endotel, disertai trombosis dan peningkatan permeabilitas; (2) aktivasi protease dan inaktivasi antiprotease, disertai peningkatan bersih pemecahan matriks ekstraselular; dan (3) jejas langsung pada jenis sel iainnya (misalnya, sel tumor, eritrosit, sel parenkim). Untungnya, berbagai mekanisme protektif antioksidan (misalnya, kalatalase, dismutase snperoksida, dan gluthation) terdapat dalam jaringan dan serum untuk mengurangi toksisitas metabolit oksigen (Bab 1). Unsur Pokok Lisosom. Cranula lisosom neutrofil dan monosit mengandung banyak molekul yang dapat memerantarai inflamasi akut. Molekul tersebut dapat
2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T
untuk membentuk anafilatoksin C3a dan C5a dan dapat meningkatkan pembentukan peptida yang menyerupai bradikinin dari kininogen. Oleh karena itu, jika infiltrasi leukosit awal tidak terkendali, dapat terjadi permeabilitas vaskular dan kerusakan jaringan yang besar. Namun, efek ini dicek oleh serangkaian antiprotease yang terdapat dalam matriks serum dan ekstraselular. Antiprotease tersebut,
meliputi makroglobulin-cr, (dalam serum) dan antiprotease lama antitripsin-cr., yang merupakan inhibitor utama elastase neutrofil. Defisiensi inhibitor ini dapat menyebabkan aktivasi protease leukosit yang menetap, yang kemungkinan mengakibatkan destruksi
jaringan di tempat akumulasi ler"rkosit. Pada paru misalnya, defisiensi inhibitor akhirnya dapat menimbr"rikan emfisema panasinar berat (Bab 13).
Ringkasan tentang Mediator Kimia pada Inflamasi Akut. Tabel 2-4 memperlihatkan upaya untuk melukiskan berbagai mediator yang paling relevan pada inflamasi akut in vivo. Vasodilatasi terutama diatur oleh prostaglandin PGI, dan TXA, serta
oleh NO, sementara permeabilitas vaskular yang meningkat kemungkinan diperantarai melalui histamin, anafilatoksin (C3a dan CSa), kinin, PAF, serta
leukotrien C, D, dan E. Kemotaksis dikendalikan dengan kuat oleh C5a, LTB*, dan kemokin. Sitokin dan
prostaglandin juga memiliki peran ntama dalam aktivasi leukosit dan endotel serta dalam manifestasi sistemik inflamasi akut. Akhimya, kerusakan jarirgan
.Iabel24.
EFEK INFLAMASI DAN MEDIATOR UTAMANYA
Vasodilatasi Prostaglandin Nitrit oksida
Peningkatan Permeabilitas Vaskular Amin vasoaktif (histamin, serotonin) C3a dan C5a (dengan menginduksi pelepasan amin vasoaktif) Bradikinin Leukotrien C4, D4, E4 Faktor pengaktivasi trombosist (PAF, platelet-activating factor)
Kemotaksis, Aktivasi Leukosit C5a
dilepaskan setelah terjadi kematian sel karena kebocoran selama pembentukan vakuola fagositik,
Leukotrien Bo Produk bakteri Kemokin (misalnya, interleukin e flL-Bl)
atau oleh/agositosis yang gngnl melawan permukaan
Demam
yang luas dan tidak dapat dicerna, seperti yang diuraikan pada bahasan selanjubnya. Sementara protense nsam memiliki pH optimal yang asam danumumnya hanya aktif di dalam fagolisosom, protease netral, termasuk enzim, seperti elastase, kolagenase, dan katepsin, aktif di dalam matriks ektraselular dan menyebabkan perusakan jejas jaringan yang destruktif dengan mendegradasi elastin, kolagen, membran basalis, dan protein matriks lain. Protease netral juga dapat memecah C3 dan C5 secara langsung
55
lL-1, lL-6, faktor nekrosis tumor Prostaglandin
Nyeri Prostaglandin Bradikinin
Kerusakan Jaringan Enzim lisosom neutrofil dan makrofag Metabolit oksigen Nitrit oksida
56 T
BAB
2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK
sebagian besar dapat disebabkan oieh pengaruh NO, radikal bebas yang berasal dari oksigen, dan enzim lisosom ler.rkosit (lihat pembahasan selanjutnya)"
I
substansial atau ketika terjadi inflamasi pada jaringan yang tidak beregenerasi. Selain itu, elcxdnt fibrinosn melnas (akibat penin gkatan permeabilitas vaskular) tidak bisa diabsorpsi sempurna dan terjadi orgnnisnsi dengan pertumbr-rhan ke dalam (ingrowth) jaringan ikat yang menimbr.rlkan fibrosis. Pembentulcnn abses dapat terjadi pada keadaan
Jejas Jaringan yang Diinduksi oleh Radang Dari pembahasan sebelumnya seharusnya terbukti bahwa respons radang telah berkembang disertai dengan banyaknya check nnd bnlsnce. Oleh karena itu, mediator yang sangat kuat seperti leukotrien dikontrol oleh lipoksin yang berpotensi sama. Radikal bebas dibuang oleh mekanisme antioksidan. Meskipun demikian, jejas jaringan yang terbatas hampir selalu menyertai respons radang. Contohnya, fagositosis menimbulkan pelepasan enzim lisosom tidak hanya dalam fagolisosom, tetapi kemungkinan jr-rga masuk ke daiam ruang ekstrasel (lihat Gbr. 2-70A), tempat terjadinya jejas sel dan degradasi matriks. Hal inibiasa terjadi akibat degranulasi prematur lisosom (sebelum penutupan sempLlrna vakuola fagositik), selama leukosit berusaha untuk memfagosit permukaan yang rata dan besar (frustrated phngocytosis / fagositosis
meluasnya infiltrat neuirofil (tinut fanasan selanjutnya) atau pada infeksi jamur atau bakteri
tertentu (organisme ini kemudian dikatakarr piogenilc, atan "'membentr-rk pus"). Oleh karena meluasnya destruksi jaringan yang mendasari (termasr-rk matriks ekstraselular), sntu-sntunya
I
yang gagal), atau karena substansi yang dapat melisis membran lipid (seperti kristal urat pada gout). Selain itu, leukosit teraktivasi melepaskan spesies oksigen reaktif dan produk metabolisme AA (lihat bahasan sebelumnya), yang keduanya merupakan mediator poten yang mampu menimbulkan jejas endotel dan kerusakan jaringan secara langsung. Tentu saja, jejas
jaringan yang bergantung-leukosit akibat aktivasi leukosit yang menetap dan/atau yang berlebih mendasari banyak penyakit pada manusia, termasuk artritis rheumatoid dan bentuk penyakit paru kronik tertentu (Bab 13 dan 21).
Akibat lnflamasi Akut Walaupun akibat yang ditimbulkan oleh inflamasi akut diubah oleh sifat dan intensitas jejas, tempat dan jaringan yang terkena, serta kemampnan pejamu untuk meningkatkan suatu respons, pada umumnya inJlnmasi akut memiliki tiga akibat (Cbr.2-18):
I
Resolttsi. Jika cedera bersifat terbatas atau berlangsung singkat, tidak terdapat kerusakan jaringan atauprln terdapat kerusakan keci1, dan jika jaringan
mampu mengganti setiap sel yang cedera secara ireversibel, biasa terjadi perbaikan terhadap normalitas histologis dan fungsional. Proses ini meliputi
netralisasi atau pembuangan berbagai mediator kimiawi, normalisasi permeabilitas vaskular, dan penghentian emigrasi leukosit diikuti kematian (lewat apoptosis) neutrofil yang mengalami ekstravasasi. Akhirnya, usaha gabungan antara drainase limfatik dan penelanan makrofag pada debris nekrotik menyebabkan pembersihan cairan edema, sel radang, dan sisa sel yang rusak dari medan pertempuran (Gbr. 2-19).
Pembentukan jaringan pnrrrt (scnrring) atav fibrosis (Bab 3) terjadi setelah destruksi jaringan yang
slcibst pcmbentuknn abscs ndslnh pembentulcnn jnringon parut (scnrring). Kemsjtrnn ke nrsh inflnmnsi kronik bisa terjadi setelah inflamasi akut, walanpun tanda inflamasi kronik dapat muncul pada awal jejas (misalnya, pada infeksi virr-rs atau respons imnn terhadap anti gennya sendiri; lihat pernbahasan seian;'utnya). Inflamasi kronik dapat diikuti oleh regenerasi pada strnktur dan fungsi normal (regenernsi) atau bisa
menimbulkan jaringan parnt, bergantung pada luasnya jejas jaringan awal dan jejas yang terus berlangsung, serta kemampuan jaringan yang terinfeksi untuk bLrmbuh kembaii.
INFLAMASI KRONIK Inflarnnsi kronik dnpnt dinnggnp sebngni inflamnsi mem nnj an
g
(be
r
mi
ng
g tL-min
gg
u
hi
ngg
n
b e
rbul sn -
bulan, bahknn bertnhtLn-tnhtm), don terjndi inJlnmasi aktif, jejns jnringnn, dnn penyembuhan secnrs serentnk. Berlawanan dengan inflamasi akrit, yang dibedakan dengan perubahan vaskrllar, edema, dan infiltrat neutrofilik yang sangat banyak, inflamasi kronik ditandai dengan hai-hal berikut (Cbr.2-20; lihat juga
Gbr.2-18):
a Infiltrnsi I a
,
sc! monontLklenr ("radsng kronilc"), yang mencakup makrofag, Iimfosit, dan sel plasma
Destrttksi jnringnn, sebagian besar
diatur oleh sel
radang
Repnir (perbaiknn), melibntknn prolifernsi pcmbtLltLh darsh bnru (nngiogenesis) dat fibrosis
Seperti yang diperlihatkan pada Gambar 2-18, inflamasi kronik dapat berkembang dari inflamasi akut. Perubahan ini terjadi ketika respons akut tidak teratasi karena agen cedera yang menetap atau karena gangguan proses penyembuhan normal. Sebagai contoh, ulkr-rs peptikum duodenum awalnya memperlihatkan inflamasi akut yang diikuti dengan tahap awal perbaikan (resolusi). Namun, jejas epitel duode-
num yang berulang dapat menghentikan proses resolusi ini dan menirnbulkan suatu lesi yang ditandai dengan kedua inflamasi akut dan kronik (Bab 15).
BAB
INFLAMASI AKUT o Perubahan-perubahan vaskular Rekrutmen neutrofil Mediator-mediator
. lnfark o lnfeksi . Toksin
57
RESOLUST (PERBATKAN)
o Pembersihan rangsang penyebab cedera o Pembersihan mediator-mediator
. .
\qt) ' '
2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T
. .
,;. 't2
dan sel-sel radang akut Penggantian sel-sel yang mengalamijejas Fungsi normal
bakteri
e Trauma
Penyembuhan Penyembuhan
Progresi
Penyembuhan
JARINGAN PARUT
o Fibrosis padat
r
lnfeksi virus lnfeksi kronik Jejas persisten Penyakit autoimun
Hilangnya fungsi
Penyembuhan INFLAMASI KRONIK Angiogenesis lnfiltrat sel mononuklear o Fibrosis (iaringan parut)
. .
Gambar 2-1
REGENERASI Pembersihan rangsang penyebab cedera Pembersihan mediator dan sel-sel radang kronik Regenerasi dan remodeling jaringan yang rusak Fungsi normai
. . . .
B
Penyebab dan dampak inflamasl kronik (lihat teks).
Kemungkinan lain, beberapa bentuk jejas (misal, infeksi vims) menimbulkan respons, yaitu inflamasi kronik yang pada dasarnya terjadi sejak awal. Walauplrn agen berbahaya yang memerantarai inflamasi bisa kurang berbahaya dibanding agen yang menyebabkan inflamasi akut, seluruh kegagalan untuk memperbaiki proses itu dapat menyebabkan cedera yang pada dasarnya berlangsung lebih lama. Fibrosis, secara khusus-proliferasi fibroblas dan akumulasi matriks ekstraselular yang berlebihan-merupakan gambaran Llmlrm pada banyak penyakit radang kronik dan merupakan penyebab penting disfungsi
Infeltsi mikrobn persisten, sebagian besar ditandai
organ (Bab 3).
tidak dapat didegradasi seperti partikel silika terinhalasi, yang dapat menginduksi respons
Inflamasi kronik terjadi pada keadaan sebagai berikut:
I
Infeksi
rri
rus. Infeksi intrasel apa
plln secara khusr-rs
memerlukan limfosit (dan makrofag) untr.rk mengidentifikasi dan mengeradikasi sel yang terinfeksi.
dengan adanya serangkaian mikroorganisme terpilih, tennasuk mikobakterium (basilus tuberkel), Treponema pnllidtrm (organisme penyebab sifiiis), dan fr-rngus tertentu. Organisme ini memiliki patogenisitas langsung yang lemah, tetapi secara khusns
dapat menimbuikan respons imun yang disebut hiperserLsitiaitns lambnt (Bab 5), yang bisa ber-
puncak pada suatu reaksi granulomatosa (lihat bahasan selanjutnya). Pnjnnnn yang lamn terhndnp agen
ylng berpotensi foksik. Contohnya adalah material eksogen yang
radang kronik pada panl (silikosis, Bab 8), dan agen endogen, seperti komponen lipid plasma yang meningkat secara kronik, yang berperan pada sterosklerosis (Bab 10).
58 I BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK l
I
Penynkit ntrtoitntm, seseorang mengalami respons
imun terhadap antigen dan jaringan tubuhnya
l/
\-1
,/
/J /(// /,
'-,ttt
\\ z=t=4'"" :.=!--_=::" i.",-".
'* '-::eo
\
/
crirrn
sendiri (Bab 5). Karena antigen yang bertanggrlng jawab sebagian besar diperbaharui secara konstan. terladi reaksi imun terhadap dirinya sendiri yang berlangsung terus-menerus (misalnya , nrtritis rhettmotoid atau sklerosis multipel).
ld
Darah
i5n
Monosit
\.:'o''n.\ @ t
?
Maturasi
l
rLtttttu imra il /f
/1/
-q
Makrofag
" //4.
Jaringan nekrotik
Neutrofil /*-a /g*\! t tI at
\Y/ \"---./
; i
@ t.0
,i
Makrofag. Oleh karena merupakan hal utama dan
;
,..ni +ifl 'si
A '
Sel dan Mediator lnflamasi Kronik
Debris
inti pada inflamasi kronik, mnltofag merupakan
sel
jaringan yang berasal dari monoslf dalam sirkulasi setelah beremigrasi dari aliran darah. Makrofagnormalnya tersebar difus pada sebagian besar jaringan
ikat-juga bisa ditemukan dalam jumlah yang
5
/'bfr
meningkat di organ, seperti hati (disebr-rt sel Kttpffer), limpa dan kelenjar getah bening (disebut histiosit siirrts), sistem saraf pusat (sel mikroglln), dan paru (rnnkrofag alueoltLs). Di tempat ini, makrofag bertindak sebagai penyaring terhadap bahan ber"rrkuran partikel, mikroba, dan sel-sel yang mengalami proses kematian/ senescent (disebut juga sistem fngosit mononuhlenr), dan bekerja sebagai sentinel unh-rk memperingatkan komponen spesifik sistem imun (limfosit T dan B) terhadap rangsang yang berbairaya (Bab 5). Wakbr-r paruh monosit dalam sirkulasi sekitar
Gambar 2-19 Berbagai kejadian pada resolusi inflamasi yang komplet: (1) permeabilitas vaskular yang kembali normal; (2) hilangnya cairan dan protein edema dengan drainase ke dalam saluran limfe atau (3) melalui pinositosis makrofag; (4) fagositosis neutrofil apoptotik
dan (5) debris nekrotik oleh makrofag; dan (6) eksodus akhir makrofag. Perhatikan peran sentral makrofag dalam resolusi. (Dimodifikasi dari Haslett C, Henson PM: ln Clark R, Henson PM [eds]: The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair, New
1
hari;
di bawah pengaruh molekul adhesi dan faktor kemotaksis, monosit mulai beremigrasi ke tempat jejas dalam waktu 24 sampai 48 jam pertama setelah onset inflamasi akut, seperti dijelaskan sebelumnya. Pada
saat mencapai jaringan ekstravaskular, monosit berubah menjadi makrofag yang lebih b€sar, dan mamprl melakukan fagositosis besar. Makrofag juga bisa menjadi tersktiansi, suatn proses yang menyebab-
kan ukuran sel bertambah besar, meningkatnya
York, Plenum, 1996.)
tr&.*r
kandungan enzim lisosom, memiliki metabolisrne y.rng Iebih aktif, dan memiiiki kemampuan lebih besar untr-rk
membunuh organisme yang dimangsa. Dengan mikroskop cahaya dan pewarnaan H & E standar, sel ini tampak besar, pipih, dan berwarna merah muda; terkadang gambaran ini menyerupai sel skuamosa sehingga sei teraktivasi ini disebut mahrofng epiteloid. Sinyal aktivasi mencakup sitokin yang disekresi oleh
limfosit T yang tersensitisasi (temtama IFN-y), endotoksin bakteri, berbagai mediator yang dihasilkan
Gambar 2-20 lnflamasi kronik pada paru, memperlihatkan tiga gambaran histologis
khas: (1 ) pengumpulan sel radang (-); (2) perusakan parenkim (alveoli normal digantikan oleh ruang yang dilapisi oleh epitel kuboid lanak panah ke afasl); dan (3) penggantian oleh jaringan ikat (fi-
brosis) (anakpanah).
selama inflamasi akut, dan protein matriks ekstraselular seperti fibronektin. Setelah aktivasi, makrofag menyekresi produk yang aktif secara biologis dalam jumlah beragam, yang apabila tidak diawasi, dapat menyebabkan jejas jaringan dan menimbulkan tanda fibrosis inflamasi kronik (Gbr 2-27). Produk tersebut mencakup:
J
Protease asnm dsn protense netrnl
.Ingat kembali
bahwa protease netral juga terlibat sebagai mediator kerusakan jaringan pada inflamasi akut. Enzim 1ain, seperti sktiuntor plasminogen, sangat memperkuat pembentukan zat proinflamasi.
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T
Gambar2-21
ij Maturasi monosit dalam sirkulasi menjadi makrofag jaringan yang teraktivasi. Makrofag dapat diaktivasi oleh sitokin (terutama interferon-y flFN-yl)dari sel T yang
59
-dS
-\ Makrofag
teraktivasi-imun atau oleh
Sel T teraktivasi
rangsang nonimunologik, seperti endotoksin. Tampak produk yang dibuat oleh makrofag teraktivasi
mediator-mediator
yang memerantarai cedera dan fibrosis jaringan. AA, Asam arakhi-
Makrofag teraktivasi
donat; FGF, fibroblastgrowth factor, PDGF, platel et-de rived g rowth factor,T GFg, transforming B (lihat bab 3).
g rovvth
factor
CEDERA JARINGAN . Metabolrt oksigen toksik o Protease . Faktor kemotaktik netrofil o Faktor koagulasi . Metabolit-metabolit AA . Nitrit oksida
I
Walaupun
Limfosit, Sel Plasma, Eosinofil, dan Sel Mast. Jenis sel lain yang muncltl pnda inflamasi kronik adnlsh limfosit, sel plasmn, eosinofil, don sel most (Iihst Gbr. 2-1). Limfosit T dan B, keduanya bermigrasi ke tempat
dalam piasma, makrofag teraktivasi dapat melepaskan protein ini dalam jumlah yang bermakna secara lokal ke dalam matriks ekstraselular.
'
(PDGF, FGF, TGFB) Sitokin fibrogenik o Faktor-faktor angiogenesis (FGF) . Kolagenase "remodeling"
.
hepatosit merupakan sumber Lltama protein ini di
Komponen komplemen dan fnktor koagulasi.
I . I
FIBROSIS o Faktor-faktor pertumbuhan
Komponen ini, meliputi protein komplemen C1 sampai C5; properdin; faktor koagulasi V dan VIII; dan faktorjaringan. Spesies oksigen reaktif dsn NO. Metnbolit AA (eikosanoid). Sitokin, seperti IL-1 dan TNF, serta berbagarfaktor perhtmbuhnn yang memengaruhi proliferasi sel otot polos dan fibroblas, serta produksi matriks ekstraselular.
Di tempat inflamasi akr-rt-tempat iritan dibersihkan dan proses inflamasi tersebut diperbaikimakrofag akhirnya mati atau masuk ke dalam pembuluh limfe. Namun demikian, di tempat peradangan kronik, akumulasi makrofag menetap, dan makrofag dapat berproliferasi. Peiepasan terus-menerus faktor yang berasal dari limfosit (lihat pembahasan selanjutnya) merupakan mekanisme penting yang merekrut atau mengimobilisasi makrofag di tempat radang. IL-4 atau IFN-y juga dapat menginduksi fr-rsi makrofag menjadi sel besar berinti banyak, dinamakan sel rnksnsn (giont tll).
radang ciengan menggunakan beberapa pasangan molekul adhesi dan kemokin serupa yang merekrut monosit. Limfosit dimobilisnsi pada keadnan setiap ada rangsang imun spesifik (yaitu infeksi), dan pada inflamasi yang diperantarai nonimun (yaitu karena infark atau trallma jaringan). Limfosit T memiliki hubungan timbal balik terhadap makrofag pada infl amasi kronik (Gbr . 2-22) ; limf osi t T p ada mulanya teraktivasi oleh interaksi dengan makrofag yang menyajikan fragmen antigen "terproses" pada permukaan selnya (Bab 5). Limfosit ternktiattsi kemudian menghasilkan berbagai mediator, termasuk IFN-y, suatu sitokin perangsang utama untuk mengaktivasi monosit dan makrofag. Makrofag teraktivasi selanjuLnya melepaskan sitokin, yaitu IL-1 dan TNF, yang lebih jauh mengaktivasi limfosit dan jenis sel lainnya (seperti yang telah kita saksikan). Hasil akhirnya adalah adanya suatu fokus radang, yaitu tempat makrofag dan sel T secara persisten dapat saling merangsang satu sama
lain sampai antigen pemicu hilang, atau terjadi beberapa proses pengaturan. SeI plasma merupakan
60 T BAB2INFLAMASI AI
Limfosit .-es
rimfosit teraktivasi //
;@--{rNF\
'
-
Makrofag teraktivasi
lkut.
lnflamasi -
-ffii:l':?.{l \rrru-r "/t, //\@
ffi',\ \\'Mediator-
Mediator-
mediator
mediator
radang lain
radang lain lVlakrofag
Gambar 2-22 lnteraksi limfosit-makrofag pada inflamasi kronik- Limfosit dan makrofag teraktivasi saling merangsang satu sama lain, dan kedua jenis sel melepaskan mediator peradangan yang memengaruhisel lain. IFN-y, intederon-y; lL-1, interleukin 1:TNF, tumor necrosis factor.
produk akhir dari aktivasi sel B yang mengalami diferensiasi akhir; se1 plasma dapat menghasilkan antibodi yang diarahkan untuk melawan antigen di tempat radang atau melawan komponen jaringan yang berubah.
Eosinofil secara khustts ditemukon di tempot radang sekitsr terjndinyn infeksi pnrasit ntatL sebngni bagian reaksi imwt yang dipernntnrni oleh IgE, ynng berknitnn khustts dengan alergi. Emigrasi eosinofil dikendalikan oieh molekul adhesi yang serupa dengan molekul adhesi yang digunakan oleh neutrofil, dan oleh kemokin spesifik (yarttt eotoksin) yang berasal dari se1 leukosit atau sel epitel. Granula spesifik-eosinofil mengandtrng protein dasar utama (MBP, major basic protein), yaitu suatu protein kationik bermttatan besar, yang toksik terhadap parasit, tetapi jr"rga menyebabkan lisis sel epitel. Sel mnst merupaknn sel sentinel yang tersebnr ltras dnlttm jaringnn ikst di selurtLh tubuh dnn dnpnt berperan serts dnlsm respons radang nkut matrptrn kronik. Sel mast "dipersenjatai" dengan IgE terhadap antigen tertentu. Bila kemudian antigen ini ditemukan, sel mast sebelum dipersenjatai dipicu untuk melepaskan histamin dan metabolit AA yang menyebabkan perubahan vaskular dini pada suatu inflamasi akut. Sei mast yang dipersenjatai IgE merupakan pemain trtama pada syok anafilaktik (Bab 5), tetapi sel mast juga memainkan peranan yang menguntungkan dalam berbagai infeksi, terutama infeksi parasit. Sel mast juga dapat mengelaborasi sitokin, seperti TNF, sehingga berperan pada respons kronik yang lebih besar. Perihai terakhir yang penting walauptm neutrofil merupakan tanda klnsik pada inflamnsi akut, tetopi bnnyak bentuk rndang lcronik dapat terus ffiemper-
Granuloffratosa
InJlamnsi grnnulomntosa ffierupalcnn suatu poln
inflamasi kronik khtLsus, ynng ditnndni dengan ngregnsi mnkrofng ternktiunsi ynng gnmbtr0nr:ya menyerupai sel skusmosa (epitelioid). Granuloma ditemukan relatif sedikit pada keadaan patologis; akibatnya, pola pengenalan granr-rlomatosa menjadi penting karena terbatasnl,a kondisi (beberapa kondisi mengancam nyawa) yang menyebabkannya (Tabel 25). Granuloma dapat terbentuk pada keadaan respons sel T yang persisten terhadap mikroba tertentu (seperti Mycobncterium tubercttlosis, Trt:ponemn pnIIidum yang menyebabkan gtLmmn siflhtlka, atau jamur), yang sitokinnya berasal dari se1 T, bertanggr-rng jawab atas aktivasi makrofag persisten; hal itu dibahas iebih lanjut pada Bab 5. Tuberkulosis merupnknn penynhit berpola dnsor grnntrlomntosn ksrcns infeksi dnn sehnrtLsnyn selnltt disittgkirknn sebngni penyebnb pndn snnt grnnulomn teridentifiknsi. Cranuloma juga dapat berespons terhadap benda asing yang relatif inert (misalnya, benang, serpiiran, implan payudara), membentuk sesuatn yang disebut juga grnnttloma be.ndo nsing. Secara khustrs, pembentukan granu1oma tidak sela|"r menimbulkan eradikasi agen penyebab, yang sering kali resisten terhadap pembunuhan dan degradasi. Namun demikian, pemben tukan granuloma merlipakan "benteng" yang efektif terhadap agen penyerang sehingga granuloma merupakan mekanisme pertahanan yang bermanfaat.
Tabel 2-5. CONTOH INFLAMASI GRANULOMATOSA
Bakteri Tuberkulosis (Myco b a cte ri u m tu be rculo si s) Lepra (Mycob acte ri u nt I e p ra e) G u mma sifilitika (Trepo nem a pallid u m) Penyakit cakaran-kuclng (Ba rtonel I a hense/ae)
Parasit Schlstosomlasls (Schrslosoma mansoni, S. haemotobium, S
japonicum) Fungus H istopl asm a ca psu I atu
m
Blastomikosis C
ryptococcus neofo rm an s
Coccidioides immitis Logam atau Debu Anorganik Silikosis
Berylliosis Benda Asing Benang, prostesis payudara, graft pembuluh darah
Tidak diketahui Sarkoidosis
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T
61
MORFOI-OGI Pada preparat H & E biasa (Gbr. 2-23), makrofag-teraktivasi pada granuloma memiliki sitoplasma berwarna merah muda dan bergranula dengan batas sel yang tidak jelas. Agregat makrofag epitelioid dikelilingi oleh serangkaian limfosit yang menyekresi sitokin, yang bertanggung jawab untuk aktivasi makrofag secara terusmenerus. Pada granuloma yang lebih tua juga terdapat lingkaran fibroblas dan jaringan ikat, akibat meluasnya sitokin oleh makrofag teraktivasi; lingkaran jaringan parut ini berguna untuk menahan agen berbahaya yang di-
sebabkan oleh pembentukan granuloma di tempat pertama jejas, walaupun dapat juga menjadi penyebab jejas dan disfungsi jaringan. Sering kali, tetapi tanpa ierkecuali, sel raksasa berinti banyak yang berdiameter 40 sampai 50 pm juga ditemukan di dalam granuloma. Sel itu terdiri atas massa sitoplasma besar dan berinti sel banyak dan berasal dari fusi 20 atau lebih makrofag.
Pada granuloma yang disebabkan oleh organisme infeksius tertentu (sebagian besar secara klasik akibat basil tuberkeJ), suatu kombinasi antara hipoksia dan jejas akibat radikal bebas menimbulkan nekrosis zona
Gambar 2-23 Granuloma khas yang disebabkan oleh infeksi Mycobacterium tuberculosls yang menunjukkan nekrosis sentral (kaseosa), makrofag epitelioidleraktivasi, sel raksasa multipel, dan akumulasi perifer limfosit.
sentral. Secara makroskopis, granuloma memiliki gambaran granular dan perkijuan sehingga disebut nekrosis kaseosa (Bab 1 dan 13).
keadaan inflamasi Inas, alir an limfe juga daprat nieng-
angkut agen penyerang (mikroba atau kimiawi) Akibatnya, saluran iimfe itu sendiri dapat mengalami
.
pera dangan sekunder (I i n fn n g it i s), begi tu p ir la kelenja r getah benir-r g (limfndcnitls). .Sebargiii contoh, pada
Saluran dan Kelenjar Getah Bening
pada lnflamasi
Saluran dan kelenjar getah ber-Ling menyaring darr mengatur cairan ekstravaskular. Bersar-na dengan sistem fngosit mononuklenr, sistem ini mempakan lini pertahanan sekunder yang berperan pada saat reaksi radang lokal gagal mengatasi dan menetralkan ceclera.
Snlursn lintfntik merupakan saluran sangat halr.rs yang sukar terlihat pada potongan jaringan biasa karena salliran tersebut akan mudah kolaps, kecuali jika terisi dengan cairan edema dan/atau leukosit yang kembali masuk sirkulasi. Saiuran limfatik tersusun oleh endotel yang berkesinambungan, dengan cell junctiott
yang tumpar-rg tindih dan longgar, membran basalis yang tipis, dan tanpa penopang otot, kecuali pada saluran yang lebih besar. Katupnya terdapat di saluran pengumpul limfe yang lebih besar, yang memungkinkan kandungan limfe hanya rnengalir dari aral-r distal ke proksimal. Fibril tipis yang melekat di sudut kanan dinding pembuluh limfe, meluas ke jaringan yang berdekatan dan berfr-rngsi untuk mempertahankan patensi saluran. Oleh karena penghubung salllran limfe longgar, cairan limfe akhirnya menyeimbangkan dengan cairan ekstravaskular. Akibatnya, selama peradangan, al iran saluran limfe meningkat dan membantn mengalirkan cairan ederna dari ruang ekstrar.askular (lihat Gbr. 219). Selain cairan, leukosit dan debris sel juga bisa menemnkan jalanmasr-rk ke dalam limfe. Bahkar-r, pad;r
infeksi tangan tidak jarang dilakr,rkan pengamatan bercak-bercak merah yarlg nrengiktrti perjalanan saluran limfe sepanjar-rg lengan sampai ke aksila, disertai dengan pembesaran kelenjar getah bening aksila. Pembesaran kelenjar tersebntbiasanya disebabkan oleh proliferasi limfosit dan r-nakrofag pada folikel
dan sinus limfoid, serti,r hipertrofi sel fagositik. Kr-rmpulan perr.tbahan histoiogi itri dinr-rrlakan d e n it i s r e nkt if atatt I i n fn tl e n it i s rn t: r n tl n t g. Barier kelenjar getahbening se.kr"rnder biasanya mengandung penyebaran infeksi. Namun, pada bebei'apa Ii
ntfn
kondisi kclenjar tersebut menjadi berlebih,
r
dar-r
orga-
nisme infeksius yang mengalir secara progresif melah"ri salnran limfe vang iebih besar, akhirnva sampai ke sirknlasi vaskr-rlar dan mengarkibatkan l)rlkf er(ntitt. SeI fagositik hati, limpa, dan sLrmsum tr-rlang rlengatr,rr lini pert;rhanan tlrblrh berikulnya, ts1,rti pad:r infeksi yang masif, bakteri bersemai pada jaringan tubr.rh yang jauh. Katup jantung, selapLlt otak, ginjal, dan sendi nlenlpcl-
kan tempat implantasi organisme vang ditularkan lewat darah yang disukai. Dalam keadaan seperti itu, bisa terjadi endokarditis, r-rreningitis, abses giljal, dan artritis septik.
GAMBARAN MOFIFOLOGI INFLAIVI,ASI AKUT DAN KFIONIK Tingkat keparahan resporls itrflrnrrrsi, penysbsS spesifiknya, dan jaiingan kl'rr"rsr.rs yang terlibat,
62 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN I
Gambar2-24 Gambaran histologi inflamasiakut. A. lnflamasi serosa. Pembesaran Iemah potongan lintang bulae kulit memperlihatkan epidermis yang terpisah dari dermis oleh kumpulan efusi serosa lokal. B. lnflamasi fibrinosa. Anyaman eksudat fibrin beruvarna merah muda (kanan) menumpangipermukaan perikard. C. Radang supurativa. Suatu abses bakterial pada miokard. D. Ulserasi. Pembesaran lemah potongan lintang lubang ulkus duodenum dengan suatu eksudat radang akut di dasarnya.
semuanya dapat mengubah garnbaran morfologi dasar
inflamasi akut dan krorrik. Cambaran semacam itlr sering kali memiliki kemaknaan klinik dan diuraikan secara lebih terinci sebagai berikut (Gbr. 2-24).
INFLAMASI FIBRINOSA. Radang initerjadi akibat jejas yang lebih berat, yang dengan permeabilitas vast
besar (khususnya fibrinogen) dapat melewati barier endotel. Secara histologis, akumulasi fibrin ekstravaskular tampak sebagai suatu anyaman filamen eosinofilik, atau terkadang merupakan koagulum amorf (lihat Gbr. 2-24 B). Eksudat fibrinosa dapat didegradasi melal ui fibrinolisis, dan debris yang terakumulasi dapat di-
MORFOLOGI INFLAMASI SEROSA. Radang ini ditandai dengan keluarnya cairan yang berair dan relatif sedikit protein (efusi) yang-bergantung pada tempat jejas-dibentuk dari serum ataupun dari sekresi sel mesotelium yang melapisi rongga peritoneum, rongga pleura, dan rongga
perikard. Lepuh pada kulit yang berasal dari infeksi karena luka bakar atau virus merupakan contoh yang baik dari efusi serosa, yang terakumulasi di dalam
singkirkan oleh makrofag sehingga menyebabkan perbaikan pada struktur jaringan normal (resolusi). Namun, kegagalan menyingkirkan fibrin dengan sempurna menyebabkan fibroblas dan pembuluh darah tumbuh ke dalam, yang menimbulkan terutama pembentukan jaringan parut (organisasi). Sebagai contoh, organisasi suatu eksudat perikard fibrinosa membentuk jaringan parut fibrosa padat yang menjembatani atau menghilangkan rongga perikard dan membatasi fungsi miokard.
ataupun serta-merta di bawah epidermis kulit (lihat Gbr.
INFLAMASI SU PURATIVA (PU RULEN). Radang ini terlihat
2-24A).
dengan adanya sejumlah besar eksudat purulen (pus)
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK yang terdiri atas neutrofil, sel nekrotik, dan cairan edema.
Organisme tertentu (misalnya, stafilokokus) lebih mungkin untuk menginduksi supurasi terlokalisasi ini sehingga disebut sebagai piogenik. Abses merupakan sekumpulan pus fokal yang dapat disebabkan oleh penyemaian organisme piogenik yang dalam ke dalam jaringan atau oleh infeksi sekunder fokus nekrotik. Abses secara khusus memiliki daerah nekrotik sentral yang
luas yang dikelilingi oleh selapis neutrofil yang terlindungi (lihat Gbr. 2-24C), disertai suatu zona yang dikelilingi pembuluh darah yang mengalami dilatasi dan proliferasi fibroblastik, yang menunjukkan perbaikan dini. Abses pada waktunya dapat hilang sempurna dan akhirnya digantikan oleh jaringan ikat.
ULSERASI. Ulserasi menunjukkan tempat inflamasi yang permukaan epitelnya (kulit, epitel gaster, mukosa kolon, epitel vesika urinaria) telah menjadi nekrotik dan terkikis, sering kali karena inflamasi akut dan inflamasi kronik subepitel. Ulserasi dapat terjadi akibat cedera toksik atau cedera traumatik pada permukaan epitel (yaitu ulkus peptikum [Bab 15]) atau mungkin akibat gangguan vaskular (seperti pada ulkus pedis akibat vaskulopati diabetik IBab '17]). Ulkus peptik pada lambung atau duodenum (lihat Gbr. 2-24D) memper-
lihatkan temuan khas. Biasanya terdapat infiltrat neutrofilik padat dini disertai dilatasi vaskular. Pada lesi kronik yang terdapat kerusakan berulang, area yang mengelilingi ulkus mengalami proliferasi fibroblastik, pem-
bentukan jaringan parut, dan akumulasi sel radang kronik.
T
63
merangsang sintesis hepatik beberapir proiein plasma,
yang terbanvak khususnya fibrinogen; peningkatan kadar fibrinogen yang menyebabkan er:itrosit lebih mr"rdah beraglutinasi sehingga menjelaskan mengapa inflarnasi akan disertai dengan lnju endnTt dnrnh yang, meningkat melalui pemeriksaan yang objektif. Leul
peningkatan pr'odr"rksi faktor perangsarlg koloni (col
1
o nr1 - s t i
ttt
ttI
nting
fn
cto
r:-) y'an g d i kend
aIi
ka
n oleh I L-
dan TNF.
Sebagi;rn besar infeksi bakteri nrengindnksi peningkatan sel polimorfonr.rklear Q u:ttt ro.fil in) yang lelatif selektif, sementara infeksi parasit (darr jr,rga respolts alergi) secara khr-isr-rs .rkan mengindr.rksi eosinofilin. Virus tertentu, seperti rnononuklcosis inleksiosa (13erb 12), gondongan (mutnps), dau mbeli.r, menimbulki'rn
peningkatan selektif pada lirnfosit (/lrrfosifosis). Namnn derrrikiarr, sebagian besar inlcksi
vir-r-rs,
riketsia,
protozoa, serta jenis infeksi b.-rkteri terlentlr (demam tifoid), discrtai dengarr penLrrunan jr-rmlah sel darah
putilr dalanr sirkulasi (lcrtkopeni).
Ler-rkope.ni jLrg.r ditemukar-r pada infeksi yarrg sangat banl.ak terdapat Setiap orang yang menderita penyakit r.irus berat
(seperti influenza) telah mengalami efek sistemik inflamasi, yang secara bersama-sama disebr-rt rcrrksi fose nkrt. Demsm hanya salah satu dari berbagai efek sistemik inflamasi yang lebih nyata: efek lailnya, yaitn pen ingkatan somirolen, m alaise, anoreksia, degradasi
protein otot skelet yang dipercepat, hipotensi, sintesis hepatik berbagai protein (misalnya, protein komplemen dan protein koagulasi), dan perubahanpool sel darah ptrtih dalam sirkuiasi. Sitokin IL-l, IL-6 dstt'll"lF merupakan mediator reaksi fase akut yang paling penting. Sitokin ini dihasilkan oleh leukosit (dan jenis sel lair-rnya)sebagai respons terhadap infeksi, atau terhadap cedera imr-rrr dian toksik, dan dilepaskan secara. sistemik, yang sering
kali dalam bentuk kaskade sitokin. Oleh karena itu, TNF menginduksi prodr,rksi TL-1, yang selanjutnya merangsang produksl IL-6 (Bab 3). Walaupr.rrr terdapat
pada p;-rsien yang tidak berdaya kanker yang merryebar.
akibat-rnisalnl'3-
Meskipun pemb ahasan i n i n"renyim p lkarn disku s i kita tentang berbagai peristirva yang terjadi pada se1 dan moleknl pada inflarnasi akr-rt dan kronik, kami masih perllr mempcrtimbangkan perr.rbahan yarrg diinduksi oleh tipaya tubr-rh lintr-rk merryembuhkan kerrtsakan, yaitn sualu proses Tterbniknn. Seperti dibal-ras pada Bab 3, perbaikan mr-rlai terjadi hampir seger.'l setelah dimulainya perubahan peradangar-r dan merrr"r
cakup beber;-rpa proses, yeri tu prol iferasi, dan deposisi matriks ekstraseir-rlar.
di
ferensias i,
BIB LIOG RAFI Baggiolini IVI: Chemokines in medicine and pathology J ln tcrn Med 250:9I,2001. (Ulasan tertr,rlis 1'ang baik.)
beberapa perbedaan, TNF dan IL-1 menyebabkan efek vang serup;1 (lihat Gbr. 2-16); misalnya, keduany;r
Coleman JW: Nitric oxicle in immurrrty and inflamrr-rtrtion. I rrt Imm u nopharmacol 8:l 397, 200 1. (l\,,locl U i a sr rmr_rn i tr s dan inflamasi oleh NO.)
bekerja pada pr-rsat pengatur suhu (termoregulator) hipotalamus-melalui prodr,rksi PCIE lokal-r,rntr-rk menginduksi demam (oleh karena itr-r, erspirin dan OAINS efektif dalam menurrinkan demam). IL-5
Cotran RS,.Bliscoe DN{: Endothelialcells in inflanrmation. ln Keller, \{, et al (eds): Textbook oi Rheumatologl', 5,r,ecl. Philadelphia, WB Si'runders, 1997. (Ulasan sel radang dar-r molckul adhesi.)
64 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK Cotran RS, Mayadas TN: Endothelial adhesion molecules in health and disease. Pathol BioI 46:164, 1998. (Uiasan tertulis yang baik mengenai molekul yang memediasi adhesi leukosit dan mekanisme regulasinya.)
Dinarello CA: Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 87:2095, 1996. (Ringkasan terpadu mengenai efek dan peran IL-1 pada keadaan patologik.) Dvorak AM, et
a1:
The .,'esiculo-vacuolar organelle (VVO):
A distinct endothelial cell structure that provides
a
bakteri intraselular dan peran inflamasi granulomatosa pada pertahanan normal.) Kelso A: Cytokines: Principles and prospects" Immr-rnol Cel1 Biol 76:300, 1998. (Ulasan terbaru dan terpadu yang layak mengenai bidang yang dikembangkan secara konstan
danmmit.) Laroux FS, et al: Role of nitric oxide in inflammation. Acta Physiol Scand 173:113, 2001. (Ulasan kerja-kerja NO.)
transcellular pathways for macro-molecular extravasaJ Leukoc Bioi 59:100, 1996. (Deskripsi jalur transitosis untuk peningkatan permeabilitas vaskular.)
Luscinskas FW, Gimbrone MA Jr: Endothelial-dependent mechanisms in chronic inflammatory leukocyte recruitment. Annr-r Rev Med 47:413, 1996. (Ulasan yang terfokus pada jalur spesifik yang terlibat pada inflamasi kronis.)
Everts B, et al: COX-2-specific inhibitors-the emergence of a ner,r' class of analgesic and anti-inflammatory drugs. Clin Rheumatol 19:331, 2000. (Pendahuluan yang baik mengenai inhibitor sikiooksigenase selektif.)
Morgan BP: Physioiogy and pathophysiology of complement: progress and trends. Crit Rev Clin Lab Sci 32:265, 7995. (Ulasan bagus mengenai berbagai aspek komplemen.)
Fr-rnk CD: Prostagiandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology. Science 294:1871,2001. (Pembarr.ran
inflammation and infection. Nat Med 2:7771, 1996.
tion.
pada famili mediator ini.)
Goetzl EJ, et al: Specificity of expression and effects of eicosanoid mediators in normal physiology and human
diseases. FASEB J 9:1051, 1995. (Ulasan mutakhir mengenai mediator asam arakidonat.)
Premack BA,
Scha11
TJ: Chemokine receptors: Gatewalrs
16
(Ulasan yang jelas mengenai kemokin dan reseptornya; juga mencakup tata nama mutakhil' pada bidang 1,ang meluas secara cepat.) Serhan CN: Lipoxins and novei aspirin-triggered lipoxins: A Jungle of celi-cel1 interactions or a therapeutic opportu-
nity? Prostaglandins 53:107, 1997. (Ringkasan bagus
Imhof BA, Dunon D: Leukocyte migration and adhesion. Adv Immunol 58:345, 1995. (Ulasan terpadu mengen.ri
mengenai mediator yang baru diulaikan dan implikasi
molekul adhesi dan mekanisme migrasi leukosit.) Jaeschke H, Smith CW: Mechanisms of neutrophil-induced parenchymal injury. i Leukoc BioI 61:647,1997. (Ulasan jalur dan mediator jejas yang dimediasi neutrofil.)
Serhan CN, et al: Lipid mediator netrvorks in cell signaling: update and impact of cvtokines. FASEB J fA:11,47,1996.
Kaufman DR, Choi Y: Signaling by tumor necrosis factor receptors: pathways, paradigms and targets for therapeutic modulation. Int Rev Immunol 18:405, 1999. (Ulasan yang baik mengenai jalur efek yang dimediasi TNF dan implikasi klinis.) Kaufmann SH: Immunity to intracellular bacteria. Annu Rev Immunol 11 129, 1993. (Ulasan terpadu mengenai imr-rnologi dasar yang dihubungkan dengan patogen
klinisnya.)
(Ringkasan terpadu jalur penandaan metabolit
etsam
arakidonat dan saling memengaruhi dengan sitokin proteln.) Tedder TF, et al: The selectins: vascular adhesion molecules.
FASEB J 9:866, 1995. (Ulasan mengenai strr-rktur, distribusi, dan fungsi selektin.) Tsokos GC: Lymphocytes, cytokines, inflammation, and immune trafficking. Cr-ur Opin Rheumatol 7:376, 1995. (Sitokin dan molekul adhesi yang saling memengaruhi pada inflamasi dan keadaan patologlk.)
! E E
Pemulihan Jaringan: Regenerasi dan Fibrosis Sel RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD RAMZI S. COTRAN, MD"
REGENERASI SEL
Pengendalian Pertumbuhan dan Diferensiasi Sel
Mediator Terlarut lnteraksi Matriks Ekstraselular dan SelMatriks PEMULIHAN OLEH JARINGAN IKAT (FIBROSISI Angiogenesis Fibrosis (Pembentukan Jaringan Parut) Remodeling Jaringan Parut
Bahkan, pada saat sel dan jaringan sedang mengalami cedera, terjadi peristiwa perusakan sekaligus penyiapan sel yangbertahan hidr,rp untuk melakukan
replikasi. Berbagai rangsang yang menginduksi kematian beberapa sel dapat memicu pengaktifarr jalur
replikasi pada sel lainnya; sel radang yang difekrr"rt tidak hanya membersihkan debris nekrotik, tetapi juga menghasilkan mediator yang merangsang sintesis matriks ekstraselular (ECM) yang baru. Oleh karena ihr, pada proses peradangan, pemulihan dimulai sangat dini dan melibatkan dua proses yang sangat berbeda:
E
-
Regenernsi jaringnn yang mengalnmi jejns oleh sel pnrenkim dari jenis yang sama Penggnntion oleh jaringnn ikat (fibrosis), yang
FAKTOR PERTUMBUHAN PADA REGENERASI SEL DAN FIBROSIS PENYEMBUHAN LUKA Penyembuhan Primer Penyembuhan Sekunder Kekuatan Luka ASPEK PATOLOGIS PEMULIHAN GAMBARAN UMUM RESPONS PEMULIHANPERADANGAN
Pemulihan jaringan (penyembuhcn) umumnya melibatkan kombinasi kedua proses. Yang menarik adalah bahwa regenerasi dan pembentukan jaringan parut sesnnggLrhnya melibatkan mekanisme yang serllpa/ yaitu migrasi, proliferasi, dan diferensiasi se1, serta sintesis matriks. Meskipun faktor terlarut mengendalikan banyak Ltnsur pada berbagai proses ini, interaksi dengan ECM menjadi sangat penting pula. Kenyataannya, regenerasi epitel yang rr-rnut memerlukan suatu matriks membran basalis (BM) yang utuh; jika ECM juga telah dihancurkan oleh snatu jejas,
jaringan hanya dapat sembuh melalui pembentukan jaringan parut.
menimbulkan suatu jaringan parut *Almarhum 65
66 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN:
REGENERASI DAN FIBROSIS SEL
REGENERASI SEL
Pengendalian Pertumbuhan dan Diferensiasi Sel Secara umtlm, jr-rmlah sel yang ada pada suatu jaringan merupakan fungsi kumulatif antara masttknya sel barlr dan keluarnya sel yang ada pada populasi.
Masuknya sel barn ke dalam populasi jaringan sebagian besar ditentukan oleh kecepatan proliferasinya, sementara sel dapat meninggalkan populasinya karena kernatian sel ataupun karena berdiferensiasi menjadi jenis sel lain. Oleh karena itu, meningkatnya jumlah
sel dalam popuiasi tertentu dapat terjadi karena peningkatan proliferasi atattpun karena penurunan kematian atau diferensiasi sel seperti yang ditunjukkan
memperpendek panjang siklus sel atau menurttnkan iajtr sel yang hilang, kandsli pengntu'nn ynng terpenting ndslslt pengindilrsisn sel istirnhnt (resting cells) (pndn fnse Go)
aglr
men'Lasulci siklus sel, seperti
yang akan digambarkan kemudian. Penting untr.rk diingat pula bahwa berbagai sinyal dari lingkr"rngan setempat tidak hanya dapat mengubah kecepatan proliferasi sel, tetapi dapat pula mengubah kemampuan diferensiasi dan sintesisnya.
Proliferasi Sel Normal: Siklus Sel. Sel yang sedang berproliferasi berkembang melalui serangkaian tempat dan fase yang sudah ditentukan yang disebLrt siklus sel (Cbr.3-2A). Siklus se1 tersebut terdiri atas (secara bertrrtttan) fnsL: pertumbtLhnrt prasintesis 1, atau
G,; fnse sintttsis DNA, atau S; fnse perttLntbuhnn pramitosis 2, atau. G,, dan fnse mitosis, atar"i M. Sel istirahat berada dalam keadaan fisiologis yang disebu t
jaringan yang terr,rtama tersusun atas sel yang mengalami diferensiasi tahap akhir dan tidak membelah, yang semuanya berada dalam G' sebagian besar jaringan matur terdiri atas sel dalam suatn kombinasi dari berbagai keaclaarr (liliat Go. Dengan mengecualikan
dalam Gambar 3-1.
Proliferasi se1 dapat dirangsang oleh faktor pertumbuhan intrinsik, jejas, kematian sel, atau bahkan oleh deformasi mekanis jaringan. Mediator biokimiawi dan/atau tekanan mekanis yang terdapat dalam lingkr-rngan mikro setempat secara khusus dapat merangsang atmt menglnntbnt pertumbuhan sel. Oleh karena itu, kelebihan stimulator atau kekttrangan inhibitor menyebabkan pertnmbuhan sel yang sesunggr.rhnya. Meskipun pertumbuhan dapat dicapai dengan
pembahasan selanjutnya). Masuk dan berkembangnya sel melalui siklus sel dikendalikan melalui perubahanpada kadar dan aktivitas snatu kelompok protein yang disebr,rt slk/rrr. Pada tahapan tertentu siklus sel, kadar berbagari siklin n-reningkat setelah didegradasi dengan cepat saat sel bergerak melalui siklus tersebut. Siklin menjalankan fungsi regulasinya melalui pembentukan kompleks dengan (sehingga akan mengaktivasi) protein yang disintesis secara konstitr"rtif yang disebut kitmst rynttu bergnntung siklin (CDK, cycl in-dependent lcinases). Kombinasi yang berbeda dari siklin dan CDI( berkai tan dengan setiap transisi penting dalam siklus sel (ditunjukkan secara skematis dalam Gbr. 3-28), dan kombinasi ini menggr-rnakan efeknya dengan memfosforilasi sekelompok substrat protein terpilih (protein fosforilnt kinnse; protein kontraregulasi yang disebu t pro tein d efo sfo r ilnt fo sfa t as e) . Fos f oril asi dap a t menimbulkan perubahan kon{ormasi bergan tung pad;r proteirlnya yang secara potensial dapat:
r .
.) f "\\.,:
Populasi sel dasar yang stabil
Kematian sel (apoptosis)
Gambar 3-l Mekanisme yang mengatur populasi sel. Jumlah sel dapat berubah
dengan meningkat atau menurunnya angka kematian sel (apopfosis) atau melalui perubahan pada angka proliferasiatau diferensiasi. (Dimodifikasi dari McCarlhy NJ, et al:Apoptosis in the development of the immune system: growth factors, clonalselection and bcl-2. CancerMetastasis Rev 11 :157, 1 992.)
5 r n
Mengaktivasr ntntL menginaktivasi sttatlt aktivitas
enzimatik Mengind uksi
nt stL
mengganggu i.nteraksi
p ro
tein
Menginduksi ntnu menghambat pengikatan protein pada DNA
Menginduksi nfcu mencegah katabolisme protein
Contoh spesifik adalah CDK1, yang mengendalikan transisi penting dari G, menjadi M (Gbr. 3-2C). Pada saat sel masltk ke dalam G' siklin B disintesis, dan
berikatan pada CDK1. I(ompleks siklin B-CDK1 ini diaktivasi melalui fosforilasi, kemudian kinase aktif memfosforilasi berbagai protein yang terlibat dalam mitosis, meliputi protein yang terlibat dalam replikasi DNA, depolimerisasi lapisan inti sel, dan pembentukan spindel mitosis. Setelah pembelahan sel, siklin B dipecah melalr,ri jalur proteasom yang tersebar h-ias
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL T
67
Gambar 3-2 Siklus sel" A. Tahapan siklus sel. Tahap G, (prasintesik) dan S (sintetik) pada umumnya mengatur sebagian besar waktu siklus sel; fase M (mitosis)secara khusus bersiklus pendek. Perhatikan
bahwa saat beberapa populasi sel secara terus-menerus mengalami siklus dan proliferasi (misalnya, sel progenitor hematopoletik), sebagian besar sel di dalam tubuh beristirahat dan berada
L,l Jn
Siklin ,.1 w
G1
#
\-_-rl
iG,
diaktifkan jika menyatu dengan siklin. Siklin (ditunjukkan sebaga protein globular) hanya disintesis pada tahap terlentu siklus sel dan kemudian didegradasi saat sel meningkat ke fase berikutnya. saatsiklin didegradasi CDKyang sesuai akan menjadilnaktif. Nama siklin dan CDK di sini disederhanakan secara sengaja dan umum;
.d
(*?fi'
lihat C untuk contoh khusus nama salah satu tahap siklus yang perubahan fase G, + M. Pengikatan siklin B yang baru disintesis terhadap CDKl kinase inaktif pada permulaan G, menghasilkan
'.
.
r::J
aO
I
Siklin l\ll terdegradasi
CDK
Siklin S terdegradasi
M
Kinase inaktif ldihasilkan secara konstitutif
suatu kompleks yang dapat diaktifkan melalui fosforilasi. Kompleks kinase aktif ini kemudian memfosforilasi sejumlah protein penting
dalam mengaturtransisi G,
\
tt'|
dalarn tahap Go. B. Pengontrolan kemajuan siklus sel. Cyclin-de
pendent kinase (CDK) dlsintesis secara konstitutif. tetapi hanya
aktual. C. .Regulasi aktivitas CDKl kinase oleh siklin B pada
lr, \
ie
-
M. Setelah mitosis, siklin B berdisosiasi dari kompleksnya dan didegradasi, meninggalkan kinase CDK'1 inaktif, yang dapat memasuki kembalisiklus pada tahap G, berikutnya. (Diadaptasi darl Dr. Anindya Dutta, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
)
DKI Mulai
disintesis pada G2
Kinase
inaktif
FpKll C
"oo"Z
Siklin B terdegradasi
kromosom Depolimerisasi
lamina nuklear
(lihat Cbr. 1-728); sel tidak akan mengalami mitosis lebih lanjut sampai terdapat rangsang pertumbuhan dan sintesis siklin yang baru.
tnhapnn siklus sel (G, t S dan G, - M), yaitu tahapan saat sel memeriksa bahwa DNA-nya telah direplikasi
Selain dari sintesis dan pemecahan siklin, kompleks
dengan cukup atau semua kesalahan telah dipulihkalr sebelum bergerak lebih lanjut. Kegagalan pemantar,ran
siklin-CDK juga diatur melalui pengikatan inhircitor CDK. Kompleks ini sangat penting dalam mengatur
secara memadai terhadap keakuratan replikasi DNA akan menyebabkan akumulasi mntasi dan transformasi
68 I BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN:
':t'irl:.:::_t : :.:.,
::.i::r:-ii-:
i::: -:':.i :=:-ri
FEGENERASI DAN FIBROSIS SEL
Sel /abilyang terus rnengalami siklus
(misalnya epidermis)
GAP JUNCTION
--%
Sintesis DNA
PFN/BER]AN SINYAL AUTOKRI
N
*
Sinyal ekstrasel
g
Keseplor
Tempat target pada sel yang sama PEIVBER IAN SI NYAL PARAKRIN
e6
e
Populasi sel dan tahap siklus sel. Sel labilyang membelah secara
e --------->
konstan terus mengalami siklus dari satu mitosis ke mitosis
€u6t
berikutnya. Sel permanen yang tidak membelah telah keluar dari siklus dan diarahkan untuk mati tanpa pembelahan leblh lanjut. Sel stabil istirahat dalam fase Go tidak mengalami siklus lagi ataupun tidak mati dan dapat diinduksi untuk memasuki siklus kembali oleh rangsang yang sesuai.
o
Sel target yang
Sel sekretoris
berdekata
n
PENi BER]AN SINYAL SINAPTIK
-\ ganas yang mnngkin terjadi. (lleh karena itu, sebagai contoh, pada saat DNA dirltsak (misalnya, oleh iradiasi trltraviolet), protein stlpresor tumor TP53 (duh-r p53; yaitu suatu protein fosforilasi dengan berat molekul 53
/:
ti
;.'j
PEN/BERIAN SINYAL ENDOKRIN
kD; Bab 6) akan distabilkan dan mengindtrksi transkripsi CDKNlA (dulu p21), suatu inhibitor CDK. Inhibitor ini menahan sel dalam fase G, atalr G2 sampai DNA dapat diperbaiki; pada tahapan tersebut, kadar TP53 rnenurun, CDKNlA berkr-rrang, dan sel dapat
DNA terlalu luas, peristiwa unttlk kaskade TP53 akan memulai suatu diri(npoptosis, bunuh meyakinkan sel agar melakltkan Bab 1 dan 6).
Pembuluh darah
melanjr"rtkan tahapan. Jika kerttsakan
Sekresi hormon ke dalam darah oleh kelenjar endokrin Sel target yang jauh
Potensi Proliferatif Jenis Sel yang Berbeda.
Berdasarkan kemampuan regenerasi serta hubungannya terhadap sikh.rs sel, sel tubuh dibagi menjadi tiga kelompok. Dengan mengecualikan jaringan yang
terutama tersusttn atas sel permanen yang tak membelah (misalnya, otot jantung dan saraf), sebagian besar sel matttr memiliki perbandingar"r jumlah yang beragam antara sel yang tertts membelah, sel istirahat yang terkadang kembali ke sikh-rs sel, dan sel yang tidak membelah (Gbr. 3-3). Periratikan bahwa kemampuan
Gambar 3-4 Pola umum pemberian sinyal intrasel (lihat teks). (Dimodifikasi dari Lodish, et al [eds]: Molecular Cell Biology, 3'd ed. New York, WH Freeman, 1995.)
sel untuk berproliferasi pada tlmllmnya berbanding
terbalik dengan tingkat diferensiasinya.
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: RECENERASI DAN FIBROSIS SEL r
a
I
Sel labil. Sel ini terus membelah (dan terus-menerlls mati). Regenerasi terr rdi dari suatu poptlasi sel stem dengan kemampuan berproliferasi yang relatif tidak terbatas. Pada saat sel stem membelah, satu anak
sel mempertahankan kemampuannya untuk membelah (pembaruan diri), sementara sel lainnya berdiferensiasi menjadi sel nonmitotik yang melanjutkan fungsi normal jaringan. Sel labi1meliputi sel hematopoiesis dalam sumsllm tulang dan juga mewakili sebagian besar epitel permnkaaan, yaitu permlrkaan skuamosa bertingkat pada kulil, rongga mnlut, vagina, dan serviks; epitel kuboid pada duktus yang mengalirkan produksi organ eksokrin (misalnya, kelenjar iiur, pankreas, traktus biliaris); epitei kolumnar pada traktus gastrointestinal, Lrterus, dan tuba fallopi; serta epitel transisional pada saluran kemih. Sel stnlti!. Dalam keadaan normalnya, sel ini dianggap istirahat (atau hanya mempunyai kemampuan replikasi yang rendah), tetapi mampll membelah diri dengan cepat dalam hal merespons cedera. Sel stabil menyusun parenkim pada jaringan kelenjar yang paling padat, yaitu hati, ginjal, pankreas, dan sel endotel yang melapisi pembuluh darah, serta fibroblas dan sel jaringan ikat otot polos (mesenkim); proliferasi fibroblas dan sel otot polos
a
sangat penting dalam hal merespons cedera dan penyembuhan lrrka.
Sel perffianen. Sel ini dianggap mengalami diferensiasi tahap akhir dan nonproliferatif dalam kehidupan pascakelahiran. Yang termasuk dalam kategori ini adalah sebagian besar nenron dan sel
memengaruhi pengeluaran gen yang terlibat dalam jalur pengendalian perLr,rmbuhan norm al, yang disebu t protoonkogen. Pengeluaran gen ini diatur secara ketat selama regenerasi dan pemulihan normai. Perubahan pada struktur atau pengeluaran protoonkogen dapat
mengubah gen tersebtit menjadi onkogen, y.ang berperan pada karakteristik pertumbuhan sel yang tidak terkendali pada kanker; oleh karena itu, proliferasi sel normal dan abnormal dapat mengikuti jalur yang sempa (Bab 6). Terdapat suatu daftar panjang (dan tems bertambah) mediator terlarut yang dikenal. Daripada berr.rpaya untuk menylrsLrn daftarnya yang melelahkan, dalam bab selanjutnya kami hanya akan menyoroti molekul terpilih dan terbatas pada molekul yang berperan pada proses penyembuhan Untuk saat ini, kami membahas konsep L1mrlm serta jalur pemberian sinyal yang lazim.
Pemberian Sinyal oleh Mediator Terlarut. Pemberian sinyai dapat terjadi secara langsung antara sel yang berdekatan, atau melewati jarak yang lebih jauh (Gbr. 3-4). Sel yang berdekatan berhubungan melalui gnp junctions, yaitu saluran hidrofilik sempit yang menghr-rbungkan kedua sitoplasma sel dengan baik. Saluran tersebut memungkinkan pergerakan ion kecil, berbagai metabolit, dan molekvl second messe.nger potensial, tetapi bukan makromolekul yang iebih besar. Pemberian sinynl ekstrosel melalui mediator terlarrit terjadi dalam empat bentuk yang berbeda:
I
otot jantr-rng. Oleh karena itu, cedera pada otak atau janbr-rng
bersifat ireversibel dan hanya menimbulkan
jaringan parut karena jaringan tidak dapat berproliferasi. Meskipun otot rangka biasanya
I
dikategorikan sebagai jenis sel permanen, sel satelit yang melekat pada selubung endomisium benarbenar memberikan suatu kemampuan regenerasi. Terdapat juga beberapa bukti bahwa sel otot jantung
dapat berproliferasi setelah terjadi nekrosis
Gambaran Umum. Pertumbtthnn dan diferensinsi sel bergnntung padn sinyal ekstrnsel yang bernsnl drtri medintor terlarut dnn matrilcs ECM (lihat pembnhnsnn ECM padabagian berikutnya). Meskipun banyak mediator kimiawi memengaruhi pertumbuhan sel, yang terpenting adalal't faldor pertumbuhnn polipeptidn yang beredar di dalam serlrm atau yang diproduksi secara lokal oleh sel. Sebagian besar faktor pertumbuhan
memiliki
efek pleiotropik; yaitu, selain merangsang proliferasi sel, faktor ini juga memerantarai beragam aktivitas lainnya, termasuk migrasi dan diferensiasi sel serta remodeling jaringan sehingga terlibat dalam
berbagai tahap penyembuhan luka. Faktor
pertumbuhan menginduksi proliferasi sel dengan
Pemberian sinyal nutokrin; saat suatu mediator terlarut bekerja secara menonjol (atau bahkan eksklusif) pada sel yang menyekresinya. Jalur ini penting pada respons imun (sitokin) dan pada hiperplasia epitel kompensatoris (misalnya, regenerasi hati). Pemberian sinyal pnrnkrin, berarti mediator hanya memengaruhi sel yang sangat berdekatan. Untuk melaksanakannya, hanya memerlukan diftisi minimal, yang sinyalnya didegradasi dengan cepat, dibawa oleh sel lain, atau terperangkap di dalam ECM. Jalur ini penting untuk merekrlrt sel radang
menuju tempat infeksi dan rurtuk proses pe-
miokard.
Mediator Terlarut
69
I
nyembuhan luka terkontrol. Sinaptik, yang jaringan saraf yang teraktivasinya
J
hubung sel khusus Ginnps) menuju sel target, seperti saraf atau otot lain (Bab 23). Endokrin, yang substansi pengaturnya, misalnya
menyekresi neurotransmiter pada sr-ratu peng-
hormon, dilepaskan ke dalam aliran darah dan bekerja pada
se1
target yang berjauhan.
Oleh karena sebagian besar molekul pemberi sinyal terdapat dalam konsentrasi yang sangat rendah (<10-E M), pengikatan pada reseptor sel target yang tepat secara khusus men-rpakan suatu interaksi khusus yang memiliki afinitas tinggi dan sangat spesifik. Protein reseptor dapat berada pada permnkaan sel, atatr mungkin intrasel; pada protein yang terdapat di intrasel, lignn (molekul yang berikatan pada reseptor) harus cukup hidrofobik agar dapat memasuki sel (misalnya,
70 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: Faktor
Ligan
REGENERASI DAN FIBROSIS SEL
pertumbuhan$
Reseptor dengan aktivitas tirosin kinase intrinsik
Seven-spanning receptor
Yb''"-"
Reseptor tanpa aktivitas tirosin kinase
Reseptor kanal ion
tlrY -
-
r&A .s'W
W
f
i'i
,t,, Krnase
/ Jalur Pl3
kinase
I JaturlRxtsrnr
I
I '
,o*
\;\
Pelepasan lP3
STAT
I
Akt
++\
I
/
\\ \/
Gambar 3-5 Gambaran umum sederhana mengenaijenis utama reseptor permukaan sel dan jalur transduksi sinyal dasaryang menyebabkan aktivasi faktor transkripsi dan translokasi ke dalam nukleus (lihat teks). cAMP, cyclic adenosine monophosphate; lP inositol triphosphafe; JAK, ,, Janus kinase; MAP kinase, mitogen-activated protein kinase', Pl3 kinase, phosphatidylinositol 3-kinase; PLC-y, phosphotipase Cy; STAT, slgna/ lra nsducer and activator of transcription.
vitamin D, atatt hormon steroid dan tiroid). L[ntttk konformasional DNA yang memodifikasi transkripsi reseptor intrsse.l, pengikotan ligan mengnkibntknn gen ini berikutnya; pengikatan tersebut dapat mengpembentukan kompleks reseptor-ligan yang secara aktifkan atau menekan transkripsi gen bergantr-rng Iangsttng berhubttngan dengnn DNA inti sel dnn padasifatfaktortranskripsi. selnnjtttnyn mengaktiftnn atnupun menghentiknn Terdapat empat jenis reseptor permukaan sel yang trnnsbipsi gen. umum (Gbr.3-5): L[ntuk reseptor permtLkann sel, pengikntnn lignn Reseptor ksnnl iott, Pengikatan ligan mengubah menghasilkon suntu kosknde peristizun intrnsel konformasi reseptor sehingga ion spesifik dapat mesekunder yang diawali dengan kenaikan kalsium iewatinya. Hal ini mengakibatkan perubahan pada intrasel, AMP siklik, atau inositol trifosfat (IP.), atau potensial listrik yang melewati sel; keadaan ini aktivasi kinase. Kaskade sinyal yang dihasilkannya dapat pr"rla menginisiasi kaskade aktivitas enzimamerupakan suatu cara untuk memperkuat secara dini tik dengan mengikat ion tertentu (misalnya, k;r1sejumiah kecil interaksi reseptor-mediator. Hasil sium). Contohlya adalah reseptor asetilkolin pada akhirnya adalah translokasi faktor trnnskripsi aktif ke penghtrbung saraf-otot (nerrte-muscle junctiorr). dalam nukleus. Faktor transkripsi ini adalah aneka Reseptor dengnn nlctiaitns lcinnse intrinsllc. Reseptor protein yang dapat berikatan dengan rangkaian DNA ini biasanya merupakan molekul transmembran tertentu yang disebut promotor dar. pemlcLt (enhnncer) dimer dengan suatn daerah pengikatan ligarr yang terletak di sisi tLpstreom pada gen tertentu. Pengikatan f aktor transkripsi menyebabkan perubahan
ekstrasel; pengikatan ligan menyebabkan dimerisasi
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL
&
&
# w
&i*
&l*im , i
&
.:..
..-.Sr.::*-
MEMBRANA BASALIS . Kolagen tipe lV . Laminin . Proteoglikan
-.
'
71
Epitel
lntegrip Fibroblas lntegrin Sel endotel Kapilar
Glikoprotein adhesif
S-t''-' Proteoglikan Kolagen tipe lV Laminin
MATRIKS INTERSTISIAL . Kolagen fibrilar . Elastin . Proteoglikan dan Heliks rangkap tiga hraluronan kolagen berikatan silang
Proteoglikan
Gambar 3-6 Skema komponen utama matriks ekstraselular (ECM), yang mencakup kolagen, proteoglikan, dan glikoprotein adhesif. Perhatikan bahwa meskipun terdapat beberapa tumpang tindih pada unsurnya, membran basalis dan ECM interstisial memiliki komposisi dan arsitektur umum yang berbeda. Epitel dan mesenkim, keduanya berinteraksi dengan ECM melalui integrin. Demi untuk menyederhanakan diagram, banyak komponen ECM telah dihilangkan (seperli, elastin, flbrilin, hialuronan, sindekan).
stabil disertai fosforiiasi selanjutnya yang saling
mengnntungkan pada subunit reseptor. Sekali difosforilasi, reseptor tersebut dapal berikatan dengan protein intrasel iainnya (misalnya, RAS, fosfatidilinositol 3-kinase, fosfolipase Cy) dan mcrangsang suatu kaskade peristiwa sehingga masuk ke dalam fase S atau induksi pada program transkripsi lainnya. Jalur yang sangat penting yang dirangsang oleh aktivasi RAS adalah kssknde kinase prltein ynng dinktiassi oleh mitogen (MAP, mitogen-octiunted protein), yang terlibat dalam
pemberian sinyal intrasel pada berbagai faktor perttrmbnhan, yaitu fakt or per tumb uhnn ep i dermis (EGF, epidermnl groruth fnctor) dan folctor pertumbuhan fibroblns (fibroblnst grouth factor). Reseptor prltein-C-berpasnngan. Semna reseptor
mengandung
ini
gmen transmembran; setelah berikatan dengan ligan spesifiknya, reseptor tersebut berhubungan dengan protein yang mengbr,rjuh se
hidrolisis GTP intrasel (sehingga dinamakan reseptor protein-G-berpnsnngan). Pengikatan protein G pada reseptor menyebabkalnya menjadi aktif,
kemudian berdisosiasi dan dapat merangsang beragam protein lair-rnya, termasuk adenilat siklase
(untuk membuat AMP siklik) dan fosfolipase
Cy.
Reseptor dalam kategori ini meliputi reseptor unhrk epinefrin dan glukagon, serta kemokin (Bab 2).
Reseptor tanpn aktiztitns enzimstik intrinsik. Reseptor ini biasanya merupakan molekul trans-
membran monomer dengan suatu daerah pengikatan ligan ekstrasel; interaksi ligan akan mengtrduksi
perubahan konformasional intrasel yang memungkinkannya berhubr"rngan dengan kinase pro-
tein intrasel dan mengaktifkannya. Hal ini menimbulkan fosforilasi kompleks reseptor serta suatu kaskade aktivasi selanjutnya yang melibatkan kinnse lnrurs (lAK) dan STAT (signal trnnsducer nnd
sctiantors of trnnscriptlon). Reseptor ini meliputi reseptor yang terlibat dalam aktivasi sitokin pada sistem imun, serta reseptor eritropoietin.
Penting untuk dicatat bahwa tidak semua ligan menginduksi sinyal rangsang; dalam kenyataannya, sinyal penghambat pertumbuhan (misalnya, menginduksi inhibisi kontok pertumbuhan) sama pentingnya. Falctor pertumbtLhnn F ynng bertrnnformnsi (TGF-
p) adalah salah satu contoh yang baik; reseptornya mempunyai aktivitas kinase intrinsik, dan jika membentuk kompleks dengan TGF-B, akan memfosforilasi protein intrasel spesifik (SMAD), yang kemudian meningkatkan sintesis inhibitor CDK dan memblok aktivitas faktor transkripsi. Sebngai rangkuman, fnktor perttLmbuhan polipeptida berikntnn dengan reseptornyn dnn mengnktifknnnyn, dnn bnnrlnk dari fnktor tersebut mcmpunyni sktiuitns kinase intrinsik. Fsktor tersebut selnnjutntla memfosforilnsi sejumlnh substrnt ynng terlibnt dnlnm transduksi sittynl dnn dnlnm produksi second messen-
72 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN:
REGENERASI DAN FIBROSIS SEL
ger. Kaskade kinsse yang dihasilkan menyebqbksn nktiassi fnktor transkripsi inti, menginisinsi sintesis DNA, dnn nkhirnya berpuncak padn pembelnhnn sel.
sifatnya akan semakin proliferatif (dan kurang
r
Proses prolifernsi sel diarnhkan oleh sekelompok protein yang disebut dengan siklin, yang jikn membentuk kompleks dengan CDK, nksn mengendalikan fosforilnsi
t
yang mengnlnmi remodeling secara dinnmis dnn konstln yang disintesis secara lokal dan menyuslln bagian penting pada setiap jaringan. Selain memberikan turgor pada jaringan lunak dan kekerasan pada
tttlang, ECM juga menyediakan suatu sublapisan untuk perlekatan sel dan secara cermat mengatur pertumbuhan, pergerakan, serta diferensiasi sel yang hidup di daiamnya. ECM terdapat dalam dua bentuk dasar: mstrilcs interstisinl dan membrnn bnsalis (BM)
generasi terorganisasi pada jaringan. Jika membran
I
basalis rusak, sel berproliferasi secara kacalr sehingga menghasilkan jaringan yang tak terorganisasi dan nonfungsional; cedera yang luas pada jaringan labil atau stabil puncaknya terntama pada pembentukan jaringan parut karena meluasnya populasi fibroblas (mesenkim). Pembenttikan lingkungan mikrojaringan. BM bertindak sebagai batas antara epitel dan jaring.rn ikat yang mendasari dan juga membentuk bagian dari perangkat filhasi pada grryal. ECM jr-rga sebagai scffilding (dasar) yang digunakan oleh sel radang untuk membawa diri sendiri berkeliling mencari
r
Penyimpanan dan penyajian molekul pengattrr.
(Cbr.3-6). Mstriks interstisinl. Bentuk ini terdapat dalam ruang antarsel dalam jaringan ikat, serta antara epitel dan struktur pembuluh darah dan otot polos yang menopan& matriks ini disintesis oleh sel mesenkim
(misalnya, fibroblas) dan cenderr-rng membentuk suatu gel amorf tiga dimensi. Penyusun utamanya adalah kolagen fibril dan nonfibril, serta unsur proteoglikan dan glikoprotein lain yang akan
&
digambarkan kemudian. Membrnn bnsslis. Tampaknya matriks interstisial yang tersusun acak dalam jaringan ikat menjadi sangat tertata rapi di sekitar sel epitel, sel endotel, dan sel otot polos, dan membentvkmembrrm bnsn/ls yang khusus. BM terletak di bawah epitel dan disintesis oleh epitel di atasnya dan oleh sel mesenkim di bawahnya; membran ini cenderung
agen infeksi.
Sebagai contoh, dalam jaringirn normal, faktor pertumbuhan fibroblas (FGF) diekskresikan dan
disimpan dalam BM. Hal ini mernungkinkan pengerahannya secara cepat r,rntuk merangsang pertumbr,rhan sel dalam keadaan cedera lokal.
membentuk suatu anyarnan "jala ayam" menyerupai cakram. Unsur utamanya adalah kolagen tipe IV nonfibril amorf dan glikoprotein adhesif (lihat bahasan selanjutnya).
konteks meknnis pada tempat terdapatnya ECM (yaitu lunak vs kaku). Scaffolding (dasar) untr-rk pembaharuan jaringan. Semua jaringan mernpakau strukLur yang memperbaharui diri secara dinamis, clan lrntuk mem-
pertahankan struktur yang normal memerlukan suattt scoffold (dasar) BM. Secara khusus perlu diperhatikan bahwa meskipun sel labil dan stabil mampu melakukan regenerasi, cedera pada jaringan tersebut tidak selalu dapat memulihkan strrrktur normal. Keutuhan stroma sel parenkim yang mendasari, dan klnrsrrsnrln membrin bnsnlis, merupakan hal yang sangat penting untuk re-
ECM merupakan suatu kompleks makromolekul
e
Pemeliharaan diferensiasi sel. Jenis protein ECM memengarllhi pula derajat diferensiasi" Yang me-
narik adalah bahwa ECM yang sarna dapat memiliki efek yang berbeda, bergantung pada
protein yang terlibat dalnm kemajuan sikltrs sel.
lnteraksi Matriks Ekstraselular dan Sel-Matriks
sintesis).
Komponen Matriks Ekstraselular. Terdnpnt tiga komponen dnssr ECM: protein strukturol fibrosn
sekadar bahan pengisi rllang di sekeliling sel; berbagai macam peranannya, yaitu:
ynng membcrilcnn kekttntan regang dan rekoil, gel tlnng dihidrnsi oleh nir yang memLtngkinkon ndnnyn dnyn pegns dnn pelwnnsan, sertn glikoprotein ndhesif ynng melekntknn unsur mstriks sntu snmtt lnin scrtn meleltstksnntln pnda sel (lihnt Gbr. 3,6).
r
,
Peranan Matriks Ekstraselular. ECM lebih dari
&
I
Penyokong mekanis untuk berlabuhnya sel. Tanpa adanya perlekatan, sebagian besar jenis sel akan mati. Penentnan orientasi sel Qtolnritas). Basolnteral (sisi bawah) versus npiknl (atas) merupakan pembeda penting bagi sebagian besar sel dalam hal fungsi (misalnya, penyerapan zat gizi dari saluran pencernaan atau pelepasan enzim pencernaan dalam pankreas). Pengendalian pertumbuhan sel. Pertumbuhan dan diferensiasi diatr.rr oleh adhesi dan bentuk sel. Pada Llmllmnya, semakin kuat perlekatan suatu sel,
Kolngen. Kolagen merupakan protein strtiktural fibrosa yang memberikan kekuatan regang. Protein ini tersusun atas tiga rantai peptida terpisah yang teranyam menjadi suatu pilinan rangkap tiga(tripltz helix) rnenyerupai tali; setiap rantai mampu saling
berjalin erat karena rantai peptida mempunyai glisin yang terdapat pada setiap posisi ketiga. Mutasi yang mengubah glisin tersebut menjadi asam amino lain, atau setiap kelainan lain akan menghasilkan anyaman kolagen vang burr.rk sehingga menimbulkan ganggLran sintesis ECM disertai akibat yang sangat buruk pada tulang, ktrlit,
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL r aorta, dan jaringan lain. Lebih dari 30 rantai peptida berbeda telah membenhrk kira-kira 18 jenis kolagen yang berbeda puia, beberapa di antaranya bersifat unik terhadap jaringan dan sel tertentu. Beberapa tipe kolagen (misalnya, tipe I, III, dan V) membentuk
fibril melalvi pertautan silang lateral pada triple helice tersebut; kolagen lain (misalnya, tipe IV) adalah nonfibril dan mempakan komponen BM. Kekuatan regang pada kolagen fibril berasal dari pertautan silangnya, yaitn suatu proses yang bergantung vitamin C; oleh karena itu, anak-anak dengan defisiensi askorbat mengalami kelainan bentuk fulang, mudah berdarah karena BM dinding pembuluh darahnya yang lemah, dan sukar sembuh. Kolagen fibril membentuk bagian utama jaringan ikat pada luka yang menyembuh, khususnya pada jaringan pamt, dan akan dibahas lebih lanjut kemudian. Elnstin. Meskipun kekuatan regang berasal dari kolagen fibril, kemampuan jaringan unhlk mengerut kembali (rekoil) dan kembali ke struktur dasarnya setelah terjadi tekanan fisik, dilakukan oleh jaringan elastis. Hal ini penting terutama dalam dinding pembuluh darah yang besar (yang harus menyesuaikan dengan aliran pulsatif yang berulang), serta pada uterus, kulit, dan iigamentum. Secara morfologis, serabut elastis terdiri atas protein e/rzs-
tin pada daerah sentralnya, yang dikelilingi oleh jaringan glikoprotein fibrilin menyerlrpai jaring. Seperti kolagen, elastin memerlukan glisin pada setiap posisi ketiganya, tetapi berbeda dengan kolagen karena mempunyai lebih sedikit pertautan silang. Anyaman fibrilin berfungsi sebagai dasar (scaffold) untuk deposisi elastin dan menyusun serabut elastis; gangguan dalam sintesis fibrilin mengakibatkan kelainan tulang dan melemahkan dinding aorta (sindrom Marfnn, Bab 7). Proteogliknn dnn hialuronan. Molekul ini membentuk gel yang sangat berair dan dapat dimampatkan yang memberikan daya pegas dan pelumasan (seperti dalam tulang rawan sendi). Molekul ini terdiri atas berbagai polisakarida panjang yang disebut dengan glikosnminogliknn (contohnya dermntan sulfat dan hepnrnn sulfnt) yang berhubungan dengan tulang plinggung protein dan sangat menyerupai buiu sikat pada sikat tabung reaksi. Hinluronnn, suatu molekul besar yang tersusun atas ulangan disakarida multipel tanpa inti protein juga merupakan bahan peny-usun ECM yang penting, terutama karena kemampuannya mengikat banyak air menjadi suatu matriks kental menyerupai gelatin. Selain memberikan kekenyalan pada suatr-r jaringan, proteoglikan juga berfungsi sebagai tempat penyimpanan (reservoir) bagi faktor pertumbuhan yang disekresikan ke dalam ECM (misalnya, bFGF) (Gbr. 3-7). Setiap terjadi kerusakan pada ECM akan dilepaskan faktor pertumbuhan terikat, yang dapat memulai proses penyernbuhan. Proteoglikan dapat pula merupakan
73
suatu protein membran sel terpadu dan mampu mengabur pertumbuhan dan diferensiasi sel. Sebagai contoh, pro teoglikan transmembr an s indeknn telah
mengikat rantai hialuronan yang dapat mengikat
faktor pertumbuhan matriks, misalnya bFGF, pengikatan ini memudahkan interaksi antara bFGF dengan reseptor permukaan sei yang sesuai (lihat Gbr. 3-7). Sindeknn berkaitan pula dengan sitoskeleton aktin intrasel sehingga membantu mempertahankan morfologi lapisan epitel normal. Glikoprotein adhesif dan integrin. Glikoprotein adhesif merupakan molekul yang stnlktlrrnya bermacam-macam yang peran utamanya adalah melekatkan komponen ECM satlr sama lain dan melekatkan ECM pada sel melalui integrin permukaan sel. Glikoprotein adhesif meliputi (di antara banyak ragamnya) fibronektin (komponen ntama ECM interstisial) dan laminin (penyusun ntama BM), digambarkan di sini sebagai model percontohan unLr-rk keseluruhan kelompok (Gbr.3-8).
Fibronektin mempakan suatu heterodimer besar (450 kD) yang dihubungkan oleh disulfida (lihat Cbr. 3-8A) yang disintesis oleh berbagai sel, yaitu fibroblas, monosit, dan endotel, dan berhublingan dengan permukaan sel, BM, serta matriks periselular. Fibronektin mempunyai tempat khusus untuk dapat berikatan pada suatn komponen ECM berspektrum luas (misalnya, kolagen, fibrin, heparin, dan proteoglikan) dan dapat pula berlekatan pada integrin sel melalui motif tripeptida argininglisin-asam aspartat (disingkal RGD). Rangkaian pengenalan RGD ini berperan kunci pada perlekatan sel-ECM.
Laminin merupakan glikoprotein yang paling berlimpah dalam BM; laminin merupakan suatu heterotrimer bersilangan bemkuran 820 kD yang menghubungkan sei dengan komponen ECM di bawahnya, seperti kolagen tipe IV dan heparan sulfat (lihat Gbr. 3-BB). Selain memerantarai per-
lekatan pada BM, laminin juga mengatur kelangsungan hidup, proliferasi, diferensiasi, dan motilitas sel. Integrin merupakan kelompok glikoprotein he terodimer transmembran (rantai a dan B) yang daerah intraselnya berhubungan dengan unsur
si
toskeletal
(misalnya, vinkulin dan aktin pada kompleks perlekatan fokal). Ingat bahwa dalam Bab
2
kita telah
menemukan beberapa integrin sebagai molekul permukaan letrkosit yang memerantarai perlekatan erat dan transmigrasi melewati endotel pada tempat inflamasi, dan kita akan menemukannya kembali pada saat membahas agregasi trombosit dalam Bab
4. Integrin pada sel epitel atau mesenkim jnga berikatan pada ECM melalui motif RGD; interaksi ini memberikan sinyal perlekatan sel dan dapat memengaruhi penggerakan, proliferasi, atau diferensiasi sei. lnteraksi integrin-ECM dapat mendayagunakan jalur pemberian sinyal intrasel yang sama dengan yang digr-rnakan oleh reseptor
74 T BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN:
REGENERASI DAN FIBROSIS SEL
Proteoglikan heparan
Gambar 3-7 Proteoglikan dalam ECM dan pada sel berlindak sebagai reservoir faktor pertumbuhan. Heparan sulfat mengikat faktor pertumbuhan fibroblas dasar (bFGF) yang disekresikan ke dalam ECM. Setiap cedera berikutnya terhadap ECM dapat melepaskan bFGF, yang
Heparan sulfat
kemudian dapat merangsang rekrutmen sel radang, aktivasi fibroblas, dan pembentukan pembuluh darah baru. Sindekan merupakan suatu proteoglikan permukaan sel yang memiliki protein inti transmembran dan rantai samping glikosaminoglikan ekstrasel yang melekat. Rantaiglikosaminoglikan juga dapat mengikat bFGF bebas
dari ECM sehingga memerantarai peningkatan interaksi dengan reseptor FGF permukaan sel. Ujung sitoplasma sindekan melekat pada sitoskeleton aktin intraseldan membantu memelihara morfologi
lapisan epitel. (Dimodifikasi dari Lodish H, et al [eds]: Molecular Cell Biology, 3rd ed. New York, WH Freeman, 1995.)
faktor pertumbuhan; sebagai contoh, perlekatan yang diperantarai oleh integrin pada fibronektin dapat memicu unsur jalur MAP kinase, fosfatidilinositol 3-kinase, dan protein kinase C. Dalam hal ini, kekuatan mekanis ekstrasel dapat dipasang-
kan dengan jalur sintesis dan transkripsi intrasel (Gbr.3-9).
Oleh karena itu, protein matriks adhesif, seperti fibronektin dan laminin, dapat secara langsung memerantarai perlekatan, penyebaran, dan migrasi sel. Dengan mengaktifkan jalur pemberian sinyal intr ase1, fibronektin meningkatkan pula sensitivitas sel tertentu (seperti endotel) terhadap efek proliferatif faktor pertumbuhan. Pada tahap awal penyembuhan luka
Rantai B,
lVotif yang mengikat integrin
Dnn NH:
r
,
pengikatan sel
cooH
r_jj
Tempat Tempat Tempat / / pengikatanpengikatanpengikatan pengikatanpengikatanf f heparin fibrin kolagen heparrn fibrin / / i I i i I ss Tempat Tempat
NH:ffi,^{l-=*.]-=-=-F/ IRGDr
cooH
IVlotif yang mengikat integrin
Tempat pengikatan
proteoglikan heparan sulfat
A
FIBRONEKTIN
LAIVIININ
Garnbar 3-B Glikoprotein adhesif pada ECM. A. Molekul fibronektin terdiri atas suatu dimer terikat disulfida dengan berbagai tempat yang berikatan dengan komponen ECM, seda tempal yang mengikat integrin yang mengandung motif Arg-Gli-Asp (RGD). B. Laminin adalah molekul berbentuk silang kasardengan tempat yang memungkinkan untuk menghubungkan komponen ECM dan permukaan sel.
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL I
75
MATRIKS EKSTRASELULAR
Faktor-faktor pertumbuhan
75
Faktor-faktor pertumbuhan
Y"g
Reseptor faktor
Reseptor faktor pertumbuhan
pertumbuhan
Gambar 3-9 Skema yang menunjukkan mekanisme bahwa interaksi ECM dan faktor pertumbuhan dapat memengaruhi perlumbuhan, diferensiasi motilitas, dan sintesis protein sel. lntegrin mengikat ECM dan berinteraksi dengan sitoskeleton pada kompleks adhesi fokal (agregat protein yang mencakup vinkulin, u-aktinin, dan talin). Hal ini dapat menginisiasi produksi secondmessengerintrasel atau dapa't secara langsung memerantarai sinyal.nukleus. Reseptorpermukaan sel untukfaktorpertumbuhan juga menginisiasi sinyal kedua. Secara bersama-sama, semua hal tersebut diintegrasikan oleh sel untuk menghasilkan berbagai respons, yaiti.; perubahan pada perlumbuhan, pergerakan, dan diferensiasi sel.
kulit, fibr"onektin yang berasal dari plasma dalam jumlah besar akan terkumpul dalam ECM dan berfungsi sebagai dasar bagi pertumbuhan endotel dan fibroblas ke arah dalam. Setelah 2 atau 3 hari fibronektin dalam luka tersebut disintesis secara aktif oleh sel endotel yang
berproliferasi (lihat bahasan selanjubnya). Sebngai rangkuman, pertLLmbLLhan dnn diferensiasi sel setidnknyn melibstksn dun jenis sinyol yong bekerjn secarfi bersamnon" Sinynl yang pertama berasnl dnri molelrtrl terlnrut, seperti fnktor pertttmbuhnn dnn
penghnmbnt (inhibitor) pertumbuhan polipeptidn. Sinynl ynng keduo melibstksn tLnsur tidak terlarut pndn ECM yang berinternksi dengon integrin sel (Iihst Gbr. 3-9).
PEMULIHAN OLEH JARTNGAN tKAT (FtBROStS) Gambaran Umum. Jejas jaringan berat
atar-r
menetap yang disertai kerusakan pada sel parenkim dan kerangka stroma menimbr-rlkan suatu keadaan yang pemulihannya tidak dapat dila ksanikan melalui regenerasi parenkim saja. Dalam kondisi seperti ini,
pemulit,an teqadi melalui penggantian sel parenkirn nonregeneratif oleh jaringan ikat. TerdapaL empat komponen umum proses ini:
I I
Pembentukan pembr"iluh darah baru (nirgiogenesis)
Migrasi dan proliferasi fibroblas
76 I BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN:
Gambar
REGENERASI DAN F|BROSIS SEL
3-1 0
A. Jaringan granuiasiyang menun.lukkan banyak pembuluh darah, edema, dan suatu ECM longgaryang kadang mengandung sel-sel radang. Gambar ini merupakan hasil pewarnaan trikrom yang mewarnai biru kolagen; kolagen matur yang minimal dapai dilihat pada titik
ini 8. Pewarnaan trikrom jaringan parut matur, yang menunjukkan kolagen padat, hanya disedai saluran vaskular yang tersebar.
E r
Deposisi ECM
Matnrasi dan reorganisasi jaringan fibrosa (remodeling)
Pemulihan dimulai dalam waktu 24 jarrr setelah jejas melalui emigrasi fibroblas dan induksi proliferasi
fibroblas dan sei endotel. Dalam 3 sampai 5 hari, mr-rncul jenis jaringan khusus yang mencirikan terjadinya penyembuhan, yang disebut jaringnn grantLlosi.
Istilah jnringan grantLlnsi berasal dari gambaran makroskopisnya yang berwama merah muda, lembut,
mor untuk semakin membesar melampaui desakan pasokan darahnya semnla. Oleh karena itri, banyak hai telah diiakukan untuk memahami mekanismc yang mendasari neovaskniarisasi semacam itu, dan terapi untuk memacrl (misalnya, untuk meningkatkan aliran darah menuju jantung yang terganggu oleh aterosklerosis) ataupun menghambat proses tersebut (unLuk
menghambat pertumbuhan Lumor) mr_rlai segera muncul. Empat tahapan Llmum yang terjadi dalam perkembangan pembuluh darah kapiler yang bam (Gbr.
dan bergranula, seperti yang terlihat di bawah keropeng pada luka kulit. Gambaran histologisnya
3-11):
ditandai dengan proliferasi fibroblas dan kapiler baru yang halus dan berdinding tipis di dalam EbV yang
r
longgar (Gbr. 3-10,4). Jaringan granulasi kemudian akan mengumpulkan matriks jaringan ikat secara progresif, yang akhirnya menghasilkan fibrosis padat (pembentukan jaringan pamt, Gbr.3-108), yang dapat melakukan remodeling lebih lanjut sesuai perjalanan waktu. Selanjutnya, kami akan membahas mekanisme yang mendasari tahapan pembentukan jaringan parut.
Angiogenesis
r
kapiler Migrasi sel endotel dari kapiler asal mennju suatu rangsang angiogenik Proliferasi sel endotel di belakang ujung terdepan
I
Maturasi sel endotel dengan penghambatan per-
I
sel yang bermigrasi
tumbuhan dan penataan menjadi pembuluh kapiler; tahapan ini mencakup rekrutmen dan proliferasi perisit (r-rntuk kapiler) dan
Pembuluh darah dibangun melalui dua proses: aaskttlogenesls, yang
Degradasi proteolitik pada pembuluh daral-r indr-rk BM, memnngkinkan pembentukan suatu tunas
jaringan pembr-rluh darah
primitifnya dibentuk dari nngioblcs (prekursor sel
se/ otot polos
(r.rntuk pembuluh darah yang lebih besar) untuk me-
nyokong pembuluh endotel dan untuk memberikan fungsi tambahan
endotel) selama perkembangan embrionik; dan nngiogenesis, atatt neoanskularisnsi, yaitu proses saat pembuluh darah yang telah ada sebelumnya akan mengeluarkan tunas kapiler untuk menghasilkan
Pembuluh darah baru ini mengalami kebocoran karena tidak terbentuknya intt:rendothetinl jtLnction secara sempltrna dan meningkatnya transitosis (Bab
pembuluh darah baru. Angiogenesis merupakan suatu proses penting dalam penyembuhan pada lokasi jejas, dalam pengembangan sirkulasi kolateral pada lokasi iskemia, dan dalam memberi kemungkinan pada tu-
jaringan granulasi sering kali mengalarni edema dan sebagian turut berperan pada terladinya edema yang
2). Sesungguhnya, kebocoran ini menjelaskan mengapa
dapat menetap pada penyembuhan lr.rka, lama setelah respons peradangan akut mereda.
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL r
77
polos
'1
4. Pembentukan, maturasi, dan inhibisi
. Proteolisis ECM
2. Migrasi dan kemotaksis
pertumbuhan lumen 5. Permeabilitas yang meningkat melalui gap dan transitosis
3. Proliterasi
Gambar 3-11 Langkah-langkah proses angiogenesis. lnduk pembuluh darah maturterletak di kiri. (1) Degradasi membran basalis dan matriks ekstraselular (ECM); (2) migrasi endotel; (3) proliferasi endotel (mitosis); (4) pengaturan dan maturasi yang mencakup rekrutmen perisit pembuluh
darah atau selotot polos. Nomor 5 menunjukkan peningkatan permeabilitas karena intercellular gap dan meningkatnya transitosis. Peningkatan permeabilitas ini memungkinkan terjadlnya deposisi proteln plasma (misalnya fibrinogen) di dalam matriks ekstraselular dan menyediakan stroma cadangan untuk pertumbuhan fibroblas dan sel endotel ke arah dalam; peningkatan inijuga menimbulkan edema yang terjadi pada jaringan granulasi. (Dimodifikasi dari Motamed K, Sage EH: Regulation of vascular morphogenesis by SPARC. Kidney lnt 51 : 1383, 1997.)
Beberapa faktor menginduksi angiogenesis, tetapi
Fibrosis
yang terpenting adalah faktor pertLLfttbuhan dasar fibroblns (bFGF) dan faktor pertLLmbuhan endotel
(Pembentukan Jaringan Parut)
disekresikan oleh sejumlah sel stroma, dan bFGF dapat berikatan dengan proteoglikan dalam BM, kemungkin-
Fibrosis atatt pembentukon jaringnlt partLt, n.enambah kerangka jaringan granulasi pada pembuhrh darah baru dan ECM longgar yang berkembang dini pada tempat pemulihan. Proses fibrosis berlangsr-rng
aaskular (VEGF) (lihat bahasan selanjutnya). Keduanya
an akan dilepaskan saat struktur tersebut rusak. Meskipun faktor angiogenik dihasilkan oleh berbagai jenis sel, pada sebagian besar reseptor (semuanya disertai dengan aktivitas kinase intrinsik, lihat Gbr. 35) hal tersebut terbatas pada sel endotel saja. Selain menyebabkan proliferasi, f aktor tersebut menginduksi sel endotel untuk menyekresi proteinase untuk mendegradasi membran basalis, meningkatkan migrasi sel
endotel, dan mengarahkan (bersama laminin) pembentukan pembr-rluh darah dari popr.rlasi sel endotel yang semakin meluas. P rot ein ECM stntkturnl juga mengatur pembenfukan
tunas pembuluh darah pada angiogenesis, teruiama melaiui interaksi dengan integrin pada sel endotel yang bermigrasi. Protein ECM nonstrttkturnl berperan dalam proses tersebut dengan mendestabilkan interaksi se1ECM untuk memudahkan migrasi sel yang berlanjut (misalnya, trombospondin dan tennscin C), atau memecah ECM agar memungkinkan terjadinya remodel-
irg (misalnya, aktiaotor plnsminogen metnloproteinnse mntriks)"
dan
dalam dtra langkah: (L) emigrnsi dan pralifernsi
CLan (2) deposisi sal ini pcdn ECM. Rekrutmen dan stimr-r1asi fibroblas dikendalikan oleh banyak faktor pertumbuhan yang akan digambarkan kemudian, tneliprtti fnlctor pertumbuhan yang berasal dsri trombosit (PDGF), bFGF, dnn TGF-p. Salah satu sumber dari berbagai faktor ini adalah endotel teraktivasi. Namun, dan mungkin lebih penting adalah fakior pertumbuhan juga dihasilkan oleh sel radang. Secara khusus, makrofag mempakan unsrlr sel yang penting pada jaringan granulasi, cian
fibroblas ke dolnm tempnt jejns,
selain membersihkan debris ekstrasel dan fibrin pada
tempat jejas, makrofag juga mengelaborasi suatri pejamu mediator yang mengindr-rksi proliferasi fibroblas dan produksi ECM. Tempat peradangan jr.rga kaya sel mast, dan dengan lingkungan kemotaksis yang sesuai, dapat mr.rncul pula limfosit. Tiap-tiap se1 ini dapat br-rrut berperan langsung ataupun tidak langsung
terhadap proliferasi dan aktivasi fibroblas.
78 T BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN:
REGENERASI DAN FIBROSIS SEL
Ketika proses penyembuhan mengalami kemajuan,
jumlah fibroblas yang berproliferasi dan pembuluh darah baru akan berkurang; namun, secara progresif fibroblas akan lebih mengambil fenotipe sintesis sehingga terjadi peningkatan deposisi ECM. Secara khusus, sintesis kolagen sangat penting uniuk pengembangan kekuatan pada tempat penyembuhan luka. Seperti yang akan digambarkan kemudian, sintesis kolagen oleh fibroblas dimulai sejak awal proses penyembuhan luka (hari ke-3 hingga ke-5) dan berianjut selama beberapa minggu, bergantung pada ukuran lukanya. Banyak faktor pertumbuhan serupa
o
TIIVIULASI
PDGF \ EGF \ IL-1/TNF \
(3)
dalam perangsangan sintesis ECM. Sebagai contoh, sintesis kolagen diinduksi oleh sejumlah molekul, meliputi faktor pertumbuhan (PDGF, bFGF, dan TGFp) serta sitokin (interleukin 1 [IL-1] dan faktor nekrosis tumor ITNFI) yang disekresikan oleh leukosit dan fibroblas. Nsmun, penumpuknn kolagen yong s(
AKTIVA
Perubahan dari jaringan granulasi menjadi jaringan parut melibatkan perubahan dalam komposisi ECM;
bahkan, setelah sintesis dan deposisinya, ECM jaringan
parut akan terus diubah dan dilakukan remodeling. Hssil akhir dari setiap tahapan adalah keseimbnngnn antara sintesis dan degradnsi ECM. Kami telah
{
rGF-P Steroid
o*,,uator plasminogen
I
sl
l*- er."tinJ
Ptasminosen
I KOLAGENASE STROMELISIN I
sungguhnyn tidak hnnya bergantung pada peningkntan sintesis, tetapi juga pnda degradasi kolngen
Remodeling Jaringan Parut
INHIBISI
PROKOLAGENASE PROSTROMELISIN
yang mengatur proliferasi fibroblas jr-rga berperan serta
(dibahas kemudian). Pada akhirnya, bangunan dasar jaringan granulasi berkembang menjadi suatu jaringan parut yang sebagian besar terdiri atas fibroblas inaktif berbenluk kumparan, kolagen padat, fragmen jaringan elastis, dan komponen ECM lainnya (lihat Gbr. 3-108). Saat jaringan parut menjadi matang, akhirnya regresi pembuluh darah akan mengubah jaringan granulasi yang sangatbanyak pembuluh darahnya menjadi suafLr jaringan parut yang pucat dan sangat avaskular.
/ :ts .
t t I
ECIV
-----------> Degradasi
f
ECIV
MenShambat
TIMP
Gambar
3-12-
Regulasi metaloproteinase matriks. Empat mekanisme yang terlihat mencakup (1) regulasi sintesis oleh berbagai faktor pertumbuhan atau sitokirr, (2) inhibisi sintesis oleh kortikosteroid atau faktor pertumbuhan P (TGF-{f ) pengubah, (3) regulasi aktivasi prekursor yang disekresikan, tetapi inaktif, dan (4) blokade enzim oleh inhibi-
tor metaloproteinase jaringan spesifik (TlMp). ECM, matriks ekstraselular; EGF, epidermal growth factor, lL-j, interleukin 1; PDGF, platelet-derived growth faclon TN F, tumor necrosis factor. (Dimodifikasi dari Matrisian LM: Metalloproteinases and their inhibitors in matrix remodeling. Trends Genet 6:122,1gg0.)
membahas sel dan faktor yang mengaLur sintesis ECM.
Degradasi kolagen dan komponen ECM lainnya dilakukan oleh suatu kelompok metaloproteinase (disebut demikian karena ketergantungannya pada ion
untuk melakukan aktivitasnya); metaloproteinase ini harus dibedakan dengan elastase neutrofil, katepsin G, plasmin, dan proteinase serin lain yang dapat pula memecah ECM, tetapi bukan metaloenzim. Metaloproteinase, meliputi kolagennse interstisinl, yang memecah kolagen fibril tipe I,II, danIII; gelatinase (atau kolagenase tipe I\1, yang memecah kolagen amorf dan seng
fibronektin; dan stromelisin, yang mengatabolisasi berbagai unsur pokok ECM, termasuk proteoglikan, laminin, fibronektin, dan kolagen amorf. Enzim ini dihasilkan oleh berbagai macam jenis sel (fibroblas, makrofag, neutrofil, sel sinovial, dan beberapa sel epitel), serta sintesis dan sekresinya diatur oleh faktor pertumbuhan, sitokin, fagositosis, bahkan tekanan fisik (Gbr.3-12). Sintesis dihambat oleh TGF-B dan secara farmakologis dapat ditekan dengan steroid.
Karena berpotensi menimbuikan kerusakan berat pada
jaringan, nktiuitns metaloproteinose dikendnliknn secara ketet. Oleh karena itu, enzim ini secara khusus dihasilkan sebagai prekursor inaktif (zimogen) yang harus diaktifkan pertama kali; hal ini dilakukan oleh bahan kimiawi tertentu (misalnya, HOCI ) atau protease
tertentu (misalnya, plasmin) yang mungkin hanya muncul pada tempat jejas. Selain itu, kolagenase aktif
dapat dihambat dengan cepat oleh inhibitor
metaloproteinase jaringan (TIMP, tisstre inhibitor of
metalloproteinase) tertentu, yang dihasilkan oleh
sebagian besar sel mesenkim (Lihat Gbr. 3-12). Kolagenase dan inhibitornya diatur secara spasial dan temporal (ruang dan waktu) pada penyembr.than luka. Enzim tersebut penting untuk pembersihan (debridement)lokasiyang mengalami jejas dan untuk remodeling ECM yang diperlukan nntuk memulihkan setiap defek jaringan.
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL I
FAKTOR PERTUMBUHAN PADA REGENERASI SEL DA,N FIBROSIS Meskipun terdapat susunan faktor pertumbuhan yang mengesankan (dan faktor pertumbuhan baru terus
ditemukan), di sini kami hanya meninjau ulang faktor yang mempunyai suatu kerja bersasaran luas, atau yang terlibat khusus dalam mengarahkan proses penyembuhan pada tempat jejas. Tabel 3-1 merangkum faktor terpenting dalam angiogenesis, rekrutmen sel ke lokasi jejas, proliferasi fibroblas, serta deposisi atau remodeling kolagen. Perhatikan, meskipun sering kali
terdapat sumber yang beragam untuk faktor per, tumbuhan ini pada tempat je1as, biasanya yqng terpenting adalnh makrofag aktif.
r
PDCF berikatan dengan dua jenis reseptor, dengan
spesifisitas ligan yang berbeda (u dan g) yang mempunyai aktivitas protein kinase intrinsik. FGF adalah suatu kelompok polipeptida yang berikatan erat dengan heparin dan molekul anionik lain (sehingga mempunyai afinitas yang kuat pada
BM); selain merangsang pertumbuhan, FGF menunjukkan sejumlah aktivitas lain. Secara khusus, bFGF merekrut makrofag dan fibroblas di tempat luka dan mampu menginduksi semua tahapan yang diperlukan untuk angiogenesis (lihat pembahasan sebelumnya); aktivitas ini dihasilkan oleh makrofag aktif dan sel lainnya. TGF-pmempunyai efek pleiotropik dan sering kali menimbulkan efek yang bertentangan. TGF-B dihasilkan dalam bentuk inaktif oleh beragam jenis
meliputi trombosit, endotel, sel T, serta makrofag aktif, dan TGF-B harus dipecah secara proteolitik (misalnya, oleh plasmin) untuk menjadi fungsional. Meskipun merupakan penghambat pertumbuhan untuk sebagian besar tipe sel epitel sel, yang
EGF bersifut mitogenik unttrk sejttmlah sel epitel dan fibroblas. EGF merangsang pembelahan sel dengan
berikatan pada reseptor tirosin kinase pada membran sel (ERB B-1), diikuti dengan fosforilasi
serta peristiwa aktivasi lain, seperti telah digambarkan sebelumnya. TGF-cr bersifat homolog terhadap EGF, berikatan dengan reseptor EGF, dan menr-rnjuk-
r
79
kan aktivitas biologis yang serupa dengan aktivitas biologis EGF. PDGF merupakan suatu heterodimer rantai-A dan rantai-B kationik (ketiga kombinasi yang mungkin-
AA, AB, dan BB-disekresikan dan aktif secara biologis). Sementara dilepaskan dari granula cx trombosit setelah aktivasi (sesuai dengan sebutannya), PDGF juga dihasilkan oleh makrofag teraktivasi, sel endotel dan sel otot polos, serta berbagai
macam tumor. PDGF menginduksi migrasi dan proliferasi fibroblas,.sel otot polos, dan monosit, tetapi mempunyai perangkat proinflamasi juga.
dalam kultur, TGF-B mempunyai efek yang bermacam-macam pada proliferasi sel mesenkim. Dalam konsentrasi rendah, TGF-B menginduksi sintesis dan sekresi PDGF sehingga secara langsung bersifat mitogenik. Namun, pada konsentrasi tinggi, TGF-B merupakan inhibitor pertumbuhan karena memblokade pengeiuaran reseptor PDGF. TGF-B
juga merangsang kemotaksis fibroblas serta produksi kolagen dan fibronektin oleh sel, sementara pada saat yang sama menghambat degradasi pemecahan matriks ekstraselular oleh metaloproteinase. Semua efek ini cenderung membantu fibrogenesis, dan TGF-B mempmyai peranan yang semakin besnr pnda fibrosis yang terdapat pnda keadaan peradangan kronik.
Tabel 3.1. FAKTOR PERTUMBUHAN UTAMAPADAPENYEMBUHAN LUKA
EGFATAUTGF-cr
FDGF
bFGF
TGFa
VEGF
lL-1 atauTNF
Angiogenesis Kemotaksis 0 0
+ +
+
+
0
+
Fibroblas Sel endotel
+
+
+
+
0
.+
Sintesis Kolagen
+
+
+
#
0
+
Sekresi Kolagenase
+
+
+
+
0
+
Monosit Fibroblas Sel endotel
+
+ +
0 0 +
+
0 0
Proliferasi +
0
#
+
0 atau
-
++,peranutama; +,merangsang;-,menghambat; +,efekvariabel (tergantungdosis); 0,tidakadaefek; bFGF, basicfibroblast growthfactor,EGF,epidermal grovvthfactoflL-1, interleukin 1',PDGF,platelet-derivedgrowthfactor,TGF-cr, transforminggrovvth faclorcr;TNF, tumor necrosis factor,VEGF, vascular endothelial growth factor.
80 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN:
I
REGENERASI DAN FIBROSIS SEL
VEGF sesungguhnya merupakan suatu rangkaian
glikoprotein dimerik yang memiliki homologi parsial terhadap PDGF. Aktivitas VECF pada mulanya diisolasi dari tumor, dan mempunyai peran sentral bagi pertumbuhan angiogenesis tumor. VEGF juga meningkatkan angiogenesis pada perkembangan embrionik normal, penyembuhan isof orm
J
luka, dan keadaan peradangan kronis, serta bertanggung jawab terhadap peningkatan permeabilitas vaskular yang bermakna. Keadaan tersebut merupakan aktivitas terakhir yang menyebabkan peningkatan deposisi protein plasma (misalnya, fibrinogen) dalam matriks ekstraselular serta menyiapkan snatu stroma cadangan untuk pertumbuhan ke dalam pada fibroblas dan sel endotel, sehingga memiliki semua efek tidak langsung pada jenis sel lain. Sitokin dalam berbagai kasus (dibahas dalam Bab 2 sebagai mediator peradangan) juga merupakan faktor perbumbuhan. IL-1 dan TNF, misalnya menginduksi proliferasi fibroblas. Keduanya juga bersifa t kemotaktik terhadap fibroblas dan merangsang sintesis kolagen dan kolagenase oleh sel ini. Hasil akhir kerjanya cenderung bersifat ftbrogenik.
01
03
3
Hari
Gambar 3-1 3 Tahap penyembuhan luka secara berurutan.(Dimodiflkasi dari Clark
RA: ln Gold-smith LA [ed]: Physiology, Biochemistry, and Molecular
Biology of the Skin, 2nd ed, Vol L New York, Oxford University Press, 1991 ,p577 )
Penyembuhan Primer PENYEMBUHAN LUKA Penyembuhan luka merupakan suatu proses yang korr,pleks, tetapi umumnya terjadi secara teratur. Jenis
sel khusus secara beruntun pertama-tama akan membersihkan jejas, kemudian secara progresif membangun dasar (scffilding) untuk mengisi setiap defek yang dihasilkan. Peristiwa tersebut tertata rapi melalui keadaan saling memengaruhi antara faktor pertumbuhan terlarut dan ECM; faktor fisik juga turut berperan, termasuk tenaga yang dihasilkan oleh perubahan bentuk sel. Penyembuhan luka akhimya dapat diringkas menjadi serangkaian proses (Gbr. 3-13) seperti yang telah kami bahas sebelumnya:
r I r r t )
Induksi respons peradangan akut oleh jejas awal Regenerasi sel parenkim (jika mungkin) Migrasi dan proliferasi, baik sel parenkim maupun sel jaringan ikat Sintesis protein ECM Remodeling unslrr parenkim untuk mengembalikan fungsi jaringan Remodeling jaringan kekuatan luka
ikat untuk memperoleh
Di sini, kami menggambarkan secara khustls proses penyembuhan luka kulit. Proses ini melibatkan, baik regenerasi epitel maupun pembentukan parut jaringan
ikat, dan merupakan penggambaran prinsip umum Iang berlaku pada penyembuhan luka di semua jaringan. Namun, seharusnya disadari bahwa setiap jaringan yang berbeda di dalam tubuh memptLnyai sel dan gambaran khusus yang metnodifikasi skema dasar
yang dibahas di sini.
Salah satu contoh paling sederhana pemi"rlihan luka adalah penyembuhan sLratu insisi bedah yang bersih dan tidak terinfeksi di sekitar jahitan bedah (Gbr. 314). Proses ini disebut dengan penyttunn primer, alatr penyembtthcn primer. Insisi tersebut hanya menyebab-
kan robekan fokal pada kesinambr-rngan membran basa-
lis epitel dan menyebabkan kematian sel epitel dan
jaringan ikat dalam jumlah yang relatif sedikit. Akibatnya, tegenerasi epitel menonjol daripada fibrosis. Ruang insisi yang sempit segera terisi oleh darah
bekuan fibrin; dehidrasi pada permukaan menghasilkan suatr.r keropeng yang menutupi dan melindungi tempat penyembr"rhan. Dnlnm zunktu 24 jnm, netttrofil akan muncr.rl pada tepi insisi, dan bermigrasi menuju bekuan fibrin. Sel basal pada tepi irisan epidermis mulai menunjukkan peningkatan aktivitas mitosis. Dalam waktu 24 hingga 48 jam, sel epitel dari kedua tepi irisan telah mulai bermigrasi dan berproliferasi di sepanjang dermis, dan mendepositkan komponen membran basalis sa;'rt dalam perjalanannya. Sel tersebut bertemu di garis tengah di bawah keropeng permukaan, menghasilkan
suatu iapisan epitel tipis yang tidak puttrs. Padn hari ke-3, neutrofil sebagian telah besar
digantikan oleh makrofag, dan jaringan grantrlasi secara progresif menginvasi ruang insisi. Serat kolagen
pada tepi insisi sekarang timbr-rr, tetapi mengarah vertikal dan tidak menjembatani irrsisi. Proliferasi sel epitel berlanjr-rt, menghasilkan suatr-r lapisan epidermis penutup yang menebal. Pads hnri ke-5, neovaskularisasi mencapai pr-rncak-
nya karena jaringan granulasi mengisi rtrang insisi. Serabut kolagen menjadi lebih berlimpah dan mulai
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL I
81
PENYEMBUHAN SEKUNDER
PENYEMBUHAN PRIMER
24 jam
l\,4
itosis
Jaringan granulasi 3 sampai 7 hari ?
*
Makrofag Fibroblas
Kapiler baru
wz< t;-te *:a -,-.-,'=.<:_
l.t=l;;*
Bermingguminggu
Penyatuan f brosa
-* -l'
Gambar 3'14 Tahap penyembuhan luka primer (klfl) dan sekunder (kanan). Pada gambar terakh!r, jaringan parut yang dihasilkan lebih kecil dari luka asalnya, karena kontraksi luka.
menjembatani insisi. Epidermis mengembalikan ketebalan normalnya karena diferensiasi sel permukaan menghasilkan arsitektur epidermis matur yang disertai dengan keratinisasi permLrkaan. Selnmn minggu kedun, pentrmpukan kolagen dan proliferasi fibroblas masih berlanjr"rt. Infiltrat leukosit, edema, dan peningkatan vaskularitas telah amat berkurang. Proses panjang "pemutihan" dimulai, dilakukan melalui peningkatan deposisi kolagen di daiam
jaringan parut bekas insisi dan regresi saluran pembuluh darah. Pod(t lkhir bulnn pertnmc, jaringan parr-rt yang bersangkutan terdiri atas slratlt jaringan ikat sel yang sebagian besar tanpa disertai sel radang dan ditu tupi oleh suatu epidermis yang sangat normal. Namun,
tambahan dermis yang hancur pada garis insisi akan menghilang permanen. Kekuatan regang pada lLrka meningkat bersama perjalanan waktr-r, seperti yang akan digambarkan kemudian.
Penyembuhan Sekunder Jika kehilangan se1 atau jaringan terjadi lebih luas, seperti pada infark, ulserasi radang, pembentllkan abses, atau bahkan hrka besar, proses pemr-rlihannya
menjadi lebih kompleks. Pada keadaarr ini, regenerasi sel parenkim saja tidak dapat rnengembalikan arsitektur asal. Akibatnya, teqadi pertr.rmbuhan j.rringan
granulasi yang luas ke arah dalam dari tepi 1r-rka, diikr-rti dengan penumpukan ECM serta pembentr.rkan
82 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN:
REGENERASI DAN FIBROSIS SEL
jaringan parut. Bentuk penyembuhan ini disebut sebagai penyatuan sekunder, ata:u penyembuhan sekunder (lihat Gbr. 3-14). Penyembuhan sekunder berbeda dengan penyembuhan primer dalam beberapa hal:
1
Secara intrinsik, kerusakon jaringnn yang luas mempunyai jumlah debris nekrotik, eksudat, dan besnr yang harus disingkirkan. Akibatnya, reaksi radang menjadi lebih hebat, dan
fibrin yang lebih
a
r
berpotensi lebih besar mengalami cedera sekunder yang diperantarai radang (Bab 2). laringnn granulasi akan terbentuk dahtm jumlnh yang jauh lebih bessr. Kerusakan yang lebih luas meningkatkan jumlah jaringan granulasi yang lebih besar untuk mengisi kekosongan dalam arsitektur stroma dan menyediakan kerangka pertumbuhan kembali epitel jaringan yang mendasari. Pada umumnya, jaringan granulasi yang lebihbesar akan menghasilkan suatu massa jaringan parut yang lebih besar. Penyembuhan sekunder menunjukkan fenomena
kontrnksi luka. Sebagai contoh, dalam waktu 6 minggu kerusakan kulit yang luas dapatberkurang menjadi 5%-10% dari ukuran semula, terutama melalui kontraksi. Proses ini dianggap berasal dari adanya miofibroblas, yaitu fibroblas yang diubah
yang menunjukkan berbagai gambaran ultrastruktural dan fungsional sel otot polos kontraktil.
Kekuatan Luka Luka yang dijahit dengan cermat mempunyai kirakiraT0o/o kekuatan dibandingkan kekuatan kulit yang tidak terluka, sebagian besar disebabkan oleh pe-
nempatan jahitan. Jika jahitan dilepas, biasanya setelah 1 minggu, kekuatan luka menjadi kira-kira 10% dari kulit yang tidak terluka, tetapi kekuatan ini meningkat dengan cepat selama 4 minggu berikutnya. Pemulihan kekuatan peregangan diakibatkan oleh adanya sintesis kolagen yang melebihi degradasinya selama 2 bulan pertama, dan oleh perubahan struktural kolagen (misalnya, pertautan silang dan peningkatan ukuran serabut) ketika sintesisnya berkurang di saat selanjutnya. Kekuatan luka mencapai kira-kira 70%-80% dari normal pada bulan ke-3, tetapi biasanya tidak akan meningkat melebihi
Infeksi merupakan penyebab tunggal terpenting
melambatnya penyembuhan, dengan memperpanjang fase peradangan proses tersebut dan berpotensi meningkatkan jejas jaringan lokal. I'Jutrisi mempunyai efek mendalam terhadap penyembuhan luka; mis aInya, kekurangan protein dan khususnya kekurangan vitamin C, menghambat sintesis kolagen dan memperlama penyembuhan. Glukokortikold (steroid) telah lama dikenal mempunyai efek antiradang, dan pemberiannya dapat mengakibatkan penlrrunan kekuatan luka yang disebabkan oieh berkurangnya fibrosis. Namun, dalam beberapa contoh, efek anti radang glukokortikoid memang dikehendaki. Misalnya, pada infeksi kornea, glukokortikoid terkadang diresepkan (bersama antibiotik) unbuk meng-rrangi kemungkinan kekeruhan yang dapat diakibatkan oleh deposisi kolagen. Fsktor meknnis, seperti peningkatan tekanan lokal atau torsi dapat menyebabkan luka-luka menjadi terpisah, atat-t dehisce. Perfusi yang buruk, yang disebabkan oleh arteriosklerosis ataupun oleh sumbatan aliran vena, juga mengganggu penyembuhan. Akhirnya, bendn
asing, seperti pecahan baja, kaca, atau bahkan tulang, akan menghalangi penyembuhan.
Ienis (dan jumlah) jaringan yang mengalnmi jejas
merupakan faktor penting. Pemulihnn sempurna hanya dapat terjadi pada jnringnn yang tersusun atss sel stabil dan kfuil; bahkan kemudian, cedera yang luas akan mungkin mengakibatkan regenerasi jaringan menjadi tidak sempurna dan setidaknya akan kehilangan sebagian fungsinya. Jejas padn jaringnn yang tersusttn stas sel permnnen pnsti mengakibatkan pembentukan jaringan parut, disertai paling maksimal, adanya upaya kompensasi fungsional oleh sisa unsur yang dapat hidup.
angka tersebut.
A.SPEK PATOLOG IS PEMULI HAN Dalam penyembuhan luka, pertumbuhan sel yang normal dan fibrosis dapat diubah olehberbagai macam pengaruh, yang sering kali mengurangi kualitas atau kecukupan proses pemulihan. Faktor ini dapat bersifat ekstrinsik (misalnya, infeksi) atau intrinsik terhadap jaringan yang cedera:
Gambar 3-'t
5
Keloid. (Dari Murphy GF, Hezberg AJ: Atlas of Dermatology. Philadelphia, WB Saunders, 1996.)
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL T
83
JEJAS
t t
RESPONS SELULAR DAN VASKULAR
EKSUDASIPERADANGAN
AKUr
{-
Rangsang dihancurkan dengan tepat
Rangsang dihancurkan dengan tidak tepat
t
t
Nekrosis sel minimal dtdutrud^dud atau tidak ada
f-
-}
sei
{-
++
-l
-1
Jaringan sel stabil atau labil
Eksudat hilang
Eksudat diatur
I
I
-
Contoh: perikarditis fibrinopurulen, peritonitis
Jaringan sel permanen
-
Kerangka utuh
Kerangka hancur
i
t
Regenerasi Pemulihan struktur normal
Pemulihan struktur normal Contoh: cedera panas ringan
Nekrosis
I
ffi
Contoh: Pneumonia lobaris
Gambar 3-16 Jalur respons perbaikan setelah jejas akut.
Contohnya adalah pada kasus penyembuhan infark miokard. Lokasi alau sifat jaringan yang mengalami jejas merupakan hal yang penting pula. Sebagai contoh, peradangan yang muncul dttlam rongga jnringnn (misnlnya, rongga pleura, ronggn peritoneum, rlngga sinouial) menghasilkan eksudat luas. Pemulihan selanjutnya dapat terjadi melalui cernaan eksudat, yang dimulai oleh enzim proteolitik leukosit serta penyerapan eksudat yang mencair. Proses ini disebut resolusi, dan jika tidak terjadi nekrosis sel, bentuk jaringan yang normal pada umumnya akan diperbaiki. Namun, pada penumpukan yang lebih besar, eksudat tersebut mengalami o r g anis asi-j aringan granulasi tumbuh ke dalam eksudat, akhimya diikuti oleh pembentukan jaringan parut fibrosa. Penyimpangnn pertumbuhon sel serta produksi ECM dapat terjadi, wnlaupun dimulai dengan penyembLfuan lukcr yang norffinl. Sebagai contoh, penumpukan kolagen yang sangat banyak dapat menimbulkan jaringan parut yang menonjol dan menyembul yang dikenal sebagar keloid (Cbr. 3-15). Pembentukan keloid agaknya mempunyai suatu kecenderungan genetik, dan kondisi tersebut lebih lazim terjadi pada orang kulit hitam. Luka yang menyembuh dapat pula menghasilkan jaringan granulasi yang berlebihan yang menonjol di atas kulit sekitar dan dalam kenyataannya akan menghambat reepitelialisasi. Keadaan ini disebut
dengan granulasi eksubernn, ataLT proud flesh, dan untuk mengembalikan kontinuitas epitel memerlukan reseksi bedah atau reseksi menggunakan kauter pada jaringan granulasi tersebut.
I Mekanisme yang mendasari fibrosis
yang
menimbulkan caca t dihubungkan dengan penyakit radang kronis, seperti artritis reumatoid, fibrosis paru, dan sirosis, pada dasarnya sama dengan mekanisme yang terlibat dalam penyembuhan luka
normal. Namun, pada berbagai penyakit ini perangsangan fibrogenesis yang menetap berasal dari reaksi imun/autoimun kronis yang menyokong sintesis dan sekresi faktor pertumbuhan, sitokin fibrogenik, dan protease. Sebagai contoh, degradasi
kolagen oleh kolagenase, yang secara normal penting dalam remodeling luka bertanggung jawab pada banyak kerusakan sendi yang terlihat pada
artritis reumatoid (Bab 5).
GAMBARAN UMUM RESPONS PE
M U LI H,AN-P
E
R,ADAN GAN
Cambar 3-16 merllpakan gambaran umum tentang berbagai proses yang telah kami bahas dalam tiga bab
pertama (jejas, peradangan, dan pemulihan) dan menekankan kembali konsep penting tertentn. Tidak semua jejas menimbulkan kerusakan menetap; beberapa jejas akan mereda disertai pengembalian ftrngsi
84 r
BA.B
3 PEMULIHAN JARINGAN:
REGENERASI DAN FIBROSIS SEL
dan struktur yang hampir sempuma. Yang lebih sering terladi adalah bahwa-bergantung pada jenis dan luas
jejas, sifat jaringan yang mengalami cedera, dan persistensi rangsang peradangan-jejas, sedikit atau banyak akan meninggalkan jaringan parut. Meskipun secara fungsional tidak sempurna, jaringan parut memberikan suatu bantalan permanen kenyal yang memungkinkan parenkim utuh yang tersisa melanjr"rtkan fu n gsinya. Akan tetapi, kadang-kadang pembentukan jaringan parut tersebut sedemikian besar atau terletak
di suatu tempat tertentu sehingga menyebabkan gangguan fungsi yang menetap. Pada infark miokard yang sudah sembuh, misalnya, jaringan fibrosa tidak
hanya menunjukkan suatu kehilangan otot yang berfungsi, tetapi juga dapat sebagai suatu titik awal (nidus) untuk terjadinya aritmia atan suatu tempat (f
okus) unLuk pembentukan trombus.
Elicieri BP: Integrin and gror,r,th factor receptor cross-talk. Circ Res 89:1104,2007. (Ulasan yang menekankan peran integrin pada pertumbuhan se1.) Hanahan D: Signaling vascular morphogenesis and maintenance. Science 277:48, 1997. (Ringkasan pemahaman bagaimana matriks dan mediator yang dapat larr-rt membentuk fungsi dan bentuk vaskr.rlar.)
Lania L, et al: Transcriptional control by cell-cyc1e regr-rlatots: a review.
J
Cel1 PhysiolTT9:734,1999. (Ulasan yang
baik mengenai pengaturan siklus se1.) O'Too1e EA: Extracellular matrix and keratinocyte migration. Clin Exp Dermatol26:525,2001. (Ulasan mengenri saling memengaruhi antara ECM dan epitel.) Prockop DJ, Kivirikko KI: Collagens: molecular biology, diseases and potentials for therapy. Annu Rev Blochem 64:403, 1995. (Deskripsi detail mengenai klmiawi di,rn biologi ECM.) Rane SG, Reddy EP: Janus kinases: components of multiple signaling pathways. Oncogene 19:5662, 2000. (Ulasan
yang balk mengenai jalur pemberian sinval JAK-STAT.) Ravanti L, Kahari VM: Matrix metalloproteinases in wound
repair. Int J Mol Med 6:391, 2000. (Ulasan terbaru
BIBLIOGRAFI Baramova E, Foidart JM: Matrix metalloproteinase family. Ce1l Biol lnt 1,9:239,1995. (Kimiawi dan biologi jalur degradasi kolagen.)
Birchmeier C, et al: Factors controlLng growth, motility, and morphogenesis of normal and malignant epithelial cells. Int Rev Cytol760:227,1995. (Ulasan Cetail mengenai
faktor pertumbuhan dan efek down-strenm.) Clark RAF, Henson PM (eds): The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair. New York, Plenum, 1996. (Volume terpadu pada perbaikan luka.) Cross MJ, Claesson-Welsh L: FGF and VEGF function in angiogenesis; signaling pathways, biologic responses and therapeutic inhibition. Trends Pharmacol Sci22:207, 2001. (Ulasan kontrol molekular angiogenesis.)
Dvorak HF, et al: Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and the significance of microvascular hyperpermeability in angiogenesis. Cr"rrr Top Microbiol Immunol 237:97,1999. (Ringkasan yang baik mengenai kimiawi dan biologi VPF/VEGF.)
mengenai peran MMP pada remodeling ECM serta pada aktivasi selular.) Schlessinger J: Cell signaling by receptor tyrosine kinases.
Cell 103:211, 2000. (Ulasan yang baik mengen.ri
pemberian sinyal reseptor kinase pada masalah yang dicurahkan pada permukaan multipel pemberian sinyal intraselular.) Schwartz MA, Assoian RK: lntegrins and cell proliferatron: reguiation of cyclin-dependent kinases via cytoplasmic signaling path\{ays. J Cell Sci 114:2553,2001. (Ulasan lain mengenai pemberian sinyal integrin dan kontrol siklus se1.)
Singer AJ, Clark RA: Cutaneous wound healing. N Engl J Med 341:738, 1999. (Uiasan bergambar yang cantik dan baik mengenai penyembuhan luka pada kulit.) Slavin J: Fibroblast growth factors: at the heart of angiogenesis. Cell Biol Int 19:431, 1995. (Ulasan yang baik mengen.ri biologi dan kimiavvi FGF.) Yamagr-rchi Y, Yoshikawa K: Clrtaneor-rs wound healrng: .rn
update,
j Dermatol 28:521, 2001 . (Pandangan
mengenai penyembuhan luka.)
banr
I I I
Gangguan Hemodinamik, Trombosis, dan Syok
EDEMA
HIPEREMIA DAN KONGESTI PERDARAHAN
HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS Hemostasis Normal Endotel
RICHARD N. MITCHELL, MD. PhD RAMZI S. COTRAN, MD"
EMBOLI
Tromboemboli Paru Tromboemboli Sistemik Emboli Lemak Emboli Udara Emboli Cairan Ketuban
Trombosit
INFARK
Kaskade Pembekuan
SYOK Patogenesis Syok Septik Tahapan Syok
Trombosis Disseminated lntravascular Coagulation
Dtc)
Kesehatan sel dan jaringan tidak hanya bergantung pada sirkulnsi yang ufuh untuk mengirimkan oksigen dan membuang sampah, tetapi juga bergantung pada homeostosis cairan normnl; penyebab ntama kesakitan dan kematian di negara maju berkaitan pada satu sisi atau sisi lain, dengan kegagalan mempertahankan status cairan normal. Homeostssis normsl mencakup pemeliharann keutuhan dinding pembttltrh darah sertn tekanan dgn osmohtritns intraasskulsr dnlam kisnran fisiologis tertenttt. Perubahan pada volume, tekanan, atau kandungan proteinvaskular atau perubahan pada
fungsi endotel memengaruhi pergerakan air yang melewati dinding pembuh"rh darah. Ekstravasasi air ke dalam rongga interstisial semacam itu disebut dengan edemo dan mempunyai kepentingan yang
berbeda bergantung pada lokasinya. Pada ekstremitas inferior, edema terutama menyebabkan pembengkakan; dalam paru, edemamenyebabkan aiveoli terisi oieh air, yang menimbulkan sesak napas. Homeostnsis csirqn
normnl bernrti puln mempertahnnknn dnrnh sebngni sttntu cnirnn sampai pada runktnnyn cedera akan m em e r I u kon p e mb en t ttkan b ektt o n d rt r nh. P embeku an darah yang tidak wajar (trombosis) atau migrasi bekuan darah (emboli) menyumbat aliran darah yang menuju
jaringan dan menyebabkan kematian sel (infnrk). Sebaiiknya, ketidakmampuan darah untuk membeku
setelah terjadinya jejas vaskular mengakibatkan perdornhnn; perdarahan 1oka1 dapat mengganggu perfusi jaringan regional, sementara perdarahan yang lebih luas dapat menimbulkan hipotensi (svok) dan
*Almarhum 85
86 T BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN duktus torasikus dan akhirnya ke vena subklavia kiri
SYOK
Gambar 4-1 Fakto yang memengaruhi perjalanan cairan menembus dinding kapiler (lihat juga Gbr. 2-3). Tekanan hidrostatik dan osmotik kapiler
normalnya seimbang sehingga tidak terdapat kehilangan atau masuknya cairan yang menembus kapiler. Namun, meningkatnya tekanan hidrostatik atau berkurangnya tekanan osmotik plasma
Tekanan cairan interstisial meningkat
menimbulkan akumulasi cairan ekstravaskular (edema). Oleh karena tekanan cairan interstisial meningkat, saluran limfe jaringan banyak mengeluarkan volume yang berlebihan, yang akhirnya mengembali-
kannya ke sirkulasi melalui duktus torasikus. Bila kemampuan saluran limfe untuk mengalirkan jaringan terlampaui, hal tersebut akan mengakibatkan edema jaringan yang menetap.
Ujung
arterial
PEMBULUH KAPILER
Ujung vena
kematian. Homeostasis cairan yang abnormal mendasari tiga penyebab terpenting lesi patologis di
itu, gangguanhemodinamik yang digambarkan dalam bab ini merupakan faktor utama dari banyak penyakit
masyarakat Barat, yaitu infark miokard, emboli paru, dan kecelakaan serebrovaskular (stroke). Oleh karena
pada manusia.
MALNUTRISI, * srnre srs HEPAR, SINDROM NEFROTIK
*Tekanan onkotik plasma
t
Tekanan vena sentral
t
{Curah jantung
t
t t t t t t t t
tVolumedarah
{Volume darah arteri efektif
I rekanan
lRenin
I Vasokonstriksi ginjal
ti
Reabsorpsi I LFG
Na + HzO tubulus
tAngiotensin ll
i
t
Aldosteron
I
Reabsorpsi p6+ ginjal
lRetensi Na+ dan H2O ginjal
I
{-
{ noH
I
t
Retensi air pada ginjal
Volume plasma
t
Transudasi
Gambar 4-2 Rangkaian peristiwa yang menyebabkan edema, baik karena gagaljantung primer maupun menurunnya tekanan osmotik plasma (seperti pada malnutrisi, berkurangnya sintesis protein hati, atau hilangnya protein karena sindrom nefrotik\. ADH, antidiuretic hormone; LFG, laju filtrasi glomerulus.
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK
EDEMA Sekitar 60oh dari berat badan tubuh pada saat istirahat (lean body weight) adalah air, dengan dua pertiganya berada dalam ruang intrasel dan sisanya dalam ruang ekstrasel, yang sebagian besar sebagai cairan interstisial (hanya kira-kira Sok dari air tubuh total berada dalam plasma darah). Istilah edema menandakan meningkatnya cairan dalam ruang jaringan interstisial. Selain itu, bergantung pada lokasinya, pengumpr"rlan cairan dalam rongga tubuh yang berbeda
diberi sebutan yang beragam, seperti hidrotoraks, hid r op e r iknr d ium, atau hi d r o p e r i t on e um (y ang te rakh ir ini lebih lazim disebut asites). Annssrkn adalah suatu edema berat dan menyeluruh disertai pembengkakan hebat pada jaringan subkutan.
Pada Tabel 4-1 tercantum kategori patofisiologi edema. Mekanisme edema akibat radang sebagian besar berkaitan dengan peningkatan permeabilitas vaskular dan dibahas dalam Bab 2; pentlebab nonradang pada edema akan digambarkan secara lebih rinci kemudian. Secara Llmum, efek berlawanan antara tekanan
hidrostatik vaskular dan tekanan osmotik koloid plasma merupakan faktor utama yang mengatur
TabeI
4-1.
KATEGORI PATOFISIOLOGI EDEMA
Peningkatan Tekanan Hidrostatik Gangguan aliran balik vena Gagal jantung kongestif
Perikarditis konstriktif Asites (sirosis hati) Kompresi atau obstruksi vena Trombosis Tekanan eksterna (misal, massa) lnaktivitas ekstremitas inferior yang lama ditopang Dilatasi arteriolar Panas Disregulasi neurohumoral
Penurunan Tekanan Osmotik Plasma (Hipoproteinemia) Glomerulopati yang kehilangan protein (sindrom nefrotik) Sirosis hati (asites) Malnutrisi Gastroenteropati yang kehilangan protein
Obstruksi Limfatik lnflamasi
Neoplastik Pascapembedahan Pascaradiasi
Retensi Natrium Asupan garam berlebih dengan insufisiensi ginjal Peningkatan reabsorpsi natrium di tubulus Hipoperfusi ginjal Peningkatan sekresi renin-angiotensin-aldosteron
lnflamasi lnflamasi akut lnflamasi kronik
Angiogenesis ed. New York, Oxford University Press, 1985, p 146.
T
87
pergerakan cairan antara rltang vaskular dan interstisial. Biasanya, keluarnya cairan ke dalam interstisial
dari ujung arteriol mikrosirkulasi hampir diimbangi oieh aliran masuk pada ujung venula; kelebihan cairan
interstisial yang tersisa dalam jumlah yang kecil dialirkan melalui saluran limfe. Meningkatnya tekanan kapiier ataupLtn berkurangnya tekanan osmotik koloid dapat meningkatkan cairan interstisial (Gbr. 4-1). Oleh
karena cairan ekstravaskular terkumpul pada salah satu ruang, meningkabnya tekanan hidrostatik jaringan
dan tekanan osmotik koloid plasma pada akhirnya akan m-encapai suatrr keseimbangan (ekuilibrir,rm)
yarg
baru, dan air kembali memasuki vennla. Cairan edema interstisial yang berlebihan dibuang melalui saluran limfe, kembali terutama ke dalam aliran darahmelalui duktus torasikus (lihat Gbr. 4-1); jelasnya, sumbatan saluran limfe (misalnya, karena pembentukan jaringan parut atau tumor) dapat pula mengganggn drainase cairan dan menyebabkan edema. Akhirnya, suatn retensi primer natrium (dan air yang pasti menyertainya) pada penyakit ginjal juga menimbulkan edema. Cairan edema yang terjadi pada kekacauan hidrodinamik secara khas merupakan snatu transudnt yang
miskin protein dengan berat jenis di bawah 1,012. Sebaliknya, karena peningkatan permeabilitas vaskular, edema akibat radang merupakan suatu eksttdst kaya protein dengan berat jenis biasanya di atas 1,020.
Peningkatan Tekanan Hidrostatik. Peningkatnn teknnsn intrsunsktLlor lokol dapat diakibatkan oleh gangguan aliran darah balik vena-sebagai contoh, yang diakibatkan oleh trombosis vena dalam pada ekstremitas inferior yang disertai dengan cdema vang terbatas pada tungkai yang terkena. Peninglcatnn teksnnn aena Ltmumt yarrg mengakibatkan edema sistemik, paling lazim terjadi pada gagnl jontung kongestif (Bab 11) yang memengarllhi fungsi ventrikel kanan jantung. Meskipun peningkatan tekanan hidrostatik vena merupakan ha1 yang penting, patogenesis edema jantung merupakan hal yang lebih kompleks (Gbr. 4-2). Gagal jantung kongestif disertai dengan penurunan curah jantung sehingga menurunkan perfusi ginjal. Hipoperfusi ginjal kemudian akan memicu poros renin-angiotensin-aldosteron, yang mengindr-rksi retensi natrium dan air oleh ginjal (aldosteronisme sekunder). Hal ini din-raksudkan untuk meningkatkan volnme intravaskular sehingga akan meningkatkan curah jantung yang disertai perbaikan perfusi ginjal normal. Namun, jika jantung yang
mengalami kegagalan tersebut tidak dapat meningkatkan curah jantung, beban cairan tambahan mengakibatkan peningkatan tekanan vena dan akhirnya terjadi edema. Jika curah jantrlng tidak diperbaiki atau retensi air tidak berkurang (misalnya, dengan pembatasan garam, diuretik, atau antagonis aldosteron), teqadi sllatu siklus retensi cairan ginjal dan akan memperbr-rruk edema. Meskipun dibahas di sini dalam konteks edema pada gagal jantung kongestif, seharusnya dipahami bahwa pen-rbatasan garam,
88 I BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN diuretik, serta antagonis aldosteron juga bernilai dalam penatalaksanaan edema umum akibat berbagai macam penyebab lainnya.
Penurunan Tekanan Osmotik Plasma. Keadaan ini dapat disebabkan oleh kehilangan yang berlebih-
an atau penurunan sintesis albumin, yaitu suatu pro-
tein serum yang paling berperan untuk mempertahankan tekanan osmotik koloid. Penyebab penting kehilangan albumin adalah sittdrom nefrotik (Bab 1a), yang ditandai oleh kebocoran dinding kapiler glomerr-rlus dan edema umLlm. Penurunan sintesis albumin terjadi pada keadaan penyakit hati difus (mlsalnya, sirosis; Bab 16) atar,r sebagai akibat malnutrisi gizi protein (Bab 8). Dalam setiap kasus, penurunan tekanan osmotik plasma menyebabkan pergerakan cairan ke dalam jaringan interstisial dan mengakibatkan penytts Lt tan volr"rme plasma. Den gan penLl ru nan volume intravaskular, dapat diperkirakan bahwa akan terjadi hipoperfusi ginjal disertai dengan aldosteronisme sekunder. Sayangnya, retensi natrium dan air tidak dapat memperbaiki kekurangan volume plasma karena
masih terdapat ganggrlan primer protein serllm yang rendah. Pada gagal jantr"rng kongestif, edema yang
ditimbulkan oleh kadar protein yang rendah diperburuk oleh retensi natrium dan cairan seklrnder. Surnbatan Saluran Limfe. Gangguan drainase saltrran limfe dan akibatnya terjadi limfedemn biasanya
ini dapat disebabkan oleh obstruksi akibat radang atau neoplastik. Contoh, infeksi parasit filoriosis sering kali menyebabkan fibrosis saluran dan kelenjar getah bening yang masif di daerah inguinal. Edema pada genitalia eksterna serta ekstremitas inferior yang te4adi sangat hebat sehingga disebtrt elefnntinsis. Kanker payudara dapat diterapi dengan pengangkatan dan/atau melakukan radiasi bersifat 1okal; ganggllan
pada payudara serta kelenjar getah bening aksila yang
berkaitan. Reseksi terhadap saluran limfe serta pembentukan jaringan parut yang berhr,rbungan dengan pembedahan dan radiasi dapat menyebabkan edema berat pada lengan. Pada karsinoma payudara, infiltrasi serta obstruksi pada salLuan limfe superfisial
dapat menyebabkan edema pada kulit yang menutupinya, dan menimbulkan gambaran yang disebut dengan gambaran penu d'oronge (kulit jeruk). Gambaran berbintik-bintik halus semacam itu disebabkan oleh aksentuasi tekanan pada kulit di daerah folikel rambut.
Retensi Natrium dan Air. Kedua hal ini jelas merupakan faktor pendr"rkung pada beberapa bentuk edema; namun, retensi garam dapat pr"rla merupakan penyebab primer edema. Peningkatan garam, yang pasti disertai dengan peningkatan air, baik menyebabkan peningkatan tekanan hidrostatik (karena bertambahnya volume cairan intravaskular) maupun penllrunan tekanan osmotik koloid vaskular. Retensi garam dapat terjadi pada setiap penurunan fungsi ginjal akut, term asuk glomerttlonefritis pascastreptokokus dan gagal ginjal
aktt (Bab ia).
SYOK
IVIORFOLOGI Edema paling mudah dikenali secara makroskopis; secara mikroskopis, cairan edema pada umumnya hanya muncul sebagai pembengkakan sel yang kecil,
disertai dengan pembukaan dan pemisahan unsur matriks ekstraselular. Meskipun setiap organ atau jaringan dalam tubuh dapat terkena, edema paling sering ditemukan dalam jaringan subkutan, paru, dan otak. Edema umum yang berat disebut pula anasarka. Edema subkutan dapat mempunyai sebaran yang
berbeda bergantung pada penyebabnya. Edema ini dapat bersifat difus, atau dapat lebih mencolok pada daerah bertekanan hidrostatik tertinggi. Pada daerah tersebut, distribusi edema dipengaruhi oleh gravitasi, dan diberi istilah terkait. Edema pada bagian tubuh terkait (misalnya, tungkai saat berdiri, panggul saat berbaring) merupakan gambaran mencolok gagal jantung, terutama pada ventrikel kanan. Edema yang disebabkan oleh disfungsi ginjal atau sindrom nefrotik pada umumnya lebih berat daripada edema jantung dan memengaruhi semua bagian tubuh secara sama. Namun, edema awalnya dapat muncul pada jaringan dengan matriks jaringan ikat yang longgar seperti palpebra, yang menyebabkan edema periorbital. Tekanan jari tangan pada jaringan subkutan yang mengalami edema secara bermakna akan memindahkan cairan interstisial dan meninggalkan suatu cekungan berbentuk jari tangan, disebut dengan edema pitting. Edema paru merupakan masalah klinis umum (Bab 11) yang paling sering ditemukan dalam kasus gagal
ventrikel kiri (sering kali mempunyai suatu sebaran terkait dalam paru), tetapi juga terjadi pada gagal ginjal, sindrom gagal napas dewasa (ARDS, adult respiratory disfress syndrome; Bab 13), infeksi paru, dan reaksi hipersensitivitas. Secara khusus paru akan mempunyai berat dua hingga tiga kali berat normalnya, dan pada
potongannya akan tampak cairan berbuih, kadangkadang berwarna seperti darah yang menunjukkan adanya percampuran antara udara, cairan edema, dan ekstravasasi sel darah merah. Edema otak dapat terlokalisasi pada tempat jejas fokal (misalnya, abses atau neoplasma) atau dapat generalisata, misalnya pada ensefalitis, krisis hipertensi, atau sumbatan pada aliran keluar vena di otak. Trauma dapat menyebabkan edema lokalisata atau generalisata, bergantung pada sifat dan luas jejas. Pada edema generalisata, otak mengalami pembengkakan secara makroskopis yang disertai dengan sulkus yang
menyempit serta girus yang menggelembung yang menunjukkan adanya tanda pemipihan yang menekan kranium yang keras (Bab 23).
Korelasi Klinis. Efek edema dapat berkisar dari hal yang semata-mala mengganggrl sampai ke hal yang
fatal. Edema jaringan subkutan pada g;igal jantung ginjal merr,tpakan hal yang penbing, temtama karena mengarah pada peny;rkit yang rnendasarinya; atar.r gagal
namun, edema jika signifikan dapat mengganggu
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK T 89
Gambar 4-3 Hati yang mengalami kongesti pasif kronis dan nekrosis hemoragis. A. Daerah sentral berwarna merah dan sedikit cekung dibandingkan dengan parenkim yang masih hidup dengan penyamakan di sekitarnya, membentuk suatu pola "hati pala" (disebut demikian karena menyerupai pola terang dan gelap yang berubah-ubah yang terlihat ketika seluruh pala dipotong). B. Nekrosis sentrilobular dengan hepatosit yang berdegenerasi dan hemoragis. (Sumbangan dari Dr. James Crawford, Department of Pathology, Brigham and Women's
Hospital, Boston.)
proses penyembuhan luka atau pembersihan terhadap
infeksi. Sebaliknya, edema paru dapat menyebabkan kematian karena mengganggll fungsi ventilasi normal. Cairan yang terkumpul dalam sekat alveolus di sekitar kapiler tidak hanya akan menghalangi difusi oksigen, tetapi cairan edema dalam rongga alveolus juga merllpakan lingkungan yang mengunlr-rngkan untuk terjadi infeksi bakteri. Edema otak bersifat serius dan dapat menimbulkan kematian dengan cepat; jika edema tersebut parah, sllbstansi otak dapat mengalarni hernissi (terdorong keluar) melewati, misalnya foramen magnum, atalr persediaan darah batang otak dapat tertekan, Setiap kondisi tersebut dapat mencederai pusat medula dan menyebabkan kematian (Bab 23).
HIPEREMIA DAN KONGESTI Baik istilah hiperemia maupun kongesti, keduanya
menunjukkan slratrl peningkatan volnme darah setempat pada jaringan tertenLu. Hiperemia merupakan
suatu proses aktif yangberasal dari peningkatan aliran
darah yang disebabkan oleh dilatasi arteriol-misalnya, pada tempat inflamasi atar-r pada otot rangka selama berolahraga. Jaringan yang terkena akan berwarna lebih merah karena peny.r"rmbatan oleh darah yang teroksigenasi. Kongesti merupakan proses pnsif yang diakibatkan oleh terganggunya aliran darah balik vena dari snaLr"r jaringan. Proses ini dapat te4adi secara sistemik, seperti pada gagai janh-rng, atau dapat secara lokal, yang diakibatkan oleh obstruksi vena tersendiri.
Jaringan yang bersangkutan berwarna merah-birtr (sinnosis), terr,rtama pada saat kongesti yang memburuk
sehingga terjadi akumulasi hemoglobin terdeoksigenasi pada jaringan yang terkena.
Kongesti pada kapiler sangat berhubungan erat dengan munculnya edema, sehingga kongesti dan edema Lrmllmnya terjadi secara bersamaan. Pada
kongesti yang berlangslrng lama, disebut dengan kongesti pnsif kronis, stasis darah yang miskin oksigen akan menyebabkan hipoksia kronik, yang dapat mengakibatkan degenerasi atau kematian sel parenkim, kadang-kad an g disertai dengan pembentr.rkan j aringal parut mikroskopis. Robekan pembr"iluh kapiler pada lokasi kongesti kronis ini dapat pula menimbulkan pttsat perdarahan yang kecil; penguraian dan fagositosis debris sel darahmerahpada akhirnya menimbul-
kan kelompok kecil makrofag yang berisi hemosiderin.
MORFOLOGI Permukaan irisan jaringan yang hiperemis atau kongestif bersifat hemoragis dan basah. Secara mikroskopis, kongesti paru akut ditandai dengan adanya kapiler alveolus yang tersumbat oleh darah; dapat pula
disertai dengan edema sekat alveolus dan/atau perdarahan intraalveolus fokal yang kecil. Pada kongesti
paru kronis, sekat tersebut menebal dan fibrotik, dan rongga alveolus dapat mengandung banyak makrofag yang berisi hemosiderin ("sel pada gagal jantung"). Pada kongesti hepatik akut, vena sentralis serta sinusoid akan menggelembung oleh darah, bahkan dapat terjadi degenerasi hepatosit sentral; hepatosit periportal, teroksigenasi lebih baik karena kedekatannya dengan arteriol hepatika, dan mengalami hipoksia
ringan dan hanya dapat mengalami perubahan perlemakan. Pada kongesti hepatik pasif kronis, daerah sentral lobulus hepar secara makroskopis
9O I BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN
SYOK
Gambar 4-4 A. Perdarahan petekie pungtata pada mukosa kolon, di siniterlihat sebagai akibat trombositopenia. B. Perdarahan intraserebral fatal. Bahkan, jumlah perdarahan pada tempat penting, atau dalam rongga tertutup (sepedi kranlum) secara relatif tidak berkaitan, tetapi dapat berakibat fatal.
dapat relatif tidak bermakna (seperti pada memar) atau dapat menumpuk darah dalam jumiah yang cukup untuk menyebabkan kematian (misalnya,
berwarna tengguli (merah-cokelat) dan sedikit mencekung (karena hilangnya sel) dan sangat berbeda
dengan daerah sekitar hepar yang tidak mengalami kongesti yang berwarna samak (kecokelatan), dan kadang-kadang berlemak (.hati pala"; Gbr. 4-34). Secara mikroskopis, terlihat nekrosis sentrilobular
disertai dengan hilangnya hepatosit dan terjadi perdarahan, termasuk makrofag yang mengandung hemosiderin (Gbr. a-38). Pada kongesti hepar yang parah dan berlangsung lama (paling lazim disertai
suatu hematoma retroperitoneal masif akibat pecahnya aneurisme aorta pada saat pembedahan; Bab 10).
I
Perdarahan kecil (1-2 mm) pada kulit, membran mukosa, atau permukaan serosa disebut petekie (Gbr. a-a$ dan secara khusus disertai dengan pe-
ningkatan tekanan intravaskular lokal, jumlah
dengan gagal jantung), secara makroskopis bahkan dapat terlihat adanya fibrosis hepar ("sirosis kardiak"). Penting untuk diperhatikan bahwa karena bagian sentral
lobulus hepar adalah bagian yang terakhir rnenerima darah, nekrosis sentrilobular dapat pula terjadi jika terjadi penurunan aliran darah hepar (termasuk syok karena penyebab apa pun); tidak perlu adanya kongesti hepar sebelumnya.
trombosit yang rendah (trombositopenia) , ganggLLatl fungsi trombosit, atau defisiensi faktor pembekuan.
r
Perdarahan yang sedikit lebih besar (3-5 mm), disebut purpLtra, dapat disertai dengan berbagai gangguan serupa yang menyebabkan petekie, serta
dalam kasus trauma, inflamasi pembuluh darah (u askul itis), atau peningkatan kerapuhan vaskular. Hematoma subkutan (memar) yang lebih besar (12 cm) disebut ekimosis. Eritrosit pada perdarahan Iokal ini didegradasi dan difagosit oleh makrofag;
I
hemoglobin (berwarna biru-merah) kemudian diubah secara enzimatik menjadi bilirubin (berwarna hijau-biru) dan akhirnya menjadi hemosiderin (cokelat-emas), yang berperan pada per-
PERDARAHAN Perdarahan pada umumnya menunjukkan ekstravasasi darah akibat robeknya pembuluh darah. Seperti
yang telah digambarkan sebelumnya, perdarahan kapiler dapat terjadi pada keadaan kongesti kronis. Peningkatan kecenderungan terjadinya perdarahan akibat suatu jejas yang biasanya tidak bermakna, terjadi pada berbagai macam gangguan klinis yang disebut sebagai diatesis hemorngis (Bab 12). Namun, robeknya suatu arteri atau vena besar hampir selalu disebabkan oleh cedera vaskuiar, yaitu trauma, aterosklerosis, atau
erosi karena radang atau neoplasia pada dinding pembuluh darah.
r
Perdarahan dapat terladi eksternal atau dapat tersembunyi dalam suatu jaringan; akumulasi per-
darahan disebut sebagai hemntoma. Hematoma
r
'
ubahan warna yang khas pada suatu hematoma. Penumpukan darah dalam jumlahbesar pada salah satu rongga tubuh atau rongga tubuh lainnya disebut hemotornks, hemoperikardium, hemoperitoneum, atau hemartrosis (dalam sendi-sendi). Para
pasien dengan perdarahan luas kadang-kadang mengalami ikterus akibat pemecahan masif sel
darah merah dan pelepasan bilirubin secara sistemik.
Kepentingan klinis perdarahan bergantung pada volume dan kecepatan hilangnya darah. Kehilangan yang cepat hingga 20"k dari volume darah atau kehilangan yang perlahan, bahkan dalam jumlah yang
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK I
lebih besar dapat sedikit berdampak pada orang dewasa sehat; namun, kehiiangan yang lebih besar dapat menyebabk an syok hemoragik (hipoaolemik)
a
Faktor jnringan, suatu faktor prokoagulan dilapisi membran yang disintesis oleh endotel, juga dilepaskan pada lokasi jejas. Faktor ini bekerja bersama
(dibahas kemudian). Lokasi perdarahan juga penting; perdarahan yang mungkin ringan pada jaringan subkutan dapat menyebabkan kematian jika terletak di b a tang o tak (Gbr . A-aF). Akhirnya, kehilangan zat besi,
dengan faktor trombosit yang disekresikan unttrk mengaktifkan kaskade koagulasi, dan berpuncak pada nktiaasi trombin. Selanjutnya, trombin akan memecah fibrinogen dalam sirkulasi menjadr fibrin
kemudian menyebabkan anemia defisiensi zat besi terjadi pada kasus kehilangan darah eksternal kronis atau berulang (misalnya, ulkus peptikum atau per-
tidak terlarut, menghasilkan suatu deposisi anyaman fibrin. Trombin juga menginduksi
rekrutmen trombosit dan pelepasan granr.rla lebih lanjut. Rangkaian hemostnsis sekunder ini (lihat Gbr. 4-5C) memerlukan waktu lebih lama di-
darahan menstruasi). Sebaliknya, jika sel darah merah
dipertahankan, misalnya pada perdarahan dalam rongga atau jaringan tubuh, besi dapat dimanfaatkan kembali tintuk sintesis hemoglobin.
bandingkan dengan pembentukan snmbatan
r
HEMOSTASIS DAN TROM BOSIS
ringan. Baik hemostasis maupun trombosis berganfung pada tiga komponen umum: dinding pembuluh dnrah,
trombosit, dan knskade koagulasi. Kami memulai pembahasan dengan proses hemostasis normal serta suatu gambaran mengenai cara pengaturannya.
Hemostasis Norrnal Rangkaian peristiwa pada hemostasis pada lokasi jejas vaskular secara umum
r
(lihat Gbr. 4-5D). Bagian berikut ini membahas berbagai peristiwa di atas secara lebih terinci.
EN
antara aktivitas anti- dan protrombosis endote] menentukan terjadinya pembentukan, perbanyakan, atau penghancuran trombus.
a
Setelah jejas awal terjadi, terdapat periode ossokonstriksi arteriol yang singkat, yang sebagian besar disebabkan oleh mekanisme refleks neuro-
Sifat Antitrombosis Efek nntitrombosif. Suatu endotel
utuh mencegah
bertemunya trombosit dengan ECM endotel yang sangat trombogenik. Trombosit nonaktif tidak menempel pada endotel, suatu perangkat intrinsik pada membran plasma endotei. Selain itu, jika diaktifkan (misalnya, setelah terjadi cedera endotel fokal), trombosit tersebut dihambat oleh prostasiklin endotel (PGIr) dan nitrit oksida (Bab 2) agar tidak menempel pada endotel di sekeliiingnya yang tidak cedera. Kedua mediator ini merupakan vasodilator kuat dan inhibitor agregasi trombosit; sintesisnya oleh sel endotel dirangsang oleh sejumlah faktor
endotel) (lihat Gbr. 4-5A). Namun, efeknya ber-
langsung sesaat, dan perdarahan akan terjadi kembali karena efek ini tidak dimaksudkan untuk mengaktivasi trombosit dan sistem pembekuan. lejas endotel jugamembongkar matriks ekstraselular (ECM) subendotel yang sangat trombogenik, y*g memungkinkan trombosit menempel dan menjadi aktif, yaitu, mengalami suatu perubahan bentuk dan melepaskan granula sekretoris. Dalam beberapa menit, produk yang disekresikan telah merekrut trombosit tambahan (agregasi) untuk membentuk sumbat hemostatik; kejadian ini merupakan proses hemostasis primer (lihat Gbr. 4-58).
DOTE L
Sel endotel mengatur beberapa aspek (dan sering kali berlawanan) hemostasis normal. Di satr-r sisi, pada tingkatan dasar sel ini menunjukkan adanya perangkat antitrombosit, antikoagulan, dan fibrinolisis; di sisi lain, sel ini mampu (setelah rnengalami cedera atatr aktivasi) menunjukkan fungsi prokoagulan (Gbr. a-6). Ingat kembali bahwa endotel dapat diaktifkan oleh agen infeksi, faktorhemodinamik, mediator plasma, dan (palingbermakna) oleh sitokin (Bab 2). Keseimbangan
genik dan diperkuat oleh sekresi lokal faktor, seperti endotelin (vasokonstriktor kuat yang berasal dari
I
tf-PAl) digerakian untuk
membatasi sumbat hemostatik pada lokasi jejas
ditunjukkan dalam Gambar
4-5.
trombosit awal.
Fibrin terpolimerisasi dan agregat trombosit membentuk suatu sumbnt permnnen yang keras untuk mencegah perdarahan lebih lanjr,rt. pada tahapan ini, mekanisme kontra-regulasi (misalnya, ak tiantor plnsminogen jnringnn
Hemostssis normnl terjadi akibat berbagai proses yang diatur dengan baik. Proses tersebut mempertahankan darah dalam benLuk cairan yang bebas beku dalam
pembuluh darah yang normal sambil menginduksi pembentukan suatu sumbnt hemostnsis terlokalisasi yang cepat pada tempat jejas vaskular. Kebalikan patologis hemostasis adalah trombosis; trombosis dapat dipikirkan sebagai pembentukan suatu bekuan darah (trombus) dalam pembuluh darah yang tidak mengalami cedera, atau oklusi trombotik pada suattr pembuluh darah setelah mengalami cedera yang relatif
91
(misalnya, trombin dan sitokin) ya.g dihasilkan selama pembekuan. Sel endotel juga menghasilkan
I
adenosin difosfatase, yang memecah adenosin difosfat (ADP) dan selanjutnya menghambat agregasi trombosit (lihat bahasan selanjutnya). Sifat antikoagulan. Sifat ini diperantarai oleh molekul mirip heparin yang mempunyai membran,
92 T BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN
SYOK
A. VASOKONSTRIKSI
Endotel
Membrana basalis
Otot polos arteriol
Pelepasanendotelin Vasokonshiksi ECM(kolagen) menyebabkan
vasokonstriksi
refleks
B. HEMOSTASIS PRIMER
Gambar 4-5 Gambaran diagramatik proses hemostasis normal. A. Setelah terjadi jejas vaskular, faktor neurohu moral lokal menginduksi vasokonstriksi sementara. 8. Trombosit menempel pada matriks ekstraselular yang terpajan melalui faktor von Willebrand dan trombosit diaktifkan, yang mengalami perubahan bentuk dan pelepasan granula; adenosin difosfat (ADP) dan tromboksan A, (TXA,) yang dilepaskan menyebabkan agregasi trombosit lebih lanjut, untuk membentuk sumbat hemostasrs primer. C. Aktivasi lokal kaskade koagulasi (melibatkan faktor jaringan dan fosfolipid trombosit) menyebabkan polimerisasi fibrin,
C. HEMOSTASIS SEKUNDER
"menyemen" trombosit menjadi sumbat hemostatik sekunder
definitif. D. Mekanisme kontraregulasi, seperti pelepasan t-PA (ilssue p/asminogen acilvafor, suatu produk fibrinolisis) dan trombomodulin (mengganggu kaskade koagulasi), mem-
batasi proses hemostasis pada lokasi jejas.
Fibrin D. KONTMREGULASI ANTITROMBOSIS
dan trombomodulin, yaitu suatu reseptor trombin spesifik (lihat Gbr. 4-6). Molektrl menyerupni ht'pnrin bekerja secara tidak langsung; molekul tersebut merupakan kofaktor yang memungkinkan nnfltrombin /IIuntuk menginaktivasi trombin, faktor Xa,
dan beberapa faktor pembekuan lainnya (lihat
kemudian). Trombonndttlln jr-rga bekerja secara tidak langsung; reseptor ini berikatan pada trombin, dan
mengubahnya dari prokoagulan menjadi antikoagulan yang mampu mengaktivasi protein C
antikoagulan. Selanjutnya, protein C aktif menghambat pembekuan melalui pemecahan
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROIVBOSIS, DAN SYOI< T 93
MEMBANTU TROMBOSIS
Rangkaian koagulasi ekstrinsik
MENGHAMBAT TROMBOSIS Menginaktifkan trombin, faktor Xa, lXa Proteolisis faktor Va dan Vllla A I
Protein C
aktif
<-
Pajanan faktor jaringan yang terikat membran
Protein C Menghambat agregasi platelet
i
Antitrombin lll
w
PG12, NO,
k
,,"r'lql
) ai.
Gambar 4-6 llustrasi skematjk beberapa aktivitas pro- dan antikoagulan sel endotel. Tidak terlihat perangkat prodan antifibrinolisis (lihat teks). NO nitrit oksida; PGl., prostasiklin; t-PA, tissue plasminogen activatonvWF, faktorvon Willebrand.
proteolitik faktor Va dan VIIIa; proses ini mem-
t
br.rtuhkan protein S, yang disintesis oleh sei endotel, sebagai suatu kofaktor.
StfstfiUrinollsls. Sel endotel menyintesis t-pA,yang meningkatkan aktivitas fibrinolisis Llnfuk membersihkan deposit fibrin dari permukaan
endotel (lihat Gbr. 4-5D).
Sifat Protrombosis. Sementara sel endotel menunjukkan sifat yang dapat membatasi pembekualr darah, sel tersebut juga bersifat protrombosis, yang
memengaruhi trombosit, protein pembekuan, dan sistem fibrinolisis. Ingat kembali bahwa jejas endotel menimbulkan adhesi trombosit pada kolagen subendotel; hal ini dipermudah oldnfnktor aonWillebrand (aWF), suatu kofaktor penting untuk mengikatkan trombosit pada kolagen dan permnkaan lain. Sebaiknya diperhatikan bahwa vWF mempakan produk endotel normal yang ditemr.rkan dalam plasma; faktor ini tidak disintesis secara khusus setelah terjadi jejas endotel. Sel endotel diinduksi pula oleh sitokin (misalnya, faktor nekrosis tumor [TNF] atau interleukin [IL1]) atau endotoksin bakteri untuk menyekresifkfor jnringan, yang (seperti akan kita lihat) mengakLivasi jalur pembekuan ekstrinsik. Dengan berikatan pada faktor pembekuan IXa dan Xa aktif (lihat bahasan selanjutnya), sel endotel lebih lanjut meningkatkan aktivitas katalitik protein ini. Akhirnya, sel endotel juga menyekresi inhibitor nktiantor plnsminogen (pAI, ptasmin ogen n ctirt ntor inhib i tor ), yang menekan fibrinolisis
Sebngni rnnglannnn, sel andotel ynng
tith
tertttnmn
berfungsi menghnmbnt pt'rltltntntt trontbosit don pembekunn dnrsh. Nnmttn, jttjns ntntL nktiussi se I
endotel menghosilknn strttrL fenotipe prolcongrLlnn yong berperan pndn pembenttLknn bekunn terloinl isnsi.
TROMBOSIT Trombosit berperan penting dalam hemostasis normai. Pada saat dalam darah, trombosit merupakan cakram halus dilapisi mernbran yang mengelr,iarkan sejumlah reseptor glikoprotein kelompok integrin. Trombosit mengandung dua tipe gramrla yang spesifik. GrnntLln-a mengeluarkan molekui adhesi seiektin-p pada membrannya (Bab 2) dan mengandung fibrir-rogen, fibronektin, faktor V dan VIII, faktor 4 trombosit (kemokin pengikat heparin), faktor pertumbuhan yar-rg
berasal dari trombosit (PDGF), serta trnnsfortnin,g
factor,u (TGF-u). Granula lain rnerupak;rrr benda podnt (dense bodies), atau grannla 1i, yang mengandung adenin nukleotida (ADp dan ATp), kalsium terionisasi, histamin, serotonin, d an epinefrin. Setelah terjadi jejas vaskular, trombosit bertemrr
groruth
dengan unsur ECM yang biasanya tersimpan di barval-r
endotel yang rrtuh; Llnsrlr ini melipnti kolagen (terpenting), proteoglikan, fibrorrektin, dan glikoprotein adhesif lain. Sacl bertemrt dengnn ECM, trombosit mengolami tign renksi lnnltnr (1) ndhesi tlnn pertLbnhon bentuk, (2) sekresi (renksi pelt:pnson), Ann (i flgr(.qttst (lihat Gbr.4-5Bl
94 T BAB 4 GANGGUAN HEMODINANIIK, TROMBOSIS, DAN
a
Faktor von Wille-
SYOK
faktor pembekuan pada jalur pembekunn intrinsih (lihat bahasan se lanj r-r tnya). Agregasi trombosit terjadi setelah adhesi dan sekresi. Selain ADP, vasokonstriktor tiomboksan A. (TXAr; Bab 2),yang disekresi oleh trombosit, jrrgi merupakan rangsalng penting r"rntr-rk agregasi trombosit. ADP dan TXA, memulai sr"ratu reaksi autokatalitik yang mengakibatkan pembentr,rk;rn agregat trombosit yang semakin n-ietnbesar, yaittt sumbnt hemostntilc printer. Agregasi primer- ini bersifat reversibel, tetapi dengan mengaktifkan kaskade pembekr.ran, troml:in akan dihasilkan. Trombin berikatan pada reseptor permukaan
tr
om-
bosit, dan bersama dengan ADP serta 'IXA, akan menyebabkan agregasi yang lebih lanjr.rt. I(ejadian
Subendotel
Gambar 4-7 Adhesi dan agregasi trombosit. Faktor von Wlllebrand bedungsi sebagai suatu jembatan adhesi antara kolagen subendotel dan reseptor glikoprotein Ib trombosit (Gplb). Agregasi dilaksanakan dengan pengikatan fibrinogen terhadap reseptor Gpllb-llla trombosit dan menjembatani banyak trombosit. Defisiensi kongenital pada berbagai reseptor atau molekul yang menjembatani menimbulkan penyakit yang ditunjukkan dalam kotak berwarna. ADP, adenosin difosfat.
t
Adhesi trontbosit pada ECM terutama diperantarai oleh interaksi dengan vWF, yang bertindak sebagai
Fibrinogt:tt jugn penting dnlnm cgrcgnsi trombosit.
Aktivasi ADP trombos!t menginduksi
perubahar-r
konformasional reseptor GpIIb-IIIa pada permukaan trombosit sehingga dapat mengikat fibrinogen. Fibrinogen kemudian bekerja dengan menggabungkan trombosit untr-rk membentr-ik agregat besar (lihat Cfu. a-\. Pentingnya interaksi ini tampak pada gangguan perdarahan pada pasien dengan defisiensi protein Gplll,.-
jembatan antara reseptor permukaan trombosit (misalnya, glikoprotein Ib [GpIb]) dan kolagen yang terpajan (Gbr. a-7). Meskiprin trombosit dapat melekat secara langsung pada ECM, httbungan
Illa kongenital atau dengan protein Gpllb-llIa yang
vWF-glikoprotein Ib merupakan satu-satllnya interaksi yang cukup kuat untuk mengatasi daya
Penting untnk ditekankan bahwa prostaglandin PGl, (disintesis oleh endotel) merupakan vasodilator dan menghambat agregasi trombosit, sedangkan TXA, merupakan prostaglandin yang berasal dari trombosit
gusur yang kuat dari darah yang sedang mengalir.
Defisiensi vWF secara genetik (penyakit von Willebrand; Bab 12) atau reseptornya menimbulkan
a
ini diiktrti dengan penytLsrLtnn tromltosit, yang menghasilkan massa trombosit yang menyalu secara ireversibel ("metamorfosis viskosa"') membenttrk sumbnt hemostntilc selnLnder definitif. Pada saat yang sama, trombin mengubah fibrinogen menjadi fibrin di dalam dan di sekitar sumbat trombosit, terutama untuk memperkuat trombosit pada tempatnya (iihat bahasan sel anj tr trry;r).
berbagai gangguan perdarahan yang serius sehingga pentingnya interaksi ini menjadi sorotan. Sekresi (renksi pelepnsat) kandungan kedua tipe granula terjadi segera setelah perlekatan. Proses tersebut dimulai dengan pengikatan agonis pada reseptor permukaan trombosit yang diikuti dengan kaskade fosforilasi intrasel. Pelepasan kandungan benda padat tersebut sangat penting karena kalsium diperh-rkan dalam kaskade pembekuan, dan ADP mertrpakan suatu mediator agregasi trombosit yang poten (trombosit melekat pada trombosit lain; lihat bahasan selanjutnya). ADP juga meningkatkan peiepasan ADP lebih lanjut dari trombosit lain, yang mengakibatkan pengerasan agregasi. Akhirnya,
aktivasi trombosit menghasilkan pengeluaran ko mp I eks fo sfolip i d p errnuka an yan g menyediakan suatu tempat yang penting untuk nr-rkleasi serta tempat pengikatan kalsium dan menghasilkan
inaktif. Antagonis reseptor CpIIb-Ilta juga bermanfaat secara terapeutik dalam menghambat agregasi trombosit
setelah intervensi pada vasktrlar seperti angioplasti.
yang mengaktivasi agregasi trombosit dan merupakan vasokonstriktor kuat. Saling memengaruhi antara PCl,
dan TXA, menghasilkan suatn mekanisme seimbang yang mengagumkan untuk mengatur fungsi trombosit pada mantrsia: dalam keadaan normal, mekanisme ini
mencegah agregasi trombosit intravaskular, tetapi setelah teqadi jejas endotel, mekanisme ini membantr-r pembentukan sumbat hemostatik. Penggunaam klinis
aspirin (inhibitor siklooksigenase) pada pasien yrng berisiko mengalami trombosis koroner berkaitan dengan kemampuannya menghambat sintesis TXAr. Dengan cara yang serllpa dengan PGI' nitrit oksida
juga bekerja sebagai vasodilator dan penghambat agregasi trombosit (lihat Gbr. 4-6). Baik eritrositmalrpLrn leukosit diternttkan pula pada sumbat hemostatik; leukosit melekat pada trombosit dan endotel melalui molekul adhesi (Bab 2) dan turr-rt berperan pada respons peradangan yang menyertai trombosis. Trombin juga berperan melah-ri perangsang-
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOI< T 95
JALUR INTRINSIK
JALUR EKSTRINSIK Jejas Jaringan
I
I
I
Faktor Jaringan (Tromboplastin)
Gambar 4-8
I
Kaskade pembekuan. Perhatikan
VIla
dan ekstrinsik pada tingkat aktivasi faktor lX. Faktor pada kotak merah
hubungan umum antara jalur intrinsik
Faktor Jaringan
menggambarkan molekul inaktif; faktor teraktivasi ditunjukkan denga n huruf kecil a dan kotak hijau. HMWK, h ig h- m olec u a r-weig ht-ki n i nog e n. Tidak terlihat jalur antikoagulan penghambat (lihat Gbr. 4-6 dan 4-10). I
Fibrin yang silang
an adhesi nelrtrofil dan monosit secara langsung, dan dengan m'enghasilkarr prodLtk pecrhfin fibrin yang berasal dari pemecahan fibrinogen.
Rangkaian peristiwa yang terjadi pada trombosit dapat dirangkum sebagai berikut (1ihat Gbr.4-5):
I a I I
Trombosit melekat pada ECM di tempat terjndinyn jejas endotel dan trombosit menjadi nktif. Ptrda ssat nktiunsi, trombosit menye.kresi prodtrk grnnuln (misnlnya, ADP) dan menyintesis TXA,. Trombosit jtrga memnjankon kompleks fosfolipid yang penting pndn jnlttr pembekunn intrinsik. Sel endotel ynng mengolnmi jejns ltau sel ynng aktif, melepnsknn fnktor jaringan untLtk mengaktiftnn kssknde pembeku an ekstri ns ik"
I ADP yang
dilepnsknn mersngsang pembentulc, nn sumbnt hemostntik primer, tyang padn nkhir-
.
nyn dittbnh (melnlui ADP, trombin, dttn TXA,) menjndi sttntu sunbnt sekttttder definitiJ rlnng lebih besnr. Deposisi fibrin menstnbilknn dnn mt:lnbuhlcnn f rombosit yong furnarcgnsi.
KASKADE PEMBEKUAN Kaskade
ini merupakan komponen ketiga dari
proses hemostasis dan merupakan penyumbang utama
trombosis. Jah-rrnya disajikan secara skematis dalam Gambar 4-B; yang akan dibahas di sini hanyalah prinsip Llmrlm.
r
Kaskade pembekuan pada dasarnya merupakan suatlr rangkaian perubahan enzimatik, yang meng-
ubah proenzrm inaktif menjadi enzim aktif dan
96 ll BAB4GANGGUAN HEMODINAMIK. TROMBOSIS, DAN
SYOK
Gambar 4-9 llustrasi skematik perubahan faktor X
Faktor koagulasi aktif (enzim)
menjadiXa, yang selanjutnya mengubah faktor ll (protrombin) menjadi faktor lla (trombin). Kompleks reaksi awal terdiri atas enzim (faktor lXa), substrat (faktor X), dan pemercepat reaksi (faktor Vllla), yang tersusun
Faktor koagulasi inaktif (substrat)
Permukaan fosfo lipid
pada permukaan fosfolipid trombosit. lon kalsium mempedahankan komponen yang tersusun dan penting untuk Kofaktor Vllla
reaksi. Faktor Xa teraktivasi kemudian
menjadi bagian enzim adjacent comp/ex kedua pada kaskade pembekuan, yang mengubah substrat protrombin
lo
menjadi lla dengan kerja sama faktor pemercepat reaksi Va. (Dimod ifikasi
Faktor X teraktivasi (Xa)
dari Mann KG: The biochemistry of coagulation, Clin Lab Med 4:217, 1984
r
n Ca2+
Kofaktor
Va
)
memuncak pada pembentukan trombin. Trombin kemtrdian mengl-lbahy'br i no gen protein plasm a yang dapat larutmenjadifibrin protein fibrosa yang tidak dapat 1arut. Sedap reaksi dalarn jalur pembekuan berasal dari
Menurut kebiasaan, skema pembekuan darah telah dibagi menjadi jalvr ekstrinslk dan jalvr intri.nsik, yang terpusat pada tempat faktor X teraktivasi (li1rat Gbr.4-8). Jalur intrinsik dapat diawali dalam labokl inik dengan mengaktivasi faktor i{ageman (faktor XII), sementara jalur ekstrinsik diaktifkan olehfaktor jnringtn, yaitu lipoprotein sel
ratorillm
perakitan kompleks yang tersusun atas r'ii:in (faktor koagulasi teraktivasi) , st.Lbstrat (bentuk proenzim faktor koagulasi), dan kofnktor (pemercepat reaksi) . Komponen ini terpasang pada komplelcs fosfolipid dan dipersatukan oleh lon krilshun. Oleh karena itu, pembeklran cenderLlng
yang terdapat pada tempat terjadi cedera jaringan. Namnn, pembagian semacam itr-r hanya merupakan
suatu artifak pada pengujian in vitro, dalam kenyataannya, terdapat saiing keterkaitan antara kedua jalur tersebttt. Sebagai contoh, faktor jaringan terlibat pula dalam aktivasi "jalur intrinsik" faktor
tetap terlokalisasi pada tempat terladinya perakitan semacam itu, misaLrrya pada permukaan trombosit
aktif. Dua reaksi tersebr,rt-perubahan berangkai
IX (lihat Gbr. a-8).
faktor X menjadi Xa dan kemudian faktor II (protrombin) menjadi IIa (trombin)-ditunjukkan
Selain mengatalisis tahap akhir dalam kaskade pembekr-ran, trombin juga memrnjr-rkkan berbagai macam efek terhadap pembuluh darah dan pe-
dalam Gambar 4-9.
Kompleks a--Antiplasmrn/piasmin
u2-Antiplasmin
@@
N\lnhibitor aktivator plasminogen (PAr) Trombin
Aktivator plasminogen jaringan (t-PA) dan urokinase
1@
@\
,effi
\
Fr
Plasmin bebas
beKuan
Produk degradasi fibrin
TroTrn
)
_
# Plasmrnogen Trombosit
Plasmin
Gambar 4-10 Sistem fibrinolisis, yang menggambarkan berbagai aktivator dan inhibitor piasminogen (lihat ieks)
Endotei
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOI< radangan lokal; trombin secara aktif bahkan turr_rt berperan dalam membatasi luasnya proses hemostasis (lihat Gbr" 4-6). Sebagian besar efek yang diperantarai oleh trombin ini terjadi m elalut reseptor
suatu korelasi klinis, peningkatan kadar FSp ini
trombin-tujuh protein pengikat transmembran aktivasi reseptor merupakan hal yang sangat menarik dan melibatkan pemotongan ujung
r
mengaktivasi protein G yang menyertai. Oleh
efek propembekuan secara keseluruhan (lihat Gbr. 4-10). PAI tersebut diturgkatkan oleh sitokin tertentu
kecil dalam menghasilkan berbagai efek pada
r
an pembuluh darah. Selain membatasi aktivasi faktor pada tempat fosfolipid yang terpajan, penggumpalan juga dikendalikan oleh dua antikoagr_rlan
alami:
.
Antitrombln (misalnya, antitrombin III) menghambat aktivitas hombin dan protease serin lain-
nya-faktor IXa, Xa, XIa, dan XIIa. Antitrombin III diaktivasi melalui pengikatan terhadap
r
dan rnungkin berperan dalam trombosis intravaskr-rlar yang menyertai inflamasi berat.
Trombosis Setelah membahas proses hemostasis normal, sekarang perhatian dapat kita alihkan pada ganggnan
regulasi yang mendasari pembentukan trombus patologis.
Patogenesis. Tiga pengaruh nlama yang memengaruhi terjadinya pembentukan trombus, disebut dengan triss Virchow, ynihL (1) jejas endotel, (2) stasis
atau tnrbnlensi aliran darah, dan (3) hiper-
molekul serltpa heparin pada sel endotel; oleh
koagulabilitas darah (Gbr. a-11).
sebab itu, pemberian heparin bermanfaat dalam
.
situasi klinis untuk mengurangi trombosis (lihat
f
membantu dalam mendiagnosis keadaan trombosis abnormal, seperti disseminsted intrnuasctLlsr congtilation (DIC), hombosis vena dalam, atau tromboemboli paru (dibahas secara rinci kemudian). Setiap plasmin bebas segera membenLuk kompleks dengan antiplasmin-cx2 yang beredar dalam darah dan diinaktifkan sehingga plasmin yang berlebih tidak melisiskan beknan darah di mana pun di dalam tr-rbuh (lihat Gbr. 4-10). Sel endotel mengatur lebih lanjut keseimbangan pembekuan/ antipembekuan dengan melepaskan
inhibitor sktiantor plnsninogen (p,41); pAI ini memblokade fibrinolisis dan menghasilkan stratu
karena itu, interaksi antara trombin dan reseptomya pada dasarnya merupakan proses katalisis, yang menjelaskan potensi yang mengesankan molekul trombin aktif walaupun dalam jumlah yang relatif
rangkaian berikulnya. Sekali diaktivasi, kaskade pembekuan harus terbatas pada tempat lokal cedera vaskular untuk mencegah penggr"rmpalan pada seluruh percabang-
Gbr.4-6). Protein C dan S adalah dua protein yang bergantllng pada vitamin K yang menginaktifkan kofaktor Va dan VIIIa. Aktivasi protein C oleh trombomodulin telah digambarkan sebelumnya (lihat Gbr.4,6).
97
pula bertindak sebagai antikoagr-rlan iemah. Sebagai
yang berpasangan dengan protein G. Mekanisme
reseptor trombin melalui aksi proteolisis trombin^ Hal ini menghasilkan suatu peptida tertambat yang berikatan pada sisa reseptor dan menyebabkan perubahan konformasional yang diperlukan untuk
'
lgjnt endotel merr-rpakan pengaruh yang menonjol
dan dengan sendirinya dapat menyebabkan trombosis. Pengaruh ini secara khusus penting dalam pembentukan trombus pada sirkulasi jalrtr,rng dan arteri, misalnya di dalam rongga jantung jiki
yang berguna karena akan membidik aktivitas enzimatik fibrinolisis pada tempat pembektian
telah terjadi jejas endokard (misalnya, infark miokard atau valvulitis), di atas plak yang mengaiami ulserasi pada arteri yang mengalami aterosklerotik berat, atau pada lokasi terjadinya jejas vaskular akibat trauma atau peradangan. penting unttrk diperhntiknn bnhus endotel tidak perttt dikikis atau dilttksi secnrn fisik unttLk menimbtLlknn trombosis; setinp terjndi ganggLtan do.!p.rn keseimbnngnn efek protrombosis dnn antitrombosis yang dinamis dnpnt memengnruhi peristiua pembekuan loknl (Llhat Gbr. 4-6). Oleh karena itu, disfungsi endotel yang bermakna dapat terjadi karena tekanan hemodinamis pada hipertensi, aliran turbulen pada katr.rp yang terdapal-jaringan paruL, atau endotoksin bakteri. Bahkan, pengamh yang relatif kecil, seperti homosistinuria, hiperkolesterolemia, radiasi, atau produk yang diserap dari asap rokok dapat merupakan sumber terjadi
terbaru. Plasmin memecah fibrin dan mengganggu
jejas dan disregr-rlasi endotel. Tanpa memperhatikan
Selain menginduksi pembekuan, aktivasi kaskade pembekuan jnga menggerakkan knsknd e fibrinolisis yang akan membatasi ukuran bekuan akhir. Hal ini terutama dilakr-rkan melalui aktivasi plasmin. Plasmin berasal dari penguraian enzimatlk plasminogen prekursornya yang inaktif di dalam darah, baik melalui jalur yang bergantung faktor XII (Bab 2) maupun melalui aktivator plasminogen (PA; Gbr. 4-10). Yang terpenting dari PA ini adalah PA tipe
jaringan (t-PA, tissue-type PA); t-pA terutama disintesis oleh sel endotel dan menjadi paling aktif jika melekat pada fibrin. Afinitasnya terhadap fibrin membuat t-PA menjadi suatu reagen terapeutik
polimerisasinya (lihat Gbr. a-10). Produk pecahan fibrin (FSP [fibrin split products], atau disebur prodttk degradasi fibrin) yang dihasilkan dapat
penyebab, hilangnya endotel secara f isik mengakibatkan pajanan kolagen sr-rbendotel (dan aktivator trombosit lain), perlekatan trombosit,
98 I BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN
rt\ {{ (;ffi 7-\
l/
\ll^'lBil[Rffi"ll /\:z( l@1 r-
menghasilkan turbulensi iokal. Dilatasi aorta dan arteri abnormal yang disebut cne u rismn nenyebabkan stasis lokal dan merupakan tempat yang cocok
JEJAS ENDOTEL
21.-
SYOI<
untr-rk terjadinya trombosis (Bab 10). Infark miokard tidakhanya disertai dengan jejas endotel, tetapi juga
disertai daerah miokard yang nonkontraktil, yang
\
menambahkan suatu LrnsLlr stasis dalam pembentukan trombus mural. Stenosis katup mitral I
(misalnya, setelah penyakit jantr-rng rematik)
I
mengakibatkan dilatasi atrium kiri. Daiam kaitannya dengan fibrilasi atrium, atrium yang berdilatasi mempakan iokasi terjadinya stasis berat dan lokasi
r
ntama teqadinya trombus. Sindrom hiperuiskositns (misalnya, polisitemia; Bab 12) meningkatkan resistcnsi terhadap aiiran darah dan menyebabkan stasis pembuluh darah kecil; kelainan bentuk sel
Gambar 4-11
darah merah pada anemia sel bentlrk sabit (Bab 12) akan menyebabkan oklusi pembulr.rh darah, yang
Trias Virchow pada trombosis. lntegritas endotel merupakan satu-
satunya faktor terpenting. Jejas pada sel endotel juga dapat mengubah alirah darah lokal dan memengaruhi koagulabilitas. Aliran darah abnormal (stasis atau turbulensi) selanjutnya dapat me-
mengakibatkan stasis sehingga mudah terjadi trombosis.
1
independen atau dapat bergabung menyebabkan pembentukan
Hiperlcongulnbilitns pada urnnmnya kurang berperan pada keadaan trombosis, tetapi merr.rpakan
trombus.
komponen penting (dan menarik) dalam per-
nyebabkan jejas endotel. Faktor tersebut dapat bekerja secara
pelepasan faktor jaringan, dan deplesi PGI, dan PA
lokal (lihat Gbr. 4-6). Endotel yang mengalami disfungsi dapat menghasilkan faktor prokoagulasi daiam jr.rmlah yang lebihbesar (misalnya, molekul adhesi untuk mengikat trombosit, faktor jaringan,
PAI, dll) dan efektor antikoagulan dalam jumlah yang lebih kecii (misalnya, trombomoduiin, PGI' tPA)
) .
Perubnhnn padn slirnn dnrnh normsl. Turbulertsi turut berperan pada trombosis arteri dan trombosis kardiak dengan menyebabkan cedera atau disfungsi endotel, serta membentuk aliran kebalikan dan kantong stasis lokal; sfcsls merupakan faktor utama dalam pembentukan trombus vena. Aliran darah normal adalah lctminsr sedemikian rupa sehingga unsur trombosit mengalir pada bagian sentral dari lumen pembultth darah, yang terpisah dari endotel oleh suatu zona 1'ernih plasma yang bergerak lebih lambat. Oleh karena itu, stasis dan turbulensi akan (1) mengganggu aliran laminar dan melekatkan trombosit pada endotel, (2) mencegah pengenceran faktor pembekr-ran yang terakti.vasi oleh darah segar yang terus mengalir, (3) menunda aliran masuk in-
imbangan tersebut. Hiperkoagulabilitas kuran g bisa ditentukan secara tegas seperti pada setiap perubahan pada jalur pembekttan \rang memudahkan terjadi trombosis, dan gangguan ini dapat dibagi menjadi gangguan primer (genetik) dan gangguan sekunder (didapat) (Tabel 4-2). Di antara penyebab hiperkoagulabilitas yang ditr-irlrnkan, yang paling lazim adalah mutasi pada gen faktor V dan gen protrombin. Perubahan yang kl-ras adalah faktor Va mrrtan yang tidak dapat diinaktifkan oleh protein C; akibatnya, jaTur counferregulatory antitrombosis yang penting hiiang (lihat Gbr. 4-6). Kira-kira 2% -75% dari populasi orang
berkulit putih membawa suatu mutasi faktor V spesifik (disebut sebagai mutasi Leiden, setelah ditemukan pertama kali di sebuah kota di Belanda); di antara para pasierr trombosis vena dalam yang
berulang, frekttensinya jauh lebih lebih tinggi, dalam beberapa penelitian mendekati 60%. Suatu mutasi di regio 3' gen protrombin yang tidak ditranslasikan (disebut dengan mutasi G20210A) berkaitan dengan peningkatan kadar protrombin sehingga mudah terjadi trombosis vena. Keadaan hiperkoagulabilitas primer yang jarang terjadi, meliputi defisiensi antikoagr-rlan yang diturunkan, seperti antitrombin III, protein C, atau protein S;
hibitor faktor pembekuan dan memungkinkan pembentukan trombtts, dan (4) meningkatkan aktivasi sel endotel, memengaruhi pembentr"rkan
penderita yang terkena mengalami trornbosis vena dan tromboemboli berulang dalam masa remaja atau dewasa dini. Peningkatan kadar homosistein secara kongenital turut berperan pada trombosis
trombosis lokal, periekatan leukosit, serta berbagai efek sel endotel iain. Turbulensi dan stasis turut berperan pada terjadinya trombosis dalam sejumlah kasus klinis. PIak aterosklerotik yang mengalami ulserasi tidak hanya memajankan ECM subendotel, tetapi juga
arteri dan vena (dan tentu saja pada munculnya aterosklerosis; Ilab 10), kemr.rngkinan melalui efek inhibisi antihombin III dan trombomodulin endotel. Meskipun gangguan herediter ini jarang terjadi, dasar kecenderungan terjadinya trombosis ini sangat dipahami. Namun, patogenesis dintesis
3AB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN trombofik nlcuisitn pada sejumlah kasus klinis rlmum lebih rumit dan multifaktorial. Dalam beberapa kelainan vang didapat (mtsalnya, gagal jantung atau trauma), faktor seperti stasis atatr cedera vasknlar dapat merupakan faktor terpenting. Bahkan, inaktivitas selama bepergian ke luar negeri
menggunakan pesawat terbang dapat memadai untuk menginduksi trombosis vena dalam pada kaki; dalam kaslls semacam itu, heterozigositas pada faktor V Leiden atau gen protrombin G20210A dapat
bersinergis satu sama lain dan sinergis dengan penyebab hiperkoagulabilitas didapat seperti tercantum dalam Tabel 4-2. Di antara penvebab kelainan yang didapat (penggr-rnaan obat kontrasepsi oral dan keadaan hiperestrogenik pada kehamilan), hiperkoagulabilitas dapat berhr-rbungan dengan peningkatan sintesis faktor pembekuan olel-r hepar dan penurnnal sintesis antitrombin IIl. Pada kanker yang meluas, pelepasan produk h,rmor prokoagr-rlan
memudahkan teqadi trombosis. Hiperkoagulabilitas 1.3ng terjadi sesuai pertambahan usia dapat disebabkan oleh peningkatan agregasi trombosit
serta penurunan pelepasan PGI, oleh endotel. Merokok dan obesitas meningkatkan hiperkoagulabilitas melalui mekanisme yerng belum diketahui. Di antara peny,ebab diatesis trombotik akuisita, yang disebut dengan sindrom trombositopcnin ynng diitrdtrksi hepnrin (HIT, hepnrin-intiuccd thromb, ocytopenin) dan sindront nntibodi ontifosfolipid (APS; sebelnmnya disebut sindron.t nntilongtLlnn ltt, pas) layak disebr,rtkan secara khusr-rs.
ffi
Sindrom
HlT. Sindror-n ini diperkirakan
me-
nyerang 3f,,-5'k poplrlasi; sindrorn ini terjadi jika pemberian heparin yang tidak difraksinasi (r"rntu k tujr-ran an tikoa gulasi teraper,r tik) mer-r g-
induksi antibodi yang beredar dalam darah y.ang dapat berikatan pada kompleks moLekul
heparin dan pada protein mcmbran trombosit (faktor 4 trombosit) (Bab 12). Antibodi ini kemudian dapat melekat pada kompleks serLlpa yang terdapat pada permukaan trombosit dan endotel; hasilnya adalah aktivasi trombosit dan jejas sel endotel, serta sucfrr kendonn pro-
trombosis. Untuk mengatasi masalah irri, digunakan preparat heparin berberat molekul rendah yang dibuat secara khusus yang mempertahankan aktivitas antipembeknan, tetapi tidak berinteraksi dengan trombosit (dan mempunyai keuntungan tambahan dengan waktu
d
paruh serum yang memanjang).
APS. Sindrom ini menunj.irkkan sejumlah manifestasi klinis yang beragam-termasnk trombosis yang berulang-disertai dengan titer antibodi tinggi yang diatrahkan untuk melawan fosfolipid anionik (misalnya, kardiolipin) atau, lcbih tepatnya melawan antigen protein plasma yang tidak akan terpajan dengan berikatan pada fosfolipid semacam itu. Secara in vjtro, antibodi
SYOI<
r99
Tabel 4-2. KONDISI YANG BERKATTAN DENGAN MENI NGKATNYA RISI KO TROMBOSIS
Primer (Genetik) Mutasr faktor V Mutasi protrombin Defisiensl antitrombin ll Defisiensi protein C atau S I
Sekunder (Didapat) Risiko tinggi trombosis Tirah barrng atau imobilisasi lama lnfark miokard Kerusakan jaringan (pembedahan, fraktur, luka bakar) Kanker
Katupjantung prostese Di sse m
in
ate d i ntrav
a
sc
u Ia
r co ag
u
I
atio n
Antikoagulan lupus Risiko rendan trombosis Fibrilasi atrium Kardiomiopati Sindrom nefrotik
Keadaan hiperestrogen Penggunaan kontrasepsi oral Anemia sel sabit Merokok
ini bergabung dengan rakitarr
kornpleks
fosfolipid dan menghambat pembekuan
(sehingga disebut sebagai nntihongtLlnn htptts).
Sebaliknya, secara in vivo antibodi ini menginduksi keadaan hiperkoagulabilitas. lnsiden pasti sindrom ini beh_rm diketahui, meskipun sindrom ini sernakin dikenali sebagai penyebab yang mrlngkin ditemukan pada sejtimlah keadaan trombosis; sebagai contoh, pada sekitar 20% pasien \.ang tel.ser.rng stroke
terbaru, ditemukan antibodi antikardiolipin, tetapi tidak ditemukan pada pasien dengan usia yang sama tanpa serangan stroke.
MORFOLOGI Trombus dapat terjadi di mana pun dalam sistem kardiovaskular: di dalam rongga jantung, pada daun katup, atau dalam arteri, vena, atau kapiler. Trombus tersebut mempunyai ukuran dan bentuk yang beragam, bergantung pada tempat asal dan lingkungan yang menyebabkan pembentukannya. Trombus arteri atau jantung biasanya dimulai pada tempat terjadinya cedera endotel (misalnya, plak aterosklerotik) atau terjadinya turbulensi (percabangan pembuluh darah); trombus vena khas terjadi pada tempat stasis. Karakteristik semua trombus adalah adanya daerah perlekatan pada pembuluh darah atau dinding jantung yang mendasari,
1OO
T BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMII<, TROMBOSIS, DAN
yang sering kali paling keras pada titik asal trombus.
Trombus arteri cenderung tumbuh ke arah yang retrograd dari titik perlekatannya; trombus vena akan menuju ke arah aliran darah, yaitu menuju jantung. Bagian belakang yang membesar dapat tidak melekat dengan baik, dan terutama pada vena, menjadi mudah pecah, menghasilkan suatu embolus. Jika terbentuk di dalam jantung atau aorta, secara makroskopis (dan secara mikroskopis) trombus dapat menunjukkan adanya lapisan yang disebut garis Zahn; lapisan ini dihasilkan oleh lapisan trombosit dan fibrin pucat yang saling silih berganti dengan lapisan lebih
SYOK
melekat kuat pada dinding arteri yang mengalami jejas, beruuarna putih kelabu dan mudah pecah, tersusun atas anyaman kusut trombosit, fibrin, eritrosit, dan leukosit yang berdegenerasi. Trombosis vena atau flebotrombosis, hampir pasti ' akan menyumbat; trombus ini sering kali membentuk suatu sumpalan memanjang yang mengisi lumen vena. Oleh karena terbentuk dalam aliran darah vena yang
lambat, trombus ini cenderung lebih banyak mengandung eritrosit beranyam sehingga dikenal sebagai
gelap yang mengandung lebih banyak sel darah merah.
trombus merah atau trombus stasis. Flebotrombosis paling sering (90% kasus) menyerang vena ekstremitas inferior. Trombus vena jarang dapat terjadl pada
Garis Zahn hanya bermakna jika trombosis terjadi di tempat mengalirnya darah; pada vena atau aderi yang lebih kecil, lapisan tersebut tidak sama jelas, dan dalam kenyataannya, trombus yang terbentuk dalam aliran darah vena yang sangat lambat biasanya menyerupai gumpalan darah statis (mirip gumpalan darah dalam sebuah tabung reaksi). Akan tetapi, pemeriksaan yang cermat pada umumnya menunjukkan adanya lapisan iregular yang agak tidak normal. Jika muncul dalam rongga jantung atau lumen aorta,
ekstremitas superior, pleksus periprostatikus, atau vena ovarika dan periuterina; dalam situasi khusus, trombus ini dapat ditemukan dalam sinus dura, vena porta, atau vena hepatika (Bab 16). Saat autopsi, gumpalan darah pascakematian dapat disalahartikan sebagai trombus. Gumpalan darah pascakematian bersifat gelatinosa disertai daerah berwarna merah gelap dan sel darah merah telah mengendap akibat gravitasi, dan dengan suatu supernatan kuning seperti "lemak ayam"; gumpalan darah tersebut biasanya tidak melekat pada
trombus arteri ini biasanya melekat pada dinding struktur yang mendasari dan disebut trombus mural. Kontraksi
dinding yang mendasarinya. Sebaliknya, trombus merah lebih kokoh, hampir selalu mempunyai titik perlekatan,
miokard abnormal (aritmia, kardiomiopati yang ber-
dan pada potongan lintang terlihat serabut fibrin
dilatasi, atau infark miokard) atau jejas pada permukaan endomiokard (miokarditis, trauma kateter) menyebabkan pembentukan trombus mural jantung (Gbr. 4-124), sementara plak aterosklerotik yang mengalami ulserasi
berwarna kelabu pucat yang samar.
dan dilatasi aneurisma merupakan prekursor pembentukan trombus aorta (Gbr. 4-128).
Trombus arteri biasanya menyumbat (oklusif); lokasi yang paling lazim adalah (dari yang paling besar) arteria koronaria, arteria serebri, dan arteria femoralis.
Trombus biasanya akan menutupi suatu plak aterosklerotik, meskipun dapat melibatkan bentuk lain jejas vaskular (vaskulitis, trauma). Secara khusus trombus
Dalam situasi khusus, trombus dapat terbentuk pada katup jantung. lnfeksi bakteri atau infeksi jamur melalui darah dapat menimbulkan kerusakan katup dan munculnya massa trombotik yang besar, atau vegetasi (endokarditis infektif, Bab 11). Pada pasien dengan keadaan hiperkoagulabilitas, vegetasi steril dapat pula muncul pada katup yang tidak mengalami infeksi, disebut dengan endokarditis trombotik nonbakterial (Bab 11). Pada pasien lupus eritematosus sistemik, dapat terjadi endokarditis verukosa (Libman-Sacks) noninfektif, tetapi jarang (Bab 5).
Gambar 4-12 Trombus mural. A. Trombus pada apeks ventrikel kiri dan kanan, melapisi suatu parut fibrosa putih. B. Trombus berlapis-lapis pada aneurisma aorta abdominalis yang berdilatasi. Sejumlah trombus mura! yang mudah pecah juga tertutupi pada lesi aterosklerotik lanjut aorta yang lebih proksimal (sebelah kiri gambar).
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK T
Resolusi
Embolisasi ke paru
Terjadi organisasi dan tergabung ke dinding
101
Terjadi organisasi dan rekanalisasi
Gambar 4-13 Akibat yang mungkin terjadi pada trombosis vena (lihat teks).
Nasib Trombus. Jika seorang pasien mampu bertahan dari efek segera oleh suatu obstruksi vaskular karena trombosis, trombus akan mengalami kombinasi tertenhr dari keempat peristiwa berikut ini yang terjadi dalam beberapa hari atau minggu kemudian (Gbr. 413):
a
Propagssi. Trombus dapat menumpukkan lebih banyak trombosit dan fibrin (memperbanyak), yang
akhirnya menyumbat pembuluh darah penting
r I r
tertentu. Embolisasi. Trombus dapat terlepas dan ke tempat lain dalam pembuluh darah.
diangkut
Dissolusi. Trombus dapat dihilangkan melalui aktivitas fibrinolisis. Organisasi dsn rekanalisnsl. Trombus dapat menginduksi inflamasi dan fibrosis (organisnsl) dan akhirnya dapat mengalami rekanalisasi (mengembalikan aliran vaskular), atau trombus dapat
bergabung ke dalam dinding vaskular yang menebal.
Embolisasi akan dibahas secara lebih rinci kemudian. Pada dissolusi, trombus ynng bnru terbentuk
dapat mengalami penyusutan cepat dan bahkan lisis total akibat aktivasi jalur fibrinolisis. Pada trombus
yang lebih lama, polimerisasi fibrin yang meluas membuat trombus secara nyata lebih tahan terhadap proteolisis, dan lisis tidak akanbergrlna. Hal ini penting karena pemberian infus terapeutik agen fibrinolitik seperti t-PA (misalnya, untuk tromboemboli paru atau trombosis koroner) sepertinya hanya efektif dalam waktu singkat setelah trombus terbentuk. Trombus yang lebih lama cenderung mengalami organisasi. Hal ini terlihat pada pertumbuhan sel endotel, sel otot polos, dan fibroblas ke dalam trombus
yang kaya fibrin. Sesuai perjalanan waktu, akan terbentuk saluran kapiler yang dapat beranastomosis untuk membentuk saluran dari satu ujung trombus ke ujung lainnya, yang hingga ke suatu batas tertentu dapat mengembalikan kesinambungan lumen asal (Gbr. a-1a). Meskipun saluran tersebut dapat tidak berhasil mengembalikan aliran yang bermakna pada banyak pembuluh darah yang tersumbat, reknnalisasi semacam itu secara potensial dapat mengubah trombus
menjadi massa jaringan ikat yang mempunyai pembuluh darah, yang akhirnya akan bergabung menjadi
102
I BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN
pember,gkakan subendotel di dalarn dinding pembuluh darah. Dengan berjalannya waktu dan
Tabel4-2). Gagal jantung mempakan alasan yang jelas mengapa terjadi stasis dalam peredaran darah
vena. Trattma, pembedahan, dan luka bakar
penyusutan sel mesenkim, hanya ada segumpalan fibrosa yang masih tetap menandai lokasi hombus semula. Kadang-kadang, walaupun tidak mengalami organisasi, bagian sentral trombus mengalami pencemaan enzimatik, kemungkinan karena adanya pelepasan enzim lisosom leukosit dan trombosit yang terperangkap. Hal ini secara khusus mungkin terjadi pada trombus besar pada dilatasi aneurisma atau rongga
biasanya mengakibatkan penumnan aktivitas fisik, jejas pada pembuluh darah, pelepasan substansi propemb ekuan dari j arin gan, dan / atall penurunan aktivitas t-PA. Bahkan, stasis yang relatif minimal seperti pada perjalanan yang lama menggunakan pesawat terbang atau mobii, dapat mengakibatkan trombosis vena dalam jika seseorang secara genetik mudah mengalami hiperkoagulabiiitas (miialnya, heterozigositas untuk faktor V Leiden). Banyak faktor bekerja dengan jelas secara bersamaan untuk memudahkan terjadinya trombosis pada masa nifas dan pascapersalinan. Selain potensi masuknya air ketuban ke dalam aiiran darah saat persaiinan,
jantung. Jika bakteri bersemai, degradasi trombus seperti itu merupakan medillm kultur i"ang ideal, dan menimbnlkan sesllatu yang disebut rmetLrisms mikotik (Bab 10).
Korelasi Klinis: Trornbosis Vena versus Trombosis Arteri. Trombus signifikan karena: (1) menyebabkan obstruksi arteri dan vena, dan (2) kemungkinan menimbulkan emboli. Kepentingan masing-masing bergantung pada lokasi terjadinya trombus. Oleh karena itu, saat trombus vena dapat menyebabkan kongesti dan edema pada pembuluh
kehamiian lanjut dan periode pascapersalinan akan disertai dengan hiperkoagulabilitas. Pelepasan prokoagulan terkait tumor sebagian besar menyebabkan peningkatan risiko kemunculan fenomena tromboemboli yang teqadi pada kanker yang meiuas, yang disebut tromboflebitis migratoris ntntr sindrom Troussesu. Tanpa memperhatikan keadaanklinis khusus, usia lanjut, tirahbaring, dan imobilisasi meningkatkan risiko trombosis vena dalam; penllrlrnan aktivitas fisik mengurangi kerja
darah di daerah distal obstruksi, akibat yang jar-rh lebih
membahayakan, yaitu trombus tersebut dapat menimbulkan emboli paru, yang menyebabkan kematian (hlm. 103). Sebaliknya, meskipun trombus arteri dapat
menimbulkan emboli, perannya pada obstruksi pembuluh darah di lokasi penting, seperti pembuiuh darah jantung dan otak, jauh lebih penting.
I
Trombosis aena (flebotrombosls). Sebagian besar trombus vena terjadi, baik di dalam vena superfisial
mallplln vena profunda tringkai. Trombus vena superfisial biasanya terjadi dalam ,sistem safena, khususnya jika terdapat varises. Trombtts semacaln
itu dapat menyebabkan kongesti lokal serta menyebabkan pembengkakan, nyeri, dan nyeri tekan di sepanjang vena yang terkena, tetapi emboli jarang terjadi. Namun, edema lokal serta gangglran aliran vena memudahkan terjadinya infeksi pada kulit di atasnya dari trauma ringan sampai tLlkus anrikosum. Trombrls vena dalam pada uena tungkai ynng lebih besnr pada atsu di ntns sendi ltttut (rnisalnya, vena poplitea, vena femoralis, dan vena iliaka) akan lebih serius karena
trombus tersebut dapat menyebabkan emboli. Meskipun trombus tersebut dapat menyebabkan nyeri dan edema lokal, penyumbatan vena dapat segera diimbangi dengan pembentukan salttran pintas kolateral. Akibatnya, trombosis vena dalam secara keseluruhan bersifat asimtomatis padakira' kirn 50% penderita dan hanya diketahui melalui
pemeriksaan ulang (restrospektif) setelah mengalami emboli. Trombosis vena dalam dapat terjadi denganstasis dan pada berbagai keadaan hiperkoagr.rlabilitas, seperti yang telah digambarkan sebelumnya (lihat
SYOK
I
otot tungkai bawah sehingga memperiambat aliran darah balik vena. Trombosis jnnttLng dsn srteri, Infnrk mioknrd dapat disertai gangguan kontraksi miokard serta kerusakan pada endokard yang berdekatan, sehingga
menjadi tempat asal terjadinya trombus mural. Penynkit jnnttrng remcrtik (Bab 11) dapat mengakibatkan stenosis katup. mitral, diikuti dengan dilatasi atrium kiri; fibrilasi atrium yang menyertai meningkatkan stasis darah arteri dan membenbnk trombus mural. Aterosklcrosis merlrpa-
kan inisiator utama trombosis, yang berkaitan dengan hilangnya keutuhan endotel dan aliran vaskular abnormal (lihat Gbr. 4-728). Selain menimbulkan obstruksi, trombus mural jantLrng dan aorta dapat pula menyebabkan emboli di perifer.
Yang jelas setiap jaringan dapat terkena, tetapi sasaran utamanya adalah otak, ginjal, dan limpa karena volume aiiran darahnya yangbesar. Sebagai catatan akhir, sementara kita memahami secara jelas sejum.iah kondisi yang memudahkan terjadinya trombosis, fenomena tersebnt masih agak sulit untuk dapat diperkirakan. Trombosis terus terjadi dengan frekuensi yang sangat tinggi pada orang sehat ataupun pada pasien rawat jalan tanpa pemicll yang jelas ataupun tanpa kelainan penyebab. Yang sama pentingnya adalahbahwa trombosis asimtomatis (dan mungkin resolusi berikutnya) jauh lebih sering terjadi daripada yang nmumnya diperkirakan.
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMII<, TROMBOSIS, DAN SYOK T 103
Gambar 4-14 Gambaran mikroskop arteri yang mengalami trombosis dengan cahaya lemah. A. Potongan yang diwarnai H & E. B. pewarnaan untuk jaringan elastis. Lumen asal digambarkan oleh lamina elastis interna (panah)dandengan sepenuhnya terisi oleh trombus yang mengalami organisasi, sekarang digambarkan dengan sejumlah saluran yang mengalami rekanalisasi.
nated I ntrava scula r Coagulation (DlC)
Di sserni
Berbagai gangguan yang berkisar dari komplikasi kebidanan hingga keganasan lanjut dapat dipersulit oleh disseminnted intrsunsculor coagtLlntion (DIC) (Bab 12), yaitu trombus fibrin meluas dalam mikrosirkulasi dengan onset yang mendadak atau tersembunyi. Jika biasanya tidak terlihat secara makroskopis, trombus ini mudah terlihat secara mikroskopis dan dapat
menyebabkan insufisiensi sirkulasi yang difus, terutama pada otak, paru, jantnng, dan ginjal. Dengan munculnya trombus yang mr-rltipel, terdapal konsumsi trombosit dan protein pembekuan yang cepat secara bersamaan (sehingga mempunyai sinonim koogtLlopnt i
konsumsi); pada saat yang sama, mekanisme fibrinolisis diaktifkan, dan akibatnya suatn gangguan yang pada mulanya bersifat trombotik dapat berkembang menjadi ganggllan perdarahan serius. Hsrus diteknnknn bnhroa DIC bukanlnh sintu penynkit primer, tetnpi lebih meru"pakan strntu komplikasi potensinl setinp kondisi ynng disertni nktiaosi trombin ynng mehtns. DIC akan dibahas secara rinci bersama dengan diatesis perdarahan lain dalam Bab 12.
kepingan sLlmsum tulang, atau benda asing seperti
peluru. Namun, jika tidak khas, snatn emboli
seharusnya dianggap bersifat trombotik pada awalnya.
Emboli pasti tersangkut dalam pembuluh darah sehingga terlalu kecil untuk dilewati, mengakibatkan oklusi pembuluh darah parsial atau komplet. Akibat potensial peristiwa tromboemboli seperti itr_r adalah
nekrosis iskemik pada jaringan sebelumnya, yang dikenal sebagai infark. Emboli dapat tersangkut di mana prln dalam iintasan aiiran darah bergantung pada tempat asalnya; dampak klinisnya paling baik
dipahami dari sudut pandang bahwa emboli
tersangkut dalam sirkr-rlasi pulmonal ataukah sirkulasi sistemik.
Tromboemboli Paru Emboli paru mempunyai insideir 20-25 per 100.000 pasien yang dirawat di rumah sakit. Meskipun angka yang fatal (sesuai dengan hasil pemeriksaan autopsi) telah menurun dari 6% menjadi 27o selama seperempat abad terakhir, emboli paru masih menyebabkan kirakira 200.000 kematian per tahun di Amerika Serikat. Seperti yang telah digambarkan sebelumnya, pada lebih
dan 95"/' contoh kasus, emboli vena berasal dari
EMBOLI EmboltLs sdslnh suntu mnssn berbentttk padat, cair, ntatt gas intrnttasktrlnr rlang terlepns dan dibautn oleh
dnrnh ke tempnt yang jatLh dnri tempat nsnlnya. Sestrngguhnya 99'k dari semua emboli menggambarkan bagian tertentu suatu trombus yang terlepas, sehingga istilah yang lazim digr-rnakan adalah tromboemboli. Bentuk emboli yang jarang, meliputi butiran lemak, gelembung udara atau nitrogen, debris aterosklerotik (emboli kolesterol), fragmen tumor,
trombus vena dalam pada tungkai di atas lutut (hlm. 102). Trombus tersebut dibawa melewati saluran yang lebih besar dan biasanya melewati sisi kanan jantung
masuk ke sistem pembuluh darah ptilmonal. Bergantung pada ukuran embolusnya, tromboemboli paru dapat menyumbat arteria pulmonalis utama,
kemudian terdorong melewati bifurkasio ("ssddle emboltLs" [embolus pelnng]), atau masuk ke dalam arteri yang lebih kecil dan bercabang-cabang (Gbr. a-15). Sering kali terdapat emboli multipel, mungkin secara berurutan, atau sebagai suatu pancaran emboli yang lebih kecil yang berasal dari massa tunggal yang besar;
104
f BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN
pasien yang pernah snttr kali mengalami embolus pnrtL
umumnya berisiko tinggi mengalami lebih bnnyak embolus. Yang jarang terjadi suatu embolus dapat melewati defek interatrium atau interventrikel untuk
dapat masuk ke aliran darah sistemik (emboli paradoksnl). Pembahasan yang lebih lengkap mengenai
emboli paru disajikan dalam Bab 13; yang disajikan di sini hanyalah gambaran umum.
I
Secara klinis sebagian besar emboli paru (60%-80%)
adalah tenang karena berukuran kecil. Dengan berjalannya waktu, emboii tersebut mengalami organisasi dan menyatu ke dalam dinding vaskular; dalam beberapa kasns, organisasi pada tromboembolus meninggalkan jaring fibrosa yang halus
r
Tromboemboli Sistemik Tromboemboli sistemik menunjukkan emboli yang bergerak didalam sirkulasi arteri, Sebagianbesar (80%) berasal dari trombus mural intrakardiak, dua pertiganya disertai dengan infark dinding ventrikel kiri dan
seperempat yang lain disertai dengan dilatasi atrium kiri (misalnya,yang disebabkan oleh penyakit katup mitral). Yang iainnya terutama berasal dari trombus
yang berhubungan dengan plak aterosklerotik atar-r aneurisma aorta yang mengalami tilserasi, atau dari
Kematian yang mendadak, gagal ventrikel kanan (cor pulmonnle), atau kolaps kardiovaskular terjadi
pemecahan vegetasi katr"rp (Bab 11); hanya bagian yang sangat kecil yang disebabkan oleh emboli pnrndoksal.
lebih sirkulasi pulmonal disumbat
Berlawanan dengan emboli vena yang cenderung tersangkut terutama pada pembuluh darah (parr-r), emboli arteri dapat bergerak ke berbagai tempat yang iuas; lokasi berhenti bergantung pada tempat asal dari
60"/" atau
olehemboli. Sumbatan emboli pada arteri berukuran sedang
dapat mengakibatkan perdarahan paru, tetapi biasanya tidak menyebabkan infark pulmonal karena darah yang mengalir ke daerah tersebut berasal dari sirkulasi bronkial yang utuh. Namun, emboius yang serupa dalam kasus gagal jantung kanan (dan mengakibaikan aliran darah arteri
r
Emboli multipel yang muncul sesuai perjalanan waktu dapat menyebabkan hipertensi pulmonal disertai gagal ventrikel kanan.
dan saiing berhubungan.
lika
r
r
SYOK
bronkial yang melambat) dapat menimbulkan suatu infark yang luas. Sumbatan emboli pada percabangan kecil arteriol ujung paru biasanya tidak mengakibatkan infark.
tromboembolus serta aliran darah relatif yang melewati
jaringan setelahnya. Tempat utama terjadi emboli arteriol adalah ekstremitas inferior (75%) dan otak (70%), dan lebih jarang menyerang usus, ginjal, darr limpa. Akibat emboli sistemik bergantung pada jangkauan pasokan vasktilar kolateral pada jaringan yang terkena, kerentanan jaringan terhadap iskemia, dan ukuran pembuluh darah yang tersumbat; namlrn, emboli arteri pada umumnya menyebabkan infark jaringan yang berada dalam sebaran pembuluh darah yang mengalami sumbatan.
Emboli Lemak Globulus lemak secara mikroskopis dapat ditemukan dalam sirkulasi setelah fraktur tulang panjang (yang mempunyai sumsrlm berlemak) atan, yang jarang, adalah pada kasus trauma jaringan lunak dan luka bakar. Lemak mungkin dilepaskan karena cedera pada sumsum tulang dan jaringan adiposa dan lemak tersebut memasuki sirkulasi melalui robekan sinusoid vaskular sumsum tulang atau robekan venula. Meskipun emboli lemak akibat trauma terjadi pada kira-kira 90% individu dengan cedera tulang berat (Gbr.4-16), kurang dari 10% pasien tersebut menr-rnjuk-
kan adanya temuan klinis. Sindrom emboli lemnlc ditsndni dengnn inst{isiensi pulmonnl, gejnln nertroIogis, anemia, serta trombositopenia dan bernkibnt fntnl pada 10o/" ksstrs. Gejalanya secara khusus muncul
1-3 hari setelah terjadi cedera, disertai dengan
Gambar 4-1 5 Emboli besar berasal dari trombosis vena dalam pada ektremitas
inferior dan sekarang terjepit di dalam suatu cabang arteria pulmonalis.
takipnea, dispnea, dan takikardia dengan onset yang mendadak. Gejala neurologis meliputi iritabilitas dan mudah lelah, yang akan berkembang menjadi delirium atau koma. Patogenesis sindrom ini mungkin melibatkan, baik obstruksi mekanis maupun cedera kimiawi, Sementara mikroemboli lemak netral menyebabkan oklusi pada
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK
T
105
Pembentukan gelembung gas yang cepat di dalam otot rangka dan jaringan penyokongnya di dalam dan di sekitar sendi berperan pada kondisi yang menimbLrlkan nyeri yang disebut the bends (awalnya disebr.rt demikian pada tahun 1880-an karena individu yang terkena secara khr-rsus melengkr-rngkan punggung mereka dengan cara yang mengingatkan kita pada dunia mode perempnan yang kemudian popular yang
disebr.rt "Grecian Bend"). Emboli gas dapat pula menginduksi iskemia fokal pada sejumlalr jaringan, termasnk otak dan jantung. Dalam parn, dapat muncul edema, perdarahan, dan atelektasis fokal atar-r emfisema, yang mengakibatkan susah bernapas, yaitu tt:rcekik. Penatalaksanaan emboli gas adalah menempatkan individu dalam sebuah kamar kompresi
Gambar 4-1 6
yang tekanan barometriknya dapat ditingkatkan, Emboli sumsum tulang dalam sirkulasi pulmonal. Vakuola yang jernih
menunjukkan lemak sumsum yang saat ini terjepit dalam pembuluh darah distal bersama dengan prekursor hematopoiesis sel.
sehingga mendorong gelemblurg gas kembali menjadi lamtan. Secara teoretis, dekompresi lambat yang se-
lanjutnya teqadi memungkinkan penyerapan kembali dan penghembusan gas tersebrlt secara bertahap sehin gga gelembung yang menyllmbat tidak terbentuk kembali.
sistem pembuluh darah kecil partt atatt otak, asam lemak bebas yang dilepaskan dari globulus lemak juga akan menyebabkan cedera toksik lokal pada endotel. Ruam kulit petekie yang khas dihubungkan dengan onset cepat trombositopenia, mungkin karena trombosit yang melekat pada globulus lemak yang banyak sekali dan sedang di,.ingkirkan dari sirkulasi.
Emboli Udara Gelembung gas dalam sirkr.rlasi darah dapat menyumbat aliran vaskr.rlar (dan menyebabkan jejas iskemik distal) hampir sama mndahnya dengan massa trombotik. Udara dapat memasuki sirkulasi selama dilakukan tindakan kebidanan atau akibat cedera pada dinding dada. Pada Llmllmnya, dibr-rtuhkan lebih dari
100 mL udara
untuk menimbulkan efek klinis;
gelembung tersebut bertindak seperti sumbatan fisik dan dapat menyattt membentuk massa berbuih yang cukup besar untuk meny-rmbat pembuluh darah besar. Bentuk khusus emboli gas yang disebut penynldt dekompresi terjadi jika individu terpajan perubahan
Bentuk penyakit dekompresi yang lebih kronis disebut penyakit cnisson, yang persistensi emboli gasnya dalam tulang menimbulkan fokus nekrosis iskemik yang multipel; tempat yang lebih lazim adaiah kapltt femoris, tibia, dan humeri.
Emboli Cairan Ketuban Emboli cairan ketuban mempakan sr.ratrr komplikasi
pcrsallnan \.ang men\reramkan, tetapi untungnya j;-rrang terjadi (1 dalam 50.000 kelahiran) dan terjadi pada periode pascapersalirran dini. Emboli ir-Li mcmpunyai angka kematian lebih dari 80%, d.-rn seperti kompiikasi kebidanan lain (misalnya, eklarm1.sia, emboli parr-r) yang telah dikerrdaiikan secara lebih baik, emboli cairan ketuban telah menjadi penyebab penting kematian ibu. Onset ditandai dengan dispnea berat yang mendadak, sianosis, dan syok hipotensif, diikr.rti dengan kejang dan koma. Jika pasien mamptl bertahan dari krisis awal ini, secara khusr-rs akan muncul edema
paru, bersama dengan (pada separuh pasien) DIC, akibat pelepasan substansi trombogenik dari cairan
tekanan atmosfer yang mendadak. Yang berisiko unbuk mengalaminya adalah per-ryelam scubn danpenyelam
ketLrban.
laut dalam, pekerja konstruksi bawah laut, serta individu yang berada dalam pesawat udara tidak
ketuban (dan kandungannya) ke dalam sirkulasi ibu melalui suatu robekan pada membran plasenta dat"r robekan pada vena uterus. Temuan klasiknya adalah terdapabnya sel skuamosa yang berasal dari kulit janin,
bertekanan yang naik secara cepat. Jika r"rdara dihirup pada tekananyang tinggi (misalnya, selama penyelaman laut dalam), jumlah gas yang meningkat (khususnya nitrogen) menjadi terlarut dalam darah dan jaringan. Jika penyelam kemudiannaik ke pennukaan (menurttnkan tekanan) terlalu cepat, nitrogen akan meluas ke dalam jaringan dan gelembung keiuar dari larutan di daiam darah untuk membentuk emboli gas.
Penyebab yang mendasari adalah masuknya cairan
rambut lanugo, lemak dari verniks kaseosa, dan rnusin yang berasal dari sah-rran pemapasan atan pencernaan janin dalam mikrosirkulasi paru. Terdapat pula edema paru yang nyata serta perlrbahan kerlrsakan alveolus yang difus (Bab 13), serta trombus fibrin sistemik, yang menunjukkan adanya DIC.
106T BAB4GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN
SYOK
ada atau tidaknya infeksi mikroba. Oleh karena itu, infark
iri\|[:/A'FdK
d.rpat berwarna, merah {hemoragis) atau putih
Infork ndalsh suntu dnernh nekrosis iskemik ynng disebcrbknn oleh oklrLsi padn pnsoknn dsrnh nrteri ntntr nlirnn uenn dnlnm suntu jnringan tertentrr. Infark jaringan merupakan penyebab penyakit klinis yang sangat penting dan umum terjadi. Lebih dari separuh kematian di Amerika Serikat disebabkan oleh penyakit kardiovaskular, dan sebagian besar disebabkan oleh infark miokard atau infark serebral. Infark pr"rlmonal merupakan komplikasi lazim dalam sejumlah kasus klinis, infark usus sering kali fatal, dan nekrosis iskemik
(anemis) dan dapat bersifat septik atau bersih. lnfark merah (Gbr. 4-17A) terjadi (1) disertai oklusi _ n u"n, (misalnya, torsio ovarium): (2) dalam jaringan ikat longgar (misalnya, paru) yang memungkinkan
pada ekstremitas (gangren) merupakan masalah serius pada populasi pasien diabetes. Hampft 99o/o infark berasal dari peristir,va trombosis atau emboli, danhampir semuanya berasal dari oklusi
kongesti karena aliran keluar vena yang lambat; dan
darah mengumpul pada daerah infark; (3) dalam jaringan dengan sirkulasi ganda, seperti paru dan usus halus, yang memungkinkan adanya aliran darah dari pembuluh darah yang tidak tersumbat menuju daerah nekrotik (perfusi semacam itu jelas tidak cukup untuk menyelamatkan jaringan iskemik);
(4) dalam jaringan yang sebelumnya mengalami (5) jika aliran dikembalikan pada tempat yang sebelumnya mengalami sumbatan arteri dan nekrosis
(misalnya, pemecahan suatu embolus yang me-
arteri. Terkadang, infark dapat juga disebabkan oleh
mekanisme lain, seperti vasospasme lokal, pembengkakan ateroma karena perdarahan dalam p1ak, atau penekanan ekstrinsik terhadap pembr-rluh darah, misalnya oleh bumor. Penyebab lain yang jarang terjadi adalah ptintiran pembr-rluh darah (misalnya, pada torsio testis atau volvulus usus), penekanan pembuluh
darah karena edema atau karena terperangkap dalam
kantong hernia, atau robekan traumatik pada pembuluh darah. Meskipr.rn dapat menyebabkan in-fark,
trombosis vena lebih sering hanya menginduksi obstruksi dan kongesti vena. Biasanya, salttran pintas kemudian segera membuka, mengalirkan darah kelr-rar
dari daerah tersebut vang kemudian n-rer-npcrbaiki aliran darah arte ri masuk. Infark r-ang disebalrkan oleh trombosis vena lebih cendernng terjadi pada org.rn dengan salnran keluar vena yang tunggal, seperti testis dan ovarium.
MORFOLOGI lnfark dapat diklasifikasikan berdasarkan warnanya (betul-betul menggambarkan jumlah perdarahan) dan
i.
r.ttl t: (::,iit cl- r,'"
Contoh infark. A. Hemoragis, infark paru berbentuk baji yang kasar. B. lnfark pucat pada limpa yang berbatas tegas.
o
nyumbat atau angioplasti terhadap suatu lesi trombotik) (Gbr. 4-17 B). lnfark putih terjadi bersamaan dengan oklusi arteri, atau dalam organ padat (misalnya, jantung, limpa, dan ginjal), yang kepadatan jaringannya membatasi jumlah perdarahan yang dapat menyusup ke dalam daerah nekrosis iskemik dari pembuluh kapiler yang berbatasan. Semua infark cenderung berbentuk baji, dengan
pembuluh darah yang mengalami oklusi terletak pada puncak dan perifer organ yang membentuk bagian
dasarnya (lihat Gbr. 4-17), jika dasarnya merupakan permukaan serosa, sering kali terdapat eksudat fibrinosa yang menutupi. Batas lateralnya dapat iregular, yang menggambarkan pola pasokan vaskular dari pembuluh darah yang berdekatan. Pada awalnya, semua infark tidak berbatas tegas dan sedikit hemoragis. Dengan berjalannya waktu, batas kedua infark tersebut cenderung semakin berbatas tegas dengan suatu lingkaran sempit hiperemia yang disebabkan oleh inflamasi pada tepi lesi. Dalam organ padat, sel darah merah yang mengalami ekstravasasi dalam jumlah relatif sedikit akan lisis, disertai pelepasan hemoglobin yang tetap dalam bentuk hemosiderin. Oleh karena itu, infark yang berasal dari oklusi arteri secara khusus menjadi semakin pucat dan berbatas tegas seiring perjalanan waktu (lihat Gbr.
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK I
107
4-178). Sebagai perbandingan, dalam organ berongga perdarahan terjadi sangat luas sehingga memungkinkan les; ,renjadi pucat (lihat Gbr 4-17A). Namun, dalam beberapa hari kemudian lesi ini menjadi lebih keras
dan berwarna lebih cokelat, yang menggamhrarkan perkembangan pigmen hemosiderin. Karakteristik histologis yang menyolok pada infark adalah adanya nekrosis koagulatif iskemik (Bab 1). Perlu diingat kembali bahwa jika oklusi pembuluh darah telah terjadi segera sebelum kematian pasien (be-
berapa menit hingga beberapa jam), perubahan
histologi dapat tidak terlihat; bahkan jika pasien mampu bertahan 12 hingga 18 jam, satu-satunya perubahan yang dapat muncul adalah sufusi hemoragis. Respons peradangan akan mulai muncul di sepanjang tepi infark dalam beberapa jam dan biasanya berbatas tegas dalam I alau 2 hari. Peradangan pada tempat ini disebabkan oleh jaringan nekrotik, dan pada
semua bentuk infark terutama terjadi pemecahan bertahap terhadap jaringan yang telah mati melalui fagositosis debris jaringan oleh sel peradangan yang telah direkrut. Akhirnya, respons peradangan diikuti oleh suatu respons pemulihan yang dimulai pada tepi yang
masih sehat. Dalam jaringan yang stabil atau labil, regenerasi parenkim tertentu dapat terjadi pada bagian perifer tempat memulihkan arsitektur stroma yang mendasarinya. Namun, sebagian besar infark terutama akan digantikan oleh jaringan parut (Gbr. 4-18). Prinsip umum
seperti itu terjadi pada organ kecuali otak; sepedi penyebab nekrosis lainnya, cedera jaringan iskemik pada sistem saraf pusat akan menimbulkan nekrosis liquefaktif (nekrosis yang mencair) (Bab 1). lnfark septik dapat muncul pada saat terjadi emboli oleh fragmen vegetasi bakteri dari katup jantung, atau jika mikroba bersemai pada suat{., daerah jaringan nekrotik. Dalam kasus ini, infark oubah menjadi abses, disertai dengan respons peradangan yang lebih hebat
(Bab 2). Namun, rangkaian akhir dari organisasi tnt mengikuti pola yang telah digambarkan sebelumnya.
Gambar 4-18 lnfark ginjal lama, sekarang terlihat jaringan parut fibrotik dengan cekungan besar.
pula, hati, dengar-r sirkr-rlasi ganda arteria hepatika dan vena portanya, dan tangan serta lengan bar,r'ah, dengan pasokan ganda arteria radialis dan ltlnaris-
nya, senlrla relartif resisten terhadap infark. Sebaliknva, pcmbr.rlr,rh darah pada gir-rjal dan limpa nrernpakan end nrtL:rq, dan obstmksi pada pemLr-rlr-rh darah seilracam iltr umtu-unya menyebabkan
a
Faktor yang Memengaruhi Perkembangan Suatu
Srfgt pnsoknn asskrLlnr. Ketersediaan pasokan daran
Tingkntnn perlcembnngnn oltlusl. Oklusi vang berkembang lambat kecil kemungkinan menyebabkan infark karena okh-rsi tersebtrt memberikan wakhr r-rntuk perkembangan jaiur alternatif aliran darah. Sebagai contoh, anastor.osis interarteriol keci1, yang biasanya diser"tai dengan aliran ftrngsior.al minirlal, saling rnenghubr-rngkan ketiga arteri koroner Lrtama pada jantung. Jika salah satr.r arterr koroner
ini hanya mengalami oklr-rsi
secara lambat (misalnva, oleh suatr-r plak aterosklerotik yang mengganggu), aliran darah dalam sirkulasi kolateral ini dapat meningkat secara memadai untuk
Infark. Akibat yang timbul karena oklusi pembuluh darah dapat berkisar dari efek yang nihil atati minimal, sampai ke kematian suatu jaringan atall bahkan kematian penderitanya. Foktor penerLtu utnms, ynitrt:
ft
infark.
mencegah infark, rneskipun arteria koronaria tttama
I
pad a akhin-rya tersumbat.
Kerentgnnn terhndnp hipoksia. Kerentanan sttattt
alternatif merupakan faktor terpenting dalam
jaringan terhadap hipoksia memengarLrhi ke-
menentukan bahwa penyumbatan terhadap suatu pembuluh darah akan menyebabkan kerusakan' Sebagai contoh, parll mempr-rnyai pasokan darah
mungkinan terjadinya infar k. Neltron mengaiami
rrteria pulmonalis dan bronkialis ganda; oleh karena itu, obstruksr pada arteriol pulmonalis vang
kecil tidak menyebabkan infark pada seorang pasien yang m€skipun tidak sehat, tetapi mempunyai sirkulasi bronkial utr-rh. Demikian
kerusakan ireversibel jik;r pasokan darahnya menghilang selama 3 hilrgga 4 menit saja. Meskipun lebih kuat daripada nettron, se1 miokard jr-rga sangat sensitif dan mati setelah mengalarni iskemia selama 20 hingga 30 meni.t saja. Sebaliknya, fibroblas di dalam miokard masih dapat hidup selelah berjamj.r m meng.rlanr i iskem i.r.
108
I
T BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN
Kandungan oksigen dqroh. Tekanan parsial oksigen di dalam darah menentukan pula akibat yang terjadi
karena oklusi pembr-rluh darah. Obstruksi aliran parsial pada pembuluh darah kecil pada pasien anemis atau sianosis dapat mengakibatkan infark
jaringan, sementara hal ini mungkin tidak menimbulkan efek apa pun dalam kondisi tekanan oksigen yangnormal. Demikian pnla, gagal janbung kongestif, dengan gangguan aliran darah dan ventilasi, dapat menyebabkan infark dalam kasus blokade yang tak berkaitan.
SYOI<
kerusakan miokard intrinsik (infark), arihlia ventri-
kel, kompresi ekstrinsik (tamponade jantung, Bab 11), atar.r obstruksi pada aliran keh-rar darah (em-
boli paru).
a
Syok hipouolemik disebabkan oleh kehilangan vo-
lume darah atau plasma. Hal tersebut dapat disebabkan oleh perdarahan, kehilangan cairan
I
akibat luka bakar, atau trauma. Syok sepfllc disebabkan oleh infeksi mikroba siste-
mik. Syok ini paling sering terjadi dalam kasus infeksi gram negatil (syok endotoksik), tetapi dapat pula terjadi pada infeksi gram positif dan jamrrr. Syok lebih jarang terjadi dalam kasus kecelakaan
SYOK Syok, atau "kolaps kardiovaskular", mernpakan jalur terakhir yang Lrmllm terjadi pada sejumlah kejadian klinis yang berpotensi mematikan, mencakup perdarahan berat, trauma atau luka bakar yang luas, infark miokard luas, emboli paru masif, dan sepsis mikrobial. Tanpa memperhatikan lesi patologis penyebab, syok mertLpokan hipoperftLsi sistemik yang disebnbksn oleh penurtLnnn, bnilc curah janttLng maupLLn aolume dnrnh yang berednr secara efekttf. Kemudinn nkan mtLncul hipotensi, diikuti dengnn ganggtran perftLsi jnringnn sertn hipoksia scl. Meskipun efek hipoksik dan metabolik akibat hipoperftrsr pada mulanya hanya menyebabkan jejas sel secara reversibel, syok yang terus ter;adi pada akhimya akan menyebab-
kan jejas jaringan secara ireversibel dan dapat berpuncak pada kematian pasien. Syok dapat dikelompokkan menjadi tiga kategori Llmum: kardiogenik, hipovolemik, dan septik (Tabel 43). Mekanisme yang mendasari syok kardiogenik dan hipovolemik hampir jelas; pada dasarnya keduanya melibatkan curnh jnntung ylng rendsh. Sebagai perbandingan, syok septik pada dasarnya lebih rumit dan akan dibahas lebih rinci kemudian.
I
a tan ced era medula s ;r n alis ( sy ok rL eur o g en ik), yang disebabkan oleh hilangnya tonus pembuir-rh darah dan pengr,rmpulan darah perifer. Syok nnnfilnktik drawali oleh suatu respons hipersensitivitas Llml1m yang diperantarai imunoglobulin E, yang disertai vasodilatasi sisLernik dan peningkatan
anes tesi
Syok kardiogenik disebabkan oleh kegagalan pompa miokard. Syok ini dapat disebabkan oleh
i
permeabilitas pembulu.h darah (Bab 5). Dalam contoh ini, vasodilatasi yang meluas menyebabkan kapasitas
pembuluh darah meningkat mendadak, yang tidak dapat diisi secara memadai oleh voh-rme darah yang biasanya beredar, Oleh karena itu, terjad i hipoperfr-rsi jaringan dan anoksia sel.
Patogenesis S)/ok Septik Syok septik, dengan angka kematian 25"1, hingga menempati peringkat pertama penyebab kernatian di unit perawatan intensif (ICU) dan berperan pada
507o,
lebih dari 200.000 kematian per tahun di Amerika Serikat. Selain itr-r, angka kejadian sindrom sepsis y.ang dilaporkan sedang meningkat secara drarnatis, yang sebagian disebabkan oleh membaiknya penunjang hidup rintuk pasien berisiko tinggi, meningkatnya penggunaan prosedur invasi f, ci an semakin banyaknya pejamu yang mengalami gangguan imunologi (karena imr.rr-Loterapi, imr-rnosupresi, atau infeksi HIV). Syok
septik berasal dari penyebaran dan perluasan infeksi
Tabel 4-3. TIGAJENIS UTAMASYOK
Jenis Syok
Contoh Klinis
Mekanisme Utama
Kardiogenik
lnfark miokard Ruptur ventrikel Aritmia
Kegagalan pompa miokard akibat kerusakan miokard intrinsik atau tekanan ekstrinsik atau obstruksi aliran keluar
Tamponadejantung Hipovolemik
Septik
Embolus paru Perdarahan Kehilangan cairan, misal, muntah, diare, luka bakar, atau trauma lnfeksi mikroba berat; syok endotoksik, septikemia gram positif, atau sepsis fungal
Volume plasma atau darah tidak adekuat
Vasodilatasi perifer dan poaling darah,jejas/aktivasi endotel; kerusakan akibat leukosit; DIC
BAB
4
GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK
yang pada mulanya terlokalisasi (misalnya, abses, peritonitis, pneumonia) ke dalam aiiran darah. Sebagian besar kasus syok septik (kira-kira 70%)
disebabkan oleh basil gram negatif yang menghasilkan endotoksin (Bab 9), sehingga diberi istilah syok endotokslk. Endotoksin merupakan 1ipopoli, sakarida (LPS) dindingbakteri yang dilepaskan ketika dinding sel dipecah (misalnya, pada respons pe"adangan); LPS terdiri atas inti asam lemak toksik yang lazim terdapat pada semua bakteri gram negatif (lipid A), dan selubung polisakarida kompleks yang unik untnk tiap spesies (ontigen O). Molekul analog pada dinding bakteri gram positif dan jamur dapat pula menimbulkan syok septik. Semua efek pada se1 dan hemodinamika yang dihasilkan pada syok septik dapat dihasilkan kembali hanya dengan menyuntikkan LPS. LPS bebas akan melekat pada protein pengikat LPS yangberedar dalam
pembuluh darah, dan kompleks tersebr"rt kemudian berikatan pada reseptor spesifik (disebut CD14) pada monosit, makrofag, dan neutrofii. Pengikatan CD14 (bahkan dengan dosis sekecil 10 pg/mL) mengakibatkan pemberian sinyal intrasel melalui suatu "reseptor menyerupai To1l" yang menyertainya, dan kemudian terjadi aktivasi sel mononuklear yang kuat disertai dengan produksi sitokin efektor yang poten, seperti IL1 dan TNF (Bab 2). Reseptor yang menyerupai Toll
tersebut disebut demikian karena homolog secara struktural dengan protein Drosofiln yang disebut To11. Pada lalat buah, Toll berperan penting dalam perkembangannya; molekul Drosofiln yang terkait penting pula dalam pertahanan bawaan terhadap organisme infeksius, seperti yangbanyak ditemui pada mamalia (juga merupakan suatu contoh iain yang menarik dari struktur dan fungsinya yang terpelihara secara {ilogenetik!). Mungkin, dengan dosis LPS yang rendah pada manusia, aktivasi yang diperantarai To11 membanhi memicu unsur sistem imunbawaan untuk membasmi mikroba yang menyerang secara efeltif. Sayangnya, berganblrng pada dos's dan jumlah makrofag yang diaktivasi, efek sekunder pelepasan LPS dapat pula menyebabkan perubahan patologis berat terrnasuk syok
yang fatal. Dalam dosis rendah, LPS terutamaberfungsi untuk mengaktivasi monosit, makrofag, dan neutrofil, disertai efek yang mungkin dimaksudkan untuk meningkatkan kemampuannya menyingkirkan bakteri penyerang. LPS dapat pula mengaktivasi komplemen secara langsung, yang juga turut berperan pada pembasmian bakteri lokal. Fagosit mononuklear akan berespons terhadap LPS dengan menghasilkan TNF, yang kemudian menginduksi sintesis IL-1. Baik TNF maupun IL1 bekerja pada sel endotel (dan jenis sel lain) untuk menghasilkan sitokin yang lebih lanjut (misalnya,lL-6 dan IL-S) dan menginduksi inolekul adhesi (Bab 2). Dengan demikian, pelepasan awal LPS menghasilkan suatu kaskade sitokin terbatas (Gbr. a-19) yang me-
ningkatkan respons inflamasi. akr-rt /okal dan meningkatkan pembersihan infeksi.,
T
109
-c (! -o
c=
o
-o
f
0)
_o
c
:
(E
a
a J 0-
t
o :z WAKTU
Gambar 4-19 Kaskade sitokin pada sepsis. Setelah pelepasan lipopolisakarida (LPS), terdapat gelombang secara berturut-turut berupa sekresi
tumor necrosis faclor(TNF), interleukin 1 (lL-1), dan lL-6/lL-B (Dimodifikasi dariAbbas AK, et al: Cellular and Molecular lmmunology, 3d ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997.)
Pada infeksi yang cukup berat, dan oleh karena iLn, dengan kadar LPS yang lebih tinggi (dan akibat pe-
ningkatan kaskade sitokin), efektor sekunder yang diinduksi oleh sitokin (misalnya, nitrit oksida dan faktor pengaktivasi trombosit; Bab 2) akan menjadi bermakna. Selain itu, efek sistemik TNF dan IL-1 dapat
mr-riai terlihat, yaitu demam, peningkatan sintesis nctLte-phnse renctnnt, dan peningkatan produksi neutrofil yang beredar d alam darah (Gbr. 4-20 dan Bab z).
AklLirnya, masih dengan kadar LPS yang iebih tinggi, sindrom syok septik akan muncul kemudian (lihat Gbr. 4-20); saat ini sitokin dan mediator sekunder sama-sama berada dalam kadar yang tinggi dan mengakibatkan
r r r
]ejas dan aktivasi endotel yang melnas, menyebab-
r
kan perlekatan leukosit sistemik serta kerusakan kapiler alveolus yang difus dalam paru (Bab 13) Aktivasi sisiem pembekuan, berpuncak pada DIC
Vasodilatasi sistemik (hipotensi)
Kontraktilitasmiokardberkurang
(Bab 12)
Hipoperfusi yang disebabkan oleh efek gabr"rngan vasodilatasi yang luas, kegagalan pompa miokardial, dan DIC menyebabkan kegngalnn sistem multiorgnn yang mengenai hati, ginjal, dan sistem saraf pusat di antara organ lainnya. Jika infeksi yang mendasarinya
(dan kelebihan LPS) tidak segera dikendalikan, biasanya pasien akan rneninggal. Dalam beberapa percobaan, antibodi terhadap IL-1 atau TNF (atau reseptornya), atau inhibitor farmakologis mediator
11OT BAB4GANGGUAN HEMODINAMIK. TROMBOSIS,
DAN SYOK
v\i\\
LPS,
r /l\ /(\v/ \v / rNF
/l
\
tl-'l ll
tL-6rL-B
f
l
'"0't''"'' NO, PAF
JUMLAH RENDAH
-/
JUMLAH SEDANG
\M
JUMLAH TINGGI
rffiFa
Aktivasi monosit / makrofag / neutrofil
Demam
ffi,F'
iE ,w *
€:r,q] C3a, CSa
Reaktan fase akut
Aktivasi sel endotel
ffi
Aktivasi komplemen
INFLAMASI LOKAL
curah iantuno rendah
-?? ::::JejaseeXa-:t trombo t
I
ARDS
Leukosit
EFEK SISTEMIK
SYOK SEPTIK
Gambar 4-20 Efek lipopolisakarida dan molekul efektor yang diinduksi secara sekunder. LPS menginlsiasi kaskade sitokin yang digambarkan pada Gambar 4-1g; selain itu, LPS dan berbagai faktor juga dapat secara langsung merangsang produksi sitokin selanjutnya, sepefti yang terlihat. Efektorsekunderyang menjadi penting, meliputi nitritoksida (NO) danfaktorpengaktivasitrombosit(PAF). Pada kadarrendah, hanya terlihat efek inflamasi lokal. Pada kadar menengah, peristiwa yang lebih sistemik terjadi selain efek vaskular lokal. Pada konsentrasi
tinggi, terlihat sindrom syok septik. ARDS, adulf re spiratory distress syndrome; DlC, dissemln ated intravascular coagulation,lL-l interleukin 1; lL-6, interleukin 6; lL-8, interleukin B; TNF, lumorn euosisfactor. (Dimodifikasi dariAbbas AK, et al: Cellular and Molecular lmmunology, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2000.) ,
sekunder (misalnya, sintesis nitrit oksida), telah menunjukkan efektifitas tertentu dalam memberi perlindungan terhadap syok septik. Sayangnya, reagen ini belum terbukti mempunyai manfaat klinis pada pasiery kemungkinan karena adanyaberbagai jalur dan mediator yangberbeda yang diaktivasi oleh LPS.
Kelompok protein bakteri yang menarik yang disebut supernntigenjuga menyebabkan sindrom yang serupa dengan syok septik (misalnya sindrom syok toksik toksin 1, berperan pada sindrom syok toksik). Superantigen mempakan aktivator limfosit T poliklonal yang menginduksi kaskade sitokin peradangan sistemik yang mirip dengan kaskade yang terjadi sebelum syok septik (Bab 5). Aksi superantigen tersebut
dapat menimbulkan berbagai manifestasi klinis yang
berkisar dari ruam difr"rs hingga vasodilatasi, hipotensi,
dankematian.
Tahapan Syok Syok merupakan snatu gangguan progresif yang
jika tidak diperbaiki akan menyebabkan kematian. Kecuali jika kerusakarurya masif dan segera menimbul-
kan kematian (misalnya, perdarahan masif akibat robekan aneurisma aorta), syok cenderung berkembang
melalui tiga tahapan umum (meskipun agak semr-r). Tahapan ini paling jelas dikenali dalam syok hipovolemik, tetapi lazim pula untuk bentuk syok lainnya:
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK I 111
a s I
Tnhlp azlal nonprogresif, yaitLt selama tahapan ini mekanisme kompensasi refleks akan diaktifkan dan perfusi organ vital dipertahankan Tnhnp progresif yang ditandai oleh hipoperfusi jaringan dan awal manifestasi dari memburuknya ketidakseimbangan sirkuiasi dan metabolik. Tnhnp irertersibel yang mllncrll setelah tubuh meng-
alami jejas sel dan jaringan yang berat sehingga walaupun gangguan hemodinamikanya telah diperbaiki, tidak mungkin bertahan hidup lagi.
Dalam tahap syok nonprogresif dini, beragam meknnisme neurohumoral membantu mempertahankan curah jantung dan tekanan darah. Mekanisme ini, meliputi refl eks baroreseptor, pelepasan katekolamin,
aktivasi poros renin-angiotensin, pelepasan hormon antidiuretik, dan perangsangan simpatis umum. Efek akhirnya adalah tnkiknrdi, ansokonstriksi pt:rifer, dnn pemeliharnan cnirnn ginjnl. Sebagai contoh, vasokonstriksi pembuluh darah kulit berperan pada timbulnya akral dingin dan pucat pada kLrlit yang khas dalam syok (meskipr-rn syok septik pada muJ.anya dapat menyebabkan ansodilstasl pembuluh darah kulit sehingga muncul dengan rnbnm ltnngot drm kemershnn
pndnkulit). Pembuluh darah jantung dan otak kurang sensitif terhadap respons simpatis tersebut sehirrgga akan mempertahankan diameter pembuluh darah, aliran darah, dan pengiriman oksigen yang relatif normal ke setiap organ vitalnya. Jika penyebab yangmendasari tidak diperbaiki, syok
secara tidak terduga akan berkembang ke tahap progresif, selama terladi hipoksia jaringan yang melr-ras.
Pada keadaan keknrangan oksigen vang menetap,
respirasi aerobik intrasel digantikan oleh glikolisis anaerobik disertai dengan produksi asam laktat yang berlebihan. Asidosis lsktat mctnbolik yang diskibatknnnya menurlrnkan pH jnringnn dsn menumpulknn resplrLs unsomotor; arteriol berdilatasi dan darah mulai mengllmpul dalam mikrosirkulasi. Pengumpulan perifer tersebut tidak hanya akan memperburuk curah jantung, tetapi sel endotel juga berisiko mengalami cedera anoksia yang selanjutnya disertai DIC. Dengan
hipoksia jaringan yang meluas, organ vital akan terserang dan mulai mengalami kegagalan; secaro lclinis, penderitn mengalnmi kebingtrngan, dnn pengelttnron urine mentrrun. Jika tidak dilakukan interr.ensi, proses tersebut akhirnya memasuki tahap irreversibel. Jejas sel yang meluas tercermin oieh adanya kebocoran enzim lisosom, yang semakin memperberat keadaan syok. Fungsi kontraksi miokard akan memburuk, yang sebagiannya disebabkan oleh sintesis nitrit oksida. Jika usus iskemik memungkinkan masuknya fiora usus ke dalam peradaran darah, dapat muncul pula syok endotoksik. Pada tahap ini, pasien mempunyai ginjal yang sama sekali tidak berftingsi akibat nekrosis tubular akut (Bab 14), dan meskipun dilakukan upaya yang hebat, kemundr-rran klinis yang terus teqadi hampir secara pasti menimbulkan kematian.
MORFOLOGI Perubahan yang terjadi pada sel dan jaringan yang diinduksi oleh syok pada dasarnya merupakan perubahan yang terjadi pada jejas hipoksia (Bab 1); karena syok ditandai dengan kegagalan berbagai sistem organ, perubahan yang terjadi pada sel dapat muncul di setiap jaringan. Namun, perubahan tersebut secara khusus ditemukan dalam otak, jantung, paru, ginjal, kelenjar adrenal, dan traktus gastrointestinal. Otak dapat mengalami ensefalopat! iskemik, yang dibahas dalam Bab 23. Jantung dapat mengalami nekrosis pembekuan fokal dan meluas, atau dapat menunjukkan perdarahan subendokard dan/atau nekrosis berkas kontraksi (Bab 11). Sementara perubahan ini bukan diagnosis syok (perubahan ini terlihat pula pada
kasus reperfusi jantung setelah mengalami jejas ireversibel, atau setelah pemberian katekolamin), dalam kasus syok biasanya perubahan ini jauh lebih luas. Secara khusus ginjal menunjukkan jejas iskemik tubulus yang luas (nekrosis tubulus akut, Bab 14), sehingga
yang menjadi masalah klinis utama adalah oliguria, anuria, dan gangguan elektrolit Pada kasus syok hipovolemik murni, paru jarang terkena karena agak resisten terhadap jejas hipoksia. Namun, jika syok disebabkan oleh sepsis bakteri atau trauma, dapat muncul perubahan pada kerusakan alveolus yang difus (Bab 13), yang disebut "shock lung" (paru renjatan). Perubahan adrenal dalam kasus syok sama dengan perubahan yang terjadi pada semua bentuk stres; pada dasarnya terjadi pengosongan lemak sel korteks. Perubahan ini tidak menggambarkan kelelahan adrenal, tetapi lebih menggambarkan terjadinya konversi sel bervakuola yang relatif inaktif menjadi sel yang aktif secara metabolik yang memanfaatkan cadangan lemak
untuk menyintesis steroid. Traktus gastrointestinal dapat mengalami perdarahan mukosa dan nekrosis yang tidak merata, yang disebut sebagai enteropati hemoragis. Hepar dapat mengalami perubahan perlemakan disertai defisit perfusi yang berat, yaitu nekrosis hemoragis sentral (Bab 16). Sebenarnya seluruh jaringan ini dapat kembali normal jika pasien dapat bertahan hidup, kecuali karena hilangnya neuron dan miosit. Sayangnya, sebagian besar pasien dengan perubahan ireversibel yang disebabkan oleh syok berat akan meninggal sebelum terjadi pemulihan jaringan.
Perjalanan Klinis. Gambaran klinis bergantung pada gangguan pencetus. Pada syok hipovolemik dan kardiogenik, pasien mengalami hi potensi ; denyut nadi yang lemah dan cepat; takipnea; dan kulit yang dingin,
lembab, dan sianotik. Akan tetapi, pada syok septik,
kulit dapat teraba hangat dan kemerahan karena vasodilasi perifer. Ancaman awal terhadap kehidupan berasal dari gangguan dasar yang dicebuskan oleh syok (misalnya, infark miokard, perdarahan berat, atau infeksi bakteri yang tidak terkendali). Namun, perubahan yang cepat pada jantr-ing, otak, dan paru yang
112I BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN disebabkan oleh keadaan syok utamanya akan memperburuk masalah tersebut. Pada akhirnya, gangguan elektrolit dan asidosis metabolik juga memperburuk keadaan. Jika mampu berlahan lebih larr,a dari komplikasi awal, para pasien akan memasuki tahap kedua, yang didominasi oleh insufisiensi renal dan ditandai dengan penurunan pengeluaran urine secara progresif serta ketidakseimbangan cairan dan elektrolit yangberat. Prognosis berbeda-beda sesuai asal dan lama syok
terjadi. Oleh karena itu, 80% pasien usia muda (meskipun tidak sehat) dengan syok hipovolemik berhasil bertahan hidup melalui penatalaksanaan yang tepat, sementara syok kardiogenik yang disertai infark
miokard luas atau syok gram negatif menimbulkan angka kematian sebesar 75"h, neskrpun dengan perawatan yang tercanggih.
SYOK
penekanan pada mekanisme molekular. efek mediator dan fisiologik syok.)
A, Soni N: Fat embolism. Anesthesra 56:692,2001. (Ulasan yang baik mengenai penyakit yang jarang ini.)
Me11or
Ognibene FO: Pathogenesis and innovative treatment of septic shock. Adv Intern Med42:213,1997. (Ulasan yang diperbarui dan dituiis baik mengenai strategi intervensional pada syok septik.) Parrillo, JE: Mechanisms of disease: pathogenetic mechanisms of septic shock. N Engl J Med 328:1471, 1993. (Ulasan tertulis yang baik mengenai patofisiologi syok septik.)
Pearson JD: Endothelial cell function and thrombosis. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 72:329,7999. (Ulasan yang terpadu mengenai peran ying dimainkan oleh endotel pada hemostasis dan trombosis.) Rosendaal FR: Risk factor for venolls thrombosis: Prevalence, risk, and interactions. Semin Flematol 34:771,1997 (Diskusi klinis yang baik mengenai berbagai elemen yang berperan pada risiko trombosis vena profunda.)
.
BIBLIOGRAFI Aquila AM: Deep vein thrombosls. J Caridovasc Nurs 15:25, 200 l. (Ulasan klinis mengenai gangguan yang sering terjadi ini.) Coilen D, Lijnen HR: Molecular basis of fibrinolysis, as rel-
evant for thrombolytic therapy. Thromb Haemost 74:167, 1995. (Ulasan ringkas mengenai jalur fibrinolisis dan aplikasi klinisnya.)
Dahlbeck B: Blood coagulation. Lancet 355:1627,2000. (Tinjauan yang baik dan tepat.)
Davis S: Amniotic fluid embolism: a review of literature. CanJ Anesth 48:88,2001. (Ulasan kepustakaan mengen.ri
penyakit ini.)
Scurr JH, et a1: Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-hau1 flight: a randomised trial. Lancet 357:1485,2007. (Uji coba klinis yang menarik dan provokatif yang melihat lnsldensi DVT selama perjalanan jauh yang khas; insidensi lebih darl yang mungkin diharapkan, dengan peningkatan risiko yang berhubungan dengan polimorfisme genetik pada faktor
V dan protrombin.) Seligsohn U, Lubetsky A: Genetic susceptibility to venous thrombosis. New Engl J Med 344:1222,2001. (Diskusi hebat mengenai hiperkoagulabilltas yang diwariskan.) Shapiro SS: The lupus anticoagulant/antiphospholipid syndrome, Ann Rev Med 47:533,1996. (Ringkasan yang baik mengenai sindrom klinis yang relatif baru dikenai.)
otic fluid, fat, and air. Prog Cardiovasc Dts 36:447,1994. (Ulasan terpadu embolus paru nontrombotik, termasuk mekanisme jejas.)
Sriskandan S, Cohen J: The pathogenesis of septic shock. J Infect 30:201 , 1995. (Ulasan baik yang menjelaskan mekanisme patologi yang mendasari syok septik; artikel tambahan pada volume sama yang mencakup penanganan dan masalah terapeutik lain.)
Goldhaber SZ: Pulmonary embolism. N Eng J Med 339:93, 1998. (Ulasan menyeluruh dan baik mengenai masalah patofisiologik dan klinis berkenaan dengan embolisme paru.)
Ten Cate H: Patophysiology of disseminated intravascular coagulation in sepsis. Crit Care Med 28:59,2000. (Ulasan yang baik mengenai saling memengaruhinya antara inflamasi dan koagulasl pada DIC.)
Jarrar D, et ai: Organ dysfunction following hemorrhage
Tripiett DA: Coagulation and bleeding disorders: a revierv and update. Clin Chem 46:1260, 2000. (Ulasan ber-
Dudney TM, Elliott CG: Pulmonary embolism from amni-
and sepsis: mechanisms and therapeutic approaches. Int
J Mol Med 4:575, 1,999. (Tinjauan yang baik, dengan
orientasi klinis pada hemostasis. )
Penyal
I T
t
SEL SISTEM IMUN Limfosit T
Limfosit
B
Makrofag Sel Dendrit Sel Natural Killer MOLEKUL HISTOKOMPATIBILITAS SITOKIN: MEDIATOR TERLARUT SISTEM IMUN MEKANISME JEJAS YANG DIPERANTARAI IMUN (REAKSI HIPERSENSITIVITAS) Hipersensitivitas Tipe I (Alergi dan Anaf ilaksis)
Mediator Primer Mediator Sekunder Manifestasi Klinis Hipersensitivitas Tipe ll (Bergantung Antibodi) Reaksi yang Bergantung Komplemen Sitotoksis ita s Selu Ia r Berga ntung Antibodi (ADCC) Disfungsi Sel yang Diperantarai Antibodi Hipersensitivitas Tipe lll (Diperantarai Kompleks lmun) Penyakit Kompleks lmun Sistemik Penyakit Kompleks lmun Lokal (Reaksi Arthus) Hipersensitivitas Tipe lV (Selular) Hipersensitivitas Tipe Lambat (DTH, D e la
yed -Typ e H yp e rsen sit iv itV )
RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD VINAY KUMAR, MD
fla ma s i G ra n u I o m a tosa Sitotoksisitas yang Diperantarai Sel T Penolakan Transplan Penolakan yang Diperantarai SelT Penolakan yang Diperantarai Antibodi Metode untuk Meningkatkan Kelangsungan Hidup Graft Tra nsp la ntasi O rg a n Padat La in nya Transplantasi Sel Hematopoietik Allogenik PENYAKIT AUTOIMUN Toleransi lmunologi Mekanisme Penyakit Autoimun Kegagalan Toleransi Faktor Genetik pada Autoimunitas I n feksi pa da Auto im u n itas Lupus Eritematosus Sistemik (SLE, Sys temic Lupus Erythematosusl Artritis Rematoid Artritis Rematoid J uvenilis Spondiloartropati Seronegatif Sindrom Sjogren Sklerosis Sistemik (Skleroderma) Miopati lnflamatoris Penyakit Jaringan lkat Campuran Nodosa Poliarteritis dan Vaskulitis Lainnya PENYAKIT IMUNODEFISIENSI lmunodef isiensi Primer Agamaglobulinemia Terkait-X : Penyakit Bruton In
113
114
.
B,A,B I mu
D
5
PENYAKIT IMUNITAS
nodefisiensi
ef is ie n si
I
gA
Va
riabel
Um u m
Te rse n d iri
Sindrom Hiper-lgM Hipoplasia Timus: Sindrom DiGeorge lmunodefisiensi Kombinasi Berat I m un odefis iensi den g a n Trom bositopenia dan Ekzema: Sindrom WiskottAldrich
Sistem imun seperti pedang bermata dua. Di satu sisi, kita sangat bergantung pada imunitas yang r,rtuh;
gangglran pertahanan imun yang disebabkan oleh keadaan imunodefisiensi akan mengakibatkan tubuh manusia mudah terserang oleh infeksi dan beberapa
jenis tumor. Di sisi lain, sistem imun merupakan "penjahat" yang berada di balik penolakan terhadap
Defisiensi Genetik Komponen Komplemen lmunodefisiensi Sekunder Sindrom lmunodefisiensi Didapat (AlDS, Acqu ired I m m u n odeficiency Syndrome) AMILOIDOSIS
jaringan yang ditransplantasikan, dan imunitas yang hiperaktif atau imunitas terhadap jaringan sendiri (nrttoimunitns) dapat menyebabkan ketidakberdayaan atau bahkan penyakit yang fatal. Oleh karena itu,
penyakit imunitas berkisar dari penyakit yang disebabkan oleh aktivitas imun yang "terlalu kecil" hingga yang "terlalu berlebihan atau tidak sesuai".
IMUNITAS HUMORAL
IMUNITAS SELULAR
,tl
*r'"/..:::$;':.*..,"
."."":!"" ...;
r,..lr
. t'" ,, -. '-' .r Mikroba eksirasel (misalnya bakteri)
'
Mikroba intrasel (misalnya virus) Limfosit B
>
I V Sel T helper
+qd €+=
\
F\ .e , 'S Y;:'; l\tr
Antibodi yang disekresikan
I Neutralisasi
gl
sel penyaji antigen
:r
Antigen yang diproses dan disajikan
V
T
."
-;'''mm .'.
-g
"{
.
4
# m,v #
{
Sitokin
'B
Aqr,
ou
dt
ilffi
D^^^^r,
Proliferasi dan aktivasi sel-sel efektor (sel T sitotoksik, sel natural killer, makrofag)
Lisis (komplemen)
I
Fagositosis (PMN, makrofag)
rii,li,ff *
s#ft+.
.,i,
'.
h-fu* ',1'
,,,1,1,.1
Lisis sel yang terinfeksi
,,; .11ixll "ir
Skema dua lengan sistem imun: imunitas humoral (kiril,yang diperantaraioleh protein antiboditerlarut yang dihasilkan oleh limfosit B, dan imunitas selular (kanan), yang diperantarai oleh limfosit T. Antibodi berperan serta dalam imunitas dengan menetralkan, baik secara langsung mikroba ekstrasel maupun dengan mengaktifkan komplemen dan sel efektor tertentu (neutrofil polimorfonuklear IPMN] dan makrofag) untuk membunuh mikroorganisme. Sel T dapat melisiskan sasaran (sel T sitotoksik), baik secara langsung maupun memandu respons imun sel lain untuk membersihkan mikroba yang menyerang dengan menghasilkan mediator protein terlarut yang disebut sitokin (sel T helper).
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS Daiam bab ini, pengetahuan kita mengenai biologi dasar limfosit akan ditinjau ulang, disertai gambaran Llmum mengenai molekul histokompatibilitas, suatu pembahasan yang berkaitan dengan pemahaman terhadap beberapa penyakit yang diperantarai imun dan penolakan transplan. Setelah itu, akan dibahas mengenai mekanisme tolerttnsi imunologis (mengapa kita tidak menolak tubuh kita sendiri secara rutin) serta contoh penyakit autoimun yang muncui jika toleransi mengalami kegagalan. Bab ini akan diakhiri dengan bahasan mengenai penyakit imunodefisiensi primer dan didapat, serta bahasan tentang nmiloidosis, suatu penyakit yang disebabkan oleh pengendapan ekstrasel
abnormal protein tertentu (beberapa di antaranya dihasilkan saat terjadi respons imun). Secara klasik, sistem imun terdiri atas dua komponen berbeda, tetapi saling terkait yang dirancang sebagai perlindungan terhadap patogen ekstrasel dan intrasel: imunitns humornl, yang diperantarai oleh protein antibodi terlarut, dan imunitas selular, yang diperantarai olehlimfosit (Gbr. 5-1). Limfosit B (disebut juga sel B) adalah sumber antibodi, yang berperan serta dalam imunitas dengan menetralkan,
baik secara langsung mikroba ekstrasel maupun dengan mengaktivasi komplemen dan sel efektor tertentu (neutrofil dan makrofag) untuk membunuh mikroorganisme. Limfosil T (disebut juga sel T) dapat secara langsung menghancurkan sasaran (yang dilaksanakan oleh sel T sitotokslk) atauplln memandu respons imun antimikroba sel lain dengan menghasilkan mediator protein terlarut yang disebut sitokin (dibuat oleh sel T-helper). Penting untuk diperhatikan bahwa pada saat sel B beserta setiap antibodinya dapat mengenali dan berikatan pada antigen yang utuh, se1 T hanya dapat "melihat" antigen ynng telah diproses (yang telah dipecah secara proteolitik menjadi bagian yang lebih kecil) danyang disajiknn oleh sel lain dalam konteks molekul MHC (major histocompatibility complex) (dlbahas kemudian). Jadi, pertempuran sel T dalam respons imun memerltrkan sel penynji nntigen (APC fantigen-presenting cel/s], termasuk makrofag dan sel dendrit)
untuk menunjukkan adanya antigen yang telah diproses maupun berbagai sel efektor (termasuk makrofag) untuk menghilangkan rangsang yang meSel Nsturril Killer (NK) adalah suatu bentuk
nyerang.
limfosit lebih lanjut yang berbeda yang bertindak sebagai pertahanan lapis pertama.
, .tSel SISTEM IMUN Limfosit T Sel yang berasal dari thimus, ataLt "T" , mengarahkan beragam urisru imr"rnitas selular dan juga penting
untuk menginduksi imunitas humoral yang berasal dari sel B terhadap banyak antigen. Sel T berjumlah 60%-70% dari limfosit dalam sirkulasi darah dan juga
T
115
merupakan tipe limfosit utama dalam selaput periarteriol limpa serta zona interfolikular kelenjar getah bening. Setiap sel T diprogram secara genetik untr-rk mengenali suatn fragmen peptida yang diproses secara unik dengan menggunakan reseptor sel T (TCR,
T-cell receptor) spesifik. Keberagaman TCR untuk bermiliar-miliar peptida potensial dihasilkan melalui penyusunan ulang somatik (somatic renrrnngement) dari gen yang mengode setiap rantai TCR. Seperti yang diperkirakan, setiap sel somatik mempunyai gen TCR yangberasal dari jalur germinal. Selama masa ontogeni, penyusunan ulang somatik gen ini hanya terjadi dalam sel T; oleh sebab itu, demonstrssi adnnya penyusLtnan tilang gen TCR melslui metode molekulnr (misnlnyn, renksi rantsi polimernse tPCRI) merttpnknn suntrt penandn pnsti adnnyn sel jnlttr-kcftLrunnn T. Analisis
itu digunakan dalam klasifikasi keganasan limfoid (Bab 12). Selanjutnya, karena setiap sel T semacam
memiliki peny-usunan ulang DNA yang unik (sehingga memiliki suatu TCR yang unik), munglcin tLnttLk membednksn antsrn prolifernsi sel T poliklonal
(nonneoplastik) dnn prolifernsi sel T monolclonsl
(ne.oplastik). Pada sebagian besar sel T (>95%), TCR merupakan heterodimer protein yang tersusun atas rantai a dan p
yang diikat disulfida (Gbr. 5-2); setiap ranLai mempunyai tempatberbeda yang mengikat peptida target spesifik, dan tempat tetap yangberinteraksi dengan molekui penyerta yang memberi sinyal. Pada sebagian
kecil sel T darah perifer dan banyak sel T yang berhubungan dengan permukaan mukosa (misalnya, paru dan traktus gastrointestinal), TCR tersusun atas heterodimer y5. TCR tersebut akan mengenali molekul nonprotein (misalnya,lipoglikan bakteri), dan sel yang disebut dengan sel T y5 ini dapat memainkan peranan yang unik dalam mempertahankan imunitas pada saat
terjadi serangan yang terus-menerlts oleh patogen ekstrasel. Di sini perhatian difokuskan pada sel T aB yang memiliki ciri yang lebih baik dalam mengenali peptida dalam konteks molekul MHC. TCR secara nonkovalen dihubr.rngkan dengan sekelompok lima rantai polipeptida yang konstan, yang tersusun atas protein y, 6, dan e darr kompleks molekul CD3 (kelompok diferensiasi-3) dan dua rantai zetn (o (lihat Gbr. 5-2A). Protein CD3 dan rantai ( tidak dengan sendirinya mengikat peptida antigen; namun, akan berinteraksi dengan tempat yang tetap dari TCR untuk mentransduksi sinyal intrasel setelah pengikatan TCR. Selain adanya protein pemberi sinyal ini, sel T juga mengeluarkan sejumlah molekul penyerta lain dengan fungsi yang tetap, termasuk CD4 dan CD5 (lihat Gbr 528). Kedua molekul ini dikeluarkan pada subkelompok sel T yang berbeda dan berfungsi sebagai koreseptor untuk perangsangan sel T. Selama berlangsung pengenalan antigen, molekr-rl CD4 pada sel T akan berikatan pada bagian tetap molekul MHC kelas Il pada APC tertentu (dibahas kemudian); dengan cara yang serupa, CDS akan berikatan pada molekul MHC kelas I. Penting untuk diperhatikan bahwa sel T memerlukan
116
T BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
SEL T TERAKTIVASI
Rantai
(
Komponen
Heterodimer TCR
komplemen CD40 Antigen \\ ,-g- .-l' . lgN4 .:: .. ... : . \ lgM .1-=*-g=g , ,: .. :. :' .CD21: ,CD21i ,.-:..,-...'! r, i:'," ,,-.. -.- , ,, , , & +e+e F€ € ,= e,,ew# ,
SEL T
SEL PENYAJI ANTIGEN
.
* ry *+€€
*
: ; i liii!::: s€{ €,s::i#*++#. €. +$:i+€+€ iF€
: !:-;!'1;:l::
/\
lgp lgcr
/\ lgo
rLi
lgB
i
1
:
e -.:
I
v! SEL
B
Sinyal
1
Sinyal 2
Gambar 5-3 Kompleks reseptor sel B (BCR) dan interaksinya dengan ant gen dan molekul kostimulator. lmunoglobulin dilapisi membran (disini terlihat sebagai lgM) berikatan dengan antigen eksogen; sjnyal intrasel '1 untuk aktivasi sel B kemudian tersedia melalui interaksi dengan heterodimer lgct dan lgB yang terkait BCR. Sinyal 2 tersedia melalui komplemen teraktivasi yang berinteraksidengan CD21 sel B atau melalui interaksi CD40 permukaan sel B dengan CD154 pada sel T yang teraktivasi.
Sinyal B
1
SELT CD4+
Gambar 5'2 Kompleks reseptor sel T (TCR) dan interaksinya dengan molekul kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) pada sel penyaji anti, gen. A. llustrasi skematik rantai polipeptida TCRa dan TCRB yang terhubung dengan CD3 dan kompleks moleku rantai (. B. Gambaran skematik pengenalan antigen oleh sel T CD4+. Perhatikan bahwa heterodimerTCRnB mengenali bagian peptida antigen yang terikat dengan molekul MHC kelas ll. Molekul CD4 berikatan dengan bagian nonpolimorf molekul kelas ll. lnteraksi antara TCR dan antigen yang terikat MHC memberikan sinyal 1 untuk aktivasi selT. Sinyal 2 dlberikan melalui interaksi antara molekul CD2B dengan molekul kostimulator (CDB0 atau CD86)yang dikeluarkan pada sel penyaji antigen. lnteraksi analog terjadiantara molekul MHC I dan TCR pada sel T CDB+; pada keadaan tersebut, CDB berikatan dengan bagian nonpolimodik molekul kelas l.
sinyal rlntuk melakukan aktivasi secara lengkap. Sinynl 1 ciihasilkan melalui pengikatan TCR olch kompleks MHC-antigen peptida vang sesuai, dal koreseptor CD4 dan CDB akan memperkuat sinyal ini. Sintlnl 2 dihasilkan melalui interaksi antara molekul CD2B pada sel T dengan molekul kostimr_rlator CD80 dr"ra
atau CD86 (masing-masing disebr-rt pr,rla dengan B7-1 danB7-2) pada APC (lihat Gbr. 5-28). Kostimulasi CD2B sangat penting karena jika tidak terdapat sinyal 2, se1 T akan mengalami apoptosis atau menjadi tidak reaktif (arcr g ik) ; pada kenyataannya, gagal-berhasilnya ke-
dua sinyal ini dapat menjadi cara individrl yang normal dalam mencegah au toreaktivitas. CD4 dikeluarkan pada kira-kira 60% sel T matur, sedangkan CD8 dikeluarkan pada kira-kira 30% sel T; oleh karena itu, pada individu normal yang sehat, perbandingan CD4ICDB kira-kira 2:1. Sel T yang me-
rrgeluarkan CD4 dan CDB (masing-masing disebLrt dehgan CD4+ dan CDB+) menjalankan fr-rngsi yang berbeda meskipun saling tumpang tindih. Sel T CD4+
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
f
117
merupakan sel T "helper" karena menyekresikan molektrl terlarut (sitokin) yang sebenarnya memengaruhi semua sel lain pada sistem imun. Peran utama sel helper CD4+ dalam imunitas diperjelas melalui gangguan berat yang diakibatkan oieh pertrsakan subkelompok ini oleh tnfeksihuman immunodeficiency uirus (HIY). Sel T CD8+ dapat pula menyekresi sitokin, tetapi sel ini memainkan peranan
yang jelas; misalnya, IgA merupakan mediator per-rting
yang lebihpenfing dalam membunuh selyang terinfeksi
nyusllnan ulang somatis pada gen imr"rnoglobrrlin, Oleh karens itu, terdnpatnyn gen imtmoglobtlin ynng telah distLstnt ulang dnlttm suotu sel limfoid digutnlcnn sebagni suntu penandn molelculer sel yang merrLpnkan jnlur kettrrtrnan B; penyusunan ttlnng semncsm itrt dnpat pula digunnknn untuk mengidentifilcnsi prolife rssi sel-B poliklonal (nonneoplnstik) ntarL monoklonnl (neoplnstik). Sejalan dengan kompleks TCR-CD3, BCR berinteraksi dengan beberapa molekul serrlpa yang bertanggung jawab untuk transduksi sinyal dan trntuk melengkapi aktivasi sel-B (Gbr. 5-3). Satu contohnya adalah molekul sel-B CD40 yang berikatan dengan CD154 pada sel T terakLivasi dan molekul tersebnt sangat penting untuk pematangan sel,B dan sekresi antibodi IgG, IgA, atau IgE. Para pasien dengan mr-rtasi CD154 terutama menghasilkan IgM dan menderita imunodefisiensi yang disebut dengan sindrom hiper, IgM X-linked. Molekul kostimulator penting lainnya yang terkait sel-B adalah CD21 (juga dikenal sebagai
virus atau sel tumor secara langsung (sel T "sitotoksik"). Karena peranan yang dimainkan oleh koreseptor CD4 dan CD8, sel T helper CD4+ memberikan respons pada antigen peptida hanya dalam konteks MHC kelas II, sedangkan selT sitotoksik CD8+
hanya memberikan respons pada antigen yang menyertai MHC kelas I. Sel T CD4+ dibagi iebih lanjut menjadi dua sub-
kelompok yang bersesuaian secara klinis dengan ftingsi yang berbeda yang ditentukan oleh profil sitokinnya. Sel yang disebut dengan sel CD4+ TH1 (T helper 1) secara khusus menyekresi sitokin yang membantu mengarahkan respons imun yang diperantarai oleh sel, termasuk makrofag dan aktivasi sel NK; sitokin T"1 ini meliptrti interleukin 2 (IL-2) dan interferon-y (IFN-y). Sebaliknya, sel CD4+ TH2 (T helper 2) menyekresikan sitokin (yaitu IL-4,IL-5, dan IL-10) yangmelawan efek
T"1 dan/atau meningkatkan aspek tertentu imunitas humoral, termasuk menginduksi sintesis IgE, yaitu sejenis imunoglobulin yang sangat penting dalam patogenesis reaksi hipersensitivitas tipe I, termasuk asma bronkial. Sel T CDB+ juga dibagi menjadi subkelompok sempa yang menyekresi profil sitokin yang sebanding (disebut sel T.1 dan T.2); namlrn demikian, aspek terpenting se1 ini adalah potensi sitotoksisitasnya.
Limfosit
B
Limfosit yang berasal dari sr-rmsum tulang, atav"B" , terdiri atas 10% hingga 20"/" dari poptrlasi limfosit perifer yang beredar dalam sirkulasi. Sel ini terdapat
pada imunitas mukosa, sedangkan IgE mempturyai kepentingan khusus untuk infeksi cacing (dan dalam respons alergi). Sei B mengenali antigen melalui permukaan monomerik IgM, yang disebut dengan reseptor sel B (BCR).
Seperti pada selT, setiap BCR mempr-rnyai spesifisitas antigen yang unik, yar-rg sebagian berasal dari pe-
reseptor komplemen CR2); molekul ini juga merupakan reseptor yang menyebabkan virus Epstein-Barr (EBV) dapat mencapai sel B manrrsir.
Ma krof ag Asal usr-r1, diferensiasi, dan peran makrofag dalam inflamasi kronis dibahas secara luas dalam Bab 2. Fokus bahasan di sini adalah peran vang dimainkan oleh makrofag dalam induksi dan fase efektor respons imtrn secara singkat.
I Makrofag (bersama sel dendrit, di
pula dalam sumsum tulang, jaringan limfoid perifer (kelenjar getahbening,limpa, dan tonsil), serta dalam organ nonlimfoid, seperti traktus gastrointestinal. Sel
limfoid di dalam korteks kelenjar getah bening dan pada pulpa putih limpa. Stimulasi (misalnya, oleh infeksi lokal) menyebabkan pembentukan zona sentral sel B yang diaktivasi dan besar dalam folikel, yang disebut sentrum germi-
oleh makrofag atau APC lainnya merupakan suatri
keharusan untuk induksi imunitas yang
B terletak pada fOlikei
r
diperantarai sel. Makrofag menghasilkan sitokin dalam jumlah yang
berlebihan sehingga makrofag merupakan sel efektor penting dalam benfuk tertenLu imunitas yang
diperantarai oleh sel (misalnya, hipersensitivitas tipe lambat). Sitokin ini tidak hanya memengarr"rhi sel T dan sel B, tetapi juga memengaruhi jenis sel
natiztum. Setelah stimulasi, sel B membentuksel plasmtryang
menyekresi imunoglobulin, yang selanjulnya menjadi
mediator imunitas humoral. Terdapat lima isotipe imunoglobulin dasar; 95% antibodi dalam sirkulasi merupakan IgG, IgM, serta IgA, dan peranan IgE dan IgD relatif minimal. Setiap isotipe mempunyai kemampuan khusus untuk mengaktivasi komplemen atau merekrut sel radang, serta mempunyai peranan
bawah)
mengeluarkan MHC kelas II sehingga berperan penting dalam pemrosesan dan penyajian antigen ke sel T helper CD4+. Karena sel T (kecuali sel B) tidak dapat dipicu oleh antigen bebas, penyajian
r
lain, termasrrk endotel dan fibroblas. Makrofag memfagosit (dan akhirnya membunuh)
mikroba yang diikat oleh antibodi dan/atau komplemen (diopsonisasi; Bab 2); oleh karena itu, makrofag merupakan unsur efektor yang penting pada imunitas humoral"
118
T BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
Sel Dendrit memiliki morfologi dendritik (misalnya, dengan tonjolan sitoplasma dendrit yang halus) rnempunyai dua tipe yang berbeda secara fungsional. Sel yang
r
I
Sel NK
Sel
normal
+Tidak
sederhana. SeI dendrit folikular. Sesnai dengan namanya,
ada
lisis
lebih sederhana, sr:/ dendrit). Sel ini merupakan sel nonfagositik yang mengeluarkan molekul MHC kelas lI dan kostimulator dalam kadar tinggi. Sel ini tersebar lttas, terdapat dalam jaringan limfoid dan ruang interstitium berbagai organ nonlimfoid, misalnya, janhlng dan paru; sel serupa yang terdapat dalam epidermis disebut pula dengan sel Lnngerhnns. Karena sebaran dan pengeluaran molekul permttkaannya, membuat sel dendrit secara ideal sesuai untuk menyajikan antigen ke sel T CD4+; se1 ini mr-rngkin merupakan APC yang paling poten untuk sel T Sel dendrit interdigitans (atau
Reseptor penghambat
*Lisis
Reseptor pengaktivasi se1
dendrit folikular terutama terletak pada sentmm germinativum folikel limfoid dalam limpa dan kelenjar getah bening. Sel ini membawa reseptor Fc untuk IgG (reseptor yang mengikat bagian yang tetap, atau Fc, dari antibodi) sehingga secara efisien akan menjerat antigen yang terikat pada antibodi. Akibatnya, setelah terdapat suatu respons antibodi awal, antigen dapat bertahan dalam bentuk ini dalam jaringan limfoid dan mempermudah pemeliharaan memori imunologis. Yang jeias, se1 semacam itu penting dalam respons imun yang terus berlangsung dan akan dibahas secara lebih rinci lagi (hlm. 150 dan Gbr.5-39) bersama dengan AIDS.
Sel Natural Killer Sel NK berukuran sedikit lebih besar daripada limfosit kecil dan berjumlah 10% hingga 15% limfosit darah perifer. Sel ini mengandung granula azurofilik yang berlimpah dan mampu menghancurkan berbagai sel tumor, sel yang terinfeksi virus, dan beberapa sel normal, tnnpn sensitisssi sebelumnya. Sel ini diklasifi-
kasikan sebagai bagian sistem irnun ba'iunnn (berlawanan.dengan adaptif) yang merupakan lapis per-
Gambar 5-4 Gambaran skematik reseptorsel NKdan proses pembunuhan. Sel normal tidak dibunuh karena sinyal inhibisi dari molekul MHC kelas I menolak sinyalyang mengaktivasi. Pada sel tumor atau sel yang terinfeksi virus, berkurangnya pengeluaran atau perubahan molekul MHC mengganggu sinyal inhibisi, memungkinkan terjadinya aktivasi sel NK dan lisisnya sel target.
mengurangi pengeluaran MHC I normal, sinyal KIR inhibitor akan terganggu dan teqadi lisis (Gbr. 5-4). Sel NK dapat diidentifikasi melalui adanya dua molekul permukaan scl, CD16 dan CD56; CD16 mempunyai kepentingan fungsional yang khusus. Molekul ini mempakan reseptor Fc untuk IgG dan memberi kemampuan tambahan pada sel NK untuk meiisiskan sel target yang teropsonisasi oleh IgG. Karena disebutnntibodydependent cell medisted cytotoxicity (ADCC), proses-
nya akan digambarkan kemudian secara lebih rinci dalam bab ini (hlrn. 127). Sel NK juga menyekresi sitokin dan men-rpakan sumber penting IFN-y.
tama pertahanan ierhadap berbagai macam serangan.
Meskipun turut andil pada beberapa penanda permukaan bersama dengan sel T, sel NK tidak mengeluarkan TCR dan merupakan CD3 negatif. Sebagai gantinya, sel NK mengeluarkan dua tipe reseptor permukaan yang memperkuat kemampllannya membunuh sel neoplastik atau sel yang terinfeksi virus. Tipe pertama adalah reseptor aktif yang masih mengenali molekul yang dilingkupi oleh penyakit pada sel target. Jenis reseptor lain (disebut dengan killer inhibitor receptor [KIRI) menghambat sitolisis NK melalui pengenalan terhadap molekr-rl MHC kelas I-nya sendiri. Sel NKbiasanya tidak melisiskan sel berinti yang sehat karena semuanya mengeluarkan molekul MHC kelas
I. Jika infeksi virus atau perubahan neoplastik
MOLEKUL HISTOI(OMPATIBILITAS Sifat Umum Molekul I-Iistokompatibilitas. Meskipun pada mulanya dikenal sebagai antigen yang
bertanggung jawab terhadap penolakan organ (sehingga diberi nama histokompatibilitns, histo- = jaringan), saat ini molekul histokompatibilitas dikenal
sebagai unsur penting dalam menginduksi dan mengatur fungsi imun normal. Ingat kembali bahwa sel T (kecuali sel B) hanya dapat mengenali antigen yang terikat membran, dan hanya dalam konteks histokompatibilitas "diri sendirl" ; fenomena ini dikenal
BAB 5 PENYAI
DP
DR
F
Komplemen
r*r,,
ryr:e-:15,r.5:
BC
Sentromer
tP
(} [] 0
P (l
A
B0 P
Molekul kelas ll
0 Molekul kelas
tt
lll
Gen sitokin
Molekul kelas ,ll,l
PePtida
a NH 2 NHz
I
irrir
r:irr;
a2
I
,i S I
S
Mikroglobulin
Bz
J I
Rantai
cr
HOOC
TJ
B
Gambar 5-5 Gambaran skematik kompleks HLA dan molekul HLA. A. Jarak reiatif antara berbagai gen dan daerah pada kromosom 6 tidak terlihat. B. MHC ldan MHC ll memiliki struktur yang homolog, meskipun pengaturan subunit dan asal usul peptida pada celah antigen adalah berbeda (l ihat teks ). LT, mfotoksi n ; TN E fumor ne cro si s facto r. Ii
sebagai restriksi MHC. Dengnn demikinn, peran plkok molekul histokompntibilitns ndnlnh mengiktlt frngmen peptida protein nsing untttk disnjiknn pada sel T ynng
Molekul MHC kelas I dikode oleh tiga lokr-rs vang terikat erat yang disebr-rt dengan FILA-A. HLA-B, dan HLA-C (lihat Gbr.5-5). Tiap-tiap molekul ini adalah suattL heterodimer yang terdiri atas suatn rantai o 44-kD polimorfik yang berhublrngan secara nonkovalen dengan suatu mikroglobr"rlin B nonpolimorfik 12-kD (diberi kode oleh gen yang terpisah pada kromosom 15). Bagian ekstrasel rantai u mengandung celah tempat peptida asing berikatan pada molekul MHC untuk disajikan pada sel T CD8+ (lihat Gbr.5-5). Secara umum molekul MHC I berikatan dengan peptida yang berasai dari protein (misalnya, antigen virus) yang disintesis di dalam sel. Karena molekul MHC I secara jelas terdapat pada semr-ra sel berinti, sel yang terinfeksi virus dapat dideteksi dan dilisiskan oleh sel T
spesifik terhadnp nntigen yang sesttal, Selain itu, dengan mengikatkan KIR pada sel NK, molekul MHC kelas I akan mencegah lisis sel normal oleh sel NK. Yang akan dirangkum di sini hanya gambaran penting tentang molekul histokompatibilitas manLrsia, temtama
untuk memudahkan pemahaman mengenai perannya pada penolakan transplan dan pada kerentananan terhadap penyakit. Beberapa gen mengode molekui histokompatibilitas, tetapi gen yang terpenting adalah gen yangberkelompok pada segmen kecil kromosom 6.
Kelompok ini membentuk major histocompntiltility complex (MHC) manusia dan juga dikenal sebagai kompleks HLA (humnn leukocyte antigen) (Gbr. 5-5). Sistem HLA tersebut sangat poiimorfik; yaitu terdapat beberapa bentuk alternatif (alel) suatu gen pada setiap lokus (misalnya, sejauh ini telah digambarkan terdapat lebih dari 400 alel HLA-B yang berbeda). Seperti yang akan kita lihat, hal ini menjadikan hambatan yangberat bagi transplantasi organ. Berdasarkan atas strriktur kimia, sebaran jaringan, dan fungsinya, produk gen MHC terbagi menjadi tiga kategori:
sitotoksik.
I
Molekul MHC kelas II dikode oleh gen daiam regio HLA-D, tempat terdapatnya paling ticlak tiga subregio: DP, DQ, dan DR. Dalam beberapa hal, molekul MHC II berbeda dengan molekul MHC L Molekul MHC II adalah heterodimer dari sr.rbunit a dan B polimorfik yang berhr"rbungan secara nonkovalen (lihat Gbr.5-5). Seperti pada MHC I, bagian ekstrasel heterodimer MHC II memiliki celah r,rntuk
124
I
BAB
5
PENYAKIT IMUNITAS
pengikatan peptida antigen. Tidak seperti pada MHC I, distribusi jaringan sel yang mengeluarkan
MHC II sangat terbatas; sel ini secara konstitutif dikeiuarkan terutama pada APC (monosit, makrofag, dan sel dendrit) dan sel B. Selain itu, tipe sel lain, misalnya sel endotel pembuluh darah, fibroblas, dan sel epitel tribulus ginjal diinduksi untrrk mengeluarkan MHC II oleh interferon-cr (IFN-cr). Secara rlmum, molekul MI{C II berikatan dengan peptida yang berasai dari protein (misalnya, yang berasal dari bakteri ekstrasel) yang disintesis di luar sel. Hal ini memungkinkan bagi sel T CD4+ untuk mengenali kehadiran patogen ekstrasel dan unLuk merlandu suatu respons protektif yang diperantarai
r
Peran MHC dalam perangsangan sel-T mempunyai dampak yang penting pada regulasi genetik respons imun. Secara teoretis, kemampr"ran setiap alel MHC yang ada untuk mengikat antigen peptida yang berasal
dari patogen tertenbu dapat secara kritis mengatur daftar lengkap plranti sel T dari seorang individr-r yang dapat benar-benar "melihat" dan memberikan respons terhadap patogen tersebr"rt. Dengar-r kata lain, seorang
individu hanya akan mengenali dan menghimpun respons imnn melawan antigen y,ang ada jika indirridu tersebut mewarisi molekul MHC yang dapat mengikat peptida antigen dan menyajikannya kepada sel T. Akibat pewarisan gen spesifik bergantung pula pada sifat antigen dan jenis respons imr,rn yang dihasilkan"
jika antigennya adalah serbuk sari sejenis rumpnt-rumpntan dan responsnya adalah produksi antibodi IgE, individu ynlt bersangkr"rtan
sitokin (1ihat Gbr. 5-1). Protein kelas III meliputi beberapa komponen komplemen (C2, C3, dan Bf); gen untuk faktor nekrosis tumor (TNF) serta limfotoksin (TNF-p)
Sebagai contoh,
dikode pula di dalam MHC. Meskipun secara
hipersensitivitas tipe I (alergi) terhadap antigen tersebut. Sebaliknya, respons yangbaik terhadap s'r-ratu antigen virus dapat menguntungkan pel'amu.
genetik berkaitan dengan antigen kelas I dan II, molekul kelas III serta gen sitokin tidak bertindak sebagai antigen his tokompatibilitas (transplantasi) dan tidak akan dibahas lebih lanjut.
Kepentingan Molekul Histokompatibilitas. Setiap individu mewarisi satu alel HLA dari tlap orangtuanya sehingga untuk setiap lokus secara khusus akan
menampilkan dua molekul yang berbeda. Oleh karena itu, sel pada individu yang heterozigot mengeluarkan enam molekul HLA kelas I yang berbeda, tiga molekul berasal dari ibr-r dan tiga molekul berasal dari ayah. Demikian pula, seseorang akan mengeluarkan alel maternal dan paternal lokus MHC ll; karena rantai cr
dan B HLA-D mampll saling bercampr,rr dan mencocokkan diri (mix-nnd-ntntch), tiap sel yang mengeluarkan MHC ll dapat pr-ila memptrnyai lebih dari 20 molekul MHC II yang berbed a. AIel MHC ynng berbedn berikntan dengnn fragmcn peptida ynng herbedn, bergantung Ttada urutnn sssm smino khustts sunttL peptidn ynng ndn; oleh karena itu, keberagaman pengeluaran MHC memr,urgkinkan tiap sel menyajikan susunan antigen peptida yangbanyak. Namttn, karena
secara genetik akan rentan terserang penyakit
Hubungan HLA dan Penyakit. Banyak penyakit berkaitan dengan tipe HLA tertentu (Tabel 5-1). Yang paling dikenal adalah hubungan antara spondilitis ankilosa dan HLA-B27; individu yang rnempr.uryai antigen ini memiliki kemungkinan menderita penyakit ini 90 kali lebih besar (risiko relatif) daripada mereka yang HLA-B27-nya negatif. Penyakit yang berkaitan dengan FILA dapat dikelompokkan secara luas ke dalam kategori sebagai berikr.rt: (7) penynkit inflnn'Lnsi, Lermasnk spondilitis ankilosa dan beberapa artropati pascainfeksi, semuanya berhr"ibr.rngan dengan HLA B27; (2) gltlggLLan metnbolisme ymg ditrrunknn, seperti defisiensi 21-hidroksilase (HLA-Bw47); dan (3) pcrulnliit nrttoinllr?, termasr"rk endokrinopati antoimun, yang berhublmgan dengan a1el DR tertentu. Sampai saat ini, mekanisme yang mendasari semua hr-rbungan ini belrrrn dipahami. Dalam beberapa kasus, kaitan tersebut berasal dari kenyataan bahwa gen yang terkait dengan penyakit vang sesuai (misalnya, 21-hidroksi-
polimorfisme pada iokus utama HLA bersifat bebas pada populasi, sebenarnya akan mttncul kombinasi
molekul yang banyak sekali, dan tiap individr-r mengeluarkan suatu profil antigenik MHC yang unik pada permukaan selnya.
Kepentingan polimorfisme
Tabel 5-1. HUBUNGAN HLADENGAN PENYAKIT
ini akan jelas dalam
konteks transplantasi. Dalam kenyataannya, molekul
HLA pada muianya ditemukan dalam perjalanan ketika usaha transplantasi jaringan dimulai. Molekul HLA graft membangkitkan, baik respons humoral maupun respons se1u1ar, yang pada akhirnya menghancurkan graft (dibahas kemudian dalam bab ini).
Karena keparahan tingkat penolakan jaringan terutama berhubungan dengan tingkat perbedaan antara HLA donor dan resipien, penentllan tipe HLA memplrnyai kemaknaan klinis dalam pemilihan kombinasi donor-resipien yang sestlai.
Alel
Penyakit Spondilitis
Artritis
ankilosa
pascagonokokus
akut Artritis rematoid Hepatitis aktif kronik Sindrom Sjogren primer
DR4 DR3 DR3 I DR3
l DRI I
Defisiensi 2l
-hidroksilase
827 827
827
Uveitis anterior
Diabetes Bergantung insulin
HLA
Risiko Relatif 87,4 14,0 14,6
5,8 13,9 9,7 5,0 6,8
oRaona
14,3
Bw47
15,0
BAB 5 PENYAI
di dalam kompleks HLA. Dalam kasus gangguan yang diperantarai secara imunologis, sepertinya peran molekul MHC II dalam mengatur respons imunologis mungkin dapat relevan. Sebagai contoh, dapat dipikirkan bahwa hubungan antara penyakit autoimun tertentu dan HLA-DR dapat diakibatkan oleh respons imun yang berlebihan atau tidak sesuai terhadap antigen sendiri.
r I
SITOKIN: MEDIATOR TERLARUT SISTEM IMUN
Sifat Umum Sitokin. Sitokin adalah polipeptida dengan berat molekul rendah @iasanya 10-40 kD) yang disekresi oleh limfosit serta sei efektor dan APC; dalam situasi tertentu, sel epitel dan mesenkim merupakan
I
a
atasi penolakan terhadap suatu organ yang ditransplantasikan) akan mencegah aktivasi sel T. Sitokin menginduksi efeknya melalr-ri tiga cara: (1) bekerja pada sel yang sama dengan sel yang meng-
hasiikannya (elek nutokrln), seperti yang terjadi pada saat IL-2-yang dihasilkan melalui aktivasi sel T-meningkatkan pertumbuhan sel T; (2) memengaruhi sel lain yang berada di dekatnya (efek
IL-7-yang dihasilkan oleh sel stroma sltmstlm tulang-
pcrakrin), seperti yang terjadi pada saat
I
meningkatkan diferensiasi progenitor sel B dalam sumsum tulang; dan (3) memengartlhi sel secara sistemik (efek endokrln), contoh yang paling baik
r I r
dalam kategori ini adalah IL-1 dan TNF yang mengrespons fnse akut selama inflamasi terjadi. Sitokin dapat memperkuat kaskade. Oleh karena itu,
hasilkan
TNF menginduksi produksi IL-1, yang kemudian mengarahkan sintesis IL-6. Satu sitokin banyak dihasilkan oleh beberapa tipe sel yang berbeda. Contohnya,IL-1. dan TNF sebebr,rlnya dapat dihasilkan oleh setiap sel. Efek sitokin bersifat pleiott'opik, yaitu bekerja pada banyak jenis se1 dan menghasilkan berbagai efek
Sitolcin yarlg memerattsrsi imtLnitss bnunnn. Yang termasrik dalam kelompok ini adalah lL-1, TNF, IL-
6, dan interferon tipe 1. Sitokin tertentu dalam kelompok ini (misalnya, interferon) melindungr terhadap infeksi virlrs, sementara sitokin lain (misalnya, IL-1, TNF, IL-6) rnenginisiasi respons
sebagaisitokin.
r
Sitokin dapat bersif atnntngonistlk, dan dengan cara tersebut sitokin dapat secara hahrs mengatur intensitas dan tipe suatr-r respons imun. Sebagai contoh, IFN-y mengaktifkan makrofag sementara IL-10 mencegah aktivasi makrof ag.
menjadi lima kategori berdasarkan sifat umllmnya. Selain itu, meskipun sitokin ini secara khusus dihasilkan pula oleh berbagai jenis sel, snmber utamanya dapat diidentifikasi.
diklasifikasikan sebagai limfokin (dihasilkan oleh limfosit) dan monokin (dihasilkan oleh monosit,/ makrofag), saat ini semllanya secara umllm disebut Sitokin memerantarai efeknya dengan berikatan pada reseptor spesifik berafinitas tinggi pada sel targetnya. Sebagai contoh, IL-2 mengaktifkan sel T dengan berikatan pada reseptor IL-2 berafinitas tinggi (IL-2R). Blokade IL-2R oleh antibodi monoklonal antireseptor spesifik (misalnya, untuk meng-
T; namun, selanjutnya ditemukan pula bahwa sitokin ini dapat mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel B dan sel NK. Sitokin multipel dapat menginduksi efek serupa, yaitu efek berlebihsn. Sebagai contoh, IL-1 dan TNF mempunyai profil efektor yang sangat milip.
Kelompok Urnurn Sitokin. Meskipr-rn sebagian besar mempunyai fi-rngsi efektor berspektrr-rm luas, sitokin yang dikenal saat ini dapat dikelompokkan
sumber yang penting pula. Meskipun pada mulanya
r
121
yang berbeda. Sebagai contoh,IL-2 pada mnlanya digambarkan sebagai suabr"r faktor pertumbuhan sel
lase) tertera
Induksi dan pengaturan respons imun melibatkan pemanduan interaksiberbagai tipe sel, termasuk 1imfosit, monosit, sel radang lainnya (misalnya, neutrofil), dan endotel. Banyak interaksi memerlukan kontak selke-sel yang erat; interaksi lainnya diperantarai oleh mediator terlamt yang memiliki masa kerja singkat yang disebut dengan sitokin.
'
I
proinflamasi nonspesifik, misalnya aktivasi sel endotel dan sel radang mononuklear serta induksi sintesis ncttte-phtse-renctnnt oleh hati. Sumber utama sitokin ini adalah makrofag. Sitolcin vang mengntw' pertumbuhnn, sktiussi, dnn diferensinsi limfosit. Yang termasuk dalain kategorl ini adalah IL-2, IL-4,IL-5,IL-12, IL-15, dan trnnsforming groruth fnctor-u (TGF-cx). Beberapa sitokin, misalnya IL-2 dan IL-4, biasanya membantti pertttmbuhan dan diferensiasi limfosit; sementara yang lain, misalnya IL-10 dan TGF-a, mengatnr respons imun. Perhatikan pula bahwa beberapa sitokin ini (misalnya, IL-2) terma-suk ke dalam sitokin T"1, yang mengarahkan respons yang diperantarai sel, sedangkan yang lain (misalnya,IL-4, IL-10) dianggap merllpakan sitokin T*,2, yang melawan efek T,,1 dan/atau meningkatkan aspek tertentu imunitas humoral. Sitokin ylng mengaktiunsi sel rndnng. Yang termasuk kategori ini adalah IFN-y (dianggap sebagai sitokin T,,1), TNF, limfotoksin (TNF-p), serta faktor penghambat migrasi. Sebagian besar sitokin ini berasal dari sel T dan be_kerja nntuk mengaktifkan fungsi sel efektor yang tidak spesifik terhadap antigen.
Kemokin ndalnh sitokitr ynng belcerjn untuh merekrttt sel rndang menuju tenrpnt cedern (Bab 2). Hal ini terjadi pada subkelompok yang berbeda secara struktural, dengan dua kelompok utama yang dikenal sebagai kemokin C-C dan C-X-C berdasarkan susunan residu sistein (C) tertentu. Kemokin C-XC, termasuk IL-8, dihasilkan oleir makrofag dan sel
122
a
A
5
BAB
PENYAKIT IMUNITAS
jaringan (seperti endotel) yang teraktivasi. Kemokin C-C dihasilkan sebagian besar oleh sel T dan meliputi MCP-7 (monocyte chemoattractant protein 1) serta MIP-1cx (monocyte intlammutory protein 1a). Sitokin yang merangsnng hematopoiesis. Beberapa
anggota kelompok
ini disebut faktor pernngsang
koloni CSF, colony stimulating factor) karena ciri
asalnya didasarkan atas kemampuannya meningkatkan pertumbuhan koloni sel hematopoietik dari prekursor sumsum tulang. Sumber utama sitokin ini adalah limfosit dan sel stroma sumsum tulang. Contohnya, CSF makrofag-granulosit ([CM]CSF) dan CSF granulosit ([G]-CSF), yang bekerja pada sel progenitor yang telah menyatu, serta faktor sei stem (disebut pula ligan c-kit),yang bekerja pada sel stem pluripoten. Meskipun pemahaman mengenai biologi sitokin tampak mengkhawatirkan, hal ini mempunyai banyak
apiikasi terapeutik yang praktis. Dengan mengatur produksi atau kerja sitokin, kemungkinan kita akan dapat mengendalikan efek merugikan reaksi inflamasi atau reaksi imun yang merusak jaringan. Lebih dari itu, sitokin rekombinan dapat diberikan untuk me-
Rantai
cr
ningkatkan imunitas dalam melawan kanker atau infeksi mikroba (imunoterapi). Pada saat ini, kedua upaya tersebut sedang dikembangkan.
Penyakit Akibat Produksi Sitokin yang Berlebihan: Superantigen. Sttperanligen adalah suatu kelompok protein mikroba yang berikatan dengan molekul MHC kelas II di iuar celah pengikatan antigen. Superantigen ini kemudian merangsang banyak sel T CD4+ yang tidak spesifik antigen melalui interaksi dengan semua TCR yang menunjukkan suatu regio tertentu yang berubah-ubah pada rantai B (subunit VB) (Cbr.5-6). Karena regio Vp yang sama dapat digLrnakan
oleh sejumlah besar TCR (satu di antara lima sel T membawa subunit VB yang sama), secara fungsional superantigen merupakan crktiastor seI-T poliklonnl.
Dengan demikian, jika ada, superantigen dapat mengaktivasi sel T dalam jumlah besar dan akan menimbnlkan patologi yang diperantarai oleh sitokin (TNF dan IL-2) secara luas yang serupa dengan syok yang diinduksi oleh lipopolisakarida bakteri gramnegatif (Bab 4 dan 9). Superantigen tergambar oleh eksotoksin stafilokokus, dan proses patologis yang menyertai enterotoksin stafilokokus (keracunan makanan), toksin eksfoliatif (stnphylococcnl scslded skin syndrome), dan eksotoksin yang menyertai sindrom syok toksik (toksin 1), semr-ranya disebabkan oleh aktivasi sel-T poliklonal yang seianjutnya terjadi pelepasanTNF dan IL-Zyang1ar,rh di atas normal.
MEKANISME JEJAS YANG DIPERANTARAI IMUN
..-:.=;:=.-=:-:;:-:i:.::-:r.:,.!=:-=
(REAKSt
:
:: q:5
ii i.r
i
:!a:=.5:! \ ri .r1lr!
-.:+:::{+r=:13.!-'
i1'
i'
\,,;1."/*
/
Rantai Heterodimer I
t,I
TCR I
Protein
cos
v SEL T CD4+
Aktivasi sel T dan elaborasi sitokin
Gambar 5-6 Gambaran skematik pengikatan superantigen terhadap TCR subunit B dan di luar celah pengikatan antigen pada molekul MHC ll. Hasilnya adalah aktivasi poliklonaldisertai produksi sitokin pada setiap sel T dengan subunit
B
yang sesuai.
H
I
PERSENSTTTVTTAS)
Meskipun aktivasi imun menyebabkan dihasilkannya antibodi serta respons sel-T yang pada umtrmnya memberi perlindungan terhadap infeksi (dan terhadap beberapa lumor yang meluas), respons tersebut secara potensial dapat pula merusak j aringan pej amu. Adanya sistem check snd bolance yang sangat baik biasanya memungkinkan adanya pembasmian organisme antigen-spesifik yang menginfeksi meskipun hanya karena jejas yang ringan dan tidak membahayakan. Namun, seperti yang telah disebutkan, jenis infeksi tertentu (misalnya, virus) dapat memerlukan perusakan jaringan pejamu untuk menghilangkan penyakit. Pada jenis infeksi lain (misalnya,. tuberkulosis), hanya dapat dikendalikan melalui suatu respons selular yang menaklukkan agen penyerang dengan makrofag yang
diaktivasi dan pembentukan jaringan parut, yang sering kali disertai dengan mengorbankan parenkim normal yang berdekatan. Penting pula untuk diperhatikan bahwa produk bakteri tertentu dapat merangsang makrofag (misalnya, endotoksin [Bab 4 dan 9] ) atau menginduksi aktivasi poliklonal sel T (misalnya, superantigen [ihat bahasan sebelumnya]), sehingga menimbulkan patologi sistemik karena pembuatan sitokin yang berlebihan. Bahkan, ketika respons pejamu ter-
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
I
123
hadap agen infeksius bersifat spesifik-antibodi, anti-
Reaksi hipersensitivitas menlrmt kebiasaan dibagi
bodi tersebut kadang-kadang dapat bereaksi silang dengan antigennya sendiri (misalnya, antibodi antr-
lebih lanjtit ke dalam empat tipe; tiga tipe merr.rpakan variasi pada cedera yang diperantarai oleh antibodi, sedangkan tipe keempat diperantarai oleh sei:
kardiak setelah terjadi infeksi streptokokus tertentu, yang menyebabkan penynkit jnnttmg remntilc [Bab 11]).
Kompleks imun yang tersusun atas antibodi yang spesifik dan antigen dalam sirkulasi dapat pula mengendap pada tempat ya.g tidak sesuai sehingga menyebabkan cedera melalui aktivasi kaskade komplemen
atau dengan memudahkan pengikatan neutrofil dan
makrofag (contohnya, glonerulonefritis pnscastreptokoktLs [Bab 1a]). Jika antibodi yang dibuat sebagai respons terhadap antigen tertentu adalah IgE, respons
selanjuLnya terhadap antigen tersebut akan disebut hipersensitivitas segera, yang secara potensial akan memnncak pada nnnfilnksrs. Pada akhirnya, tidak semlla antigen yang menadk perhatian limfosit bersifat elcsogen. Sistem
imnn kadang-kadang (sayangnya
jarang teqadi) kehilangan toleransinya terhadap antigen endogen sehingga menyebabkan penyakit autoimun. Semua bentuk jejas yang diperantarai imr-rn ini secara kolektif merupakan reaksi hipersertsitiuitns.
Istilah hipersensitiallns agak menyesatkan karena menunjukkan sensitivitas terhadap snatu antigen yarrg abnormal atau berlebihan (misalnya, penolakan ter-
hadap graft jaringan yang berasal dari donor yang berbeda secara antigenik). Penyakit hipersensitivitas paling baik diklasifikasikan berdasarkan mekanisme imunologi yang mengar,vali penvakit tersebr"rt (Tabel 52). Namrir-r, klasifikasi penyakit vang diperantarai imun ini agak berubah-ubah. Seperti yang akan kita lihat, semua tipe reaksi dapat muncr"rl bersama menyertai sualt-r penyakit; sering kali, cedera se1 berperan penting pada keadaan patologis "httmoral" danbegitr-r pula sebaliknya. Meskipun demikian, pendekatan ini tentu bernilai karena menjelaskan cara respons imun yang pada akhirnya menyebabkan jejas jaringan dan penyakit.
f Penyakit tipe I dtaklbatkan oleh antibodi IgE yang diadsorbsi pada sel mast atau basofil; ketika molekr-rl IgE ini berikatan pada antigen spesifiknya (alergen), molekul akan dipicu rurtuk melepaskan amina rraso-
aktif dan mediator lain yang kemudian memengaruhi permeabilitas vaskular dan kontraksi otot polos di berbagai organ.
II disebabkan oleh antibodi htrmoral yangberikatan pada jaringan tertentr.r atau antigen
Ganggr"ran tipe
permnkaan sel dan menyebabkan proses patologis dengan memr-rdahkan sel mengalami fagositosis atau lisis yang diperantarai oleh komplemen.
I Cangguan tipe III paling baik dianggap
sebagai
"penyakit kompleks imun"; antibodi mengikat antigen r-rntuk membentuk kompleks antigen-altibodi yangbesar yang mengendap di berbagai pembuluh darah dan mengaktivasi komplemcn. Kompleks imun serta fragmen aktivasi komplemen jr-rga menarik perhatian neutrofil. Pada akhirnya, komplemen yang diaktivasi serta pelepasan enzim neutrofilik dan molekrrl toksik lain (misalnya, metabolit oksigen) inilah yang menyebabkan kemsakan jaringan pada penyakit kompleks imun. Cangguan tipc IV (disebut pula "hipersensitivitas tipe lambat") merupakan respons imlrn selular yang limfosit T spesifik antigennyn 6erlrpakan penyebab irtanr.r jejas sel d.rn jrrirrg.rrr.
Hipersensitivitas Tipe l (Alergi dan Anafilaksis) I{ipersensitivitas tipe I merupakan suatu respons jaringan yang terjadl secara cepat (secara khusus hanya dalam bilangan menit) setelah teqadi interaksi antara
Tabel 5-2. MEKANISME BERBAGAI GANGGUAN YANG DIPERANTARAI SECARA I MUNOLOGIS
Tipe
Mekanisme lmun
Gangguan Prototipe
I
Tipe Anafilaksis
Anafilaksis, beberapa bentuk asma bronkial
ll
Alergen mengikat silang antibodi lgE J pelepasan amina vasoaktif dan mediator lain dari basofil dan sel mast + rekrutmen sel radang lain
Antibodi terhadap Antigen Jaringan
lgG atau lgM berikatan dengan antigen pada permukaan sel + fagositosis sel target atau lisis sel target oleh komplemen atau sitotoksisitas yang diperantarai oleh sel yang bergantung antibodi Kompleks antigen-antibodi + mengaktifkan komplemen + menarik perhatian neutrofil -r pelepasan enzim lisosom, radikal bebas oksigen, dan lain-lain Limfosit T tersensitisasi + pelepasan sitokin dan sitotoksisitas yang diperantarai sel T
Tertentu
lll
Penyakit Kompleks lmun
lV Hipersensitivitas Selular (Lambat)
Anemia hemolitik autoimun, eritroblastosis fetalis, penyakit Goodpasture, pemfigus vulgaris , serum slckness, lupus eritematosus sistemik, bentuk teftentu glomerulonefritis akut
Reaksi Arthus
Tuberkulosis. dermatitis kontak. penolakan
transplan
124
.
AAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
alergen dengan antibodi IgE yang sebelumnya berikatan pada permukaan sel mast dan basofil pada pejamu yang tersensitisasi. Bergantung pada jalan masriknya, hipersensitivitas tipe I dapat terjadi sebagai reaksi lokal
saraf serta di dalam subepitel. Sitoplasmanya mengandung granula diiapisi membran yangmem-
yang benar-benar mengganggu (misainya, rhinitis mlrsiman, atau hny feuer) atav sangat melemahkan (asma) atau dapat berpuncak pada suatu gangguan
(dan basofil) diaktivasi oleh IgE yang bertar.rtan silang yang terikat pada permukaan sel melalui reseptor Fc yang berafinitas tinggi; sel mast dapat puia dipicu oleh rangsang 1ain, seperti komponen komplemen CSa dan C3a (anafilaktoksin [Bab 2]) yang berikatan pada reseptor membran sel mast spesifik. Sel mast dapat pnla diinduksi untnk mengeluarkan grannlanya oleh sitokin tertentu yang
punyai berbagai mediator yang aktif secara biologis. Seperti yang akan digambarkan kemudian, sel mast
sistemik yang fatal (anafilaksis). Banyak reaksi tipe I yang terlokalisasi mempr.rnyai dua tahap yang dapat ditentukan secara jelas: (1) respons awal, ditandai dengan vasodilatasi, kebocoran vasknlar, dan spasme otot polos, yang biasanya muncul dalam rentang waktu 5 hingga 30 menit setelah terpajan
oleh srratr.r alergen dan menghilang setelah 60 menit; dan (2) kedtta, reaksi fase lambat, yang muncul2 hingga B jam kemudian dan berlangsung selama beberapa hari. Reaksi fase lambat ini ditandai dengan infiltrasi eosinofil serta se1 peradangan akut dan kronis lainnya yang lebih hebat pada jaringan dan juga ditandai dengan penghancuran jaringan dalam bentuk kerusakan sel epitel mukosa. Karena se1 mast dan basofil mempakan inti dari
terjadinya hipersensi tivitas tipe I, beberapa
karakteristiknya yang menonjol akan dikaji trlang pertama kali dan kemudian akan dibahas mengenai mekanisme imun yang mendasari bentuk hipersensitivitas ini.
r
berasal dari makrofag (misalnya, IL-8), obat-obatan seperti kodein dan morfin, melitin (terdapat dalam
I
bisa lebah), dan rangsang fisik (misalnya, pal1as, dingin, dan sinar matahari). Daiam banyak hal, basofil senlpa dengan sel mast, tetapi secara normal tidak terdapat dalam jaringarL. Basofil justru masrrk sirkulasi darah dalam jr-rmlah yang sangat sedikit dan, seperti grantrlosit lainlya, dapat direkrut menuju tempat peradangau" Pada manusia, reaksi tipe I diperantarai oleh anti-
bodi IgE. Rangkaian kejadiannya dimr-rlai dengan pajanan awal terhadap antigen tertentu (alergen).
Sel mast berasal dari sumsum tulang dan tersebar secara luas dalam jaringan; sei ini ditemukan me-
Alergen tersebut merangsang induksi sel T CD,4+ tipe T,u2. Sel CD4+ ini berperan penting dalam patogenesis hipersensitivitas tipe I karena sitokin yang disekresikannya (khususnya lL-4 dan IL-S) menyebabkan diproduksinya IgE oleh sel B, yang bertindak sebagai
nonjol pada daerah di dekat pembuluh darah dan
faktor pertumbr"rhan unftrk sel mast, serta merekrut darr
Antigen (alergen) r.r{*rri
' :r tr
r,,,
...:,,.
.:
Pertautan silang
APC
{
TCR
Respons awal
v
Vasodilatasi Kebocoran vaskular Spasme otot polos
tL-4' Sel B lgE
'--Sel Tr2
tL-3
/ tL-5
Sel mast
rr- g
ll-s=-.
Pelepasan mediator primer dan sekunder Pelepasan
GM-CSF
Aktivasi
granula #
Reaksi fase lambat Edema mukosa Sekresi mukus lnfiltrasi leukosit Kerusakan epitel Bronkospasme
Rekrutmen eosinofil
Gambar 5-7 Rangkaian peristiwa yang menimbulkan hipersensitivitas tipe l. APC, antigen-presenting cell; GM-CSF, granulocyte-magrophage colonystimulating facfoe TCR, T-cell receptor, sel TH2, sel T helper CD4+.
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS Antigen lgE
Sinyal untuk aktivasi fosfolipase A2
Reseptor Fc lgE Sinyal untuk degranulasi
Sinyal untuk aktivasi gen sitokin
'
125
meliputi adenosin (menyebabkan bronkokonstriksi dan menghambat agregasi trombosit) serta faktor kemotaksis untuk neutrofil dan eosinofil. Mediator lain ditemukan dalam matriks granula dan melipr-rti heparin serta protease netral (misalnya, triptase). Protease menghasilkan kinin dan memecah komponen komple-
men untuk menghasilkan faktor kemotaksis dan inflamasi tambahan (misalnya, C3a [Bab 2]).
MEDIATOR SEKUNDER Fosfolipid membran
disekresi
:*
$d
Sitokin yang
Asam arakhidonat
PAF
l\
l\
s\ l\
r
Leukotrien Prostaolandin Ba, C4, :.
---- --- -- - -- - -- --Mediator primer (RESPONS AWAL)
D4
Mediator ini mencakup dua kelompok senvawa: mediator lipid dan sitokin. Mediator lipid dihasilkan melalui aktivasi fosfolipase Ar, yang memecah fosfolipid membran sel mast nntnk menghasilkan asam arakhidonat. Selanjulnya, asam arakhidonat mempakan senyawa induk untuk menyintesis leukotrien dan prostaglandin (Bab 2).
62
:
_
_:
Mediator sekunder (REAKSI FASE LAIVBAT)
Leukotrien
Aktivasi sel mast pada hipersensitivitas tipe I dan pelepasan N
CF,
n e
Cn
dan D,, merupakan agen vasoaktif dan
spasmogenik yang dikenal paling poten; pada dasar molar, agen ini beberapa ribu kali Iebih aktif daripada histamin dalam meningkatkan permeabilitas vaskular dan dalam menyebabkan kontraksi
Gambar 5-8
med iatornya. ECF, eo si no p h i I ch emotactic facfof
Leukotrien berasal dari hasil keqa S-lipoksigenase pada prekursor asam arakhidonat dan sangat penting dalam patogenesis hipersensitivitas tipe I.
utro ph i I
chemotactic facfor; PAF, platelet activating factor.
mengaktivasi eosinofil. Antibodi IgE berikatan pada reseptor Fc berafinitas tinggi yang terdapat pada sel mast dan basofii; begitu sel mast dan basofil "dipersenjatai", individu yang bersangkutan diperlengkapi untuk menimbr,rlkan hipersensitivitas tipe I (Gbr. 5-7). Pajanan uiang terhadap antigen yang sama mengakibatkan pertautan-silang pada IgE yang terikat sel dan memicu suatu kaskade sinyal intrasel sehingga terjadi pelepasan beberapa mediator kuat (Gbr. 5-8). Salah satr.r perangkat sinyal mengakibatkan degranulasi sel mast disertai pengeluaran mediator praformasi atau primer; perangkat sinyal lainnya akan menginduksi sintesis de novo serta melepaskan mediator sekunder, seperti metabolit asam arakhidonat dan sitokin.
otot polos bronkus. Leukotrien B* sangat kemotaktik untuk neutrofil, eosinofil, dan monosit.
r
Prostagiandin D, adalah mediator vang paling
I
banyak dihasilkan oleh jah,rr siklooksigenase dalam sel mast. Mediator ini menyebabkan bronkospasme hebat serta meningkatkan sekresi mukus. Faktor pengaktivasi trombosit (Bab 2) merupakan
r
mediator sekunder lain, mengakibatkan agregasi trombosit, pelepasan histamin, dan bronkospasme. Mediator ini juga bersifat kemotaktik untuk neutrofil dan eosinofil. Meskipun produksinya diawali oleh aktivasi fosfolipase Ar, mediator ini bukan produk metabolisme asam arakhidonat. Sitokin yang diprodr,rksi oleh sel mast (TNF,IL-i, IL-4,IL-s, dan IL-6) dan kemokin berperan penting
pada reaksi hipersensitivitas tipe I melalui kemampllannya merekrut dan mengaktivasi berba gai macam sel radang. TNF merupakan mediator yang sangat poten dalam adhesi, emigrasi, dan arktivasi leukosit. IL-4 juga merupakan faktor pertumbuhan
sel mast dan diperlukair untuk mengendalikan sintesis IgE oleh sel B. Secara ringkas, berbagai senyawa kemotaksis, vaso-
MEDIATOR PRIMER
aktif, dan bronkospasme (Tabel 5-3) memerantarai reaksi hipersensitivitas tipe I. Beberapa senyawa ini
Setelah pemicuan IgE, mediator primer (praformasi) di dalam granula sel mast dilepaskan untuk memulai tahapan awal reaksi hipersensitivitas tipe I. Histamin, yang merupakan mediator praformasi terpenting, menyebabkan meningkatnya permeabilitas vaskular, vasodilatasi, bronkokonstriksi, dan meningkatnya sekresi mukus. Mediator lain yang segera dilepaskan
dilepaskan secara cepat dari sel mast yang tersensitisasi dan bertanggung jawab terhadap reaksi segera yang hebat yang berhubtmgan dengan kondisi seperti ana-
filaksis sistemik. Senyawa lain, seperti sitokin, bertanggung jawab terhadap reaksi fase lambat, termasttk rekrutmen sel radang. Sel radang yang direkrut
secara sekunder tidak hanya melepaskan mediator
,|26
I BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
Table 5-3. RINGKASAN KERJA MEDIATOR SEL MAST PADA HIPERSENSITIVITAS TIPE I Parasit
Kerja
Mediator
lnfiltrasi sel
Sitokin (misalnya, TNF) Leukotrien B, Faktor kemotaksis eosinofil pada
"*=
vaskular)
.-,1
4-Y
.1.
Antibodi lgE
JL
Histamin
Faktor pengaktivasi trombosit Leukotrien C4, D4, E, Protease netral yang
Reseptor Fc lgE pada sel mast Degranulasi: pelepasan
mengaktivasi komplemen dan kinin
faktor vasoaktif dan kemotaktik
Prostaglandin D, Spasme otot polos
f
Respons sel B
anafilaksis Faktor kemotaksis neutrofil pada anafilaksis Faktor pengaktivasi trombosit Vasoaktif (vasodilatasi, meningkatnya permeabilitas
Antigen ulat bulu
Leukotrien Co, D4, E' Histamin
Prostaglandin Faktor pengaktivasi trombosit
Rekrutmen eosinofll, trombosit, dan makrofag yang membawa reseptor Fc lgE
tambahan, tetapi juga menyebabkan kerusakan epitel setempat.
Eosinofil direkrut oleh eotaksin dan kemokin lain yang dilepaskan dari epitei yang diaktivasi oleh TNF dan merupakan efektor penting pada cedera jaringan dalam respons fase lambat pada hipersensitivitas tipe I. Sebagai contoh, eosinofil menghasilkan protein dasar
utama dan protein kationik eosinofil, yang toksik terhadap sel epitel. Demikian pula, leukotrien C, dan faktor pengaktivasi trombosit yang dihasilkan oleh eosinofil secara langsung akan mengaktivasi pelepasan mediator sel mast. Akibatnya, sel yang direkrnt akan memperkua t dan mempertahankan respons peradangan pada saal tidak adanya pajanan alergen tambahan. Karena inflamasi merrlpakan komponen utama reaksi fase lambat dalam hipersensitivitas tipe I, biasan\'.r
Parasit yang diserang oleh leukosit yang mempunyai lgE
Gambar 5-9 Penghancuran parasit yang dimediasi lgE
pengendaliannya memerlukan obat antiinflamasi berspektrum luas, seperti kortikosteroid.
MANIFESTASI KLINIS Reaksi tipe I dapat terjadi sebagai suatu gangguan sistemik atatt reaksi lokal. Sering kali hai ini ditenbLrkan oleh rute pajanan antigen. Pemberian antigen protein atau obat (misalnya, bisa lebah atau penisilin) secara
sistemik (parenteral) menimbulkan annfilnksis sistemik. Dalam beberapa menit setelah pajanan, pada
pejamu yang tersensitisa.si akan munctLl rasa gatal, ttrtilvrris (bintik meral. dan bengkak), dan eritema kulit, diikuti oleh kcsu l. .,,n bernapas berat yang disebabkan
oleh bronkoko, i:,triksi paru dan diperkuat dengan hipersekresi mukus. Edema laring dapat memperberat
persoalan dengan menyebabkan obstruksi saluran
pernapasan bagian atas. Selain itn, otot semlla saluran pencemaan dapat terserang, dan merrgakibatkan vomitus, kaku perut, dan d.iare. Tanpa interrrensi segera, dapat terjadi vasodilatasi sistemik (syolc onnfilalctik),
dan penderita dapat mengalami kegagalan sirkulasi dan kematian dalam beberapa menit. Renksi /okal
biasanya terjadi bila antigen hanya
terbatas pada ternpat tertentu sesLlai dengan jalur pemajanannya, seperti kulit (kontak, menygbsb(nn
urtikaria), traktus gastrointeslinal (ingesti, menyebabkan diare), atau partl (inhalasi, menyebabkan bronkokonstriksi). Bentuk Lrmum alergi kulit dan makanan, hny fetter, serta bentuk tertentu asnra merupakan contoh reaksi anafilaksis yang teriokalisasi.
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS Kerentanan terhadap reaksi tipe I yang terlokalisasi sepertinya dikendalikan secara genetik, dan istilah a t op i drgttnakan untu k menunj ukkan kecenderungan familial terhadap reaksi terlokalisasi semacam itu. Pasien yang menderita alergi nasobronkial (termasuk hny feuer dan beberapa
cacing, dan Gambar 5-9 memperlihatkan suatu gambaran skematik proses antibodi igE yang dapat bekerja secara langsung untuk merusal:larva skhistosoma dengan merekrut sel radang dan rnenghasilkan sitotoksisitas selular yang berganturrg antibodi.
Hipersensitivitas Tipe ll (Bergantung Antibodi) Hipersensitiuitns tipe II diperantarni oleh nntibodi yang diarahkan untuk melawan antigen tnrget padn permukann sel stsrL komponen jnringnn lninnyn. Antigen tersebut dapat merupakan molekul intrinsik normalbagi membran sel atau matriks ekstraselular, atau
dapat merupakan antigen eksogen yang diadsorbsi (misalnya, metabolit obat). Pada setiap kasus tersebut, respons hipersensitivitas disebabkan oleh pengikatan
antibodi yang diikuti salah satu dari tiga mekanisme bergantung antibodi (Gbr. 5-10) :
REAKSI YANG BERGANTUNG KOM PLEMEN
127
Goodpasture [-1ibahas kemudian]). Secara klinis, reaksi yang diperantarai oleh antibodi terjadi pada keadaan sebagaibenkut:
a
bentuk asma) sering kali
mempunyai riwayat keluarga yang menderita kondisi serllpa. Dasar genetik atopi belum dimengerti secara jelas; namun, suatu str-rdi menganggap adanya suatu hubungan dengan gen sitokin pada kromosom 5q yang mengatur pengeluaran IgE dalam sirkulasi. Sebelum pembahasan mengenai hipersensitivitas tipe I ini diakhiri, penting untuk diperhatikan bahwa reaksi ini secara jelas tidak berkembang untuk menyebabkan ketidaknyamanan serta penyakit pada manusia. Hipersensitivitas tipe I, khususnya reaksi peradangan fase lambat, memainkan peran perlindungan yang penting terhadap infeksi parasit. Antibodi IgE dihasilkan sebagai respons terhadap berbagai infeksi
'
t
a
I
.
Reaksi trnnsftrsi, sel darah merah dari seorang donor yang tidak sesuai diir"rsak setelah diikat oleh antibodi resipien yang diarahkan untuk melawan antigen golongan darah donor. Eritroblnstosis fetalis karena inkompatibilitas antigen rhesus; antibodi maternal yang melawan Rh pada seorang ibu Rh-negatif yang telah tersensitisasi akan melewati plasenta dan menyebabkan kerusakan sel darah merah janin yang Rh-positif. Anemia hemolitik nutoimun, ngrnntilositosls, atar.r trombositopenin yang disebabkan oleh antibodi yang dihasilkan oleh seorang individu yang meng, hasilkan antibodi terhadap sel darah merahnya sendiri (Bab 12). Renksi obnt, antlbodi diarahkan unLnk melawan obat tertentu (atau metabolitnya) yang secara nonspesifik diadsorpsi pada permukaan sel (contohnya adalah hemolisis yang dapat terjadi setelah pemberian penisilin). Pemfigus aulgnris disebabkan oleh antibodi terhadap protein desmosom yang menyebabkan terlepasnya taut antarsel epidermis (Bab22)"
SITOTOKSISITAS SELULAR BERGANTUNG ANT|BODt (ADCC) Bentr,rk jejas yang diperantarai antibodi ini meliputi pembunuhan melalui jenis sel yang membawa reseptor untuk bagian Fc IgG; sasaran yang diselubungi oleh antibodi dilisiskan tanpa fagositosis ataupun fiksasi
komplemen (lihat Gbr. 5-l0B). ADCC dapat
diperantarai oleh berbagai macam leukosit, termasuk neutrofil, eosinofil, makrofag, dan sel NK, Meskipun secara khusus ADCC diperantarai oleh antibodi igG, dalam kasus tertentu (misalnya, pembumrhan parasit yang diperantarai oleh eosinofil; lihat Gbr. 5-9) yang digunakan adalah antibodi igE.
Komplemen dapat memerantarai hipersensitivitas
tipe II melalui dua mekanisme: llsls langsung dan opsoniznsi (lihat Gbr. 5-10,4). Pada srrotoksisitas yang
diperantarai komplemen, antibodi yang terikat pada antigen permukaan sel menyebabkan fiksasi komplemen pada permukaan sel yang selanjutnya diikuti lisis melalui kompleks penyerang membran (Bab 2). Sel yang diselubungi oleh antibodi dan fragmen komplemen C3b
(teropsonisasi) rentan pula terhadap fagositosis. Sel darah dalam sirkulasi adalah yang paling sering dirusak melalui mekanisme ini, meskipun antibodi yang terikat pada jaringan yang tidak dapat difagosit dapat menyebabkan fagositosis gagal dan jejas. Hal ini terjadi karena adanya pelepasan enzim lisosom eksogen dan/atau metabolit toksik (misalnya, sindrom
DISFUNGSI SEL YANG DIPERANTARAI ANTIBODI Pada beberapa kasus, antibodi yang diarahkan untuk melawan reseptor permukaan sel merusak atau mengacaukan fungsi tanpa menyebabkan jejas sel atau inflamasi (lihat Gbr. 5-10C). Oleh karena itu, pada miastenia gravis, antibodi terhadap reseptor asetilkolin dalam motor end-plnfe otot-otot rangka menggangglr transmisi neuromuskular disertai kelemahan otot. Sebaliknya, antibodi dapat merangsang fungsi otot. Pada penyakit Graves, antibodi terhadap reseptor hormonperangsang tiroid (TSH) merangsang sel epitel tiroid dan menyebabkan hipertiroidisme.
128
I BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
A, TERGANTUNG KOMPLEMEN
+Ab
+ komplemen
c5-9
\
c1423
Sel target Reseptor
c3b Reseptor Fc Makrofag Fagositosis
B. ADCC
'r
ANTIBODI ANTIRESEPTOR Sel target
// I
Reseptor
V
""
{
Asetilkolin
,/
Motor end-plate oada miastenia oravis
/':t""' 'l:i':*
-
NK*
Reseptor Fc Sel NK
Gambar 5-10 Gambaran skematik tiga mekanisme berbeda jejas yang diperantaraioleh antibodi pada hipersensitivitas tipe ll. A. Reaksi yang bergantung komplemen. Reaksi inl menyebabkan lisis sel atau membuatnya rentan terhadap fagositosis (opsonisasi). B. Sitotoksisitas diperantarai sel yang bergantung antibodi (ADCC). Sel target yang berbungkus lgG dibunuh oleh sel yang membawa reseptor FC untuk IgG (misalnya, sel NK). C. Antibodi antireseptor. Antibodi ini mengganggu fungsi normal reseptor. Dalam contoh ini, antibodi reseptor asetilkolin mengganggu transmisi neuromuskular pada miastenia gravis. Ab, antibodi.
Hipersensitivitas Tipe lll (Diperantarai Kornpleks lmun) Hipersensitiaitns tipe III dipernntnrai oleh peng' endapan kompleks antigen-nntibodi (imun), diikttti den,qan nktiaasi komplemen dsn nkumulnsi leukosit polimorfonuklear. Kompleks imun dapat melibatkan antigen eksogen seperti bakteri dan virus, atau antigen endogen seperti DNA. Penting untuk diperhatikan bahwa pembentukan kompleks imun semata tidak
sama dengan hipersensitiviias tipe III; korlpleks
alti-
gen-antibodi terbentuk selama berlangsungnya berbagai respons imun dan menunjnkkan mekanisme pembersihan antigen yang normal. Kompleks irnun
patogen terbentuk dalam sirkulasi dan kemr-rdian mengendap dalam jaringan atalrpnn terbentuk di daerah ekstravaskular tempat antigen tersebnt tertanam (kompleks imun in situ). Jejas akibat kompleks imun dapat bersifat sisternik jika kompleks tersebut terbentuk dalam sirkulasi
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
129
'
mengendap dalam berbagai organ, atat terloknlisnsi pada organ tertentu (rnisalnya, ginjal, sendi, atau kulit) fika kompleks tersebut terbenbr-rk dan mengendap pada tempat khusus. Tanpa memperhatikan pola distribusi, mekanisme terjadinya jejas jaringan adalah sama;
TAHAP
I
Pembentukan kompleks imun
namrln, urutan kejadian dan kondisi yang menyebabkan terbentuknya kompleks imun berbeda dan akan dibahas secara terpisah.
PENYAKIT KOMPLEKS IMUN SISTE M IK Patogenesis penyakit kompleks imun sistemik dapat dibagi menjadi tiga tahap: (1) pembentukan kompleks antigen-antibodi dalam sirkulasi dan (2) pengendapan kompleks imr-rn di berbagai jaringan, sehingga mengawali (3) reaksi radang di berbagai tempat di selumh tubuh (Cbr. 5-11). Serum sickness nktft adalah bentuk dasar (prototipe) suatu penyakit kompleks imun sistemik. Penyakit ini pertama kali digambarkan terjadi pada manusia saat serrlm asing diberikan untr-rk imunisasi pasif dalam
Kompleks antigen-antibod
i
TAHAP
II
Deposisi kompleks imun
jumlahbesar (misalnya, sertlm antitetanus kuda); pada saat ini, hal tersebttt jarang terjadi (misalnya, penderita yang diiryeksi dengan globr-rlin antitimosit kuda untuk pengobatan anemia aplastik). Kira-kira 5 hari setelah protein asing diinjeksikan, antibodi spesifik akan dihasilkan; antibodi ini bereaksi dengan antigen yang masih ada dalam sirkulasi untuk membentuk kompleks antigen-antrbodt (tnhnp pertnmn). Pada tnhap kedun,
kompleks antigen-antibodi yang terbentuk dalam sirkulasi mengendap di berbagai jaringan. Dtta faktor penting yang menentukan apakah pembentukan kompleks imun menyebabkan penyakit dan pengendapan jaringan: I Ukuran kompleks imun. Korli:.pleks yang sangat besar yang terbentuk pada keadaan jumlah antibodi yang berlebihan segera disingkirkan dari sirkulasi oleh sel fagosit mononuklear sehingga relatif tidak membahayakan. Kompleks paling patogen yang terbentuk selama antigen berlebih dan berukuran kecil atau sedang, disingkirkan secara lebih lambat oleh sel fagosit sehingga lebih lama berada dalam sirkulasi"
TAHAP III lnflamasi yang Diperantarai oleh Kompleks
Komplemen Neutrofil
Nekrosis fibrinoid
I Status sistem fngosit mononuklenr "
Karena normalnya menyaring keluar kompleks imttn, makrofag yang berlebihan atau disfungsional menyebabkan bertahannya kompleks imun dalam sirkulasi dan meningkatkan kemungkinan pengendapan jaringan.
Enzim lisosom neutrofil
Gambar 5-11 Gambaran skematis tiga tahap induksi hipersensitivitas tipe lll sistemik (kompleks imun) secara berurutan.
Selain itu, beberapa faktor lain memengaruhi apakah dan di mana kompleks imun mengendap.
Faktor ini meliputi muatan kompleks (anionik vs. kationik), valensi antigen, aviditas antibodi, afinitas antigen terhadap berbagai jaringan, arsitektur tiga dimensi kompleks tersebttt, dan hemodinamika pembuluh darah yang ada (Bab 14). Tempat peng-
endapan kompleks imun yang distikai adalah ginjal, sendi, kulit, jantung, permukaan serosa, dan pembnluh darah kecil. Lokalisasinya pada ginjal dapat dijelaskan sebagian melalui fungsi filtasi glomerulus, yaitr,r ter-
130
T BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
Iromnle*s
as-an]
Aktivasi komplemen
Gambar
i
NEUTROFIL
I
'
MAaa.....//.,/.,ffi.-......M11)
I Fagositosis kompleks
I Pelepasan
jejas jaringan yang diperantarai kompleks imun. Akibat yang di-
V
AGREGASI ffi
t
Gambaran skematis patogenesis
Pembentukan anafilatoksin
Faktor kemotaktik
5-12
timbulkan secara morfologis ter-
Pelepasan amin vasoaktif
lihat di dalam kotak.
I
V
YASQDILATASI DAN EDEMA
ftv," '"'4,.
W/////////////r'/////'/////////,//.M
enzim lisosom
t
perangkapnya kompleks dalam sirkulasi pada glome-
rullls. Belllm ada penjelasan yang sama memllas-
mengaktivasi faktor l-lageman; kedua reaksi ini meningkatkan proses peradangan dan mengawali
kannya LlntLlk lokalisasi kompleks imun pada tempat
pembentukan mikrotrombrrs yang berperan pad a jejas
predileksi lainnya.
jaringan melalui iskemia lokal (Gbr. 5-12). Lesi
Untr-rk kompleks yang meninggalkan sirkulasi dan mengendap di dalam atau di hiar dinding pernbuluh darah, harus terjadi peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Hal ini mungkin terjadi pada saat kompleks imun berikatan dengan sel radar-rg n-relalui reseptor Fc dan C3b dan memicu pelepasan mediator vasoaktif dan/atau sitokin yang meningkatkan permeabilitas. Saat kompleks tersebut mengendap dalam jaringan, terjadi tnhnp ketign, yaitlr reaksi radang. Selama tahap ini (kira-kira 10 hari setelah pemberian antigen), munclll gambaran klinis, seperti demam, urtikaria, artralgia, pembesaran kelenjar getah bening,
patologis yang dihasilkan disebr"rt dengan rtnsktLlitis jika terjadi daiam pembuluh darah, glonrcnLlonefritis jika terladi di glomerulus ginjal, nrtritis jika ter"jadi di
dan proteinuria.
Dimana pun kompleks imunmengendap, kerusakan jaringannya senlpa. Aktirrasi komplemen oleh
sendi, dan seten-rsny:r. Jelasnva hanya antibodi pengikat komplemen (yaitu IgG dan IgM) yang dapat mengindr-rksi lesi semacam itu. Karena IgA dapat pula mengaktirrasi komplemen melalui jalur alternatif, kompleks yang mengandung lgA dapat pr-rla menginduksi jejas jaringan. Peran penting kompiemen dalam patogenesis jejas jaringan didukLrng oleh adanya pengamatan bahwa pengurangan kadar komplemen semm secara eksperimental akan sangat menurlLnkan keparahan lesi, demikian pr.rla yang terjadi pada neutrofil. Selsmn fnse alrtif penynkit, Irortsumsi lromplemt:n ncnrLrtLnlcntt kndnr serum.
kompleks imun merupakan inti patogenesis jejas, melepaskan fragmen yang aktif secara biologis seperti anafilatoksin (C3a dan CSa), yang meningkatkan permeabilitas pembuiuh darah dan bersifat kemotaksis
untuk leukosit polimorfonrrklear (Bab 2). Fagositosis kompleks imun oleh neutrofil yang terakumulasi menimbr-r1kan pelepasan atatt produksi sejumlah substansi proinflamasi tambahan, termastik prostaglandin, peptida vasodilator, dar-r snbstansi kemotaksis, serta enzim lisosom yang mampLl mencerna membran
basalis, kolagen, elastin, dan kartilago. Kerusakan jaringan jr.rga diperantarai oleh radikal bebas oksigen yang dihasilkan oleh neutrofil teraktivasi. Kompleks imun dapat pula menyebabkan agregasi trombosit dan
MORFOLOGI Akibat morfologis jejas kompleks imun didominasi oleh vaskulitis nekrotikans akut, mikrotrombus, dan nekrosis iskemik superimposed yang disertai inflamasi akut pada organ yang terkena. Dinding pembuluh darah yang nekrotik mempunyai gambaran eosinofilik berkabut
yang disebut dengan nekrosis fibrinoid yang disebabkan oleh pengendapan protein (Gbr. 5-13). Kompleks imun tersebut dapat terlihat di dalam jaringan,
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T
131
biasanya dalam dinding pembuluh darah, baik dengan
mikroskop elektron (Gbr. 5-144) maupun imunofluoresensi (Gbr. 5-148). Dalam waktu tertentu lesi tersebut cenderung mereda, terutama jika hanya disebabkan oleh pajanan tunggal antigen (misalnya, serum sickness akut dan glomerulonefritis pascastreptokokus akut (Bab 1a). Namun, penyakit kompleks imun kronis berkembang jika terdapat antigenemia persisten atau pajanan berulang terhadap suatu antigen. Hal ini terjadi pada beberapa penyakit yang menyerang manusia, misalnya lupus eritematosus sistemik (SLE). Meskipun terdapat kenyataan bahwa perubahan morfologis serta gambaran lainnya sangat kuat menunjukkan adanya penyakit konrpleks imun, yang sangat sering terjadi adalah antigennya tidak diketahui. Yang termasuk dalam kategori ini adalah poliarteritis nodosa, glomerulonefritis
membranosa, serta beberapa vaskulitis.
CL
Gambar 5-14 Deposisi kompleks imun dalam glomerulus. A. Glomerulonefritis
Gambar 5-13
membranosa. Gambaran mikroskop elektron menunjukkan adanya endapan padat-elektron (panah)di sepanjang sisi epitel membran
Vaskulitis kompleks imun. Dinding pembuluh danah nekrotik digantikan
basalis (B). B. Gambaran mikroskop imunofluoresensi yang diwarnai
oleh bahan'Tibrinoid" berwarna merah muda dan kabur. (Sumbangan
dengan anti-lgG fluoresen dari pasien yang menderita nefritis lupus proliferatif difus. Terlihat salah satu glomerulus lengkap dan
dari Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas.)
bagian glomerulus lain. Perhatikan endapan lgG pada dinding kapiler
dan mesangial. CL, capillary lumen;End, endotel; Ep, epitel. (8, Sumbangan dari Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
PENYAKIT KOMPLEKS IMUN LOKAL (REAKSI ARTHUS) Renksi Arthtts dijelaskan sebngni nrea loknlisstn nekrosis jnringan yang discbnbhnn oleh anskllitis kontpleks imttn alcut. Reaksi ini dihasilkan secara eksperimental dengan menginjeksikan suatu antigen ke dalam kulit seekor hewan yang sebelumnya telah diimunisasi (yaitu antibodi preformed terhadap antigen yang telah ada di dalam sirkulasi). Karena pada mulanya terdapat kelebihan antibodi, kompleks imun terbentuk sebagai antigen yang berdifusi ke dalam
dinding pembuluh darah; kompleks ini dipresipitasi pada tempat injeksi dan memicu reaksi radang yang sama serta gambaran histologis seperti yang telah dibahas untuk penyakit kompleks imun sistemik. Lesi Arthus berkembang selam
a
beberapa jam dan mencapai
pttncaknya 4 hingga 10 jam setelah injeksi, ketika terlihat adanya edema pada tempat injeksi disertai perdarahan berat yang kadang-kadang diikuti ulserasi.
132
I BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
Hipersensitivitas Tipe lV
(Selular)
Imnnitas selular merupakan mekanisme utama respons terhadap berbagai macam mikroba, termasuk patogen intrasel seperti Mycobacteritrm tuberculosis dan virus, serta agen ekstrasel seperti fnngi, protozoa, dan parasit. Namun, proses ini dapat pula menyebab-
kan kematian sel dan jejas jaringan, baik akibat pembersihan infeksi yang normal maupun sebagai respons terhadap antigen sendiri (pada penyakit autoimun). Contoh lain reaksi hipersensitivitas selular adalah sesuatu yang disebut dengan sensitiaitns kulit kontnk terhadap bahan kimiawi (seperti, poison iuy) dan penolakan graft. Oleh karena itu, hipersensitiuitns
tipe IV dipernntnrni oleh sel T tersensitisnsi secnrn khusus bukan antibodi dan dibagi lebih lanjut menjadi
diameter t hingga
2
cm) dalam waktr-r 24 hingga 721am
(sehingga digunakan kata sifat, delayed [lsmbnt/ tertundnl) dan seLelah itu akan mereda secara perlahan. Secara histoiogis, reaksi DTH ditandai dengan penumpukan sel helper-T CD4+ perivaskular ("seperti manset") dan makrofag dalam jumlah yang lebih sedikit (Cbr.5-15). Sekresi lokal sitokin oleh sel radang mononukiear ini disertai dengan peningkatan permeabilitas mikrovaskular, sehingga menimbulkan ederna
dermis dan pengendapan fibrin; penyebab utama indttrasi jaringan dalam respons ini adalah deposisi fibrin. Respons fuberkr-rlin digunakan untuk menyalurg
individu dalam populasi yang pernah terpajan tuberkulosis sehingga mempr.rnyai sel T memori dalarn
sirkulasi. Lebih khusus lagi, imunosupresi atar,r menghilangnya sel T CD4+ (misalnya, akibat HIV)
dua tipe dasar: (1) hipersettsitiaitns tipe lambat, diinisissi oleh sel T CD4+, dan (2) sitotoksisitss sel lnngstrng, dipernntnrni oleh sel T CD8+. Pada hiper-
dapat menimbr"rlkan respons tuberkulin yang negatif, bahkan bila terdapat suatu infeksi yang berat. Urutan kejadian pada DTH (seperti yang ditunjukkan oleh reaksi tuberkulin) dimulai dengan pajanarr
sensitivitas tipe lambat, sel T CD4+ tipe T*r1 menyekresi sitokin sehingga menyebabkan adanya perekrutan se1
pertama individu terhadap basii tuberkel. Limfosit CD4+ mengenali antigen peptida dari basil tuberkel
lain, terutama makrofag, yang merrlpakan sel efektor
dan juga antigen kelas II pada permukaan monosit atau
utama. Pada sitotoksisitas selular, sel T CDB+ sitotoksik
sel dendrit yang telah memproses antigen miko-
menjalankan fungsi efektor.
bakterium tersebut. Proses ini membentuk sel CD4+ tipe T"1 tersensitisasi yang tetap berada di dalam sirkulasi selama bertahun-tahun. Masih belum jelas mengapa
HIPERSENSITIVITAS TIPE LAMBAT (DTH, DELAYED-TYPE HYPERSEAJ-
stTtvtTY Contoh klasik DTH adalah reaksi tuberkr,rlin, yang
muncnl pada seseorang yang telah tersensitisasi terhadap basii tuberkel oleh infeksi sebelr-rmnya (Bab 13). Delapan hingga 72 jam setelah injeksi tuberkulin
(ekstrak protein-lipopolisakarida basil tuberkel) intrakutan, muncnl suatu area eritema dan indurasi setempat, dan mencapai puncaknya (biasanya ber-
antigen tertentn memplmyai kecenderungan r-rnttik mengindr"rksi respons Tr1, meskipun lingkungan sitokin vang mengaktivasi sel T naif tersebut tampaknya sesuai. Saat dilakr-rkan irrjeksi kutan tuberkulin berikubnya pada individu tersebnt, se1 memori memberikan respons kepada antigen yang telah diproses
pada APC dan akan diaktivasi (mengalami transformasi dan proliferasi yang luar biasa), disertai dengan sekresi sitokin T,,1. Sitokin T,,1 inilah yang akhirnya bertanggung jawab unttLk mengendalikan perkembang-
Gambar
5-1 5
Hipersensitivitas lambat pada kulit. A. Akumulasi perivaskular
("pembentukan manset") sel radang mononuklear (limfosit dan makrofag), disertai edema kulit dan pengendapan fibrin. B. Pewarnaan imunoperoksidase menunjukkan inflltrat sel
perivaskular secara menonjol yang menandakan adanya
t$lf
li
antibodi anti-CD4+yang positif. (8, Sumbangan dari Dr. Louis Picker, Depadment of Pathology, University of Texas South-
western Medical School, Dallas.)
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
T
133
an respons DTH. Secara keseluruhan, sitokin yang paling bersesuaian dalam proses tersebut adalah sebagai berikut:
pengaruh sitokin tertentu (misalnya, IFN-y) untuk menrbentnk sel rnksnss Qia.nt cells) berinti banyak.
a
dikelilingi oleh suatu lingkaran limfosit, yang disebut granuloma (Gbr. 5-164), dan polanya disebut sebagai inflamasi grnnulomatosa. P ada dasarnya, proses
IL-72 mempakan suatu sitokin yang dihasilkan oleh
makrofag setelah interaksi awal dengan basil tr-rberkel. IL-12 sangat penting untuk induksi DTH karena mernpakan sitokin utama yang mengarahkan diferensiasi sel T"1; selanjubnya, sei Tr,1 meru-
Sua
tu agrega t m i kroskopis sel epi teloid secara kh irsus
tersebr-rt sama dengan proses yang digambarkan unbuk respons DTH iainnya (Gbr. 5-168). Granuloma yang
pakan strmber sitokin lain yang tercanlum di bawah.
IL-12 juga merupakan penginduksi sekresi IFN-y oleh sel T dan sel NK yang poten. lFN-7, mempunyai berbagai macam efek dan merr-rpakan mediator DTH yang paling penting. IFN-y merupakan aktivator makrofag yang sangat poten,
yang meningkatkan produksi makrofag lL-12. Makrofag teraktivasi mengeluarkan lebih banyak molektil kelas II pada permukaannya sehingga meningkatkan kemampr.ran penyajian antigen. Makrofag ini juga mempunyai akbivitas fagositik dan
mikrobisida yang meningkat, demikian pula dengan kemampuannya rnembunuh sel tumor. Makrofag teraktivasi menyekresi beberapa faktor pertumbuhan polipeptida, termasuk faktor pertr.rmbuhan yangberasal dari trombosit (PDGF) dan TGF-a, yang merangsang proliferasi fibroblas dan meningkatkan sintesis kolagen. Secara ringkas, aktivasi IFN-y meningkatkan kemampuan makrofag untuk membasmi agen penyerang; jika aktivasi makrofag terus berlangsung, akan terjadi fibrosis. Il-2 menyebabkan proliferasi sel T yang telah terakumulasi pada tempat DTH. Yang termasuk dalam infiltrat rni adalah kira-kira 10% sel CD4+ yang antigen-spesifik, meskipun sebagian besar adaiah sel T "penonton" yang tidak spesifik untuk agen penyerang asal. Tl{F dan limfotoksin adalah sitokin yang mengguna kan efek pentingnya pada sel endotel: (1) meningkatnya sekresi nitrit oksida dan prostasiklin, yang inembantu peningkatan aliran darah melah-ri vasodilatasi lokal; (2) meningkabnya pengeluaran selektin-E (Bab 2), yaitlr suatll molekr"rl adhesi yang meningkatkan perlekatan sel mononuklear; dan (3) induksi dan sekresi faktor kemotaksis seperti IL-S. Perubahan ini secara bersama memr-rdahkan keluar-
Sel penyaji antigen (APC)
Antigen
ffi,*%,
Fibroblas'
nya limfosit dan monosit pada lokasi teqadinya respons DTH.
INFLAMASI GRANULOMATOSA
Limfosit
W Makrofag
Gambar 5-16
Grnnulomn adalahbentr-rk khusus DTH yang terjadi
pada saat antigen bersifat persisten dan/atau tidak dapat didegradasi. lnfiltrat awal sel T CD4+ perivasklllar secara progresif digantikan oleh makrofag dalam waktu 2 hingga 3 minggu; makrofag yang terakumulasi ini secara khusns menunjukkan bukti morfologis adanya aktivasi, yaitrr semakin membesar, memipih, dan eosinofilik (disebut sebagai sel epiteloid). Sel epiteloid kadang-kadang bergabung di bawah
Pembentukan granuloma. A. Potongan kelenjargetah bening yang menunjukkan beberapa granuloma, masing-masing tersusun atas
kumpulan sel epiteloid dan dikelilingi oleh limfosit. Granuloma di
tengah menunjukkan beberapa sel raksasa berinti banyak. g. Gambaran skematik berbagai peristiwa yang terjadi pada pembentukan granuloma pada reaksi hipersensitivitas tipe lV perhatikan peran yang dimainkan oleh sitokin yang berasal dari sel T. (A, Sumbangan dari Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
134
. BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
lebih dahulu terbentuk membentuk suatu sabuk rapat fibroblas dan jarurgan ikat. Pengenalan terhadap suatu granuloma mempunyai kepentingan diagnostik karena
hanya ada sejumlah kecil kondisi yang dapat menyebabkannya (Bab 2).
DTH merupakan suatti mekanisme pertahanan utama yang melawan berbagai patogen intrasel, yang meliputi mikobakterium, fungus, dan parasit tertentu,
dan dapat pula terlibat dalam penolakan transplan serta imunitas tumor. Peran utama sel T CD4+ dalam hipersensitivitas lambat tampak jelas pada penderita AIDS. Karena hilangnya se1 CD4+, respons pejamu terhadap patogen ekstrasel, seperti Mycobacteritrm
ttr
bercttlosis, akan sangat terganggu. Bakteri akan dimangsa oleh makrofag, tetapi tidak dibunuh, dan sebagai pengganti pembentukan granuloma, terjadi akumulasi makrofag yang tidak teraktivasi yang sulit untuk mengatasi mikroba yang menginvasi. Selain bermanfaat karena peran protektifnya, DTH dapat pula menyebabkan suatu penyakit. Dermatitis kontnk adalah salah satu contoh jejas jaringan yang diakibatkan oleh hipersensitivitas lambat. Penyakit ini d ibangkitkan melalui kontak dengan pentadesilkatekol (juga dikenal sebagai urushiol, komp onen aktil poison iuy atau poison onk) pada pejamu yang tersensitisasi
dan muncul sebagai suatu dermatitis vesikularis. Mekanisme dasarnya sama dengan mekanisme pada sensitivitas tuberkulin. Pajanan ulang terhadap tanam-
an tersebut, sel CD4+ T"1 tersensitisasi akan berakumulasi dalam dermis danbermigrasi menuju antigen yang berada di dalam epidermis. Di tempat ini sel tersebut melepaskan sitokin yang merusak keratinosit, menyebabkan terpisahnya sel ini dan terjadi pembentukan suatu vesikel intradermal.
SITOTOKSISITAS YANG DIPERANTARAI SEL T Padabentukhipersensitivitas tipe IV ini, selT CD8+ tersensitisasi membunuh sel target yang membawa antigen. Seperti yang telah dibahas sebelumnya, molekul MHC kelas I berikatan dengan peptida virus intrasel dan menyajikannya pada limfosit T CD8+. Se1 efektor CD8+, yang disebut limfosit T sitotoksik (CTL, cyto toxic T-lymphocytes), berperan sangat penting dalam resistensi terhadap infeksi virus. Pelisisan sel terinfeksi sebelum teqadinya replikasivirus yang lengkap pada akhimya menyebabkan penghilangan infeksi. Diyakini bahwa banyak peptida yang berhubungan dengan tumor (Bab 6) muncul pula pada permukaan sel tumor sehingga CTL dapat pula terlibat dalam imunitas tttmor.
Telah terlihat adanya dua mekanisme pokok pembunuhan oleh CTL: (1) pembunuhan yang bergantung
pada perforin-grahzim dan (2) pembunuhan yang bergantung pada ligan Fas-Fas. Perforin dan granzim
adalah mediator terlarut yang terkandung dalam granula CTL yang menyerupai lisosom. Sesuai dengan namanya, perforin melubangi membran plasma pada
sel target; hal tersebut dilakukan rnelalui insersi dan polimerisasi molekul perforin r-rntuk membenh"rk suahl
pori. Pori-pori ini memungkinkan air memasuki sel, yang akhirnya menyebabkan lisis osmotik. Granula limfosit juga mengandung berbagai protease yang disebut dengan granzim, yang dikirimkan ke dalam sel target melalui pori-pori perforin. Begitu sampai ke dalam sel, granzim mengaktifkan apoptosis sel target (Bab 1). CTL teraktivasi juga mengeluarkan ligan Fas (suatu molekul yang homolog dengan TNF), yang berikatan dengan Fas pada sel target. Interaksi ini menyebabkan apoptosis. Selain irnunitas virus dan bumor, CTL yang diarahkan untuk melawan antigen histokompatibilitas permukaan sel juga berperan penting dalam penolakan graft, yang akan dibahas kemudian.
Penolakan Transplan Penolakan transplan organ merupakan fenomena imunologi kompleks yang melibatkan, baik respons hipersensitivitas selular maupun diperantarai antibodi padapejnmu yang diarahkan untuk melawan moiekul histokompatibilitas pada allograll donor.
PENOLAKAN YANG DIPERANTARAI SEL T Penolakan akut tlasik pada pejamu yang nonimunosupresif terjadi dalam 10*14 hari; hal ini sebagian besar terjadi akibat imunitas selular, baik yang
melibatkan mekanisme DTH maupun CTL. Karena satu-satunya perbedaan antigenik utama antara
jaringan pejamu dan donor adalah molekul
histokompatibilitasnya, penolakan terjadi sebagai respons terhadap MHC. Pengenalan pejamu dan respons terhadap MHC donor terjadi melalui dua mekanisme:
)
a
ini, sel T CD4+ pejamu mengenali HLA donor setelah diproses dan disajikan oleh APCpejamu itu sendiri. Hal ini melibatkan ambilan APC donor serta pemrosesan HLA yang berasal dari sel donor dan serupa dengan pemrosesan fisiologis serta penyajian antigen asing lainnya (misalnya, mikroba). Secara je1as, bentuk pengenalan ini terutama mengaktivasi jalur DTH. Pengenalnn langwng. Dalam contoh ini, pejamu memberikan respons terhadap HLA donor yang dikeluarkan secara langsung pada sel donor. Pengenalan langsung bertolak belakang karena hal itu tampaknya melanggar aturan restriksi MHC (hlm. 119); hal ini telah dijelaskan dengan menganggap MHC allogenik danpeptida terikat, dalam beberapa hal secara struktural menyerupai MHCsendiri dan antigen asing. Karena sel dendrit donor mengeluarkanMHC I dan MHC II dalam kadar tinggi, dan merupakan molekul kostimulator yang
Pengensktn tak langsung. Dalam contoh
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS penting, sel tersebut paling mlrngkin merupakan APC dalam pengenalan langsung (sel makrofag serta endotel secara potensial juga terlibat). Sel Thelper CD4+ pejamu dipicu r"rntuk berproliferasi dan memproduksi si tokin melah-ri pengenalan molekul
MHC II (HLA-D) donor dan mendorong respons DTH. Sel T CD8+ secara potensial dapat mengenali MHC I (HLA-A, -8, -C) pada setiap tipe sel, tetapi
mungkin pula memerlukan kostimulasi yang disiapkan oleh APC "profesional"; sel T CDB+ naif
denganbantuan sitokin sel T CD4+, sel T CD8+ berdiferensiasi menjadi CTL.
akar-t
T
135
allograft donor telah dikenali sebagai benda asing, penolakan berlanjut melalui mekanisme efektor yang telah dibahas (Gbr. 5-17). CTL yang matr-rr melisis target dalam jaringan yang ditanamkan, menyebabkan Begitr-r
kematian sel parenkim, dan mungkin yang lebih penting lagi adaiah kematian sel endotel (mengakibatkan trombosis serta iskemia graft). Sel T CD4+ yang menyekresi sitokin meningkatkan permeabilitas vaskular serta terjadi akumulasi lokal selmononuklear (limfosit dan makrofag). Respons DTH dengan jejas
mikrovasknlar yang menyertai juga mengakibatkan
Prekursor sel T sitotoksik pejamu
Sel T helper pejamu
Antigen graft
#
++-
-€==
4
J-)
HE"
rL-4. r1-s
/
lL-2
=rw
PEMBULUH DARAH GINJAL
Limfosit B
TH1
I
+
I
IFN-y dan
& ffi
+
.'l€:-,-.
,€ffi. e .,i_1ffi=.j ,-+ .--.
w
r
.
,ri:
Permeabilitas vaskular meningkat dan jejas endotel disertai trombosis
'-L.^-li:-,-'
Sel plasma
@*
€ffi !w.€!k:s
..'.:.*.'
I I
€ * F"g* F -: "-&o g ++"* ,-.r
I
+ Antibodi :
Jejas endotel '----.:=='==
l:i*" '. g .+.a=*
*
-f'q ti .--4;' *. :
,:
,itotot.iffi
,!
-:r. '
:
"
PEMBULUH DARAH GINJAL
Kerusakan
TUBULUS GINJAL
Gambar 5-17 Gambaran skematik berbagai peristiwa yang menyebabkan destruksi graft yang tidak bersesuaian. Antigen kelas I dan kelas ll donor bersama dengan molekul 87 (CDBO, CDB6)secara berlurulturut dikenali oleh sel T sitotoksik CDB+ dan sel T helper CD4+ pejamu. .
lnteraksi antara sel T CD4+ dengan peptida yang disajikan oleh antigen kelas ll menyebabkan proliferasi sel CD4+ sel Tnl dan melepaskan interleukin 2 (lL-2) dari sel. lL-2 lebih jauh meningkatkan proliferasi sel CD4+ dan juga menyediakan sinyal penolong untuk diferensiasi sel T sitotoksik CDB+ spesiflk kelas L Selain itu, aktivasi sel T CD4+ tipe-Tr2 menghasilkan berbagai mediator terlarut lain (sitokin) yang meningkatkan diferensiasi sel B. Sel T"1 juga berperan serta dalam induksi reaksi hipersensitivitas lambat lokal. Akhirnya, beberapa mekanisme bergabung untuk menghancurkan graft: (1) lisis sel yang membawa antigen kelas I oleh sel T sitotoksik CDB+, (2)Antibodi
antigraft yang dihasilkan oleh sel B tersensitisasi, dan (3) kerusakan nonspesifik yang diakibatkan oleh makrofag dan sel lain yang menumpuk akibat reaksi hipersensitivitas lambat.
136
T
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
iskemia jaringan yang bersama dengan penghancttran
yang diperantarai oleh makrofag terakumulasi merupakan suatu mekanisme penting penghancuran graft.
PENOLAKAN YANG DIPERANTARAI ANTIBODI Meskipun sel T mempunyai makna yang terpenting dalam penolakan aliograft, antibodi juga memerantarai beberapa bentuk penolakan:
r Antibodi humoral
anti-F{LA muncttl bersamaan dengan penolakan yang diperantarai sel-T (lihat Gbr. 5-17). Sasaran utama perusakan yang diperanLarai oleh antibodi dalam keadaan ini adalah endotel vaskttlar, dengan antibodi yang terikat menyebabkan jejas (dan trombosis sekunder)
melalui jaltrr yang diperantarai komplemen, kompleks imlrn, atau ADCC. Agregasi dan koagulasi trombosit (disebabkan oleh aktivasi komple-
I
men) akan menyamarkan kerr-tsakan vaskular imunologis, yang akan memperberat keadaan iskemik pada cedera yang merugikan. Secara histologis, bentuk penolakan ini menyertrpai vaskulitis yang telah digambarkan sebelumnya untuk hipersensitivitas tipe I II. PerLolnknn hipernkuf adalah bentuk khusus penolakan yang terjadi pada keadaan mttncttlnya antibodi antidonor preformed dalam sirkulasi pejamu sebelum trnnsplnn. Hal ini dapat terjadi pada perempuan multipara yang mempnnyni nniibodi anti-HLA yangmelawan antigen paternal yang berasal dari janin atau dari pajanan terhadap HLA asing (pada trombosit atarr leukosit) dari transfusi darah sebelumnya. Yang je1as, antibodi semacam itu dapat pula muncul pada seorang pejamu yang telah pemah menolak suatr,r hansplan. Dalam setiap
kejadian, transplantasi pada keadaan ini mengakibatkan penolakan yang cepat (beberapa menit hingga beberapa jam) karena antibodi daiam sirkrrlasi segera berikatan dengan endotel organ yang ditanamkan, kemudian diikuti dengan fiksasi komplemen serta trombosis.
transplantasi pada pejamu yang belum tersensitisasi. Hal ini secara khusus dikenali secara makroskopis oleh ahli bedah tepat setelah anastomosis vaskular telah dituntaskan. Berlawanan dengan suatu graft ginjal yang tidak ditolak yang memperoleh kembali warna merah mudanya serta turgor jaringan yang normal dan mengekskresikan urine pada waktunya, suatu graft ginjal yang ditolak secara hiperakut akan cepat menjadi sianotik, berkeriput, serta melembek dan hanya dapat mengekskresikan beberapa tetes cairan berdarah. Secara histologis ditandai dengan arteritis dan arteriolitis, trombosis pembuluh darah, serta nekrosis iskemik yang meluas, yang semuanya diakibatkan oleh pengikatan antibodi humoral preformed. Semua arteriol dan arteri
sebenarnya menunjukkan adanya nekrosis fibrinoid akut yang khas pada dindingnya, disertai dengan penyempitan atau penyumbatan total lumen vaskular oleh endapan fibrin dan debris sel. Perlu diperhatikan bahwa pada praktik yang dilakukan saat ini untuk menyaring pejamu potensial yang memiliki antibodi anti-HLA pre-
formed serta terjadi cross-malchlng (pemeriksaan terhadap resipien tentang adanya antibodi yang diarahkan untuk melawan limfosit donor yang spesifik),
penolakan hiperakut hanya terjadi pada kurang dari 0,4% transplan.
PENOLAKANAKUT. Penolakan akut dapatterjadi dalam
beberapa hari hingga beberapa minggu setelah transplantasi pada pejamu yang nonimunosupresif atau
dapat terjadi berbulan-bulan atau bertahun-tahun kemudian, bahkan bila terdapat imunosupresi yang memadai. Seperti yang telah digambarkan sebelumnya,
penolakan akut merupakan suatu proses kombinasi pada saat mekanisme selular maupun humoral turut berperan, dan pada setiap penderita salah satu atau lainnya dapat menonjol. Secara histologis, penolakan humoral akan disertai dengan vaskulitis, sementara penolakan selular ditandai oleh suatu infiltrat sel mono-
nuklear interstisial, yang disertai dengan edema dan
jejas parenkim. Penolakan selular akut paling sering terjadi dalam bulan pertama setelah transplantasi dan secara khusus
disertai dengan tanda klinis gagal ginjal. Secara histologis, biasanya terjadi infiltrasi sel T CD4+ dan CD8+ interstisial yang luas disertai denqan edema dan perdarahan interstisial yang ringan (Gbr. 5-18.4). Kapiler
glomerulus dan peritubulus mengandung sel motronuklear dalam jumlah besar, yang dapat pula meng-
MORFOLOGI
invasi tubulus dan menyebabkan nekrosis tubulus fokal. Selain cedera tubulus, sel CD8+ dapat pula mencederai
Berdasarkan mekanisme yang terlibat, morfologi yang dihasilkan, dan jangka waktu berlangsungnya proses tersebut, reaksi penolakan secara garis besar telah di-
endotel, menyebabkan endotelitis. Siklosporin (obat imunosu;iresif yang digunakan secara luas) juga bersifat nefrotoksik dan menyebabkan sesuatu yang
klasifikasikan sebagai hiperakut, akut, dan kronis.
disebut deposit hialin arteriolar. Akibatnya, sampel biopsi
Morfologi pola ini digambarkan dalam konteks transplan ginjal; namun, perubahan yang serupa ditemukan pada
ginjal yang diambil untuk menilai penolakan tersebut dapat pula menunjukkan adanya perubahan serupa
lainnya.
yang berasal dari penggunaan siklosporin. Pengenalan yang akurat terhadap penolakan selular penting karena
LAKAN Hl PE RAKUT. Penolakan h iperakut te rjadi dalam beberapa menit hingga beberapa jam setelah
supresif yang ditingkatkan.
setiap transplan organ yang memiliki vaskularisasi
PE NO
tanpa arteritis, secara khusus pasien akan memberi-
kan respons yang tepat pada pengobatan imuno-
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS f 137
Garrrbar 5-i
E
Mot-fologi penolakan akut. A. Rejeksi sel akut pada allograft ginjal yang ditunjukkan oleh infiltrat sel mononuklear difus dan edema interstisial. B. Kerusakan yang diperantarai antibodi pada pembuluh darah pada allograft ginjal. Pembuluh darah sangat menebal, dan lumen tersumbat oleh fibroblas yang berproliferasi dan makrofag berbusa. (A. Sumbangan dari Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston; 8, Sumbangan dari Dr. lhsan Housini, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas. )
Vaskulitis penolakan akut (penolakan humoral) yang disebabkan oleh antibodi antidonor dapat pula muncul dalam penolakan graft akut. Lesi histologisnya dapat berbentuk vaskulitis nekrotikans disertai dengan
nekrosis sel endotel; infiltrasi neutrofilik; deposisi
terhadap pemberian obat imunosupresi standar. Lesi ini akhirnya akan mengganggu perfusi vaskular dan mengakibatkan iskemia ginjal yang ditunjukkan melalui hialinisasi atau hilangnya glomerulus, fibrosis interstisial, dan atrofi tubulus.
antibodi, komplemen, dan fibrin; serta trombosis. Lesi semacam itu disertai nekrosis luas pada parenkim ginjal. Dalam banyak kasus, vaskulitis bersifat kurang akut dan ditandai dengan penebalan nyata pada tunika
intima oleh fibroblas yang berproliferasi, miosit, dan makrofag busa (Gbr. 5-188). Penyempitan arteriol yang
dihasilkannya dapat menyebabkan infark atau atrofi korteks ginjal. Lesi vaskular proliferatifnya menyerupai penebalan a(eriosklerotik dan diyakini disebabkan oleh sitokin yang menyebabkan pertumbuhan otot polos pembuluh darah. PENOLAKAN KRONIS. Secara klinis pasien dengan penolakan kronis menunjukkan gejala dalam waktu yang lama setelah transplantasi (berbulan-bulan hingga bertahun-tahun) dengan nieningkatnya kadar kreatinin serum (suatu indeks disfungsi ginjal) secara progresif selama periode 4 bulan. Penolakan kronis didominasi oleh perubahan vaskular, fibrosis interstisial, serta hilangnya parenkim ginjal; secara khas hanya sedikii atau bahkan tidak ditemukan adanya infiltrat parenkim selular. Perubahan vaskular terutarna terjadi dalam arteri
dan arteriol, yang menunjukkan adanya proliferasi sel otot polos tunika intima dan sintesis matriks ekstraselular, yang secara potensial terjadi sebagai tahap akhir
dari arteritis proliferatif seperti yang telah digambarkan sebelumnya. Daripada menganggapnya sebagai suatu peradangan kronis yang berderajat rendah dan menggerogoti, akan lebih tepat untuk mencirikan penolakan kronis sebagai respons penyembuhan yang terus berlangsung; penolakan ini tidak memberikan respons
METODE UNTUK MENINGKATKAN KELANGSUNGAN HIDUP GRAFT Karena molekul HLA mempakan sasaran ntama dalam penolakan transplan, kecocokan (rtntching) yang lebihbaik antara donor dan resipien meningkatkan kelangsungan hidup graft. Manfaat kecocokan HLA adalah hal yang paling dramatis dalam kehidupan. Transplan ginjal donor yang masih bersaudara, dengan kecocokan MHC II memberikan prognosis yang lebih baik daripada kecocokan MHC I saja. Efek ini terjadi mungkin karena sel T CD4+ MHC Il-reaktil yang penting baik dalam jalur penolakan humoral maupun selular, tidak dipicu. Sebaliknya, efek yang menguntungkan dari kecocokan HLA terhadap kelangsungan hidr"rp graft pada transplan ginjat dari jenazah yang br-rkan saudara akan kr,rrang dramatis, kemungkinan karena adanya perbedaan pada antigen his tokompatibilitas mino r lainnya (pro tein p oiimorfik selain protein yang dikode oleh kompleks HLA). Oleh sebab itu, imunosupresi resipien secara praktik perh-r pada semlla transplantasi organ, kecuali pada kasus kembar identik. Sekarang, obat yang digunakan adalah azatioprin, kortikosleroid, siklosporin, globu-
138
T
BAB
5
PENYAKIT IMUNITAS
lin antilimfosit, dan antibodi monoklonai (misalnya,
sllmslllrr tuiang donor, tetapi dapat pula ditanamkan
anti-CD3 monoklonal). Siklosporin menekan imunitas yang diperantarai sel-T dengan menghambat aktivasi efektivitasnya terbatas karena sifat nefrotoksisitasnya. Selain itu, meskipun imunosupresi telah meningkatkan
dari darah perifer setelah mobilisasi melalui pemberian fak tor perlr-rmbuhan hematopoie tik. Pej amu menerima dosis masif kemoterapi toksik dan/ataq radiasi untuk menghancurkan sel ganas (misalnya, pada leukemia) ataupun unfuk membuat suabu graft (seperti pada ane-
kelangsungan hidup graft secara bermakna, hal
mia aplastik), yar-tg diikuti dengan infusi sel stem.
tersebu t bukan tanpa risiko. Penggunaan imunosupresi
Terdnpat dttn masnlah trtama ynng mempersulit be.ntuk
secara umum meningkatkan kerentanan terhadap
transplantasi ini: penolakan trnnsplnn sLLmsum tulnng dnn penynkit graft-uersus-host (GVHD).
gen sitokin, khususnya gen untuk IL-2; namun,
infeksi jamur, virus, dan infeksi oportunistik lain. Pasien ini semakin berisiko pula untuk menderita limfoma yang diinduksi oleh EBV, karsinoma sel skuamosa yang diinduksi oleh human papilomavirus, dan sarkoma Kaposi (KS) (Bab 13). Untuk mencegah efek merugikan imunosupresi, banyak upaya yang dilakukan untuk menginduksi toleransi yang spesifik terhadap donor dalam sel T pejamu. Salah
sabr-r
t
dan kemoterapi. Penolakan yang diperantarai oleh se1 T terjadi melalui mekanisme umum yang sama dengan mekanisme yang digambarkan sebelumnya untuk transplan organ padat. Sebaliknya, sel NK dipicu untuk menghancurkan sel yang ditanamkan karena sel allogenik gagal menggunakan reseptor
strategi
yang dilakukan pada hewan percobaan adalah mencegah agar sel T pejamu tidak menerima sinyal kostimuiator dari sel dendrit donor selama tahap awal sensitisasi. Hal ini dapat dilakukan melalui pemberian antibodi nntuk mengganggu interaksi antara molekul B7 padasel dendrit donor graft dengan reseptor CD2B
pada sel T pejamu. Seperti yang telah dibahas sebelum-
nya, hal ini akan mengganggu sinyal kedua untuk aktivasi sel T dan akan menginduksi apoptosis ataupun menyebabkan anergi sel T. P LANTASI ORGAN PADAT LAINNYA
TRANS
Meskiprin ginjal merupakan organ padat yarrg pa-
ling sering ditransplantasikan, transplantasi hati, jantung, paru, dan pankreas juga lazim dilakukan. Namun, tidak seperti pada transplantasi ginjal yang berasal dari donor hidup yang masih bersaudara, sebagian besar organ padat lainnya ditransplantasikan dengan mengabaikan penentuan tipe (typing) hlstokompatibilitasnya. |eda waktu pada saat hati atau jantung yang ditanamkan masih dapat hidup terlalu singkat untuk memungkinkan dilakukannya typing jaringan dengan metode mutakhir yang digunakan.
Oleh karena itu, pada keadaan seperti ini,
pertimbangan yang diambil hanyalah penentuan golongan darah ABO, tidak terdapaLnya antibodtpreformed dalam sirkulasi, serta habitus tubuh (misalnya, seorang anak tidak dapat menerima transplan jantung dari orang dewasa).
TRANSPLANTASI SEL HEMATOPOIETIK ALLOGENIK Transplantasi sumsum tulang merupakan bentuk terapi yang semakin sering dilakukan untuk keganasan hematopoietik dan beberapa nonhematopoietik, anemia aplastik, serta keadaan defisiensi imun tertentu.
Sel stem hematopoieiik biasanya diperoleh dari
Penolsksn transplnn sumsum tulang allogenik tampaknya diperantarai oleh kombinasi sel T dan sel NK pejamu yang resisten terhadap terapi radiasi
)
penghambat NK (lihat Gbr. 5-4).
GVHD terjadi jika sel yang mampu secara imunologis (atau prekursornya) ditransplantasikan ke dalam resipien yang terganggll secara imunologis. Meskipun GVHD paling sering terjadi pada transplantasi srlmsum tulang allogenik, penyakit ini dapat pula terjadi setelah transplantasi organ padat
yang banyak mengandung sel limfoid (misalnya, hati) atau setelah transfusi darah yang tidak diradiasi. Jika pejamu yang terganggu secara imunologis menerima sel sllmslrm tulang allogenik yang notmal, sel T imunokompeten yang berasal dari
srlmsllm donor akan mengenali jaringan dari resipien sebagai "benda asing" dan bereaksi untuk melawannya. Hal ini menimbulkan aktivasi sei CD4+ dan CDS+, yang pada akhimya menimbulkan respons DTH dan CTL.
GVHD nkut (teqadi beberapa hari hingga minggr.r setelah transplantasi) menyebabkan nekrosis sel epitel pada tiga organ tnrget utnma: hati, kulit, dnn usus.
Destruksi duktus biliaris kecil akan menimbulkan ikterus, dan ulserasi mukosa usus akan menimbulkan diare berdarah. Serangan pada kulit ditunjukkan oleh ruam kulit menyeluruh. Selain itu, pejamu mengalami imttnosupresi dan rentan terhadap berbagai macam inf eksi (tertrtama virus). G VHD kr onis dap at terj adr setelah sindrom akut atau dapat terjadi secara tersembunyi. Pasien ini mengalami ganggr-ran imtnologis berat, tetapi mereka menderita lesi kulit menyerupai sklerosis sistemik (dibahas kemudian) dan terdapat gambaran menyerupai penyakit autoimun lain. GVHD merupakan suatu komplikasi yang berpotensi mematikan yang dapat dikurangi, tetapi tidak dapat dihilangkan oleh kecocokan HLA. Sebagai potensi lain untuk memecahkan persoalan, sel T donor dapat dikosongkan sebelum transplantasi sumsum tulang. Protokol ini telah terbukti seperti br"rah
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS simaiakama: risiko GVHD berkurang, tetapi insiden kegagalan graft serta kekambuhan leukemia akan meningkat. Sepertinya sel T multifr-rngsional tersebut tidak hanya memerantarai GVHD, tetapi dibutuhkan plrla rintuk pencangkokan sel stem sumsum tulang yang ditransplantasikan secara efisien dan untuk menghilangkan sel leukemia (disebu t dengan efek .qraluersus-leukemio).
PENYAKIT AUTOIMUN PembrLktian terus menyatakan bahwa suatrl reaksi
imun terhadap antigennyn sendiri (yaitu
ntftoimwitns) merupakan penyebab penyakit tertentn pada manusia; semakin banyak kasus dianggap telah disebabkan oleh proses ini (Tabel5-4). Namun, dalam
banyak kasus seperti ini, pembuktiannya tidak mutlak, dan keberatan penting terhadap dakwaan tersebut adalah adanya antibodi autoreaktif atar.r sel T dalam jr.imiah kecii ticlaklofo sama artinya dengan penyakit autoimnn. Sebagai contoh, antibodi nonpatologis terhadap ar:rtigen sendiri tampaknya dapat dengan mudah ditemukan pada sebagian besar individu yang tidak sehat. Selain itu, autoantibodi sempa yang nonpatologis terhadap antigen sendiri,
sering kali dihasilkan setelah mengalami bentuk cedera lain (misalnya, iskemia), yang mungkin memainkan peran fisiologis dalam pembersihan produk pemecahan jaringan. Bukti yang mencantumkan penyakit daiam Tabel 5-4 yang benarbenar merupakan akibat reaksi autoimun lebih meyakinkan beberapa penderita daripada penderita lainnya. Oleh karena itu, banyaknya antibodi pada SLE secara logika menjelaskan banyak hal mengerrai perubahan yang diamati. Selain itu, autoantibodi yang sama tersebut dapat diidentifikasi di dalam lesi patologis melalui pemeriksaan imunofluoresensi dan mikroskop elektron. Dalam berbagai gangguan lainnya, misalnya nodosa poliarteritis, etiologi autoimun telah diduga, tetapi belum terbukti. Pada beberapa kastts nodosa poliarteritis suatu antigen eksogen (misalnya, protein virus hepatitis B) dapat benar-benar bertanggung jawab terhadap terjadinya vaskulitis.
Diperkirakan penyakit autoimun berkisar dari penyakit yang mengarahkan respons imun spesifik untuk melawan satu organ atau tipe sel tertentu dan menimbulkan kerusakan jaringan lokal hingga ke penyakit multisistem yang ditandai dengan lesi di berbagai organ dan disertai dengan autoantibodi dalam
T
139
Tabel 5-4. PENYAKITAUTOIMUi,I
Organ Tunggal atau Jenis Sel
Sistemik
Lebih Mungkin
l-ebih Mungkin
Tiroiditis Hashimoto Anemia hemolitik autoimun Gastritis atrofi autoimun pada anemia pernisiosa Ensefalomielitis a utoimu n Orkhitis autoimun Sindrom Goodpasiure. Trombositopenia autoimun Diabetes melitus tipe
Lupus eritematosus sistemik Artritis rematoid Sindrom Sjogren Sindron Reiter
I
(tergantung insulin) Miastenia gravis Penyakit Graves
Mungkin Miopati inflamatoris Sklerosis sistemik' (skleroderma) Nodosa poliarteritis
Mungkin Sirosis biliaris primer Hepatitis aktif kronik Kolitis ulseratif Glomerulonefritis membranosa *
Sasaran adalah membran basalis glomerulus dan dinding alveolus.
Jelaslah bahwa autoimunitas menunjukkan hiiang-
nya toleransi sendiri, dan pertanyaannya adalah bagai-
mana hal ini terjadi. Untr,rk memahaminya, akan menjadi penting jika pertama-tarna membiasakan diri kita sendiri dengan mekanisme toleransi imunologis yang normal.
Toleransi lmunologi Tolersnsi imtrnologi sdttlttlt strttttt kesdnnn snnt seseorang tidak ffiampu mengembnngkon suatLL respons imun melnwnn stLntu nntigen ynng spt:sifik. Tolersnsi-diri secnro khttstrs menunjttkkan lcurnngnya responsioitns imun terhndap nntigen jnrittgntrtryn sendiri. Yang jelas, toleransi-diri semacam itu diperlukan jika jaringan kita dapat hidup secara harmonis dengan pasukan limfosit yang merusak. Dua kelompok besar mekanisme telah diajukan untlrk menjelaskan keadaan toleran: toleransi sentrtrl dan toleransi perifer (Gbr. 5-19).
&
Tolernnsi sentrll. Mekanisme
ini
menr-rnjukkan
jumlah yang besar atau reaksi selular. Dalam reaksi
pemusnahan limfosit T dan B yang self+eactiae
selular, perubahan patologis terutama terjadi di dalam
selama proses pematangar-mya dalam organ limfoid sentral (yaitu timus unLLrk sel T dan sumsum trllang '-rntuk sei B). Telah dinyatakan (dengan konfirmasi
jaringan ikat dan pembuluh darah pada berbagai organ yang terserang. Meskipun dalam kenyataannya reaksi pada penyakit sistemik ini tidak secara spesifik diarahkan untuk melawan unsur jaringan ikat atau pembuluh darah, tetapi sering kali disebut sebagai ganggllan "vaskular kolagen" atau "jaringan ikat".
eksperimental pada tikus) bahwa banyak antigen protein ar-rtolog (-sendiri) diproses dan disajikan oleh APC fimus serta M HC-sendiri. Setiap sel T yang
berkembang yang mengeluarkan reseptor untuk
140
I BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
1
SUMSUM TULANG
I Sel Pro-T
-.j
SELF.REACTIVE
CLANE
-#
NON-SELF REACTIVE CTONE
SELF-REACTIVE CLONE
Apoptosis
Epitel
ilmus tToLERANlsr
siNTRAL:
;---T^;;;'--"-: : TNDUKST i IMUNITAS Non-peptida diri - MHC
Peptida-diri
CD28
cD28--
'Peptida-diri
*g\
Sel jaringan kekurangan 87
\
s€: ' =€<€,E€=
.-u-fu: .-1€ *."-H
ffiffiffi
*:=
ANERGI KLON
PERBANYAKAN KLON APOPTOSIS YANG DIINDUKSI OLEH AKTIVASI
Gambar 5-19 Gambaran skematik mekanisme yang terlibat dalam toleransi sel T sentral dan perifer. Jalur serupa terjadi pada sel B (lihat teks). APC, antigen-presenting cell', MHC, m ajor hi stoco m patibility complex.
antigen-sendiri tersebut diseleksi secara negatif (dimusnahkan secara apoptosis), sehingga kumpulan sel T perifer yang dihasilkan dimusnahkan oleh sel self-renctiae (lihat Gbr. 5-19). Seperti pada sel T, pemusnahan sel B ya g self-reactiae juga terjadi. Ketika sel B yang berkembang bertemu dengan antigen yang terikat membran selama perkembangannya dalam sumsum Lulang, sel tersebut mengalami
apoptosis. Sayangnya, proses pemusnahan limfosit yang self-renctiue ktuang sempurna. Banyak anti-
gen-sendiri yang tidak muncul dalam timus sehingga sel T yang membawa reseptor untuk autoantigen semacam itu lolos masuk ke perifer. Dalam sistem sel B terjadi ptia slippage, dan sel B yang
membawa reseptor untuk berbagai antigen-diri, termasuk tiroglobulin, kolagen, dan DNA, dapat
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS dengan mudah ditemukan dalam darah perifer individu yang sehat. Toleransi perifer. Sel T self-reactiue yang lolos dari seleksi negatif dalam timus secara potensial dapat menimbulkan malapetaka, kecuali jika sel tersebut dimusnahkan atau diberangus secara efektif. Telah diidentifikasi adanya beberapa mekanisme pendukung dalam jaringan perifer yang melenyapkan sel T yang berpotensi autoreaktif tersebut:
t
Anergi: Anergi menunjukkan inaktivasi memanjang atau ireversibel (daripada apoptosis) limfosit yang diinduksi melalui pertemuannya dengan antigen pada keadaan tertentu. Ingat kembali bahwa aktivasi sel T memerlukan dua sinyal: pengenalan antigen peptida dengan molekul MHC-sendiri pada APC serta sejumlah sinyal kostimulator kedua (misalnya, melalui molekul 87) yang dihasilkan oleh APC. Jika sinyal kostimulator kedua tidak dikirimkan, sel T menjadi anergik (lihat Gbr.5-19). Sel semacam
itu tidak akan responsif, bahkan jika antigen
terdapat pula mekanisrne fail-safe tambahan. Banyak perhatian telah difokuskan pada sestratu yang disebut sel T regulatorls, yang dapat mengahrr firngsi sel T lain. Meskipun mekanisme
yang mendasari pengaruhnya masih sukar untuk dipahami, diketahui bahwa sitokin tertentu yang dihasilkan oleh sel ini (misalnya, IL-10 dan faktor pertumbuhan transformasi p ITGF-BD dapat melemahkan berbagai respons sel T; sel T regulatoris mengr-rbah pula aktivitas sel T melalr.ri jalur yang melibatkan kontak sel-kesel secara langsung.
Mekanisme Penyakit Autoimun Cangguan terhadap satu atau lebih mekanisme toleransi-diri dapat melepaskan serangan imunologis terhadap jaringan yang dapat menyebabkan berkembangnya penyakit autoimun. Sel yang imunokompeten pasti terlibat dalam memerantarai cedera jaringan, tetapi berbagai pengaruh pastinya yang
memulai reaksinya terhadap diri sendiri belum
yang dapat mengirimkan kostimulasi. Karena
diketahui. Meskipun akan menarik untuk menjelaskan semua penyakit autoimun melalui satu mekanisme,
dikeluarkan pada sebagian besar jaringan normal, pertemuan antara selT autoreaktif dan antigen diri yang spesifik sering kali menimbulkan anergi. Sel B dapat pula menjadi anergik jika
jelaslah bahwa pada saat ini toleransi dapat dipintaskan melalui sejumlah cara. Pada setiap penyakit dapat muncui lebih dari satu defek, dan defek tersebut
bertemu dengan antigen tanpa adanya sel T
lainnya; Lagi pula, gangguan terhadap toleransi dan
helper yang spesifik. Kematinn sel ynng diinduksi oleh tlktiunsi: Mekanisme lain untuk mencegah aktivasi sel T yang tidak terkendali selama respons imun normal yang melibatkan apoptosis sel T aktif oleh sistem
ligan Fas-Fas. Ligan Fas adalah suatu protein membran yang secara struktural homolog dengan TNF sitokin dan terutama dikeluarkan pada limfosit T aktif; peranannya dalam pembunuhan yang diperantarai CTL telah dibahas. Limfosit (di antara berbagai jenis sel) juga mengeluarkan Fas, dan pengeluaran Fas sangat meningkat pada sel T aktif. Akibabnya, pengikatan Fas oleh ligan Fas, yang turut dikeluarkan pada kelompok sel T aktif yang sama, dapat berfungsi menekan respons imun dengan menginduksi apoptosis sel ini. Secara teoretis, kematian sel yang diinduksi oleh aktivasi semacam itu dapat pula menyebabkan pemusnahan sel T yang autoreaktif di perifer. Oleh karena itu, antigen-sendiri yang berlimpah diharapkan akan dapat menyebabkan pe-
I
141
yang cocok diserahkan lagi oleh APC kompeten
molekul kostimulasi tidak cukup banyak
I
'
dapat beragam dari suatu gangguan hingga ganggllan
inisiasi autoimunitas melibatkan interaksi faktor imunologi, genetik, dan mikrobial yang rumit. yang dibahas di sini adalah mekanisme imunologis awal (terutama disebabkan oleh kegagalan toleransi perifer),
yang diikuti dengan gambaran Lrmum mengenai peranan faktor genetik dan mikrobiat.
KEGAGALAN TOLERANSI Kegagalan Kematian Sel yang Diinduksi oleh Aktivasi. Aktivasi sel T yang berpotensi autoreaktif secara persisten dapat menyebabkan apoptosis sel tersebut melalui sistem ligan Fas-Fas. Hal ini berarti
rangsangan berulang dan persisten terhadap sel
kelainan pada jalur ini memungkinkan terjadinya proliferasi dan persistensi sel T autoreaktif dalam jaringan perifer. Sebagai penunjang hipotesis ini, dilakukan percobaan, yaitu tikus dengan keiainan genetik dalam Fas atau ligan Fas menderita penyakit autoimun kronis menyerupai SLE. Sementara, sejauh ini tidak ada penderiia Sig yang ditemukan mengalami mutasi dalam gen Fas atau ligan Fas, kelainan kecil lainnya pada kematian sel yang diinduksi oleh aktivasi dapat berperan pada penyakit autoimun
T autoreaktif di perifer, yang pada akhimya akan
manusia.
membersihkannya melalui apoptosis yang diperantarai oieh Fas (lihat Gbr. 5-19). Peneknnan perifer oleh sel T; Meskipun kematian sel yang diinduksi oleh aktivasi dan anergi me-
bahwa sel T yang berpotensi autoreaktif yang lolos dari pembersihan sentral akan menjadi anergik pada saat
rupakan mekanisme utama toleransi-diri perifer,
Gangguan pada Anergi Sel T. Perlu diingat sel tersebut bertemu dengan antigen sendiri tanpa adanya kostimulasi. Hal ini terjadi setelah anergi
'142.
B,A,B
5
PENY,A,KIT IMUNITAS Sel B self-reactive @ @ (kekurangan sel T helPer) @ @ @
-#
{&
&
s
"
@
&-*
@
s
Sel B self-reactive
#
+TANPAANTIBoDI
MODIFIKASI YANG DIINDUKSI OLEH OBAT,
@ @ @
+AUTOANTIBODI
MELAWAN SEL DARAH MERAH
& @
@
Faktor helper
*Protein @l
ffi# @&
&ffi 6Fffi @s #ffi
Membran sel darah merah
Sel TH
Sel Tn
Gambar 5-20 Gambaran skematik bagaimana modiflkasi protein membran sel darah merah yang diinduksi obat dapat dikenali oleh sel T helper sehingga membentuk antibodi antieritrosit.
semacam itu dapat rusak jika sel normal yang biasanya
tidak mengeluarkan molekul kostimulator dapat diinduksi untuk melakukan hal tersebut. Dalam kenyataannya, induksi semacam itu dapat terjadi setelah terdapat infeksi, atau dalam situasi lain yang
terjadi nekrosis jaringan dan inflamasi lokal. Pada penderita dengan sklerosis multipel telah diperhatikan
terjadi pengaturan (up-regulatiozr) molekul kostimulator 87-7 pada sistem saraf pusatnya, yaitu suatu penyakit autoimun yang sel T-nya bereaksi terhadap mielin. Induksi pengeluaran B7-7 yang serupa terjadi dalam sinovium para pasien artritis rematoid dan kulit
pasien psoriasis. Pengamatan telah membuka kemungkinan untuk terjadinya manipulasi imunologis pada penyakit autoimun yang dicapai pada jalur kostimulator penghambat.
Pemintasan Kebutuhan Sel-B Untuk Bantuan Sel-T. Banyak antigen-sendiri mempunyai determinan yang beragam, beberapa di antaranya dikenali oleh sel B, dan yang lain oleh sel T. Respons antibodi terhadap antigen tersebuthanya terjadi jika sel B yangberpotensi self-reactiae menerima bantuan dari sel T, dan toleransi
terhadap antigen tersebut dapat disertai dengan pembersihan atau anergi sel T-helper dengan adanya sel B spesifik yang sangat kompeten. Oleh karena itu,
bentuk toleransi ini dapat diatasi jika kebutuhan
terhadap sel T-helper yang toleran tergantikan. Satu cara untuk melakukan hal ini adalah jika epitop sel-T
dari suatu antigen-sendiri dimodifikasi, yang memungkinkan pengenalan oleh sel T yang tidak dimusnahkan (Gbr. 5-20). Sel ini kemudian dapat bekerja sama dengan sel B, yang membentuk autoantibodi. Modifikasi determinan sel-T suatu antigen yang semacam itu dapat dihasilkan dari pembentukan kompleks dengan obat atau mikroorganisme. Sebagai contoh, anemia hemolitik autoimun, yang terjadi setelah pemberian obat tertentu, dapal disebabkan oleh perubahan yang diinduksi oleh obat
pada permukaan sel darah merah yang menghasilkan antigen yang dapat dikenali oleh sel T-helper (Bab 12).
Kegagalan Supresi yang Diperantarai Sel T. Kemungkinan berkurangnya fungsi sel T - regulatoris (supresor) yang dapat menyebabkan autoimunitas merupakan hal yang sangat menarik. Penelitian telah memrnjukkan adanya tipe khusus sel T CD4+ antigenspesifik yang menyekresi IL-10; sel T CD4+ ini dapat menekan proliferasi sel T lain yang antigen-spesifik dan, yang lebih penting adalah mencegah kolitis autoimun pada tikus percobaan. Masih diselidiki apakah hilangnya sel T regulator tersebut berperan pada autoimunitas pada manusia.
Mimikri Molekular. Beberapa agen infeksius memberikan epitop kepada antigen-diri, dan respons imun yang melawan mikroba tersebut akan menghasilkan respons yang serupa terhadap antigen-diri yang bereaksi-silang. Sebagai contoh, penyakit jantung rematik kadang-kadang muncul setelah infeksi streptokokus karena antibodi terhadap protein M streptokokus bereaksi silang dengan glikoprotein jantung. Mimikri molekular dapat pula diterapkan pada epitop sel T. Bukti paling kuat yang mendukung hal ini diperoleh dari klon sel T yang reaktif terhadap protein dasar mielin yang berasal dari penderita sklerosis multipel; klon ini bereaksi pula dengan peptida yang berasal dari sejumlah protein nonsendiri, termasuk banyak yang berasal dari virus. Aktivasi Limfosit Poliklonal. Seperti yang telah disebuikan sebelumnya, dalam beberapa kasus, toleransi dipertahankan melalui anergi. Namun, autoimunitas dapat terjadi jika klon yangself-reactiue, tetapi
anergik tersebut dirangsang oleh mekanisme yang tidak tergantung antigen. Beberapa mikroorganisme beserta produknya mampu menyebabkan aktivasi poliklonal (yaitu antigen-nonspesifik) sel B. Yang paling tepat untuk diteliti adalah lipopolisakarida bakteri (endotoksin), yang menginduksi limfosit tikus untuk
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS membentuk anti-DNA, antitimosit, dan antibodi antisel darah merah in vitro. Selain itu, superantigen tertentu dapat berikatan dan mengaktivasi sekumpulan sel T CD4+ dengan cara yang tidak tergantung anti-
gen. Jadi, pada saat aktivasi superantigen sel-T, beberapa sel T autoreaktifdapat dirangsang, dan dapat terjadi autoimunitas. Pelepasan Antigen Terasing. Tanpa memperhatikan mekanisme pasti sehingga terjadi toleransi-diri (pemusnahan atau anergi), jelaslah bahwa induksi toleransi memerlukan interaksi antara antigen yang ada
dan sistem imun. jadi, setiap antigen-sendiri yang benar-benar telah diasingkan selama perkembangannya mungkin dianggap asing jika selanjutnyabertemu dengan sistem imun. Yang termasuk dalam kategori ini adalah antigen spermatozoa dan antigen okular.
Uveitis pascatrauma dan orkhitis pascavasektomi mungkin terjadi akibat respons imun melawan antigen yang biasanya diasingkan dalam mata dan testis. Pelepasan antigen saja tidak cukup untuk menyebabkan autoimunitas; inflamasi yang menyertai cedera jaringan penting pula untuk mengatur (upregulate) jalur kostimulator yang sangat penting untuk induksi suatu respons imun. Pajanan Epitop-Sendiri yang Tersembunyi dan Penyebaran Epitop. Akhir-akhir ini telah dinyatakan bahwa "pengasingan molekular" antigen jauh lebih lazim daripada pengasingan anatomis. Oleh
karena itu, tiap-tiap protein-sendiri mempunyai determinan antigenik (epitop) yang relatif sedikit yang diproses secara efektif dan disajikan. Selama perkembangannya, sebagian besar sel T yang mampu bereaksi dengan epitop dominan semacam itu dimusnahkan dalam timus ataupun menjadi anergik di perifer. Sebaliknya, sejumlah besar determinan-sendiri tidak diproses sehingga tidak dikenali oleh sistem imun; jadi, sel T yangspesifik untuk epitop sendiri yang " tersembuny i / r ahasia" tersebut tidak dimusnahkan. Hal itu berarti sel T semacam itu dapat menyebabkan penyakit autoimun jika epitop rahasia tersebut kemudian disajikan dalam suatubentuk imunogenik. Dasar
molekular kerahasiaan epitop serta penyingkapan rahasia epitop tersebut tidak sepenuhnya dimengerti, meskipun mungkin banyak hal yang harus dilakukan dengan kemampuan antigen untuk diproses oleh APC. Penguraian proteolitik parsial suatu antigen pada lokasi cedera jaringanhanyalah suatu mekanisme yang menghasilkan epitop rahasia. Dalam setiap kejadian, telah menjadi dalil bahwa tanpa memperhatikan pemicu awal respons imun (misalnya, infeksi mikroba yang bereaksi-silang, pelepasan antigen yang terasing, kegagalan sel T supresor), kemajuan serta kronisitas respons autoimun dipertahankan melalui rekrutmen sel T autoreaktif yang mengenali determinan sendiri yang tersembunyi secara normal. Induksi sel T autoreaktif semacam itu kadang-
kadang disebut sebagai penyebarnn epitop karena respons imun "menyebar" ke detelminan yang pada mulanya tidak dikenali.
'
143
FAKTOR GENETIK PADA AUTOIMUNITAS Terdapat sedikit keraguan bahwa faktor genetik berperan secara bermakna dalam kecenderungan terjadinya penyakit autoimun, seperti yang diusulkan melalui pengamatan ini:
r r r
Pengelompokan familial pada beberapa penyakit autoimun, misalnya SLE, anemia hemolitik auto-
imun, dan tiroiditis autoimun. Hubungan antara beberapa penyakit autoimun dengan HLA, terutama antigen kelas IL Induksi penyakit autoimun pada tikus transgenik. Pada manus ra, HLA-827 berhubungan erat dengan
terjadinya penyakit autoimun terientu, misaliya spondilitis ankilosa. Jika gen HLA-P.27 manusia yang diklon dimasukkan ke dalam garis germinal tikus, tikus tersebut juga menderita spondilitis ankilosa. Model ini memberikan bukti langsung adanya pengaturan genetik pada autoimunitas. Peranan pasti gen MHC dalam autoimunitas belum sepenuhnya jelas. Seperti yang telah dibahas sebelumny4 alel MHC kelas II mungkin memengamhi penyajian peptida autoantigen kepada sel T. Sebaiknya diperhatikan pula bahwa banyak pasien yang memiliki gen
MHC yang berhubungan dengan kerentanan tidak pernah menderita penyakit, dan sebaliknya, individu tanpa gen MHC yang sesuai dapat menderita penyakit. Pengeluaran suatu gen MHC khusus bukanlah satu-
satunya faktor yang dapat memudahkan induksi autoimunitas, dan gen yang berada di luar MHC secara jelas juga memengaruhi kecenderungan terhadap adanya autoimunitas (misalnya, produksi sitokin, protease).
INFEKSI PADA AUTOIMUNITAS Sejumlah mikroba, termasuk bakteri, mikoplasma, dan virus, telah dikaitkan dalam pemicuan autoimunitas. Mikroba secara potensial dapat memicu reaksi autoimun melalui beber apa carai
r
Virus dan mikroba lain, terutama bakteri tertentu,
r
misalnya streptococci dan organisme Klebsiella, dapat menyerahkan epitop yang bereaksi-silang kepada antigen sendiri. Antigen dan autoantigen mikrobia dapat saling bergabung untuk membentuk satuan imunogenik dan melakukan pintas toleransi sel-T, seperti yang
r
digambarkan sebelumnya. Beberapa virus (misalnya, EBV) dan produk bakteri merupakan mitogen sel-T atau sel-B poliklonal
nonspesifik sehingga dapat menginduksi pembentukan autoantibodi dan/atau menghentikan
r
anergi sel T. Lrfeksi mikroba yang disertai nekrosis jaringan dan inflamasi dapat menggiatkan molekul kostimulator
untuk mengistirahatkan APC dalam jaringan, sehingga rnembantu penghentian anergi sel T.-
.
144
BAB
5
PENYAKIT IMUNITAS
Respons peradangan lokal dapat mempermudah
r
penyajian antigen tersembunyi sehingga menginduksi penyebaran ePitoP. Jelasnya, cukup banyak kemungkinan mekanisme
yang dapat menjelaskan bagaimana cara agen infeksius
turut berperan dalam patogenesis atttoimtlnitas. Namun, saat ini belum ada bukti yang secara jelas mengaitkan setiap mikroba dengan penyakit autoimttn pada manusia yang disebabkannYa' Berbeda dengan latar bahasan ini, penyakit autoimun sistemik akan dibahas tersendiri. Meskipun setiap penyakit akan dibahas secara terpisah, akan tampak jelas bahwa terdapat sangat banyak tun-rpang-tindih dalam gambaran klinis, serologis, dan morfologisnya. Yang dibahas dalam bab ini hanyalah pen1rall1 o.troimun sistemik; penyakit autoimtin yang menyerang sattt sasaran lebih tepat dibahas dalam bab yang berhubungan dengan organ khusus yang sestrai.
Lupus Eritematosus Sistemik (SLE, Systemic Luqus ErYthernatosus) SLE adalah suatu penyakit autoimr-rn multisisiem dengan manilestasi dan sifat yang sangat berubahubah. Secara klinis, SLE merupakan snattt penyakit
kambuhan, dan sulit diperkirakan dengan arval manifestasi )rang akut atatt tersamar yang sebenarnya dapat menyerang setiap organ tubtlh; namun, penyakit ini terutama menyerang kulit, ginjal, membran serosa, sendi, dan, jantung. Secara imunologis, penyakit ini melibatkan stlsun an ar-rtoantib od i yang membin gungkan, yang secara klasik termasltk crt'ttibodi antintiltlenr (ANA). Gambaran klinis SLE sangat beragam dan
mempunyai sangat banyak kemiripan dengan penyakit jaringan ikat autoimr-tn laimya (artritis rcmatoid, poliomielitis, d11.) sehingga perlu r-rntnk membuat kriteria diagnosisnya (Tabel 5-5). Jika seorang pasien
TAbEI5.5. KRITERIAUNTUKKLASIFIKASILUPUSERITEMATOSUSSISTEMIKREVISITAHUNl99T Kriteria
1.
2.
Ruammalar Ruam diskoid
3.
Fotosensitivitas
4.
Ulkus mulut
5. Artritis
6.
Serositis
7.
Gangguan ginjal
8.
Gangguan neurologis
9.
Gangguan hematologt
'1
Gangguan imunologi
0.
11
.
Antibodi antinuklear
Definisi Eritema tetap, datar atau meninggi, melebihi tonjolan malar, cenderung tidak mengenai lipatan nasolabialis Bercak eritematosa menonjol dengan skuama keratosis dan sumbatan folikel; parut atrofi dapat muncul pada lesi yang lebih lama Ruam yang timbul akibat reaksi yang tidak biasa terhadap cahaya matahari, berdasarkan riwayat pasien atau pengamatan dokter Ulserasi mulut atau nasofaring, biasanya tidak nyeri, diamati oleh dokter Artritis nonerosif yang mengenai dua atau lebih persendian perifer, ditandai dengan nyeri, bengkak, dan efusi pleuritis-adanya riwayat nyeri atau gesekan pleura yang meyakinkan yang didengar oleh dokter atau bukti adanya efusi Pleura alau perikarditis--diperhatikan melalui elektrokardiogram atau adanya gesekan atau bukti efusi perikard Proteinuria perslsten >0,5 g/dL atau >3+ bila tidak dengan protein kuantitatif alau Silindersel--{apat berupa sel darah merah, hemoglobin, granula, tubulus, atau campuran Kejang-tanpa adanya gangguan akibat obat atau gangguan metabolik yang diketahui, (misalnya, uremia, ketoasidosis, atau ketidakseimbangan elektrolit) afau psikosis-tanpa aCanya gangguan akibat obat atau gangguan metabolik yang diketahui, (misalnya, uremia, ketoasidosis, atau ketidakseimbangan elektrolit) Hnemia hemolitik--diserlai retlkulosis, a/au Leukopenia-<4,0 x 1 O'g/L (4000/mm3)total pada dua atau lebih pemeriksaan Limfopenia-<1,5 x 10s iL (1500i mm3) pada dua atau lebih pemeriksaan Trombositopenia-<.100 x 10s lL (100 x 103/mm3) tanpa adanya obat yang mengganggu Antibodi anti-DNA terhadap DNA asal dalam titer abnormal atau Anti-Sm-adanya antiboditerhadap antigen nukleus Sm atau yang Antibodi antifosiolipid positif berdasarkan pada (1 ) kadar antibodi antikardiolipin lgG atau lgM serum positif (3) serologisifilis u1i atau standar, uji menggunakan abnormal, (2) uji positif antikoagulan lupus keliru yang diketahui positif paling tidak 6 bulan dan dikonfirmasi dengan imunomobilisasi Treponema
paltidum atau uji absorpsi antibodi treponema fluoresen yang negatif Titer antibodi antinuklear abnormal melalui imunofluoresensi atau pemeriksaan sebanding pada setiap waktu dan tidak adanya obat yang diketahui berkaitan dengan sindrom lupus yang diinduksi obat
pasien pada penelitian klinis, seseorang dikatakan Klasifikasi yang diusulkan berdasarkan atas 11 kriteria. Untuktujuan identifikasi berturut-turut atau serentak, selama interval secara 11 kriteria, dari menderita lupus eritematosus sistemik bila terdapat 4 atau lebih pengamatan mana Pun. Arthritis Rheum 25:1271, 1 982; and Dari Tan EM, et al: The revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. of systemic lupus erythematosus. for the classification criteria revised Rheumatolgy of college Hochberg MC: Updating theAmerican *
Arlhritis Rheum 40:1725, 1 997.
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
menunjukkan empat atau lebih kriteria selama
'
145
dikelompokkan menjadi empat kategori: (1) antibodi terhadap DNA, (2) antibodi terhadap histon, (3) antibodi terhadap protein nonhiston yang terikat pada RNA, dan (4) antibodi terhadap antigen nukleolus.
obserrrasi, diagnosis SLE dapat ditegakkan. SLE adalah penyakit yang cukup lazim;prevalensinya dalam populasi tertentu kira-kira 1 kasus per 2500 orang. Seperti pada sebagian besar penyakit autoimun,
terdapat kecenderungan kuat bahwa penyakit ini
Pada Tabel 5-6 tercantum beberapa ANA dan hubr.rngannya dengan SLE dan dengan penyakit autoimun iain
terjadi pada peremplran (kira-kira 9:1), yang menyerang 1 di antara 700 perempuan usia subur. Penyakit tersebut
yang akan dibahas kemudian. Beberapa teknik digunakan untr"rk mendeteksi ANA. Secara klinis, metode yang
lebih umum dan lebih berat menyerang orang kulit hitam Amerika, yang pada I di antara 245 wanita dalam kelompok ter:sebr-rt. Onset yang lazim adalah
paling sering digunakan adalah imunofluoresensi indirek, yang mendeteksi ber"bagai macam antigen nukieus, termasuk DNA, RNA, dan protein (ANA
pada dekade kedr-ra atan ketiga, tetapi dapat puta terjadi
generib, Pola fitroresensi nukleus menunjukkan jenis antibodi yang terdapat dalam serum pasien, dan dikenal adanya empat pola dasar:
pada setiap nsia, termasuk masa kanak dini.
Etiologi dan Patogenesis. Kelninnn mendnsar pndn SLE odllah kegngalnn mempertnhnnlcsn tolersnsi-diri. Akibatnya, terdapat autoantibodi dalam jr-rmlah besar yang dapat mernsak jaringan secara langsung atar.rplrn dalam bentr.rk endapan kompleks imun. Telah diidentifikasi bahwa antibodi tersebut melawan komponen nr-rklear dan sitoplasma sel scorang pejamu yang tidak spesifik terhadap organ atau spesies. Snatu kelompok lain antibodi diarahkan untuk melawan antigen permukaan sel Llnsllr darah, sementara yang lain diarahkan lrntuk melawan protetn yang membentuk kompleks dengan fosfolipid (antibodi antifosfolipid [Bab 4]). Yang akan dibahas pertama kali adalah spektrum autoantibodi, diikuti
I
Pewarnaan homogen atau difus biasanva mencerminkan antibodi terhadap kromatin, histon, dan
r
Pola pervatrraan meiingkar atau perifer paling sering
r
menunjukkan adanya antibodi terhadap DNA untai ganda. Pola bercak adalah pola yang paling nmum dan menunjukkan adanya bercak yar-rg berukuran seragam atau berbeda-beda. Pola ini menggambar-
kan adanya antibodi terhadap unsur nnklelrs nonDNA, misalnya antibodi terhadap histon dan ribonukleoprotein. Contohnya, antigen Sm, ribonukleoprotein (RNP), serta antigen SS-A dar-r SS-B (lihat
dengan tinjauan singkat mengenai teori yang berllpaya menjelaskan asal uslrlnya.
r
Antibodi Antinuklear (AItiA). ANA Ciarahkan untr-rk melar'van beberapa antigen nr.rkletrs darn dapat
Tabel 5-6. ANTIBODI ANTI
N
DNA rantai ganda.
Tabel 5-6).
Pola nukleolar menggambarkan adanva sedikit bintik-bintik fhLoreser-rsi trallg terputns-putus di
UKLEAR PADA BERBAGAI PENYAKTTAUTOIM UN Penyakit, % Positif LE
Sifat Antigen
Sistem Antibodi
SLF
Banyak antigen nuklear (DNA, RNA, protein)
ANA generik (lF indirek)
>95
DNAasal
Anti-DNA untai ganda
Histon
Antihiston
Protein inti padikel ribonukleoprotein nuklear kecil (antigen
Anti-Sm
Smith)
Ribonukleoprotein
RNP nuklear
yang
Diinduksi
Eo-ob-l
s0-70
Obat
SS-A (Ro) SS-B (La)
FNP
DNAtopoisomerase
I
Scl-70
Protein sentromer
Antisentromer
Histidil{RNA sintetase
Jo-1
Skleroderma Terbatas
-Difus
-CRESr
70-90
f'gt-l
€
(ulRNP) FNP
Sistemik
>95
P0*3Ol <5 3H0
Sk/erosis
50-80
40-60
Radang
<5
10
<5
<5
l?0-55]
10
<5 <5
<5
t3
€
10-15
<5
<5
17B-?ol
10*18
<5
Miopati
<5 <5
30-50
€ <5
Sindrom Sjogren
22-36 <5
t
eo--l <5
L-qo-wl <5
<5
t-2s*l
Tulisan dalam kotak menunjukkan hubungan yang erat ANA, antibodiantinuklear; lF, imunofluoresensi; LE, lupus eritematosus; RNP, ribonukleoprotein; SLE, lupus eritematosus sistemik
146
T
BAB
5
PENYAKIT IMUNITAS
dalam nukleus yang memperlihatkan antibodi terhadap RNA nukleolus. Pola ini paling sering dilaporkan terdapat pada para pasien sklerosis sistemik. Sebenamya uji imunofluoresensi ANA pada setiap pasien SLE positif sehingga uji tersebut sangat sensitif. 'Namun, uji ini tidak spesifik karena pasien dengan
penyakit autoimun lain (dan 5%-15% orang normal) juga memberikan hasil yang positif (lihat Tabel5-6). Selain itu, pola fluoresensi tidak mutlak spesifik untuk jenis antibodi, dan karena jumlah antibodinya amat
berlebihan, sering kali terdapat kombinasi yang bermacam-macam. Beberapa ANA yang penting secara klinis tercantum dalam Tabel5-6. Sebaiknya diperhatikanbahwa terdapatnya antibodi terhadap DNA untai ganda, atau terhadap antigen yang disebut antigen Smith (Sm), jelas diagnostik untuk SLE. Pada banyak pasien ditemukan adanya antibodi yang melawan sel darah, termasuk eritrosit, trombosit, dan limfosit. Antibodi antifosfolipid terdapat pada 40%-50% pasien lupus dan bereaksi dengan beragam protein yang membentuk kompleks dengan fosfolipid. Beberapa antibodi berikatan pada antigen kardiolipio yang digunakan dalam uji serologis untuk sifilis, sehingga penderita lupus dapat memperoleh hasil uji positif-keliru untuk sifilis. Karena fosfolipid diperlukan untuk penggumpalan darah, para pasien yang memiliki antibodi fosfolipid dapat pula menunjukka4 yji penggumpalan in vitro yang memanjang, misalnya partia! thromboplastin time (Bab 12). Oleh karena itu, antibodi ini disebut sebagai "antikoagulan lupus" meskipun pada kenyataannya pasien yang mempunyai antibodi tersebut berada pada keadaan protrombosis (sindrom antibodi antifosfolipid [Bab ]). Pasien ini cenderung mengalami trombosis vena dan arte4 trombositopenia, serta abortus spontan berulang. Faktor Genetik. Bukti yang mendukung kecenderungan genetik terjadinya SLE mempunyai beberapabentuk.
I r
lr r
Terdapat indeks yang tinggi (25%) pada kembar monozigotik versus kembar dizigotik (1% hingga 3%).
Anggota keluarga mempunyai risiko yang meningkat untuk menderita SLE, dan hingga 20% pada kerabat tingkat pertama yang secara klinis tidak terkena dapat menunjukkan adanya autoantibodi. Pada populasi orang kulit putih di Amerika Utara, terdapat hubungan positif antara SLE dan gen HLA kelas II, terutamapada lokus HLA-DQ. Beberapa pasien lupus (sekitar 6%) mengalami defisiensi komponen komplemen yang diturunkan.
Kekurangan komplemen mungkin akan mengganggu pembersihan kompleks imun dari sirkulasi dan memudahkan deposisi jaringan, yang menimbulkan jejas jaringan.
Faktor Nongenetik. Contoh yang paling jelas dari faktor nongenetik (misalnya, lingkungan) dalam memulai terjadinya SLE adalah adanya sindrom menyerupai lupus pada pasien yang meminum obat tertentu, seperti prokainamid dan hidralazin. Oleh karena itu, sebagian besar penderita yang diobati dengan prokainamid selama lebih dari 6 bulan akan menghasilkan ANA, disertai gambaran SLE yang muncul pada 15% hingg a 20o/o p asien tersebut. Ho r mon seks sepertinya juga menunjukkan pengaruh yang penting pada kejadian SLE; lihatlah kecenderungan terjadinya penyakit yang lebih besar pada perempuan" Hal ini disebabkan oleh efek estrogen yang bermanfaat terhadap sintesis antibodi. Pajanan sinar ultraviolet merupakan faktor lingkungan lain yang memperburuk penyakit tersebut pada banyak individu. Sinar ultra-
violet dapat merusak DNA dan meningkatkan jejas jaringan yang akan melepaskan kandungan sel dan meningkatkan pembentukan kompleks imun DNA/ anti-DNA; kemungkinan lain, faktor ini dapat meng-
atur respons imun lokal dengan meningkatkan produksi keratinosit IL-1. Faktor Imunologis. Semua gambaran imunologis yang ditemukan pada penderita SLE secara jelas memberi petunjuk bahwa kekacauan mendasar pada sistem imunberlaku pada patogenesisnya. Namun, meskipun terdapat bermacam-macam kelainan imunologis, baik pada sel-T maupun sel-B pada pasien SLE, sulit untuk
mengidentifikasi setiap salah satunya sebagai penyebab. Selama bertahun-tahun, hiperaktivitas sel-B intrinsik dianggap sebagai gambaran utama patogenesis SLE; dalam kenyataannya, aktivasi sel-B poliklonal dapat dengan mudah terlihat para penderita SLE maupun pada lembu percobaan yang menderita SLE. Analisis molekular terhadap antibodi anti-DNA untai ganda memberi petunjuk yang sangat kuat bahwa antibodi tersebut tidak dihasilkan oleh susunan acak sel B aktif poliklonal, tetapi lebih banyak berasal dari respons sel-B oligoklonal yang lebih selektif terhadap antigennya sendiri. Sebagai contoh, antibodi anti-DNA patogen pada pasien SLE adalah kationik (suatu gambaran yang berhubungan dengan deposisi dalam glomerulus ginjal), sedangkan antibodi anti-DNA yang dihasilkan oleh sel B yang teraktivasi secara poliklonal adalah anionik dan nonpatogen. Oleh sebab itu, tanggung jawab autoimunitas pada SLE telah beralih ke sel T helper CD4+, yang menghasilkan suatu gambaran patogenesis seperti ditunjukkan dalam Gambar 5-21. Namun demikian, sebaiknya senantiasa diingat bahwa SLE merupakan suatu penyakit heierogen; produksi autoantibodi yang berbeda diatur oleh faktor genetik yang berbed a, dan tidaklah mengejutkan bahwa gangguan imunoregulasi yang berbeda ditemukan pada pasien dengan latar belakang genetik danlatau profil autoantibodi yang berbeda pula.
Mekanisme Jejas Jaringan. Tanpa mernperhatikan urutan pasti terbentuknya autoantibodi, yang jelas
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS ]
.11]'l:::::
:
:
]:
:.=::::::
lndividu yang rentan secara gen€til Gen yang terlibat: MHC kelas ll Komplemen lvr r ryrer! rsr r : ::::aa:::::.::=:a:.:=:a ' tidak h-rinde=nlifi kasi lainnya Gen 1
iru
I
147
LE positif pada 70or' pasien SLE, pada saat ini hal tersebut sebagian besar hanya digunakan untuk kepentingan riwayat penyaki t. Sebagai rangkuman, SLE sdalnh suatu penyakit kompleks y ang p eny eb abny a multifnkt or ial ( t ermasuk faktor genetik, hormonnl, dan lingkungan), ysng mengcrkibotknn ektiaasi sel-T dsn sel-B yang berpuncak pada produksi beberapa j enis autoantibodi.
Daya kendali sel T Tergantung CD4 (ReaKif terhadap peptida-diri)
MORFOLOGI Froduksi autoaalibodi lgb,,.:,,,
Antigen-diri yang dikendalikan
SLE merupakan suatu penyakit sistemik dengan mani:
festasi yang bermacam-macam (lihat Tabel 5-5); frekuensi keterlibatan tiap-tiap organ ditunjukkan dalam Tabel 5-7. Oleh karena itu, perubahan morfologis pada SLE sangat beragam dan bergantung pada sifat auto-
$ :
irinifestatt,*tinisJang.
di
perantaral autoahtlto-.di
Gamlrar 5-2'! Model patogenesis lupus eritematosus sistemik. (Dimodiflkasi dari Ko2in BL: Systemic lupus erythematosus. Cell 65:303, 1996. Copyright 1996, Cell Press.)
antibodinya, jaringan tempat kompleks autoimun tersebut mengendap, serta perjalanan dan lama
penyakit. Perubahan morfologis yang paling khas diakibatkan oleh pengendapan kompleks imun dalam berbagai jaringan.
Vaskulitis nekrotikans akut yang menyerang arteri kecil serta arteriol dapat muncul pada setiap jaringan. Arteritis ditandai dengan nekrosis dan endapan fibri-
noid di dalam dinding pembuluh darah yang mengandung antibodi, DNA, fragmen komplemen, dan
fibrinogen; sering pula ditemukan adanya infiltrat leukosit transmural dan perivaskular. Pada tahap kronis,
terjadi penebalan fibrosa pada pembuluh darah yang disertai penyempitan lumen. Serangan pada kulit terjadi pada sebagian besar autoantibodi tersebut merupakan mediaior untuk jejas jaringan. Sebagian besar lesi viseral diperantarai oleh
kompleks imun (hipersensitivitas tipe III). Sebagai contoh, kompleks DNA/anti-DNA dapat dideteksi
pasien; pada separuh pasien diamati terjadinya suatu
erupsi eritematosa atau makulopapular di atas eminentia malaris dan jembatan hidung ("pola kupu-kupu").
Pajanan terhadap sinar matahari (sinar ultraviolet)
dalam glomerulus. Terdapatnya kadar komplemen serllm yang rendah yang disertai dengan deposit granula
dalam glomerulus lebih lanjut akan memberikan dukungan terhadap sifat kompleks imun pada penyakit
tersebut. Selain itu, autoantibodi yang melawan eritrosit, leukosit, dan trombosit akan memerantarai efeknya melalui hipersensitivitas tipe IL Tidak ditemukan bukti bahwa ANA ierlibat dalam pembentukan kompleks imun yang dapat merembes pada sel yang utuh. Namun, jikanukleus sel dikeluarkan,ANA dapat berikatan dengan inti sel tersebut. Dalam jaringan, nukleus sel yang mengalami kerusakan akan bereaksi dengan ANA, kehilangan pola kromatinnya, dan menjadi homogen, untuk menghasilkan badsn LE atau badan hemotoksilin. Hasil hubungan in vitronya adalah sel LE-suatu neutrofil atau makrofagyang telah memakan nukleus yang berdenaturasi pada sel lain yang mengalami jejas. Ketika darah diambil dan
diaduk-aduk, sejumlah leukosit akan cukup rusak sehingga mengeluarkan nukleusnya terhadap ANA, disertai aktivasi komplemen sekunder; nukleus yang teropsonisasi oleh antibodi dan komplemen ini kemudian dengan mudah dapat difagosit. Meskipun uji sel
Tabel 5-7. GAMBAMN KLINIS LUPUS ERTTEMATOSUS SISTEMIK
Manifestasi Klinis
Prevalensi pada Pasien
Hematologi
100
Artritis
90
Kulit Da.nam
B5
Mudah lelah Penurunan berat badan
B1
Ginjal
50 50
Sistem saraf Pleuritis
83
pusat
Mialgia
Perikarditis Gastrointestinal Fenomena Raynaud Okular Neuropati perifer
_
OJ
40 33 .E 21
20 1F
14
(ol.)
148
f BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
F.*:1.ei,
*-1' J+
: !..::r:j-;.,!€g':,
i :.:s- -':,. *€t**;
_"
. ;"q,
-ssff,fff.-ffi*,".j; F" eA:fl *a"s4
w
{t
ffi@; tr#ilre wrei
r
Endokarditis katup mitral Libman Sacks pada lupus eritematosus sistemik. Dapat terlihat dengan mudah vegetasi kecil yang melekat pada tepi daun katup, (Sumbangan dari Dr. Fred Schoen, DepafimentofPathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
Gamhan 5-2? Lupus eritematosus sistemik yang melibatkan kulit. A. Potongan pewarnaan H & E menunjukkan degenerasi likuefaktif pada lapisan basal epidermis dan edema pada dermoepidermal iunction. B Pewarnaan mikrograf imunofluoresensi untuk lgG menunjukkan de-
posit imunoglobulin di sepanjang dermoepidermal iunction. (A, Sumbangan dari Dr. Jag Bhawan, Boston University School of Medicine, Boston; B. Dr. Richard Sontheimer, Deparlment of Dermatology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
akan memperburuk eritema (disebut dengan foto-
sensitivitas), dan ruam serupa dapat ditemukan
di
setiap tempat pada ekstremitas dan badan, sering kali pada daerah yang terpajan sinar matahari. Secara histologis, terjadi degenerasi likuefaktif (pencairan) pada
lamina basalis epidermis, edema pada dermoepidermat junction, serta infiltrat mononuklear di sekeliling pembuluh darah dan bagian kulit (Gbr' 5-22A). Pemeriksaan mikroskop imunofluoresensi menunjuk-
kan pengendapan imunoglobulin dan komplemen pada dermoepidermal iunction (Gbr. 5-228); endapan imunoglobulin dan komplemen yang serupa dapat pula ditemukan pada kulit yang tidak terserang.
Serangan pada sendi sering kali terjadi, tetapi biasanya tidak disertai dengan perubahan anatomis atau deformitas sendi yang mencolok. Jika hal tersebut terjadi, akan ditemukan adanya pembengkakan dan infiltrasi sel mononuklear nonspesifik pada membran sinovial. Erosi pada membran dan perusakan tulang rawan sendi, seperti yang terjadi pada artritis rematoid, sangat jarang terjadi.
Serangan pada SSP juga sangat umum terjadi, yang
disertai defisit neurologis fokal dan/atau gejala neuropsikiatri. Namun, mekanismenya belum sepenuhnya dimengerti. Cedera SSP sering kali dianggap sebagai penyebab vaskulitis SSP akut yang menimbulkan mikroinfark serebral multifokal, tetapi penilaian histologis gagal untuk menemukan adanya peradangan vaskular. Namun, pada pembuluh darah kecil ditemukan proliferasi tunika intima noninflamatoris yang disebabkan oleh cedera endotel yang berasal dari antibodi antifosfolipid. Antibodi terhadap protein membran sinaps telah pula dikaitkan dengan penyebab munculnya gejala SSP.
Limpa dapat cukup membesar. Penebalan fibrosa kapsular lazim ditemukan, demikian pula hiperplasia
folikular yang disertai dengan sejumlah besar sel plasma dalam pulpa merah. Arteri penisiliaris sentralis secara khas menunjukkan penebalan dan fibrosis peri-
vaskular, yang menghasilkan lesi-lesi seperti kulit bawang (onion-skin). Perikard dan pleura, secara khusus merupakan membran serosa yang menunjukkan berbagai macam perubahan radang dalam SLE yang berkisar dari (pada
fase akut) efusi serosa hingga eksudat fibrinosa dan berkembang menjadi opasifikasi fibrosa pada fase kronis.
Serangan pada jantung terutama bermanifestasi dalam bentuk perikardiiis; miokarditis, dalam bentuk
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
T
149
hampir semua kasus SLE menunjukkan kelainan ginjal tertentu jika diperiksa dengan mikroskop elektron dan imunofluoresensi. Menurut klasifikasi morfologis WHO, dikenal adanya lima pola (tidak satu pun yang spesifik untuk SLE): kelas l-normal melalui pemeriksaan
€"i
mikroskop cahaya, elektron, dan imunofluoresen (jarang); kelas ll-glomerulonefritis lupus mesangial; kelas ll l-glomerulonefritis fokal ; kelas lV-glomerulonefritis proliferatif difus, kelas V-glomerulonefritis
*
membranosa. *f
'..
E
&
F
tl,
,...
%.
, Nefritis lupus. Terdapat dua lesi nekrotikans fokal pada pukul 11 dan 2. (Pewarnaan H & E.)(Sumbangan dari Dr. Helmut Rennke, Departmentof Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
Glomerulonefritis lupus mesangial (kelas ll) terjadi pada 20% kasus dan disertai gejala klinis yang ringan. Kompleks imun mengendap dalam mesangium, disertai sedikit peningkatan pada matriks dan selularitas mesang rum. Gl omerulonefritis prol iferatif fokal (kelas Ill) terjadi pada kira-kira 25% kasus, dan sesuai dengan namanya, lesi hanya terlihat pada bagian kurang dari separuh glomeruli. Secara khas, jika glomerulus tidak normal, terdapat satu atau dua fokus di dalamnya dan menunjukkan adanya pembengkakan serta proliferasi sel endotel dan mesangium, infiltrasi oleh neutrofil, dan/ atau endapan fibrinoid diseftai trombus kapiler (Gbr. 524). Glomerulonefritis fokal biasanya hanya disertai proteinuria dan hematuria mikroskopis ringan; suatu bentuk
peralihan menuju bentuk serangan ginjal yang lebih infiltrat sel mononuklear nonspesifik, dapat pula ditemukan, tetapi jarang. Lesi valvular, yang disebut dengan endokarditis Libman-Sacks, juga terjadi, tetapi jarang
ditemukan karena penggunaan terapi kortikosteroid yang agresif pada saat ini. Endokarditis verukosa non-
bakterial ini berbentuk endapan menyerupai veruka (kutil) iregular, berukuran 1-3 mm, yang jelas terlihat pada salah satu dari kedua permukaan daun katup (yaitu pada permukaan yang dilewati oleh aliran keluarnya darah atau pada sisi bawah daun katup) (Gbr. 523). Semakin banyak pula para pasien yang menunjukkan gambaran klinis dan anatomis pada penyakit arteria koronaria. Dasar terjadinya aterosklerosis yang di-
percepat ini belum sepenuhnya dimengerti, tetapi sepertinya disebabkan oleh berbagai faktor; kompleks imun pasti dapat mengendap dalam pembuluh darah jantung dan menyebabkan kerusakan endotel melalui jalur tersebut. Selain itu, pengobatan glukokortikoid menimbulkan perubahan metabolisme lipid, serta
penyakit ginjal (lazim pada pasien SLE [dibahas kemudianl) yang menyebabkan hipertensi; keduanya merupakan faktor risiko terjadinya aterosklerosis (Bab 10).
Serangan pada ginjal merupakan salah satu gambaran klinis terpenting pada SLE, dengan gagal ginjal sebagai penyebab kematian yang paling sering. Dalam hal ini, pusat perhatian adalah pada patologi glomerulus, meskipun lesi interstisial dan tubular juga ditemukan pada SLE. Patogenesis semua bentuk glomerulonefritis pada SLE melibatkan pengendapan kompleks DNfuanti-DNA di dalam glomerulus. Kompleks ini akan membangkitkan suatu respons peradangan yang dapat menyebabkan proliferasi sel endotel, mesangium, dan/atau epitel, dan pada kasus yang berat, menyebabkan nekrosis glomerulus, Meskipun ginjal tampak normal dengan pemeriksaan mikroskop cahaya pada 25%-30% kasus,
difus yang berkaitan dengan penyakit lebih berat.
Glomerulonefritis proliferatif difus (kelas lV) merupakan bentuk lesi ginjal yang paling serius dan paling sering ditemukan pada SLE, terjadi pada kirakira separuh pasien. Sebagian besar glomerulus menunjukkan adanya proliferasi endotel dan mesangium yang menyerang seluruh glomerulus, OIeh karena itu, terdapat hiperselularitas difus pada glomerulus (Gbr. 5-254), yang dalam beberapa kasus menghasilkan kumpulan epitel berbentuk sabit yang mengisi rongga Bowman. Kompleks imun dapat terlihat dengan pewarnaan antibodi fluoresen yang diarahkan untuk melawan imunoglobulin atau komplemen, yang menghasilkan pola pewarnaan fluoresen granular (lihat Gbr. 5148). Jika cukup luas, kompleks imun akan menebalkan seluruh dinding kapiler, menyerupai "gulungan kawat" kaku pada pemeriksaan rutin dengan mikroskop cahaya (Gbr. 5-258). Pemeriksaan mikroskop elektron akan menunjukkan adanya kompleks imun subendotel yang padat elektron (antara endotel dan membrana basalis; Gbr. 5-26). Pada waktunya, cedera glomerulus akan menimbulkan jaringan parut (glomerulosklerosis). Para pasien ini sangat simtomatis; sebagian besar meng-
alami hematuria yang disertai dengan proteinuria sedang sampai berat, hipertensi, dan insufisiensi ginjal. Glomerulonefritis membranosa (kelas V) terjadi pada 15% kasus dan merupakan penanda penyakit glo-
merulus yang ditandai dengan penebalan dinding kapiler yang meluas. Glomerulonefritis membranosa yang diserlai SLE sangat mirip dengan yang ditemukan pada glomerulopati membranosa idiopatik (Bab 1a). Penebalan dinding kapiler terjadi karena peningkatan pengendapan material yang menyerupai membran basalis serta akumulasi kompleks imun. Pasien yang mengalami perubahan histologis ini hampir selalr-t mengalami proteinuria berat yang disertai dengan sindrom nefrotik yang nyata (Bab 1a).
150
T BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
;
Garnliar 5-25 Nefritis lupus. A. Tipe proliferatif difus. Perhatikan peningkatan selularitas yang tinggi diseluruh glomerulus. (Pewarnaan H & E). B. Nefritis lupus yang menunjukkan glomerulus dengan beberapa lesi"wire loop" yang menunjukkan deposit kompleks imun subendotel yang luas. (Pewarnaan asam periodik-Schiff.)(Sumbangan dari Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
Banyak organ dan jaringan lain dapatterserang. Per-
ubahan yang terjadi terutama adalah vaskulitis akut pembuluh darah kecil, fokus infiltrasi mononuklear, dan endapan fibrinoid. Selain itu, pada paru dapat menunjukkan adanya fibrosis interstisial, yang disertai dengan
peradangan pleura; hepar akan menunjukkan peradangan nonspesifik pada saluran portal.
Gambaran Klinis. Diagnosis SLE dapat jelas terlihat pada seorang perempuan muda dengan gambaran ruam klasik menyerupai kupu-kupu pada
wajah, demam, artritis, nyeri dada pleuritik, dan fotosensitivitas. Namun, pada banyak pasien, gambaran SLE tidak kentara dan membingungkan, seperti demam yang tidak diketahui sebabnya, hasil pemeriksaan urine yang abnormal, atau gambaran neuropsikiatrik, termasuk psikosis. Berbagai macam gambaran klinis dapat menunjukkan serangan pada ginjal, termasuk hematuria, silinder sel darah merah, proteinuria, dan dalam beberapa kasus ditemukan sindrom nefrotik klasik (Bab 1a). Gagal ginjal dapat terjadi, terutama pada pasien yang mengalami glomem-
lonefritis proliferatif difus atau membranosa, atau keduanya. Dalam beberapa kasus, gangguan hema-
Gambar 5-26
Gambaran mikrograf elektron lengkung kapiler glomerulus ginjal dari
pasien lupus eritematosus sistemik. Deposii padat subendotel dapat di-
samakan dengan "wire loop" yang terlihat dengan mikroskop cahaya (lihat Gbr. 5-258). B, membran basalis; End, endotel; Ep, selepiteldengan penonjolan kaki: Mes, mesangium; RBC, sel darah merah dalam lumen
kapiler; US, ruang urine, *, deposit
padat-elektron pada lokasi subendotel. (Sumbangan dari Dr. Edwin Eigenbrodt, Depadment of Pathology,
University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
€
r++_ j' :,, I i:-€,
irei€ -r:
i=:=e'i-'
:
==:!: =:
-E.'-.'-. - €-E ::: !i
:' -:'
:-::1: *.=::
..-}.s$:
:i5--==r:
=+::: q' . j.*a-ad:''. .:.=!= :i-':=
1=; .
.
€+
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS lndividu yang rentan secara Gen yang terlibat: MHC kelas ll Komplemen Gen yang tidak ierindentifi kasi lainnya
'
147
LE positif pada 70"t. pasien SLE, pada saat ini hal tersebut sebagian besar hanya digunakan untuk kepentingan riwayat penyakit. Sebagai rangkuman, SLE adalah suatu penyakit mpleks y nn g p eny eb abny a mul tifaktorial ( t ermasuk faktor genetik, hormonal, dan lingkungan), yang mengnkibatksn aktiaasi sel-T dan sel-B yang berpuncak pada produksi beberapa j enis autoantibodi. ko
Daya kendali:sel,T Tergantuhg CD4 terhadap p.eptida'diri)
:lReaktif
MORFOLOGI ProdUksi autoantibodi
lgG
,,:
Antigen-diri yang dikendalikan
SLE merupakan suatu penyakit sistemik dengan mani-
festasi yang bermacam-macam (lihat Tabel 5-5); frekuensi keterlibatan tiaptiap organ ditunjukkan dalam Tabel 5-7. Oleh karena itu, perubahan morfologis pada SLE sangat beragam dan bergantung pada sifat auto-
$
antibodinya, jaringan tempat kompleks autoimun tersebut mengendap, serta perjalanan dan lama
:,Manifestasi klinis yang, dlperantarai antoantibodi
penyakit. Perubahan morfologis yang paling khas diakibatkan oleh pengendapan kompleks imun dalam
Gar'mbar 5-2'i Model patogenesls lupus eritematosus sistemik. (Dimodifikasi dari Ko2in BL: Systemic lupus erythematosus. Cell 65:303, 1 996. Copyright 1996, Cell Press.)
berbagai jaringan.
Vaskulitis nekrotikans akut yang menyerang arteri kecil serta arteriol dapat muncul pada setiap jaringan. Arteritis ditandai dengan nekrosis dan endapan fibri-
noid di dalam dinding pembuluh darah yang mengandung antibodi, DNA, fragmen komplemen, dan
fibrinogen; sering pula ditemukan adanya infiltrat leukosit transmural dan perivaskular. Pada tahap kronis,
terjadi penebalan fibrosa pada pembuluh darah yang autoantibodi tersebut merupakan mediator untuk jejas jaringan. Sebagian besar lesi viseral diperantarai oleh
kompleks imun (hipersensitivitas tipe III). Sebagai contoh, kompleks DNA/anti-DNA dapat dideteksi
disertai penyempitan lumen. Serangan pada kulit terjadi pada sebagian besar pasien; pada separuh pasien diamati terjadinya suatu erupsi eritematosa atau makulopapular di atas eminentia malaris dan jembatan hidung ("pola kupu-kupu").
Pajanan terhadap sinar matahari (sinar ultraviolet)
dalam glomerulus. Terdapatnya kadar komplemen serum yang rendah yang disertai dengan deposit granula
dalam glomerulus lebih lanjut akan memberikan dukungan terhadap sifat kompleks imun pada penyakit
tersebut. Selain itu, autoantibodi yang melawan eritrosit, leukosit, dan trombosit akan memerantarai efeknya melalui hipersensitivitas tipe II. Tidak ditemukan bukti bahwa ANA ierlibat dalam pembentukan kompleks imun yang dapat merembes pada sel yang ubuh. Namun, jikanukleus sel dikeluarkan,ANA dapat berikatan dengan inti sel tersebut. Dalam jaringan, nukieus sel yang mengalami kerusakan akan bereaksi dengan ANA, kehilangan pola kromatinnya, dan men-
jadi homogen, untuk menghasilkan bsdan LE atau badsn hemstoksilin. Hasil hubungan in vitronya adalah sel LE-suatu ner-rtrofil atau makrofag yang telah memakan nukleus yang berdenaturasi pada sel iain yang mengalami jejas. Ketika darah diambil dan
diaduk-aduk, sejumlah leukosit akan cukup rusak sehingga mengeluarkan nukleusnya terhadap ANA, disertai aktivasi komplemen sekunder; nukleus yang teropsonisasi oleh antibodi dan komplemen ini kemudian dengan mudah dapat difagosit. Meskipun uji sel
Tabe| 5-7. GAMBAMN KLINIS LUPUS ERITEMATOSUS SISTEMIK
Manifestasi Klinis
Prevalensi pada Pasien
Hematologi
100
Artritis
90
Kulit
OA
De"r€m Mudah Ielah Penurunan berat badan
B3
Ginjal
50
Sistem saraf Pleuritis
pusat
,.,
B1
63 50 4Ct
Mlalgia
33
Perikarditis Gastrointestinal Fenomena Raynaud Okular
25
Neuropati perifer
14
21
20 15
(o/ )
148. BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
Endokarditis katup mitral Libman Sacks pada lupus eritematosus sistemik. Dapat terlihat dengan mudah vegetasi kecil yang melekat pada tepi daun katup.
Gambar 5-22
(Sumbangan dari Dr. Fred Schoen, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
Lupus eritematosus sistemik yang melibatkan kulit. A. Potongan pewarnaan H & E menunjukkan degenerasi likuefaktif pada lapisan basal epidermis dan edema pada dermoepidermal junction. B. Pewarnaan mikrograf imunofluoresensi untuk lgG menunjukkan de-
posit imunoglobulin di sepanjang dermoepidermal junction. (A, Sumbangan dari Dr. Jag Bhawan, Boston University School of Medicine, Boston; B. Dr. Richard Sontheimer, Department of Dermatology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
akan memperburuk eritema (disebut dengan fotosensitivitas), dan ruam serupa dapat ditemukan di setiap tempat pada ekstremitas dan badan, sering kali pada daerah yang terpajan sinar matahari. Secara histologis, terjadi degenerasi likuefaktif (pencairan) pada
lamina basalis epidermis, edema pada dermoepidermal junction, serta infiltrat mononuklear di sekeliling pembuluh darah dan bagian kulit (Gbr. 5-22A). Pemeriksaan mikroskop imunofluoresensi menunjuk-
kan pengendapan imunoglobulin dan komplemen pada dermoepidermal junction (Gbr. 5-228); endapan imunoglobulin dan komplemen yang serupa dapat pula ditemukan pada kulit yang tidak terserang.
Serangan pada sendi sering kali terjadi, tetapi biasanya tidak disertai dengan perubahan anatomis atau deformitas sendi yang mencolok. Jika hal tersebut terjadi, akan ditemukan adanya pembengkakan dan infiltrasi sel mononuklear nonspesifik pada membran sinovial. Erosi pada membran dan perusakan tulang rawan sendi, seperti yang terjadi pada artritis rematoid, sangat jarang terjadi.
Serangan pada SSP juga sangat umum terjadi, yang
disertai defisit neurologis fokal dan/atau gejala neuropsikiatri, Namun, mekanismenya belum sepenuhnya dimengerti, Cedera SSP sering kali dianggap sebagai penyebab vaskulitis SSP akut yang menimbulkan mikroinfark serebral multifokal, tetapi penilaian histologis gagal untuk menemukan adanya peradangan vaskular. Namun, pada pembuluh darah kecil ditemukan proliferasi tunika intima noninflamatoris yang disebabkan oleh cedera endotel yang berasal dari antibodi antifosfolipid. Antibodi terhadap protein membran sinaps telah pula dikaitkan dengan penyebab munculnya gejala SSP.
Limpa dapat cukup membesar. Penebalan fibrosa kapsular lazim ditemukan, demikian pula hiperplasia
folikular yang disertai dengan sejumlah besar sel plasma dalam pulpa merah. Arteri penisiliaris sentralis secara khas menunjukkan penebalan dan fibrosis peri-
vaskular, yang menghasilkan lesi-lesi seperti kulit bawang (onion-skin). Perikard dan pleura, secara khusus merupakan membran serosa yang menunjukkan berbagai macam perubahan radang dalam SLE yang berkisar dari (pada
fase akut) efusi serosa hingga eksudat fibrinosa dan berkembang menjadi opasifikasi fibrosa pada fase kronis.
Serangan pada jantung terutama bermanifestasi dalam bentuk perikarditis; miokarditis, dalam bentuk
150
T BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
Gambar 5-25 Nefritis lupus. A. Tipe proliferatif difus. Perhatikan peningkatan selularitas yang tinggi di seluruh glomerulus. (Pewarnaan H & E). B. Nefritis lupus yang menunjukkan glomerulus dengan beberapa lesi"wire loop" yang menunjukkan deposit kompleks imun subendotel yang luas. (Pewarnaan asam periodik-Schiff.)(Sumbangan dari Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
Banyak organ dan jaringan lain dapat terserang. Per-
ubahan yang terjadi terutama adalah vaskulitis akut pembuluh darah kecil, fokus infiltrasi mononuklear, dan endapan fibrinoid. Selain itu, pada paru dapat menunjukkan adanya fibrosis interstisial, yang disertai dengan
peradangan pleura; hepar akan menunjukkan peradangan nonspesifik pada saluran portal.
wajah, demam, artritis, nyeri dada pleuritik, dan fotosensitivitas. Namun, pada banyak pasien, gambaran SLE tidak kentara dan membingungkan, seperti demam yang tidak diketahui sebabnya, hasil pemeriksaan urine yang abnormal, atau gambaran neuropsikiatrik, termasuk psikosis. Berbagai macam gambaran klinis dapat menunjukkan serangan pada ginjai, termasuk hematuria, silinder sel darah merah, proteinuria, dan dalam beberapa kasus ditemukan sindrom nefrotik klasik (Bab 1a). Gagal ginjal dapat
Gambaran Klinis. Diagnosis SLE dapat jelas terlihat pada seorang perempuan muda dengan
lonefritis proliferatif difus atau membranosa, atau
gambaran ruam klasik menyerupai kupu-kupu pada
keduanya. Dalam beberapa kasus, gangguan hema-
Gambar 5-26
Gambaran mikrograf elektron lengkung kapiler glomerulus ginjal dari
pasien lupus eritematosus sistemik. Deposii padat subendotel dapat di-
samakan dengan "wire loop" yang terlihat dengan mikroskop cahaya (lihat Gbr. 5-258). B, membran basa-
epiteldengan penonjolan kaki: Mes, mesangium; RBC, sel darah merah dalam lumen kapiler; US, ruang urine; *, deposit
lis; End, endotel; Ep, sel
padat-elektron pada lokasi subendotel. (Sumbangan dari Dr. Edwin Eigenbrodt, Depadment of Pathology,
University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
terjadi, terutama pada pasien yang mengalami glomeru-
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS tologi yang telah disebutkan (lihat Tabel 5-5) dapat merupakan gambaran yang muncul serta merupakan masalah klinis utama. ANA dapat ditemukan secara nyata pada 100% penderita, tetapi dapat pula ditemukan pada pasien penyakit autoimun lain; namun, adanya antibodi anti-DNA untai ganda dianggap sangat menunjang diagnosis SLE. Kadar komplemen serum rendah, terutama akibat pengendapankompleks imun. Perjalanan penyakit SLE sangat beragam. Walaupun tanpa pengobatan, beberapa pasien mengalami perjalanan penyakit yang relatif jinak yang hanya disertai manifestasi pada kulit dan/atau hematuria. Dalam kasus yang jarang, perjalanan penyakit demikian cepat hingga terjadi kematian dalam waktu beberapa bulan saja. Penyakit tersebut paling sering ditandai dengan remisi serta relaps beqangka wakttt beberapa tahun hingga beberapa puluh tahun. Serangan akut biasanya dikendalikan dengan menggunakan obat steroid atau imunosupresif lainnya. Secara keseluruhan, dengan pengobatan yang digunakan pada saat ini, dapat diperkirakan angka kelangsungan hidup untuk 5 tahun adalah 90% dan untuk 10 tahun adalah 80%. Penyebab utama kematian adalah gagal ginjal, infeksi yang ikut menyerang, dan serangan pada sistem saraf pusat yang difus.
Artritis Rematoid Artritis rematoid (RA) adalah suatu penyakit peradangan kronis sistemik yang menyerang berbagai jaringan, tetapi pada dasarnya menyerang sendi untuk menghasilkan suatu sinouitis proliferatif nonsupuratif yang sering kali berkembang menjadi lcehnncurnn
tulang rau)an sendi dan tulang di bawahnya dnn menimbulknn kecacatan akibnt artritis. Jika terjadi
serangan pada ekstraartikular-misalnya, pada kulit, jantung" pembuluh darah, otot, dan paru-RA dapat menyerupai SLE atau skleroderma. RA adalah suatu kondisi yang sangat umum terjadi, dengan prevalensi kira-kua 7'/"; penyakit ini tiga hingga lima kali lebih sering menyerang perempuan daripada lelaki. Insidens tertinggi terjadi pada dekade kedua hingga keempat, tetapi tidak ada kelompok usia yang kebal. Yang akan dibahas pertama kali adalah morfologinya, sebagai latar belakang untuk membahas
I
151
pergelangan kaki, lutut, pergelangan tangan, siku, dan bahu. Secara klasik, sendi interfalang proksimal dan metakarpofalang akan terserang, tetapi send i i nterfalang
distal tidak terserang. Jika terjadi pada aksial, serangannya terbatas pada vertebra servikalis bagian atas; demikian pula, serangan pada sendi panggul
sangat jarang terjadi. Secara histologis, sendi yang terserang menunjukkan sinovitis kronis, yang ditandai dengan (1) hiperplasia dan proliferasi sel sinovial; (2) infiltrat sel peradangan perivaskuler padat (sering kali
membentuk folikel limfoid) dalam sinovium yang tersusun atas sel CD4+, sel plasma, dan makrofag; (3) peningkatan vaskularitas akibat angiogenesis; (4) neutrofil dan agregat fibrin yang mengalami organisasi pada permukaan sinovial dan dalam ruang sendi; serta
(5) peningkatan aktivitas osteoklas pada tulang
di
bawahnya sehingga terjadi penetrasi sinovial dan erosi tulang. Gambaran klasik adalah terdapatnya panus, yang dibentuk oleh sel epitel sinovial yang berproliferasi dan bercampur dengan sel radang, jaringan granulasi, dan jaringan ikat fibrosa; pertumbuhan jaringan ini sangat berlebihan sehingga membran sinovial yang biasanya tipis dan halus berubah menjadi tonjolan yang banyak sekali, edematosa, dan menyerupai daun pakis (vilosa) (Gbr. 5-27). Pada peradangan sendi "sempurna" (full blown), biasanya akan muncul edema jaringan lunak periartikular, yang secara klasik pertama kali tampak
sebagai pembengkakan fusiformis pada sendi interfalang proksimal. Dengan berkembangnya penyakii, tulang rawan sendi yang berdekatan dengan panus mengalami erosi dan pada saatnya akan dihancurkan. Tulang subartikular dapat pula diserang dan mengalami erosi. Pada akhirnya, panus akan mengisi rongga sendi, dan fibrosis dan kalsifikasi selanjutnya dapat menyebabkan ankilosis permanen. Pada gambaran radiografi terlihat efusi sendi serta osteopenia juksta-artikular yang disertai dengan erosi dan penyempitan rongga sendi serta hilangnya tulang rawan sendi (Gbr. 5-28). Perusakan tendo, ligamentum, dan kapsul sendi menimbulkan deformitas yang khas, yaitu deviasi radial
pergelangan tangan, deviasi ulnar jari-jari tangan, dan kelainan fleksi-hiperekstensi pada jari-jari tangan
(deformitas leher-angsa I swan-neck), deformitas boutonnidre).
Nodulus subkutan rematoid terjadi pada kira-kira seperempat dari para pasien, yang terjadi di sepanjang permukaan ekstensor lengan bawah atau pada tempat lain yang mudah terkena tekanan mekanis; nodulus ini jarang terbentuk dalam paru, limpa, jantung, aorta, dan organ visera lainnya. Nodulus rematoid adalah massa
yang kenyal, tidak nyeri tekan, oval atau bulat,
patogenesisnya.
berdiameter mencapai 2 cm. Secara mikroskopis, nodu-
lus ini ditandai dengan suatu fokus sentral nekrosis fibrinoid yang dipagari oleh suatu palisade makrofag, yang kemudian akan dikelilingi oleh jaringan granulasi (Gbr.5-29).
MORFOLOGI Artritis rematoid menyebabkan perubahan morfologis yang luas; perubahan terberat terjadi pada persendian. RA secara khas muncul sebagai artritis simetris, yang terutama menyerang sendi kecil pada tangan dan kaki,
Pasien dengan penyakit erosif berat, noduius rematoid, serta titer faktor rematoid yang tinggi (lgM dalam
sirkulasi yang mengikat lgG [dibahas kemudian]) berisiko mengalami sindrom vaskulitis; vaskulitis nekrotikans akut dapat menyerang arteri kecil atau besar. Serangan pada serosa dapat muncul sebagai pleuritis
fibrinosa atau perikarditis atau keduanya sekaligus.
152
| BAB
5 PENYAKIT IMUNITAS
r
.-
1..
Artritis rematoid. A. Pembesaran kecil menunjukkan hipedrofi dan hiperplasia sinovium yang nyata disertai pembentukan vili. B. Pada pembesaran yang lebih besar, terlihat jaringan subsinovium yang
.:.'..:
mengandung agregat limfosit padat.
':i;. i . :iir.i1,
Parenkim paru dapat dirusak oleh fibrosis interstisial progresif. Pada beberapa kasus, perubahan pada mata, misalnya uveitis dan keratokonjungtivitis (mirip dengan yang terjadi pada sindrom Sjdgren [dibahas kemudian]) dapat timbul mencolok.
-
.t'" :'f"'1 .rjr t:€.,1+:i:i;
dan bahwa peradangan sendi yang muncul diperantarai oleh imun; namun, agen penyebab dan saling pengaruh antara faktor genetik dan lingkr-rngan yang tepat masih belum din-rengerti.
Dinyatakan bahrva pc.nyakit ini diawali-pada seseorang yang mempLlnyai kecenderLl ngan
oleh aktivasi
se1
genetik-
T helper yang memberikan respons
terhadap beberapa agen artritogenik, rnungkin mikroba. Kemr-rdian, sel CD4+ yang diakti,,'asi menghasilkan
Patogenesis. Terdapat sedikit keragr-ran bahr,r,a terdapat kecenderr-rngan genetik r-rntuk terjadinya RA
I :i.
ilil ll,il
i5
.'.]|l
Artritis rematoid. A. Penyakit dinl, paling nyata terlihat pada sendi metakarpofalang ll, dimana terdapat penyempitan rongga sendidan erosi marginal pada sisi ulnar dan radial falang proksimal (rnsef). 8. Penyakit yang lebih lanjut disertai dengan hilangnya rawan sendi, penyempitan rongga sendi
pada seluruh sendi kecil, dan deviasijari ke sisi ulna. Terdapat dislokasi pada falang proksimaljari ll, lll, dan lV karena penyakit sendi Ianjut. (Sumbangan dari Dr. John O'Connor, Boston University Medical Center, Boston.)
sitokin 1'ang;rkan (1) mengaktifkan makrofag dan sel lain dalam rongga sendi, melepaskan enzim degradatif
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
I
153
banyak mengandung sitokin, baik yang berasal dari limfosit maupun yang berasal dari makrofag. Aktivitas sitokin ini berperan pada berbagai gambaran yang mllnclrl pada sinovitis rematoid; tidak hanya sitokin ini yang bersifat proinflamasi, tetapi IL-1 dan TGF-cr, misalnya menyebabkan proliferasi sel sinovial dan fibroblas. Sitokin ini juga merangsang sel sinovial dan kondrosit untuk menyekresi enzim proteolitik dan enzim pendegradasi matriks. Belum lama ini, telah terlihat pula bahwa sel T yang aktif dalam lesi RA akan mengeluarkan ligan RANK dalam jumlah yangberarti (Bab 21). Seperti yang pernah dibahas dalam pembahasan lain, ligan RANK akan mengindr,rksi diferensiasi dan aktivasi osteoklas dan dapat berperan sangat Gambar 5-29 Nodulus rematoid subkutan dengan adanya daerah nekrosis (atas)
yang dikelilingi oleh makrofag sepedi palisade dan adanya sel radang kronik yang tersebar.
dan faktor lain yang menimbulkan peradangan dan (2) mengaktifkan sel B, yang menghasilkan antibodi, beberapa di antaranya diarahkan untnk melawan
komponennya sendiri. Sinovium rematoid sangat
penting dalam resorpsi tulang seperti yang terjadi pada Iesi destruktif dari RA. Dalam kaidah skema rlmllm ini, peranan faktor genetik, sel T, sitokin, se1 B, dan agen infeksius sudah dapat dibahas (Gbr. 5-30). Faktor genetik dalam patogenesis RA ditunjukkan melalui peningkatan frekuensi penyakit ini di antara kerabat Lingkat pertama dan terdapat angka kesesrlaian yang tinggi pada kembar monozigotik; terdapat pula
keterkaitan yang tinggi antara HLA-DR4 dan/atau HLA-DR1 dengan RA. Yang menarik adalah alel DR yang berhubungan dengan kerentanan tersebut menyumbangkan snatu jajaran empat asam amino,yang
Antigen (? mikroba
MHC kelas ll (Kerentanan genetik)
Sel T CD4+
ll\
Sitokin
t
€:=k= =H,€: <€:
Aktivasi
sel B
.J:€'
I Pembentukan faktor rheumatoid +
=#+
i;le!!:+= 5#= a €;:-'
j=
=€51:===
Gambar
Sitokin I I
I
I
I
+
Fibroblas
Kondrosit Sel sinovial
t
lmunopatogenesis arlritis rematoid I
Pembentukan
5-30
Aktivasi endotel
+
dan pengendapan kompleks imun
Aktivasi makrofag
-
I
Pengeluaran molekul adhesi
I Akumulasi sel-sel radang
Pembentukan panus, destruksi tulang, tulang rawan, fibrosis, ankilosis
154.
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
diletakkan pada celah pengikatan antigen pada
Perjalanan klinis RA sangat beragam. Pada sebagian
molekul DR. Jadi, molekul DR tertentu dapat memudahkan terjadinya RA melalui kemampuannya mengikat antigen artritogenik terpilih, yang kemudian akan mengaktivasi sel T helper dan mengawali proses penyakit. Sel T berperan penting dalam patogenesis RA,
kecil pasien, penyakit ini dapat menjadi stabil atau bahkan dapat berkurang; sebagian besar pasien lain mengalami perjalanan penyakit yang remiten-relaps
termasuk mengarahkan aktivasi sekunder endotel (untuk memudahkan rekrutmen sel inflamasi), makrofag, dan osteoklas (seperti yang sudah dibahas). Sel B
(yang diaktivasi oleh sel T) penting juga. Pada kirakira 80% pasien, faktor rematoid (RF)-autoantibodi IgM (dan untuk lingkup yang lebih kecil,IgG) yang
diarahkan untuk melawan bagian Fc dari
IgG-
terdapat dalam serum dan cairan sinovial. Masih belum jelas mengapa dibentuk antibodi yang melawan IgG
autolog. RF dalam sirkulasi diduga terlibat dalam berbagai manifestasi ekstraartikular dari RA, dan RF sendi turutberperan pula pada reaksi peradanganpada tempat tersebut. RF dan IgG membentuk kompleks imun
yang mengikat komplemen, menarik neutrofil, dan menimbulkan cedera jaringan karena reaksi hipersensitivitas tipe III. Perlu diperhatikanbahwa RF tidak selalu ada (tidak ditemukan pada 20% pasien RA),
kadang-kadang ditemukan pada status penyakit lainnya (bahkan pada orang yang sehat), dan mungkin tidak penting sebagai penyebab RA.
Akhirnya, terdapat agen infeksius yang sulit dipahami yang antigennya mengaktivasi selT. Banyak agen yang telah diperkirakan, tetapi tak satu pun yang terbukti. Agen yang diperkirakan adalah EBV, spesies
Borrelia, spesies Mycoplasma, parvovirus, dan mikobakterium. Meskipun kertrsskan sendi pada RA berasal dari imun dan tampaknyn terjadi pada indiuidu yang mempunyai kecenderungan secara genetik, pemicu tepat ynng memulai reqksi ini masih belum
dan kronis. Setelah 15-20 tahun, sebagian besar pasien mengalami artritis destruktif dan kelainan bentuk yang memerlukan penggantian sendi secara operatif. Harapan hidup akan berkurang dengan rerata 3-7 tahun. RA merupakan penyebab penting amiloidosis reaktif (dibahas kemudian), yang terjadi pada 5% hinggal0%
pasien, khususnya pada mereka yang menderita penyakil. berat dalam jangka wakfu lama.
ARTRITIS REMATOID JUVENILIS RA juvenilis (jRA) menunjukkan artritis idiopatik
kronis yang terjadi pada anak-anak. JRA bukan merupakan penyakit tunggal, tetapi kelompok gangguan heterogen, yang sebagian besar berbeda secara bermakna dengan RA pada dewasa, kecuali untuk sifat destruktif artritisnya. RF dan nodulus rematoid secara
khusus tidak ditemukan. Yang dapat ditemukan adalah manifestasi peradangan ekstraartikular, misal-
nya uveitis. Beberapa varian akan menyerang sendi yang lebih besar dalam jumlah yang relatif sedikit, seperti lutut, siku, dan pergelangan kaki, sehingga disebut sebagai pausiartikular. Beberapa kasus JRA dihubungkan dengan IHLA-B27, dan gambaran klinisnya bertumpang tindih dengan spondiloartropati yang akan dibahas kemudian. Suatu varian, yang dahulu disebut sebagai penyakit Still, mempunyai onset berupa manifestasi demam akut dan mempunyai manifestasi sistemik, termasuk leukositosis (15.00025.000 sel/ pL), hepatosplenomegali, limfadenopati, dan ruam.
diketnhui.
Perjalanan Klinis. Meskipun RA pada dasarnya merupakan suatu artritis poliartikular simetris, dapat pula ditemukan gejala konstitusional, seperti lemah, malaise, dan demam ringan. Manifestasi sistemik tersebutbanyak disebabkan oleh mediator yang sama dengan yang menyebabkan peradangan sendi (misalnya, IL-1 dan TNF). Artritis muncul pertama kali secara samar/ dengan rasa nyeri dan kaku sendi, terutama
pada pagi hari. Sejalan dengan perkembangan pe-
nyakit, sendi membesar, gerakan sendi menjadi
Spondiloa rtropati Seronegatif Selama bertahun-tahun, beberapa entitas dalam kelompok gangguan ini dianggap sebagai varian RA; namun, melalui penelitian klinis, morfologis, dan genetik yang cermat, gangguan ini telah dapat dibedakan dengan RA. Spondiloartropati ditandai dengan berbagai gambaran seperti berikut:
r
perlekatan ligamentum ke tulang daripada dalam
terbatas, dan pada saatnya akan muncul ankilosis yang
lengkap. Serangan vaskulitis pada ekstremitas dapat menimbulkan fenomena Raynaud (hlm. 158) dan ulkus kronis pada kaki. Serangan multisistem tersebut harus dibedakan dengan SLE, skleroderma, poliomiositis, dermatomiositis, dan penyakit Lyme, serta bentuk lain artritis. Hal yang akan membantu dalam menegakkan diagnosis yang benar adalah (1) gambaran radiografi yang khas (lihat Gbr. 5-28); (2) cairan sinovial yang steril dan keruh disertai dengan penurunanviskositas, pembentukan bekuan musin yang buruk, dan neutrofil pembawabadan inklusi; dan (3) RF (pada 80% pasien).
Perubahan patologis yang lebih sering bermula pada
r
sinovium
Keterlibatan sendi sakroiliaka, dengan/tanpa artritis dalam sendi perifer lainnya
!
Tidak ditemukannya RF (sehingga diberi nama
r
spondiloartropati "seronegatif ") Berhubungan dengan H'LA-B27
Kelompok gangguan ini meliputi beberapa subkelompok klinis, yang bentuk dasarnya adalah spondilitis ankilosa (Tabel 5-8). Gangguan lainnya adalah sindrom Reiter, artritis psoriatik, spondilitis yang disertai penyakit radang perut, dan artropati
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 155 Tabel 5-8. BEBERAPA GAM BARAN SPO
ND
I
LOARTROPAT
I
Spondilitis yang Disertai Penyakit
Spondilitis Gambaran
HLA-827 Sakroiliitis Persendian perifer
Perut
Ankilosa
Sindrom
95o/o
B0o/o
20-50o/o
50%
B0%
selalu Bagian bawah> bagian atas
Sering Biasanya bagian
Sering Bagian atas>bagian
Sering
Bagian bawah> bagian atas
Sering Bagian bawah> bagian atas
+
+
Reiter Artritis
bawah
bawah
Psoriatik
Radang
Artropati Reaktif
(sering) Uveitis Konjungtivitis Uretritis Keterlibatan kulit Keterlibatan mukosa
:.
++
+
+ +
+ +
Dimodifikasi dari Wyngaarden J, et al: Cecil Textbook of Medicine,
reaktif pascainfeksi (misalnya, infeksi Yersinin spp., Shigella spp., Salmonella spp., Helicobacter spp., atau Campylobacter spp.). Sakroiliitis merupakan manifestasi umum pada semua gangguan ini; gangguan ini berbeda dengan serangan sendi perifer tertentu, serta
berbeda dengan manifestasi ekstraskeletal yang menyertai (misalnya, uretritis, konjungtivitis, dan uveitis adalah khas untuk sindrom Reiter). Meskipun infeksi pemicu dan mekanisme imun dianggap penyebab sebagian besar spondiloartropati seronegatif, patogenesisnya masih belum jelas.
Sindrom Sjcigren Sindrom Sjogren adalah suatu entitas klinikopatolcigis yang ditandai dengan mata kering (kernto-
+
** + 1
9th
+
ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992, p 1517
.
konjungtiaitis sikka) dan mulut k ering (xerostomia) yang
diakibatkan oleh perusakan kelenjar lakrimal dan kelenjar saliva yang diperantarai oleh imun. Sindrom ini merupakan gangguan tersendiri (bentuk primer), yang jr.rga dikenal sebagai sindrom sikks, atau Iebth sering dihubungkan dengan penyakit autoimun lain @entuk sekunder). Di antara gangguan yangmenyertai, RA adalah yang paling sering terjadi, tetapi beberapa
penderita mengalami SLE, polimiositis, sklerosis sistemik, vaskulitis, atau tiroiditis. Etiologi dan Patogenesis. Beberapa pembuktian menunjukkan bahwa sindrom Sjogren merupakan suatu penyakit autoimun yang target utamanya adalah sel epitel duktus kelenjar eksokrin. Namun demikian, terdapat pula hiperaktivitas sel-B sistemik, seperti yang
dibuktikan dengan adanya antibodi antinuklear dan
Gambar 5-31 Sindrom Sjdgren. A. Pembesaran kelenjar saliva. B. Gambaran histologis menunjukkan infiltrasi limfosit dan sel plasma yang hebat disertai hiperplasia epitel duktus. (A, Sumbangan dari Dr. Richard Sontheimer, Department of Dermatology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas; B, Sumbangan dari Dr. Dennis Burns, Department of Pathology, Universiiy of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
156
I
BAB
5
PENYAKIT IMUNITAS
RF (walaupun tanpa disertai RA). Sebagian besar pasien sindrom Sjogrerr primer mempunyai autoantibodi terhadap antigen SS-A (Ro) dan SS-B (La) ribonukleoprotein (RNP); perhatikan bahwa antibodi ini terdapat pula pada beberapa pasien SLE sehingga tidak bersifat diagnostik untuk sindrom Sjogren (lihat Tabel 5-6). Meskipun para pasien dengan titer antibodi anti-SS-A yang tinggi lebih mungkin untuk mengalami manifestasi sistemik (ekstraglandular), tidak terdapat bukti bahwa autoantibodi tersebut menyebabkan jejas iaringan primer. Fnktor genetikberperan dalam patogenesis sindrom
ll tertentLr yang diturnnkan akan memudahkan munculnya autoantibodi RNP yang spesifik. Serupa dengan SLE pula, penyakit tersebut mungkin diawali dengan hilangnya toleransi dalam populasi sel-T CD4+, meskipr-rn sifat autoantigen yang dikenali sulit dipahami. Sjogren. Seperti pada SLE, molekul MHC
MORFOLOGI Kelenjar lakrimal dan kelenjar saliva merupakan target utama, tetapi kelenjar sekretoris lain, termasuk yang berada di nasofaring, saluran napas atas, dan vagina, dapat pula terkena. Jaringan yang terkena menunjukkan
adanya infiltrat limfosit (terutama sel T CD4+ aktif) dan sel plasma yang hebat, yang kadang-kadang membentuk folikel limfoid dengan sentrum germinativum. Gambaran ini disertai dengan perusakan arsitektur aslinya (Gbr. 5-31).
Perusakan kelenjar lakrimal menyebabkan berkurangnya air mata, sehingga epitel kornea menjadi mengering, diikuti dengan peradangan, erosi, dan ulse-
rasi (keratokonjungtivitis). Kejadian serupa dalam mukosa mulut dapat terjadi karena hilangnya pengeluaran kelenjar saliva sehingga menimbulkan atrofi
mukosa, disertai dengan fisura yang meradang dan ulserasi (xerostomia). Kekeringan dan pembentukan krusta pada hidung dapat menyebabkan ulserasi dan bahkan perforasi septum nasalis. Jika mengenai saluran pernapasan, dapat muncul laringitis sekunder, bronkitis, dan pneumonitis. Kira-kira 25% pasien (terutama pada mereka yang mempunyai antibodi anti-SSA) mengalami penyakit ekstraglandular yang menyerang sistem saraf pusat, kulit, ginjal, dan otot. Lesi pada ginjal akan berbentuk nefritis interstisial ringan yang disertai
dengan gangguan transportasi tubulus; tidak seperti SLE, glomerulonefritis jarang terjadi.
limfosit (lihat Gbr. 5-31). Manifestasi ekstraglandularnya, yaitu sinovitis, fibrosis paru, danneuropati perifer. Kira-kira 60% pasien Sjogren disertai dengan gangguan atrtoimnn lnin seperti RA. Yang menarik adalah terdapat peningkatan risiko sebesar 4O-kali lipat untuk menderita limfoma sel-B non-Hodgkin, yang muncul pada keadaan proliferasi se1-B poliklonal awal yang baik. Inilah yang disebut dengan limfoma zona marginal (limfoma MALT) yang akan dibahas dalam Bab 72.
Sklerosis Sistemik (Skleroderma) Meskipun biasanya disebu t sk/er o d erm n, ganggLlan ini lebih baik diberi nama sklerosis sistemik (SS) karena ditandai dengan fibrosis yang berlebihan di seluruh tubuh dan tidak hanya pada kulit. Meskipun serangan pada kulit merupakan gejala yang biasa timbr"rl dan pada akhirnya mtrncul pada kira-kira 95ok kasns, penyebab utama morbiditas dan mortalitas adalah karena keteriibatan organ dalam-pada saluran pencernaan, paru, ginjal, jantung, dan otot rangka. SS pa-
ling sering terjadi pada usia dekade ketiga hingga kelima dan mengenai perempuan tiga kali lebih sering
daripada lelaki. Berdasarkan perjalanan klinisnya, fikasikan menjadi dua kelompok:
SS
dapat diklasi-
Skleroderma difus, ditandai awalnya dengan serangan pada kulit yang meluas, dengan perkembangan yang cepat dan serangan dini pada organ dalam.
Skleroderma limitans, dengan serangan pada kulit yang relatif minirnal, sering kali hanya terbatas pada jari-jari tangan dan wajah. Serangan pada organ dalam te{adi secara lambat sehingga penyakit pada pasien ini pada Llmumnya mempunvai perjalanan yang agak jinak. Penyakit ini disebr"rt pula dengan sindrom CREST karena sering kali menr-rn;'ukkan adanya gambaran calsinosis, fenomena Raynaud,
dismotilitas
e
sof
agus, sklerodaktili,
dan
felangiektasia.
Etiologi dan Patogenesis. Aktivasi fibroblas disertai fibrosis yang berlebihan merupakan penanda SS. Penyebab tidak diketahui, meskipun penyakit ini dikaitkan dengan aktivasi abnormal sistem imun dan jejas mikrovaskular danbukan karena suabu ganggllan
intrinsik fibroblas atau sintesis kolagen. Interaksi antara sel T, jejas endotel, dan aktivasi fibroblas tergambar pada Gambar 5-32.
Dinyatakan bahwa sel CD4+ yang memberikan Perjalanan Klinis. Kira-kira 90% kasus sindrom Sjogren terjadi pada perempuan yang berusia antara 35 dan 45 tahun. Pasien mengalami mulut kering,
berkurangnya air mata, serta komplikasi yang diakibatkannya seperti yang baru saja digambarkan. Kelenjar saliva sering kali membesar akibat infiltrat
respons terhadap antigen yang hingga saat ini belum teridentifikasi, berakumulasi dalam kulit dan melepaskan sitokin yang mengaktifkan sel mast dan makrofag; kemudian sel ini akan melepaskan sitokrn fibrinogenik, seperti IL-1, TNF, PDCF, TCF-p, dan faktor perbr-rmbuhan fibroblas. Kemungkinan sel T aktif yang mungkin
berperan dalam patogenesis SS didukung oleh suatu
,
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
T
157
mungkinan plrla bahwa jejas endotel bukan merlrpakan kejadian utama; tetapi, sel endotel diinduksi Llntuk melepaskan PDGF dan faktor kemotaksis fibroblas pada
PEMICU ')
I
Respons
imun
Faktor nonimun?
7z
I
I
V
Aktivasi sel
T
saat aktivasi sel T. Jadi, suatu kelainan imunologis primer dapat merupakan penyebab terdekat, baik kerusakan vaskular manpun fibrosis. Tanpa memperhatikan penyebab jejas, telah dinyatakan bahwa sikh-rs kerusakan endotel berulang yang diikuti oleh agregasi trombosit menimbulkan pelepasan faktor trombosit (misalnya, PDGF, TGF-a). Faktor inl memicu fibrosis periadventisia dan cedera iskemik akhir yang disebabkan oleh penyempitan pembuluh darah kecil yang
---------->
i| .,,o*'n Rekrutmen sel mast dan makrofag
mehras.
+
+
Aktivasi dan agregasi trombosit
MORFOLOGI
I
V
Aktivasi fibroblas
Penyempitan dan penebalan oembuluh darah kecil
Setiap organ sebetulnya dapat terserang SS, tetapi perubahan yang paling mencolok ditemukan pada kulit,
sistem muskuloskeletal, saluran pencernaan, paru, ginjal, dan jantung. KULIT. Sebagian besar pasien mengalami atrofi kulit yang sklerotik dan difus, biasanya dimulai pada jari tangan dan regio distal ekstremitas superior dan meGambar 5-32 Gambaran skematik berbagai kemungkinan mekanisme yang dapat menyebabkan sklerosis sistemik. FGF, fibroblast growth factor, PDGF, platelet-derived g rov'rth facto r.
pengamatan bahwa beberapa gambaran penyakit ini (termasuk sklerosis kutan) terlihat pada GVHD kronis, yaitu suatu gangguan yang disebabkan oleh aktir.asi
sel T yang terus-menerus pada resipien transplan srlmsrlm tulang allogenik. Aktivasi sel-B juga terjadi, seperti yang ditunjukkan oleh adanya hipergamaglobulinemia dan ANA. Meskrpun imr-rnitas humoral tidak berperan secara bermakna dalam patogenesis SS, drra dari ANA tersebtrt bersi[at lebih atau kLrrang khas unttik SS, sehingga berguna untuk diagnosis (lihat Tabel5-6). Salah salu ANA ini-yang diarahkan unluk melawan DNA topoisomerase I (cmti-Scl 7])-sangat
spesifik; ANA
ini terdapat pada 70"k pasien
sklero-
derma difus (dan pada kurang d ari 7'/o pasien penyakit
jaringan ikat lain) dan merupakan penanda untuk pasien yang mungkin menderita penyakit yang lebih agresif dengan fibrosis paru dan patologi pembuluh darah perifer. ANA lainnya merupakan suattt nntibodi nntisentromer, yang ditemukan pada 90'k pasien skleroderma limitans (yaibLr sindrom CREST); penyakiLnya menunjukkan suatu perjalanan yang relatif jinak. Penyakit mikrovaskular juga muncul secara konsisten dalam perjalanan awal SS, meskipun faktor yang mendorong teqadinya jejas jaringan masih pelik. Ke-
luas ke proksimal untuk menyerang lengan atas, bahu, leher, dan wajah. Pada tahap awal, daerah kulit yang terserang agak edematosa dan mempunyai konsistensi yang liat. Secara histologis, terdapat edema dan infiltrat
perivaskular yang mengandung sel T CD4+. Pada kapiler serta pembuluh darah kecil (berdiameter hingga
500pm) dapat terlihat penebalan lamina basalis, kerusakan sel endotel, dan penyumbatan parsial. Dengan berjalannya penyakit, fase edematosa tersebut digantikan oleh fibrosis progresif pada dermis, yang akan melekat erat dengan struktur subkutan. Dalam dermis terjadi peningkatan kolagen padai yang nyata bersama-
sama dengan penipisan epidermis, atrofi jaringan pendukung dermis, serta penebalan hialin pada dinding
kapiler dan arteriol dermis (Gbr. 5-334). Kalsifikasi subkutan fokal dan kadang-kadang difus dapat terjadi, terutama pada penderita sindrom CREST. Pada tahap lanjut, jari tangan berbentuk meruncing dan menyerupai cakar yang disertai dengan keterbatasan gerak pada sendi (Gbr. 5-338), dan wajah menjadi seperti topeng. Hilangnya pasokan darah dapat menyebabkan ulserasi
kulit dan perubahan atrofik pada ruas terakhir jari, termasuk autoamputasi. TRAKTUS GASTROINTESTINAL. Serangan pada traktus gastrointestinal terjadi pada kira-kira 90% pasien. Atrofi progresif serta penggantlan otot oleh fibrosa kolagen dapat terjadi pada setiap tingkatan usus tetapi yang
terberat terjadi pada esofagus, yang pada bagian dua pertiga bawahnya sering kali mengalami kekakuan menyerupai pipa karet. Disfungsi sfingter esofagus inferior yang menyertainya akan menimbulkan refluks gastrointestinal beserta komplikasinya, termasuk metaplasia Bdrret (Bab 15) dan striktura. Mukosa akan menipis dan dapat mengalami ulserasi, dan terjadi kolagenisasi berlebihan pada lamina propria dan sub-
158
T BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
GINJAL. Kelainan pada ginjal terjadi pada dua pertiga penderita SS, yang secara khusus sebagian besar disertai dengan penebalan dinding pembuluh darah arteri interlobularis (berdiameter 150-500 pm). Dinding pembuluh darah menunjukkan adanya proliferasi sel intima yang disertai dengan pengendapan berbagai
macam glikoprotein dan mukopolisakarida asam. Meskipun mirip dengan perubahan yang tampak pada hiperiensi maligna, perubahan pada SS hanya terbatas pada pembuluh darah yang berdiameter 150-500 pm dan tidak selalu disertai hipertensi. Hipertensi benarbenar terjadi pada 30% pasien SS, dan 20% pasien
tersebut mempunyai perjalanan ganas yang tidak menyenangkan (hipertensi maligna). Pada penderita hipertensi, perubahan vaskularnya lebih menonjol dan
sering kali disertai dengan nekrosis fibrinoid yang mengenai arteriol serta trombosis dan infark. Pasien
tersebut sering kali meninggal dunia karena gagal ginjal, yang terjadi pada kira-kira separuh kematian pada pasien SS. Tidak terdapat perubahan glomerulus yang
spesifik. JANTUNG. Fibrosis miokard dalam bentuk bercak, bersama dengan penebalan arteriol intramiokard, terjadi pada sepertiga pasien; hal ini diduga disebabkan oleh jejas mikrovaskular dan iske.mia yang dihasilkannya Gambar 5-33 Sklerosis sistemik. A. Gambaran mikroskopik pada kulit. Perhatikan adanya pengendapan kolagen padat yang luas di dalam dermis disertai penipisan epidermis dan hjlangnya jaringan lain yang nyata.
(disebut dengan Raynaud kardiak). Oleh karena adanya
perubahan pada paru, sering kali terjadi hipertrofi dan kegagalan ventrikel kanan (cor pulmonale).
B. Sklerosis sistemik lanjut. Fibrosis subkutan luas membuat jari
tidak dapat bergerak, menimbulkan deformitas fleksi yang menyerupai cakar. Hilangnya pasokan darah menyebabkan timbulnya ulserasi kulit. (A, Sumbangan dari Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, U niversity of Texas Southwestern Med ical School, Dallas; B, Sumbangan dad Dr. Richard Sontheimer, Depaftment of Dermatology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
Perjalanan Klinis. SS mengenai pcrempuan tiga kali lebih sering daripada lelaki, dengan insiden tertinggi pada kelompok usia 50-60 tahun. Yang jelas, terdapat
suatu tumpang-tindih yang substansial dalam penggambaran
SS
dan RA, SLE, serta dermatorniositis
(lihat bahasan selanjutnya). Namun,
SS adalah penyakit tersendiri karena perubahan yang jelars pada ktrlit. Hampir semna pasien mengalami fenomenn mukosa. Hilangnya vili dan mikrovili dalam usus halus merupakan dasar anatomis terjadinya sindrom malabsorpsi yang kadang-kadang ditemukan.
SISTEM MUSKULOSKELETAL. Hiperplasia dan peradangan sinovial umumnya terjadi pada tahap dini;
fibrosis akan terjadi kemudian. Meskipun perubahan ini mengingatkan kepada RA, destruksi sendi jarang terjadi pada SS. Dalam subkelompok kecil pasien (kirakira 1A%), dapat muncul miositis inflamatoris yang tidak dapat dibedakan dengan poliomiositis. PARU. SS mengenai paru pada lebih dari 50% pasien; serangan ini dapat muncul sebagai hipertensi pulmonal
dan/atau fibrosis interstisial. Vasospasme pulmonal
karena disfungsi endotel pembuluh darah paru dianggap penting dalam patogenesis hipertensi pulmonal. Jika terjadi fibrosis paru, hal tersebut tidak akan dapat dibedakan dengan yang terlihat pada fibrosis paru idiopatik (Bab 13).
Roynntrd, yaitu gangguan vaskular yang ditandai dengan \rasospasme arteri yang reversibel. Tangan secara khusus akan memutih jika terpajan suhu dingin, yang menggambarkan terjadinya vasospasrre, yang diikuti dengan timbulnya warna kebiruan karena kapiler dan venuia mengalami diiatasi dan aliran darah mengalami stagnasi. Akhirnya, warna berubah men-
jadi merah karena terjadi vasodilatasi reaktif
.
Kolagenisasi progresif pada kulit akan menyebabkan atrofi tangan, yang disertai derrgan rasa kaku yang meningkat dan pada akhimya terjadi imobilisasi gerak sendi. Kesulitan dalam meneian terjadi akibat fibrosis esofagr-rs dan hipomotilitas yang dihasilkannya. Akhirnya, perusakan dinding esofagus akan menimbulkan atoni dan dilatasi. Malabsorpsi dapat terjadi jika atrofi submukosa dan otot serta fibrosis terjadi pada r-rsus halus. Dispnea serta batuk kronis menggambarkan
adanya perubahan pada paru; hipertensi pulmonal sekunder dapat terjadi jika teqadi serangan lanjut pada
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
T
159
parri, yang menyebabkan disfungsi jantung kanan.
nilositis bndnn inklusi. Gangguan h i dapat terjadi secara
Gangguan ftingsi ginjal yang disebabkan, baik oleh perkembangan lanjut SS maupun hipertensi maligna yang menyertainya sering kali terjadi. Perjalanan SS difus sulit diperkirakan. Pada scbagian besar pasien, perryakit tersebut berjalan secara
tersendiri atau bersama dengan penyakit atttoimttn lainnya, rnisalnya SS. Peremplran yang mengalami dermatomiositis mempunyai risiko yang sedikit lebih besar untuk menderita kanker organ viseral (paru,
menetap, lambat, dan semakin memburuk dalam rentang waktu bertahun-tahun, yang meskipun tidak terdapat keterlibatan ginjal, masa kehidupan dapat normal. Angka kelangsungan hidup untuk 10 tahun
ovarium, lambung). Karena gangguan inijarang terjadi, hanya beberapa gambaaran yang mencolok yang akan dibahas secara ringkas.
f,
lebih baik secara bermakna daripada pasien penyakit progresif difus yang lazim. Sklerodermn limitnns, atau
kemnncnlan lesi viserai.
r
Miopati lnflamatoris Miopati inflamatoris merupakan kelompok ganggr-ran yang jarang terjadi dan heterogen yang ditandai dengan cedera pada otot dan inflamasi yang diperantarai oleh imun. Bergantung pada gambaran klinis, morf ologis, dan im nnol ogisnya, d i kenal tiga gan ggr-rar-r yang relatif berbeda-po1 imiositis, derntntontiosi f is, dan
klinis, gangglran ini ditandai dengan
kelemahan otot yang biasanya simetris yang pada mulanya menyerang otot besar pada trr-rnkus, leher, dan ekstremitas. Oleh karena itu, pekerjaan seperti bangun dari kursi atau menaiki tangga, menjadi hal yang semakin sulit untuk diiakukan. Pada ierrnatomiositis, ruam yang menyertainya (secara klasik digambarkan sebagai perubahan warna lilsk atatt
secara keseluruhan berkisar dari 35'/.-7 0%. Kesempatan untnk terr-rs hidup pada pasien skleroderma loka1
sindrom CREST, sering kali mengalami fenomena Raynaud sebagai gambaran yang mtlncul. Cambaran ini dihubungkan dengan serangan kulit yang terbatas pada jari tangan dan wajah, dan kedua gambaran ini dapat timbul selama berpuh-rh-puhrh tahun sebelum
Secara
I
hcliotrope) menyerang palpebra superior dan menyebabkan edema periorbita (Gbr. 5-3aA). Secara histologis, terdapat infiltrasi oleh limfosit, dan terlihat adanya serabut otot, baik yang mengalami degenerasi maupun regenerasi. Pola jejas jaringan dan lokasi terdapatnya infiltrat radang agak berbeda untuk setiap subtipe (Cbr. 5-318 , C). Secara imunologis, br"rkti mentmjang bahwa cedera
jaringan yang diperantarai antibodi terdapat pada dermatomiosrtis, sementara poiiomiositis dan miositis badan inklusi sepertinya diperantarai oleh sel T sitotoksik. Antibodi antinuklear terdapat pada sebagian besar pasien. Dari berbagai antibodi ini,
Gambar 5-34 Dermatomiositis. A. Ruam yang mengenai kelopak mata, B. Gambaran histologis otot menunjukkan inflamasi dan atrofi perifasikulus. C. Miositis badan inklusi menunjukkan sebuah vakuola di dalam miosit. (Sumbangan dari Dr. Dennis Burns, Deparlment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
160
r
T
BAB
5
PENYAKIT IMUNITAS
hanya antibodi Jo-1-yang diarahkan untuk melawan IRNA sintetase-yang bersifat spesifik unLuk kelompok gangguan ini (lihat Tabel5-6). Diagnosis tniopati ini berdasarkan pada gambaran klinis, bukti laboratorium adanya cedera otot (misal-
nya, peningkatan kadar kreatinin kinase dalam darah), elektromiografi, dan biopsi.
Penyakit Jaringan lkat Campuran Istilah penyakit jnringan iknt campuran digunakan
untuk menunjukkan aneka proses patologis pada pasien yang secara klinis menunjukkan beragam gambaran yang memberi petunjuk adanya SLE, polimiositis, dan sklerosis sistemik; mereka juga mempunyai titer nntibodi yang tinggi terhadap nntigen RNP yang disebut dengan UlRIJP. Ada dua faktor lain yang
turut berperan pada kekhasan penyakit jaringan ikat campuran-sedikitnya jumlah penyakit ginjal serta adanya respons yang sangat baik terhadap kortikosteroid-yang keduanya menunjukkan prognosis jangka panjang yang baik.
Penyakit jaringan ikat campuran dapat muncul sebagai artritis, pembengkakan tangan, fenomena Raynaud, dismotilitas esofagus, miositis, leukopenia dan anemia, demam, limfadenopati, dan/ atau hipergamaglobulinemia. Karena gambarannya yang saling tumpang-tindih ini, belum sepenuhnya jelas apakah
penyakit jaringan ikat campuran akan membentuk penyakit yang berbeda ataukah mempakan suatu campuran yang heterogen dari subkelompok SLE, SS, dan polimiositis; sebagian besar penulis tidak menganggapnya sebagai suatu entitas khusus.
Nodosa Poliarteritis dan Vaskulitis Lainnya Nodosa poliarteritis termasuk ke dalam kelompok
penyakit yang ditandai dengan adanya inflamasi nekrotikans pada dinding pembuluh darah, yang kemungkinan besar mempr-rnyai patogenesis imun. Istilah umum aaskulitis nekrotiksns noninfeksiosn membedakan kondisi ini dengan kondisi yang disebabkan oleh infeksi pembuluh darah secara langsung (n'risalnya, abses) dan istilah tersebutberfungsi untuk menekankan bahwa setiap jenis pembuluh darah dapat terkena-arteri, arteriol, vena, atau kapiler. Klasifikasi dan gambaran yang rinci mengenai vaskulitis terdapat dalam Bab 10.
PENYAKIT IMUNODEFISIENSI Penyakit imunodefisiensi dapat disebabkan oleh
imunosupresi, autoimunitas, atau kemoterapi). Secara klinis, pasien dengan imunodefisiensi menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi dan bentuk tertentu kanker. Jenis infeksi pada seorang pasien sangat bergantung pada komponen sistem imun yang
terkena. Pasien dengan kelainan imunoglobulin, komplemen, atau sel fagositik secara khas mengalami infeksi bakteri piogenik berulang; sebaliknya, pasien
dengan gangguan pada imunitas yang diperantarai oleh sel cenderung menderita infeksi yang disebabkan
oleh virus, jamur, dan bakteri intrasel. Yang akan dibahas secara ringkas di sini adalah beberapa imunodefuiensi primer yang lebih penting, yang diikuti dengan gambaran rinci mengenai sindrom imunodefisiensi didapat (AIDS, acquired immtrnodeficienctl syndrome), suatu contoh imunodefisiensi sekunder yang paling merusak.
lmunodefisiensi Primer Keadaan imunod efiensi primer ( untungnya) jarang terjadi, tetapi telah sangat berperan terhadap pemahaman kita mengenai ontogeni dan regulasi sistem imun (Gbr. 5-35). Sebagian besar penyakit imunodefisiensi primer ditentukan secara genetik dan memengaruhi mekanisme imunitas spesifik (misalnya, humoral atatr
selular) ataupun mekanisme pertahanan pejamu nonspesifik yang diperantarai oleh protein komplemen dan sel seperti sel fagosit dan NK. Defek pada imunitas spesifik sering kali diklasifikasikan lebih lanjut berdasarkan pada komponen primer yang terserang (yaitr-r sel B atau T); namun, dengan melihat interaksi yang luas antara limfosit T dan limfosit B, pembedaan ini tidak tegas (lihat Gbr. 5-35). Secara khusus, defek pada sel T hampir selalu menyebabkan gangguan sintesis antibodi, sehingga defisiensi sel T tersendiri biasanya
tidak dapat dibedakan dengan defisiensi kombinasi imunodefisiensi primer
sel T dan sel B. Sebagian besar
membutr-ihkan perhatian masa awal kehidupan (antara usia 6 bulan dan 2 tahun), biasanya karena kerentanan
janin terhadap infeksi yang berulang.
AGAMAG LOBU LINEMIA TERKAIT-X: PENYAKIT BRUTON Penyakit Bruton adalah salah satu bentuk penyakit imunodefisiensi primer yang lebih sering terjadi. Penyakit tni ditandsi dengan kegagalan sel pra,B untuk berdiferensiasi menjadi sel B; aklbatnya, sesuai dengan namanya/ tidak ditemukan gama globulin di dalam darah. Selama diferensiasi sel B normal, yang pertama kali ditata ulang adalah gen imunoglobulin rantai-berat,
kemudian diikuti dengan penataan ulang rantairingan. Pada agamaglobulinemia Bruton, pematangan sel-B berhenti setelah dimulainya penataan ulang gen rantai-berat karena mutasi pada tirosin kinase
kerusakan herediter yang memengaruhi perkembangan sistem imun, atau dapai terjadi akibat efek sekunder
yang terlibat dalam transduksi sinyal sel pra,B. Disebut
penyakit iain (misalnya, infeksi, malnutrisi, penuaan,
sebagai Bruton tyrosine kinase (BTK) karena
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T
161
SUMSUM TULANG Sel stem pluripoten
Sel stem mieloid +
Sel stem limfoid
Sel mieloid
\/
Defisiensi ADA Sel pro-B
*=i=:E= ;{i;e# Sffii
Sel pra-B
| ="=*gffi:,
ffi*I
.c..
+::
i_€ffi ew-"€ *+H€ ", I
I
Agamaglobu linemia
terkait-X (sen BTK)
."'€.€ Reseptor I
SCID terkait-x (rantai 7 sitokin)
Serr imatur
-
'''Rantai
T
sel
berat
tsv
'
SindrorDiGeorge Defisiensi MHC Kelas ll
t+
lgM
lsQ Sel
Sel pro-T
Sel T CD4+ -..
Bimatur
lgM
SerBmatur
_q'q
,\_ cvtD
@*
Sindrom hiper-lgM (CD40L)
N
CDB+
---\ Defisiensi ----: lgA ---\ VY lgG e-;+ tsn =J lgE
$*#$-" qffi;
€@
Serrmatur
CD4+
ffi: ffiffi"" qw,.
Gambar 5-35 Skema sederhana perkembangan limfosit dan tempat terjadinya blokade pada penyakit imunodefisiensi primer. Gen yang terkena pada beberapa gangguan ditunjukkan dengan tanda kurung. ADA, adenosine deaminase; CD4OL, ligan CD40 (juga dikenal sebagai CD154);
cvlD, common variable immunodeficiency, sclD, severe combined immunodeficiency.
menyebabkan kelanjutan pematangan sel-B. Karena rantai ringan tidak diproduksi, molekul imunoglobulin yang lengkap yang mengandung rantai berat dan rantai
ringan tidak dapat dirangkai dan diangkut menuju membran sel,.meskipun rantai berat bebas dapat ditemukan dalam sitoplasma. Karena BTK terkait pada kromosom X, gangguan tersebut terutama teqadi pada lelaki; namun, kasus sporadis telah dilaporkan terjadi pada perempuan. Secara klasik, penyakit ini ditandai dengan:
r
jumiahnya sangat berkurang, disertai dengan penurunan Sel B tidak terdapat dalam sirktrlasi atau
kadar semua imunoglobr-rlin dalam serum. Sel pra-
B
ditemukan dalam jumlah normal dalam sumsum
tulang.
M Sentrum germinativum kurang atau tidak berkembang dalam jaringan limfoid perifer, termasuk kelenjar getah bening, plak Peyer,
ffi
B
apendiks, dan tonsil.
tidak ditemr"rkan di seluruh tubuh. Respons yang diperantarai oleh sel T normal. Sei plasma
Penyakit Bruton tidak akan tampak jelas sebelum mencapai usia sekitar 6 bulan, yaitu pada saat imnnoglobulin maternal habis. Pada sebagian besar kasus, infeksi bakteri berulang, seperti faringitis aknt dan kronis, sinusitis, otitis media, bronkitis, dan pneumo-
162.
BAB
5
PENYAKIT IMUNITAS
nia dianggap mendasari defek imrrn. Secara khas, organisme penyebabnya adalah patogen bakteri yang dapat disingkirkan melalui opsonisasi antibodi (misalny a, Hn emoph iltLs influenzn e, S tr ep to co ccus pneun'Lo niae, atav Stophylococcus attretts). Karena antibodi penting untuk menetralisasi virus, pasien ini jrtga rentan terhadap infeksi vims tertentu, terutama infeksi yang disebabkan oleh enterovirtts. Demrkianpula, Ginrdia lamblin, suatu protozoa Llsus yang biasanya disingkirkan oleh IgA yang disekresikan, tidak dapat dibersihkan secara efisien sehingga menyebabkan infeksi persisten. Untungnya, terapi pengganti dengan imunoglobulin intravena yang berasal dari kumpulan
serum manusia memungkinkan sebagian besar penderita terhindar dari infeksi bakteri secara adekuat. Pasien penyakit Bruton membersihkan sebagian besar infeksi virus, jamur, protozoa karena imunitas yang diperantarai oleh sel-T milik mereka masih utuh. Dengan alasan yang tidak dimengerti, penyakit autoimun (misalnya, SLE dan dermatomiositis)juga terjadi pada 20% pasien penyakit Bruton.
IMUNODEFISIENSI
Meskipun sebagian besar individu dengan kondisi ini bersifat asimtomatis, melemahnya pertahanan mi-rkosa memudahkan mereka mengalami infeksi sino-
pulmonal dan diare yang berulang. Terdapat pr-ila suatu hubungan yang bermakna (tetapi tidak terjelaskan) dengan penyakit autoimun. Patogenesis defisiensi IgA tampaknya melibatkan hambatan pada diferensiasi akhir sel B yang menyekresi IgA menjadi sel plasma;
subkelompok antibodi IgM dan IgG terdapat dalam kadar yang normal atau bahkan melebihi normal. Meskipun dasar molekular kelainan ini belum dimengerti, yang diduga sebagai penyebabnya adalah defek sel B intrinsik atau perubahan produksi sitokin sel T yar-rg mengendalikan respons IgA (misah-rya, TGFB
dan IL-5).
SINDROM HIPER-lsM Pada respons imun normal terhadap antigen protein, yang pertama kali diproduksi adalah antibodi TgM
dan IgD, yang diikuti dengan elaborasi antibodi IgG, IgA, dan IgE secara berurutan. Kemunculan jenis
antibodi yang berurutan ini disebut dengan isotype
VARIABEL UMUM
sruitching dan penting untuk menghasilkan kelompok
Penyakit ini mempakan suatu kelompok gangguan kongenital atau didapat yang heterogen yang ditandai dengan hipogamaglobuiinemia, gangguan respons antibodi terhadap infeksi (atau vaksin), dan jumlah infeksi yang semakin meningkat; secara superfisial
komplemen dan/ atau mengopsonisasi patogen bak teri. Kemampuan sel B penghasil IgM untuk melakukan transkripsi gen yang mengkode imunoglobulin lain bergantLrng pada sitokin tertentu dan sinyal sel T CD4+ yang diperantarai oleh kontak. Secara khusus, interaksi
antibodi yang secara efektif dapat mengaktivasi
manifestasi klinis sama dengan manifestasi pada
antara molekul CD40 pada sel B serta ligan CD40
agamaglobulinemia Brr.rton. Namun, kebalikan dengan penyakit Bruton, kedua jenis kelamin akan terkena dan onset gejala muncul jauh lebih lama, yaittt pada usia 20 atau 30 tahun. Diagnosis penyakit ini biasanya ditegakkan setelah semuanya tersisihkan (setelah penyebab lain imunodefisiensi disingkirkan); dasar
pada sel T aktif diperlukan untuk isotype szuitching; mutasi pada CD40L ataupun CD40 menghambat persyaratan interaksi antara sel-T dan sel-B dan akan memunculkan sindrom hiper-lgM. Pasien sindrom hiper-IgM menghasilkan kadar
defisiensi imunoglobulinnya berbeda-beda (sesuai dengan sebutannya). Meskipun sebagian besar pasien mempunyai sel B matur dalam jumlah yang normal,
sel plasma tidak ditemukan, yang menunjukkan adanya hambatan perkembangan sel-B. Cangguan produksi antibodi diduga disebabkan oleh defek sei-B intrinsik, kurangnya bantuan sel-T, atau aktivitas supresor sel-T yang berlebihan. Namun, pasien ini mudah mengalami berbagai macam gangguan autoimun (anemia hemolitik, anemia pernisiosa), serta tumorlimfoid.
DEFISIENSI lgA TERSENDIRI Penyakit yang paling sering terjadi dari semua penyakit imunodefisiensi primer, defisiensi IgA menyerang kira-kira 1 di antara 700 orang kulit putih. Ingat kembali bahwa IgA merupakan imunoglobulin utama dalam sekresi mukosa sehingga terlibat dalam
pertahanan saluran pernapaban dan pencernaan.
(CD40L, dikenal pula sebagai CD154) yang dikelr-rarkan
antibodi IgM terhadap antigen yang normal (atatr bahkan lebih dari normal), tetapi krrrang mampu menghasiikan isotipe IgG, IgA, atau lgE lain; kelainan yang mendasarinya adalah ketidakmampuan sel T nntuk menginduksrisotype szuitching sel-B. Gen untr-rk CD40L terpetakan pada kromosom X; akibatnya, pada kirakiraT}ok kasus, sindrom hiper-IgM adalah terkail-X. Pada pasien lainnya, mntasi yang pastibelum sepenuh-
nya diketahui, tetapi kemungkinan memengarnhi molekul CD40 atau molekul sel-B lain dalam jalur pemberian sinyal CD40. Pasien sindrom hiper-IgM bentr"rk terkait-X pada lelaki akan mengalami infeksi piogenik yang berulang, karena rendahnya kadar antibodi IgG yang mengopsonisasi. Karena sinyal CD40 terlibat dalam aktivasi makrofag, pasien ini rentan pula terhadap berbagai macam patogenyang memerlukan respons DTH yang
intak, termasuk Pneumocystis csrinii. Beberapa antibodi IgM dapat bereaksi dengan unsur darah, menimbulkan anemia hemolitik atitoimun, trombositopenia, atau netropenia. Pada pasien yang lebih tua,
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS dapat terjadi proliferasi sel plasma yang memproduksi IgM secara tidak terkendali disertai dengan infiltrasi pada saluran pencemaan yang bermakna secara klinis.
HIPOPLASIA TIMUS: SINDROM DiGEORGE Sindrom DiGeorge diakibatkan oleh suatu kelainan
kongenital dalam perkembangan timus yang disertai dengan pematangan sel-T yang tidak sempurna. Tidak ditemukan adanya sel T dalam kelenjar getah bening, limpa, serta darah perifer. Janin dengan kelainan ini sangat mudah terserang infeksi virus , jatlr*tr, dan protozoa. Kerentanan terhadap bakteri intrasel juga meningkat karena tidak terjadi aktivasi se1-T pada sel fagosit yang menyingkirkannya. Sel B dan imunoglobulin serum pada umumnya tidak terpengaruh.
Gangguan
ini terjadi akibat malformasi
per-
kembangan yang akan memengaruhi sacclls faringeal III dan IV-yaitu struktr-rr yang kelak akan membentuk timus, kelenjar paratiroid, serta bagian dari wajah dan arktts aorta. Oleh karcna itu, selain adanya kelainan pada timus dan sel-T, dapat pula terjadi hipoplasia kelenjar paratiroid yang mengakibatkan tetani hipo-
kalsemik, serta abnormalitas perkembangan linea-
mediana tambahan. Pada 90"k kasus sindrom DiGeorge, terjadi delesi yang memengaruhi kromosom 22qll, seperti yang dibahas dalam Bab 7. Transplantasi jaringan timus telah berhasil mengobati beberapa janin
ini. Pada janin lainnya (dengan kelainan parsial), imunitas dapat membaik secara spontan dengan bertambahnya umllr.
IMUNODEFISIENSI KOMBINASI BERAT Imunodefisiensi kombinasi berat (SCID, seaere clmbined immunodeficiency) mewakili sekumpulan sindrom yang berbeda secara 3enetik yang semuanya menunjukkan adanya defek, baik dalam respons imun humoral maupun imun sehrlar. janin yang terserang mudah mengalami infeksi berulang yang berat oleh berbagai macam patogery sepertibakteri, fungus, jamur, dan protozoa; infeksi oportunistik oleh Candida, Pneumocystis, sitomegalovirus, dan Pseudomonas |uga menyebabkan penyakit serius (dan kadang-kadang mematikan). Meskipun mempunyai gambaran klinis yang umum, defek yang mendasari pada setiap pasien sangatlah berbeda. Meskipun beberapa bentuk gangguan disebabkan oleh kelainan tunggal yang memengaruhi se1 T maupun sel B, SCID dapat pula disebabkan oleh kekurangan sel-T primer, disertai dengan gangguan imunitas humoral sekunder. Kira-kira separuh kasus ini terkait-X, yang berasal dari mutasi dalam gen yang mengkode rantai y umum yang disumbangkan oleh reseptor.sitokin untuk lL-2, LL-4,IL-7,IL-9, dan IL-15. Dari berbagai sitokin ini, yang
T
163
terpenting adalah IL-7 karena merupakan faktor yang bertanggung jawab untuk merangsang kelangsungan hidup serta perluasan prekursor sel-B dan sel-T imatur dalam sumsllm tulang.
Empat puluh persen hingga 50% kasus SCID lainnya diturunkan secara resesif autosomal, dengan sekitar separuhnya disebabkan oleh mntasi dalam sdenosin deaminsse (ADA), enzim yang terlibat dalam metabolisme purin. Defisiensi ADA menyebabkan akumulasi metabolit adenosin dan deoksiadenosin trifosfat, yang menghambat sintesis DNA dan bersifat toksik terhadap limfosit. Penyebab lain SCID resesif autosomal diduga karena kelainan dalam jaiur metabolisme purin lainnya, kegagalan pengeluaran MHC kelas II primer, atau mutasi dalam gen rekombinase yang bertanggung jawab untuk penataan ulang molekul reseptor antigen limfosit yarg efektif. Sebagian besar kelainan ini terutama memengaruhi fungsi sel T helper CD4+; seperii yang disimak sebelr,rmnya, respons imunitas yang diperantarai, baik oleh sel malrpun respons antibodi yang bergantung sel-T akan terganggn.
Dalam kedua bentuk SCID yang paling Lrmlim (m'"rtasi reseptor sitr:kin dan defisiensi ADA), timus hrpoplastik. Kelenjar getahbening dan jaringan iimfoid
(misalnya, pada tonsil, usus, dan apendiks) menjadi atrofik serta kekurangan sentrum germinativum sel B maupun sel T parakorteks. Para pasien yang terserang dapat mengalami limfopenia yang nyata, baik disertai dengan defisiensi sel-T maupr-rn sel-B; pasien lainnya dapat mengalami peningkatan jumlah sel T imatur
dan/atau mempunyai sei B nonfungsional dalam jumlah besar, karena kurangnya bantuan dari sel-T. Pada saat ini, pasien SCID diterapi dengan transplantasi sumsum tulang, meskipun terapi gen untuk menggantikan gen yang bermutasi sedang diteliti pr"rla.
IMUNODEFISIENSI DENGAN TROMBOSITOPENIA DAN EKZEMA: SINDROM WISI
ini merupakan suatu sindrom yang aneh karena gambaran klinis serta ganggrran imunologisnya sulit dirasionalisasikan secara meyakinkan berdasarkan atas pengenalan kelainan genetik yang mendasarinya. Timus pada mulanya normal, tetapi kemudian terjadi deplesi progresif limfosit T dalam darah perifer dan kelenjar getah bening yang berhubungan dengan lrsia, serta hilangnya imunitas selular. Selain itu, para pasien
tidak secara efektif menyintesis antibodi rintuk antigen polisakarida sehingga secara khusus para pasien yang terserang rentan terhadap bakteri piogenik yang
164
T
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
berselubung. (Namun, sintesis antibodi oleh sel-B yang
melawan antigen polisakarida tidak memerlukan banluan dari sel-T!). Para pasien mudah pula menderita
limfoma malignum. Gen yang bertanggung jawab terpetakan pada kromosom-X dan mengkode suatr-r pro-
tein (protein sindrom Wiscott-Aldrich) yang menghubungkan pemberian sinyal intrasel dan sitoskeleton. Meskipun mekanismenya belum diketahui, ketiadaan atau defek protein dapat memerantarai efeknya melalui pengaturan morfologi sel yang abnormai (termasuk perubahan bentuk trombosit?) atau melalui penentuan sasaran yang keliru oleh limfosit ke jaringan limfoid perifer.
DEFISIENSI GENETIK KOMPONEN KOMPLEMEN Seperti yang dibahas lebih awal dalam bab ini dan Bab 2, komponen komplemen memainkan peranan yang penting dalam respons peradangan dan respons imunologi. Akiba Lnya, def isiensi herediter komponen komplemen, terutama C3 (yang sangat penting, baik untuk jalur klasik mallpun jalur alternatif), akan me-
ningkatkan kerentanan terhadap infeksi bakteri piogenik. Defisiensi CTou C2, dan C4 yang diturunkan meningkatkan pula risiko penyakit yang diperantarai oleh kompleks imun (misalnya, SLE), kemungkinan dengan mengganggu pembersihan kompleks antigenantibodi dari sirkulasi. Sebaliknya, kurangnya inhibitor C1 esterase memudahkan aktivasi C1 esterase bebas dengan menghasilkan mediator komplemen vasoaktif
sebelumnya; hasilnya adalah angioedemn herediter, yang ditandai dengan episode berulang edema lokal yang menyerang kulit dan/atau membran mukosa.
Defisiensi komponen jalur komplemen klasik (C5 hingga C8) lain menimbulkan infeksi neisseris (gonokokus, meningokokus) yang berulang.
lmunodefisiensi Sekunder Imunodefisiensi sekunder dapat ditemukan pada pasien malnutrisi, infeksi, kanker, penyakit ginjal, atau sarkoidosis. Penyakit ini juga terjadi p;ida pasien yang menerima kemoterapi atau terapi radiasi untuk ke-
ganasan atau menerima obat imunosupresif untuk mencegah penolakan graft atau mengobati penyakit autoimun. Beberapa keadaan imunodefisiensi sekun-
der ini dapat disebabkan oleh hilangnya imunoglobulin (seperti pada penyakit ginjal proteinurik), sintesis imunoglobulin yang tidak memadai (misalnya, pada malnutrisi), atau deplesi limfosit (karena obat atau
infeksi yang berat). Sebagai suatu kelompok, imunodefisiensi sekunder lebih umum terjadi daripada gangguan primer yang bersifnt genetik. Yang akan dibahas di sini hanya AIDS, yaitu keadaan imunodefisiensi sekunder yang paling penting dan paling meluas.
SINDROM IMUNODEFISIENSI DTDAPAT (A|DS. ACAUTRED tMMUNODEFICtENCy SY JDROME) AIDS adalah sustu penyakit retrouirus ynng disebabknn oleh HIV dnn ditnndni dengnn imuuosupresi berat yang menimbulknn infeksi oportunistik, neoplosmn sekunder, dan mnnifestasi neurologis. Meskipun AIDS pertama kali ditemukan di Amerika Serikal, saat ini hil tersebut telah dilaporkan terjadl di setiapnegara di dunia. Di seluruh dunia, diperkirakan ada22juta orang yang meninggal dunia akibat AIDS sejak munculnya epidemi kira-kira 20 tahun yang lalu; pada tahun 2000 saja yang meninggal dunia berlumlah 3 juta orang. Jumlah tersebut dipastikan akan menjadi semakin memburuk, setidaknya dalam beberapa tahun ke depan. Berdasarkan data serologis, diperkirakan ada 35 juta orang (kira-kira 1 di antara 100 orang) yang secara global terinfeksi HIV. Statistik yang sederhana ini mencakup kira-kira l, jrtaanak dan 17 jftaperem-
puan. Sembilan puluh lima persen infeksi HIV di seluruh dunia terjadi di negara berkembang, yang di Afrika saja membawa 50% beban HlV. Meskipun jumlah terbesar infeksi HIV terdapat di Afrika, peningkatan infeksi HIV tercepat dalam dekade yang lalu teqadi di negara Asia Tenggara, termasuk Thailand, India, dan Indonesia. Di negara industri maju, statistik tersebut hanya sedikit lebih baik; sebagai contoh, kirakira ada l juta warga negara Amerika yang terinfeksi (kira-kira
1
di antara 300 orang). Selain itu, lebih banyak
warga Amerika (hampir 500.000 orang) yang meniirggal dunia akibat AIDS dibandingkan dengan jumlah korban pada Perang Dunia I dan II. Meskipirn angka kematian yang berhubungan dengan AIDS terus mengalami penrlrunan yang progresif sejak mencapai puncaknya pada tahun 1995, AIDS masih merupakan penyebab kematian nomor lima terbesar pada orang dewasa yang berusia antara 25 dan 44 tahun. Yang lebih mengesankan adalah perkembangan pengetahuanbaru yang sangat pesat yang berhubllngan dengan wabah modern ini. Penelitian mengenai biologi HIV demikian pesatnya sehingga setiap tulisan yang membahas topik tersebut hampir selalu menjadi ketinggalan zarr'art pada saat tulisan tersebut akan dipublikasikan. Namun, dalam tulisan berikut ini, kami akan berupaya merangkum data yang tersedia pada saat ini mengenai epidemiologi, etiologi, patogenesis, dan gambaran klinis HIV. Epidemiologi. Karena statistik yang berasal dari Amerika Serikat merupakan yang paling mutakhir dan terlengkap, pusat perhatian HIV akan didasarkan pada
data dari Amerika; data ini juga cukup mewakili sebagian besar data dari negara maju. Namun demi-
kian, kecenderungan di negara sedang berkembang kadang-kadang berbeda secara bermakna (dan penting), dan kecenderungan ini akan disorot secara khusus jika diperlukan. Penelitian epidemiologi di Amerika Serikat telah mengidentifikasi adanya lima
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS kelompok yang berisiko r-rrtuk menderita AIDS, dengan sebaran kasus yang tercantum. Pada 9%-70% kasus
lainnya, faktor risiko tidak diketahui atau tidak dilaporkan. Dari penelitian epidemiologis dan pemeriksaan laboratorium selanjutnya seharusnya menjadi jelas bahwa penularan HIV terjadi pada kondisi yang memudahkan terjadinya pertukaran darah atau cairan tubuh yang mengandttngvirus atau
itu, ketiga cara utamanya adalah kontak seksual, inokulnsi parenteral, dnn perjalanan airus dnri ibu yang terinfeksi terhndap bnyi mereka yang baru lnhir. sel yang terinfeksi airus. Oleh karena
I
I
r
"l
r
Para laki-laki homoseksual atau biseksual masih merupakan kelompok terbesar individu yang terinfeksi (kira-kira 74% jrga menyuntikkan obat), mencakup 46% keseluruhan kasus yang dilaporkan dan 56"k pria yang terinfeksi. Namun, transmisi AIDS dalam kategori ini terus menurun, yang kurang dari 50% kasus baru disebabkan oleh kontak homoseksual laki-laki. Para penyalah guna obat intravena tanpa riwayat homoseksualitas merupakan kelompok terbesar berikutnya, yang mewakili kira-kira 257o dari semua penderita. Mereka mewakili sebagian besar dari keseluruhan kasus di antara heteroseksual. Para resipien darah dan komponen darah (tetapi bukan penderita hemofilia) yang menerima transfusi darah lengkap (whole-blood) atau komponen darah (misalnya, trombosit, plasma) mencakup 1% dari penderita. Para penderita hemofilia, khususnya mereka yang
menerima konsentrat faktor VIII atau IX dalam jumlah yang besar sebelum tahun 1985, mencakup kurang darilh dari semua kasus. Kontak heteroseksual pada anggota kelompok berisiko tinggi lainnya (terutama para penyalah guna obat intravena) mencakup kira-kira 11% dari populasi penderita.
Epidemiologi infeksi HIV dan AIDS pada anak-anak (didiagnosis pada saat berusia kurang dari 13 tahun) sangat berbeda. Sekitar 1% kasus AIDS terjadi dalam
populasi ini, dan sebagian besar (kira-kira 90%) disebabkan oleh penularan virus dari ibu ke bayi. Kurang lebih 10% anak penderita AIDS adalah penderita hemofilia dan penderita lain yang menerima darah atau produk darah sebelum tahun 1985.
Penularan Seksual. Penularan seksuttl jelas merupakan cara infeksi yang paling utama di seluruh dunia, yang berperan pada lebih dari 75"h dari semua kasus penularan HIV. Meskipun sebagian besar kasus yang ditularkan secara seksual di Amerika Serikat masih disebabkan oleh kontak laki-laki homoseksual ataubiseksual, secara global sebagianbesar infeksi HIV
yang ditularkan secara seksual disebabkan oleh aktivitas heteroseksual. Bahkan di Amerika Serikat, angka peningkatan penularnn heteroseksual teloh melampaui penularan melalui cara lainnya; penyebaran semacam itu berperan pada peningkatan
T
165
infeksi HIV yang dramatis pada perempuan pasangan seksual dari laki-laki penyalah guna obat intravena. Virus berada di dalam semen secara ekstraselular
maupun di dalam sel inflamasi mononuklear, dan memasuki tubuh resipien meialui robekan atau lecet pada mukosa. Penularan virus dapat terjadi melalui masuknya virus atau sel terinfeksi virus secara langsung ke dalam pembuluh darah vang robek karena trauma ataupun melalui pengambilan ke dalam sel dendrit mukosa. Yang jelas, semua bentuk penularan seksual dibantu dan dipermudah oleh adanya penyakit menular seksual lain penyerta yang menyebabkan ulserasi genitai, termasuk sifilis, sankroid, dan virus herpes simpleks. Gonorea dan klamidia juga bertindak sebagai kofaktor terhadap penularan HIV terutama dengan meningkatkan kandungan sel inflamasi (mungkin membawa HfV) pada cairan seminalis. Selain penularan dari laki-laki-ke-laki-laki dan laki-1aki-keperempuan, HIV terdapat di dalam sel vagina dan sel serviks pada wanita yang terinfeksi dan dapat pula disebarkan dari perempuan ke laki-laki, meskipun dengan efisiensi kira-kira B-kali lipat lebih kecil. Penularan Parenteral. Telah dilaporkan terjadi penularan pnrenteral HIV dalam tiga kelompok yang berbeda: penyalah guna obat intravena (kelompok terbesar), penderita hemofilia yang menerima konsentrat
faktor VIII atau IX, dan resipien acak transfusi darah. Di antara para penyalah guna obat intravena, penularan terjadi melalui penggunaan jarum, alat suntik, atau perlengkapan lain secara bersama yang tercemar oleh darah yang mengandung HIV. Kelompok ini menduduki tempat tertinggi dalam epidemi AIDS karena
mewakili mata rantai utama dalam penularan HIV terhadap populasi dewasa lainnya melalui aktivitas heteroseksual. Sejak tahun 1985, penularan
HIV melalui transfusi
darah atau produk darah seperti konsentrat faktor VIII yang diliofilisasi telah benar-benar disingkirkan. Ada empat upaya kesehatan masyarakat yang berperan di
dalamnya: penapisan antibodi terhadap HIV pada darah atau plasma yang didonasikan, penapisan terhadap antigen p24 yang berkaitan dengan HIV (dapat dideteksi sebelum kemunculan antibodi humoral), terapi pemanasan terhadap konsentrat faktor pembekuan, dan penapisan terhadap donor berdasarkan atas anamnesis. Dengan semua upaya ini, risiko infeksi HIV di Amerika Serikat telah menurun hingga mencapai kira-kira 1 di antara 676.000 donasi. Hal ini berarti terdapat kira-kira 18 (di antara 12 juta) donasi
yang dapat menularkan HIV. Dengan munculnya pengujian asam nukleat, risiko yang sudah kecil ini akan menjadi semakin menurun. Penularan lbu-ke-Bayl. Seperti yang telah disimak sebelumnya, penularsn aertikal dari ibu-ke-janin merupakan penyebab utama AIDS pada anak. Ada tiga rute yang terlibat: in utero, meialui penyebaran transplasental; intraparlum, selama persalinan; dan melalui ingesti air susu ibu yang tercemar oleh HIV. Dari ketiga jalur ini, rute transpiasental dan intrapartum berperan
166
T
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
pada sebagian besar kasns. Angka penularan vertikal di selurr-rh dunia berkisar dariZlok hingga 35%, dengan
sp41
matriks p17
I
9p120--_{
angka 15% hingga 25ok dtlaporkan terjadi di Amerika
Serikat. Angka infeksi yang lebih tinggi terjadi
j
Kapsid p24
bersamaan dengan airnl lond maternal yang tinggi dan/atau aCanya korioamniositis, mungkin karena semakin meningkatnya akumulasi sel inflamasi plasenta. Karena dampak AIDS semuanya fatal, masyarakat awam berhak peduli terhadap penyebaran infeksi HIV
Lipid bilayer lntegrase Protease RNA
di luar kelompok berisiko tinggi yang dikenal. Banyaknya kekhawatiran ini dapat disingkirkan
Reverse transcriptase
karena banyaknya penelitian menunjukkan bahwa infeksi HIV tidslc dopot dittLlorksn melnlui htLbungnn personal ynng biasn di rumoh, tempat kerjn, ntnu
sekolnh, dnn tidsk ndn brrkti ynng meynkinknn mengenni penyeltnran melsltti gigitnn serangga. Terdapat risiko yang sangat kecil, tetapi pasti untuk penularan infeksi HIV pada pekerja kesehatan. Telah dilaporkan terjadinya serokonversi akibat tusukan jarum secara tidak disengaja atau terpajannya kulit yang tidak utuh oleh darah yang terinfeksi pada kecelakaan di laboratorium dengan angka kejadian kirakira 0,3% setiap terjadi pajanan yang tidak disengaja. Sebagai perbandingan, angka serokonversi setelah terjadi pajanan tidak disengaja oleh darah yang terinfeksi hepatitis B adalah kira-kira 6% hingga 30%. Penularan HIV dari seorang pekerja kesehatan yang
Gambar 5-36 Gambaran skematis virion human immunodeficiency vrrus (HlV)1 . Partikel virus ditutupi oleh dua lapis lipid (lipid bilayer) yang berasal dari sel pejamu dan bertabur dengan glikoprotein virus gp41 dan
9p120.
sedangkan HIV-2 menyebabkan penyakit yang serupa, tertttama di Afrika Barat. Pada saat ini, uji yang spesifik untuk HIV-2 telah tersedia, dan darah yang dikumpulkan untuk transfusi juga ditapis secara rutin untuk seroposiLivitas HIV-2. Pembahasan berikr-rt ini terutama
terinfeksi terhadap seorang pasien sangat jarang teqadi.
Etiologi. AIDS disebabkan oleh HIV, suatu retrovirus pada mannsia yang termasuk dalam keluarga lentivirus (termasuk prila virus imunodefisiensi pada kr-rcing, virus imunodefisiensi pada kera, visna virus pada domba, dan vims anemia infeksiosa pada kuda). Dua bentr,rk HIV yang berbeda secara genetik, tetapi berhnbnngan secara antigen, yattu HIV-1 dan HIV-2, telah berhasii diisolasi dari penderita AIDS. HIV-1
berhubungan dengan HIV-1 dan penyakit yang disebabkannya, tetapi secara tlmum dapat diterapkan pula untuk HIV-2. Seperti sebagian besar retrovirus, virion HIV-I berbentuk sferis dan mengandung inti berbentuk
kerucnt yang padat elektron dan dikelilingi oleh selubung lipid yang berasal dari membran sel pejamu (Cbr.5-36). Inti virus tersebut mengandnng (1) kapsid
merupakan tipe yang lebih sering dihubungkan dengan
AIDS di Amerika Serikat, Eropa, dan Afrika Tengah,
Diperlukan untuk pembentukan kuncup virion yang efektif
Kapsid protein p24, matriks protein p17, nukleokapsid protein p7lpg
Dibutuhkan untuk maturasi virion H lV. Meningkatkan infektivitas virus yang bebas sel
Selubung glikoprotein gp'120 dan gp41
Penting untuk replikasi virus yang efektif
I
I
tat+
I
I
I
I I I
Tempat pengikatan faktor transkripsi peJamu
I
I
l*--,"V-
t* Transaktivator
poten pada Pengatur transkripsi virus pengeluaran gen struktural Dibutuhkan untuk replikasi virus pada sel yang tidak membelah dan meningkatkan replikasi virus d-engan menyebabkan penghentian siklus sel pada fase G 2
Reverse transcriptase, protease, integrase, dan ribonuklease
Gambar 5-37 Genom provirus HIV Terlihat beberapa gen virus dan fungsinya yang dikenali. Gen yang diraster khas untuk HIV; gen yang lain semuanya merupakan retrovirus.
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS utama prote in p24, (2) nukleokapsid protein p7 / p9, (3) dua salinan RNA genom, dan (4) ketiga enzim virus (protease, reverse transcriptase, dan integrase). p24
adalah antigen virus yang paling mudah dideteksi sehingga menjadi sasaran antibodi yang digunakan untuk mendiagnosis infeksi HIV dalam penapisan darah. Inti virus dikelilingi oleh matriks protein yang disebut dengan p17 , yang terletak di bawah seiubung virion. Selubung virus itu sendiri tersusun atas dua glikoprotein virus (gp120 dan gp41) yang sangat penting untuk infeksi HIV pada sel. Genom provirus HIV-1 mengandung gen gog, pol, dan ena, yang mengkode berbagai protein virus (Gbr.5-37). Produk gen g0g dan pol mula-mula ditranslasikan menjadi protein prekursor besar yang harus dipecah oleh protease virus untuk menghasilkan protein matur. Oleh karena itu, obat penghambat protease anti-HIV-1 yang sangat efektif akan mencegah perakitan virus dengan menghambat pembeniukan protein virus yang ma bur. Selain ketiga gen retroairus yang baku itti, HIV mengandung beberapa gen lain (diberi nama dengan tiga huruf, misalnya tat, reu,uif,nef,upr, danupu)yang mengatur sintesis serta perakitan partikel virus yang infeksius. Produk gen tat (transaktivator), misalnya, sangat penting untuk replikasi virus, yang menyebabkan peningkatan transkripsi gen virus sebanyak 1000 kali lipat. Protein nef secara khusus mengaktivasi aktivitas kinase intrasel (memengaruhi aktivasi sel-T,
replikasi virus, dan infektivitas virus) dan penting untuk perkembangan infeksi HIV in vivo. Jadi, strnin virus imunodefisiensi kera yang mengandung gennef yang bermutasi menyebabkan AIDS pada kera dengan angka yang sangat rendah, dan mamrsia yang terilJeksi oleh sua tu s train HIV- 1 y ang n ef- de fekti f memrnj u kkan
9p120 VIRUS
cD4
Perubahan konformasional
167
beban virus sangat rendah, dengan onset AIDS yang jauh lebih lambat daripada strain yang nonmutan.
Produk gen regulator sangat penting unhrk patogenitas HIV, dan sedang dikembangkan sejumlah pendekatan terapeu tik unLr-rk menghamba t aksinya. Analisis molekular terhadap isolat virus yang berbeda menunjukkan banyaknya keragaman di berbagai bagian genom HIV. Hal ini disebabkan oleh ketepatan polimerase virus yang relatif rendah, dengan perkiraan teriadi satu kesalahan untuk setiap 105 nukleotida yang
bereplikasi. Sebagian besar variasi tersebut mengelompok dalam daerah tertentu pada selubung glikoprotein. Karena respons imun yang melawan HIV1
diarahkan pada selubungnla, struktur antigen yang
sangat beragam tersebu t menimbulkan suatu hambatan
yang berat untuk pengembangan vaksin. Berdasarkan analisis molekular, HlV,1 dapat dibagi menjadi dua kelompok yang lebih luas, yang disebut dengan M (mnjor) dan O (otttlier). Virus kelompok M,
bentuk yang lebih umum di seluruh dunia, dibagi lebih lanjut ke dalam subtipe (juga disebut dengan clades), yang diberi nama dari A hingga J. Clnde tersebut berbeda-beda dalam sebaran geografisnya, dengan B merupakan bentuk yang paling Llmllm ditemukan di Eropa Barat serta Amerika Serikat dan E paiing umum ditemukan di Thailand. Selain homologi molekul arnya, clnde ini menunjukkan perbedaan pula dalam cara pentrlarannya. Oleh karena it:u, clndt:, E terutama tersebar melalui kontak heteroseksual (laki-1aki-ke-perempuan), kemungkinan karena kemampuannya menginfeksi sel
dendrit strbepitel vagina. Sebaliknya, virtts clnde B hlmbr-rl-r dengan buruk dalam sel dendri t dan mungkin paling baik jika dihrlarkan melalr-ri pengenalan monosit dan iimfosit yang terinfeksi.
gp 120
cD4
'ailMAMi&F"
pengikatan
I
mengikat CCR-5
sp41
penetrasi membran
fusi membran
SITOPLASMA
Gambar 5-38 Dasar molekular masuknya HIV ke dalam sel pejamu. Terlihat interaksinya dengan CD4 dan koreseptor CCR5. (Diadaptasi seizin WainHobson S: HIV One on one meets two. Nature 384:117, 1996. Copyright 1996, Macmillan Magazines Limited.)
168
T BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
Patogenesis. Dua sasaran utama infeksi
HIV-
sistem imun dan sistem saraf pusat-akan dibahas secara terpisah.
Imunopatogenesis Penyakit HIV. Keadaan imunosupresi berat, yang terutama menyerang imunitas selular, merupakan penanda AIDS. Hal ini terutama disebabkan oleh infeksi dan hilangnya sel T CD4+ serta gangguan pada fungsi kelangsungan hidup sel T-helper; seperti yang akan dibahas dalam paragraf berikut, makrofag dan sel dendrit (yang penting dalam aktivasi sel T CD4+) juga merupakan sasaran infeksi HIV. Pertama kali akan dibahas mengenai mekanisme yang terlibat dalam masuknya virus ke dalam sel T dan makrofag serta siklus hidup virus di dalam sel.
Kemudian, akan diikuti dengan tinjauan yang lebih rinci mengenai interaksi antara HIV dan target selnya' Molekul CD4+ merupaknn suatu reseptor untuk HIV yang bernfinitas tinggi. Hal ini menjelaskan mengenai tropisme (kecondongan) selektif virus terhadap sel T CD4+ dan kemampuannya menginfeksisel CD4+ lain, terutama makrofag dan sel dendrit. Namun, dengan berikatan pada CD4 tidak cukup untuk menimbulkan infeksi; selubung gp120 HIV juga harus berikatan pada
molekul permukaan sel lainnya (koreseptor) untuk memudahkan masuknya sel. Peranan ini dimainkan oleh dua molekul reseptor kemokin permukaan sel, CCR5 dan CXCR4 (Bab 2). Seperti yang ditunjukkan dalam Gambar 5-38, selubunggpT20 HIV (menempel secara nonkovalen pada transmembran gp41) mulamula berikatan pada molekul CD4. Ikatan ini menyebabkan perubahan konf ormasional (struktural) yang membuka suatu lokasi pengenalan baru pada gp120 untuk koreseptor CXCR4 (sebagianbesar pada sel T) atau CCR5 (sebagian besar pada makrofag). Kemudian, gp41 akan mengalami perubahan konformasional yang memungkinkan masuknya rangkaian peptida gp41 ke dalam membran target sehingga memudahkan fusi sel-virus. Setelah terjadi fusi, inti virus yang mengandung genom HfV memasuki
sitoplasma sel. Koreseptor merupakan komponen penting pada proses infeksi HIV. Oleh karena itu, kemokin dapat bersaing dengan virus untuk berikatan
dengan reseptornya, dan kadar kemokin dalam lingkungan mikro yang mengelilingi HIV dan sel targelnya dapat memengaruhi efisiensi infeksi virus in vivo. Selain itu, individu dengan reseptor CCR5 yang terganggu (pada orang kulit putih Amerika, 20% adalah heterozigot dan 1% adalah homozigot untuk CCR5 mutan) relatif resisten untuk mengalami AIDS, meskipun terjadi pajanan HIV berulang secara in vivo. Penemuan koreseptor untuk infeksi HIV dapat menjawab pula beberapa pengamatan mengenai tropisme HIV yang sebelumnya tidak dapat dijelaskan. Telah diamati bahwa strainHN dapat diklasifikasikan berdasarkan atas kemampuan relatifnya untuk menginfeksi makrofag dan/atau sel T CD4+. Strain yang makrofag-tropik (virus R5) menginfeksi monosit/ makrofag maupun sel T dalam darah perifer yang baru
saja diisolasi, sedangkan strain yang sel T-tropik (virus X4) hanya menginfeksi sel T. Pada saat sekarang,
selektivitas ini dapat dijelaskan melalui penggunaan koreseptor selektif; strain R5 menggunakan CCRS sebagai koreseptornya, dan karena CCR5 dikeluarkan pada monosit maupun sel T, sel ini mudah terinfeksi oleh strain R5. Sebaiiknya, strain X4 akan berikatan pada CXCR4 yang dikeluarkan pada sel T (dan bukan pada monosit/makrofag), sehingga hanya sel T saja
yang rentan. Yang menarik adalah, kira-kira 90% infeksi HIV pada mulanya ditularkan oleh strain R5. Namun, selama perjalanan infeksi, virus X4 akan terakumulasi secara bertahap; secara khusus virus ini bersifat virulery mengosongkan sel T, dan bertanggung jawab pada tahap akhir perkembangan penyakit yang cepat. Diperkirakan bahwa selama perjaianan infeksi HIV, strain R5 berkembang menjadi strain X4, karena adanya mutasi dalam gen yang mengkode gp720. Karena pentingnya interaksi HlV-koreseptor dalam patogenesis AIDS, pencegahan terhadap interaksi ini dapat menjadi kepentingan terapeutik yang bermakna. Sekali mengalami internalisasi, genom virus meng-
alami transkripsi-balik (reuerse-transcription), yang membentuk DNA komplementer (cDNA). Pada sel T istirahat, cDNA provirus HIV dapat tetap berada dalam sitoplasma dalam benfuk episomal linear. Tetapi, pada sel T yang sedang membelah, cDNA akan memasuki nukleus dan akan terintegrasi ke dalam genom pejamu. Setelah integrasi, provirus tersebut dapat tetap tidak ditanskripsikan selama berbulan-bulan atau bertahun-
tahun dan infeksinya menjadi laten; jika tidak demikian, DNA provirus dapat ditranskripsikan untuk membentuk partikel virus yang lengkap yang tumbrrh dari membran sel. Infeksi produktif tersebut, yang disertai dengan pertumbuhan virus yang melr-ras, menyebabkan kematian sel (Gbr. 5-39). Penting untuk diperhatikan bahwa meskipun HIV-1 dapat menginfeksi sel T istirahat, permulaan transkripsi provirus DNA (begitu pula dengan infeksi yang produktif) hanya terjadi jika sel yang terinfeksi diaktivasi melalui suatu pemajanan pada antigen atau sitokin. Yang jelas,
rangsangan fisiologis yang memacu aktivasi dan pertumbuhan sel T normal (misalnya, infeksi yang bersamaan dengan agen mikroba lain) akan memacu kematian selT yang terinfeksi HIV.
HIV. Infeksi HIV ditandai oleh hilangnya sel CD4+ yang terus menerus, dan pada Sel T pada Infeksi
akhirnya terkuras dari darah perifer. Telah diperkirakan bahwa kira-kira ada 100 miiiar partikel virus baru yang dihasilkan setiap hari, dan 1-2 miliar sel T CD4+ yang mati setiap hari. Akibatnya, dapal diperkirakan bahwa infeksi produktif sel T merupakan mekanisme
terjadinya deplesi sel T CD4+ akibat infeksi HIV. Namun, pasien HIV mempunyai sangat sedikit sel T yang terinfeksi secara produktif, dan angka kehilangan sel CD4+ tampaknya rendah, setidaknya pada awal perjalanan penyakit. Kontradiksi yang nyata ini dapat dijelaskan sebagian melalui pengamatanberikut ini:
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS HIV berkolonisasi di organ limfoid (limpa, kelenjar getah bening, tonsil) dan menginfeksi sel T, makrofag, dan sel dendrit (lihat Gbr.5-39). Organ ini, dan bukan sel T darah perifer, merupakan tempat penyimpanan sel yang terinfeksi. Pada awalnya, sistem imun dapat berproliferasi secara giat untuk menggantikan sel T yang mati,
HlV.. CXCR4
F l Y
r
,-9p120
|
t.l
169
sehingga menyamarkan kematian sel yang masif yang terutama terjadi dalam jaringan limfoid. Selain lisis sel langsung karena infeksi HIV produktif, hilangnya sel T dapat terjadi melalui mekanisme lain: r UilanSnya prekursor imatur sel T CD4+ akibat infeksi langsung sel progenitor limus atau infeksi
r ------.-=\
--' -/'t
T
,.
CCR-5
cD4
KELENJAR GETAH BENING REGIONAL
I
a Y tu TL
z
SEL -l DENDRIT -----=_ I 't/ persemaian yang
MAKROFAG
virus Vlremia dan meluas pada jaringan limfoid
l--
v *r I
I
I
*-tJ<
{'
Ab anti-gp120
Y
za') t
Y
lnfeksi tingkat rendah
Infeksi
9.
z J
Y
zL! k-J
laten
lnfeksi tingkat rendah
Sel- dendrite folikular
Stimulasi antigen Stimulasi sitokin
(reservoir HIV)
Aktivasi oleh sitokin (TNF, rL-6, GM-CSF)
a
Y UJ
LL
z
Replikasi virus dan pelisisan sel CD4+ yang luas
i I
1q
E;
Kehilangan sel CD4+ yang parah
Replikasi virus yang luas (reservoir HIV)
i I
Diangkut ke otak
+
lnfeksi oportunistik dan neoplasma
Gambar 5-39 Patogenesisinfeksi HIV-1 . Hl\'-1 awalnyamenginfeksi selTdanmakrofagsecaralangsungataudibawaolehsel dendrit. Replikasi virus pada kelenjar getah bening regional menimbulkan viremia dan penyemaian virus yang meluas pada jaringan limfoid. Viremia tersebut dikendalikan oleh respons imun pejamu (tidakterlihat), kemudian pasien memasuki fase laten klinis. Selama fase ini, replikasi virus pada sel T maupun makrofag terus berlangsung, tetapi virus tetap tertahan (tidaktergambar). Pada tempat itu berlangsung pengikisan bertahap sel CD4+ melalui infeksi yang produktif (atau mekanisme lain; lihat teks). Jika sel CD4+ yang hancur tidak dapat tergantikan, jumlah sel CD4+ menurun dan pasien mengalami gejala klinis AIDS full blown. Makrofag pada awalnya juga ditumpangi oleh virus; makrofag tidak dilisiskan oleh HIV-1 , dan dapat mengangkut virus ke berbagaijaringan, terutama ke otak,
170
f
BAB 5 PENYAKIT INIUNITAS sel aksesoris vang menyekresi sitokin yang penting untuk diferensiasi sel T CD4+.
Penyatuan sei yang terinfeksi dan tidak terinfeksi, yang disertai dengan pembentukan sinsitium (sel raksasa) (Cbr. 5-40). Dalam kr"ritur jaringan, gp120 yang dikeluarkan pada sel yang terinfeksi secara produktif berikatan pada molekul CD4 pada sel T yang tidak terinfeksi, diikuti dengan penyatuan sel, balonisnsi, dan kematian dalam beberapa jam saja. Perangkai pembentukan sinsitir-rm ini hanya berada dalam lingkLrp HIV X4. Sel T CD4+ yang tidak terinfeksi dapat melekat-
diikuti dengan aktivasi antigen secara bersamaan
*s=
melalui reseptor sel T; hLrbungan-silang molekr"rl CD4 dan aktivasi sel T tersebr-rt menyebabkan
F
kan gp120 terlarr"rt ke molekul CD4, yang
+'=
:=€E,,:
penyimpangan pada pemberian sinyal dan apoptosis. Pembunuhan sel T CD,l+ oleh sel T CD8+ sitotoksik. Jadi, hilangnya sel CD,l+ terjadi , baik akibat meningkatnya perusakan mariplrn berkurangnya produksi. Hal ini menimbulkan inversi pada rasio CD4CD8 dalam daral'r perifer. Oleh karena itu, sementara rasio normal CD4-CD8 mendekati 2, pasien AIDS mem-
punyai rasio < 0,5. Meskipun perbandingan terbalik semacam itu merupakan gambaran. yang umum ditemukan pada AIDS, hal tersebut dapat ptrla terjadi pada infeksi virus lainnya sehingga tidak menunjang diagnosis.
Meskipun penllrLrnan sel T CD4+ yang nvata mertipakan snatu penanda AIDS dan banyak berperan pada imunodef isiens i pada perl alanarr per-Lvaki t larnjr-r t infeksi HlV, terdapat ptrla br,rkti l.ang kr.iat roilrrk kelninsn kunlitntif dnlnm ftLrtgsi sel-T ynng dnpnt dideteksi, bshkan pndn indiaidLt yang terinfeksi IIIV,
tetapi nsimtomntis. Kelainan tersebut melipr-rti penurlrnan proliferasi sel-T yang diinduksi oleh antigen, gangguan produksi sitokin Tn,1, dan pemberian sinyal intrasel yang abnormal. Dalam perjalanan awal penyakit terjadi pula kehilangan selektif sel T-helper CD4+ memori, yang mungkin berhubungan dengan pengelr"raran CCR5 dalam kadar yang lebih tinggi dalam subkelompok se1-T ini. Pengamatan yang lebih akhir tersebut juga menjelaskan ketidakrnampuan sel T darah perifer untr.rk diaktivasi pada saat dihadapkan dengan antigenumum yang dikenal. Monosit/Mskrofag pndn Infeksi HIV. Selain infeksi dan hilangnya sel T CD4+, in-feksi monosit dsn mnkro fag snngnt penting pula dnlnm pntogcnesis HIV. Mirip dengan sel T, sebaglnn besar mnkrofng tlnng terinfeksi HIV ditemuknn dnlnm jnringnn dnn buknn dnlnm darnlt perifer. Dalam jaringan tertentu seperti otak dan paru, dideteksi ada makrofag yang terinfeksi dalam jumlah relatif tinggi (10%-50%). Beberapa aspek tambahan infeksi HIV makrofag memerlttkan penekanan:
;=
#
'-:t':t'::"tE='ttt=
lnfeksi HIV Pembentukan sel raksasa didalam otak. (Sumbangan dari Dr. Dennis Burns, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
Meskipun pembelahan se1 merr,rpakan syaralt untr.rk replikasi sebagian besar retrovirus, HIV-1 dapat menginfeksi dan memperbanyak diri dalarm makro-
fag yang tidak membeiah diri dan mengalami difererrsiasi tahap akhir, vaitrL slratlr perangkat vang diberikan oleh gen rtpr HIY -7. Makrofag vang terinfeksi menr-rmbuhkan virtrs dari permr.rkaan sel dalam jr,rmlah yang reiaiif sedikit,
tetapi mengandung partikel virus dalam jumlah yang besar yang terletak dalam vaknola intrasel. Kebalikan dengan sel T CD4+, makrofag sangat resisten terhadap efek sitopatik HiV. Pada lebih dari 90u/. kastis, infeksi HIV ditularkan melalr,ri strain R5. Strain X4 yang lebih virr-rlen y,ang
berkembang dalam perjalanan infeksi l-llV vang Iebih lanjut tidak efisien dalam menularkan FIIV. Hal ini memberi petr-rnjr-rk bahwa infeksi awal markrofag (atau sel dendrit) sangat penting untuk penularan HIV. Oleh karena itu, dari semua kemr.urgkirr;rn, makroI{lV. Selail memberikan jalan masrik untuk penularan awal, monosil. dan makrofag mempakan reservoir"dan "pabrik" r,irus, yang hasil keluarannya tetap sangai terlindr.rngi dari pertahanan pejamu. Makrofag juga menyediakan suatu kendaraan nntuk pengangkr,rtan HIV menlrju berbagai tempat pada tubr"rh, khususrrya sistem saraf. fag adalah "penjaga-gerbang" infeksi
Akhirnya, pada infeksi HIV tahap lanjr-rt, padar saat jr"Lmlah sel T CD-1+ dikr"rras habis, makrofag tetap mempakan tempat utama untuk kelanjutan replik.rsi virr"rs.
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS Meskipun jr-rmlah monosit yang terinfeksi HiV dalam
sirkulasi kecil, gangguan fungsionalnya (misalnya, gangglran aktivitas mikroba, kemotaksis yang menurlrn, produksi sitokin yang abnormal, dan berkurangnya kemampuan penyajian antigen) mempunyai kaitan yang penting pada pertahanan pejamu. Sel Dendrit pada Infeksi HIV. Selain makrofag, dua
)
171
memiliki risiko yang semakin besar lrntuk terpajan secara berulang terhadap penyakit mennlar seksual lainnya; di Afrika, kondisi sosioekonomi mtingkin memberikan beban yang lebih tinggi pada infeksi mikroba kronis. Oleh sebab itu, bagaimana para
T CD4+ terinfeksi. Virus tertentu dibawa pada tonjolan dendrit tersebut, dan
penderita AIDS berada dalam suatu lingkaran setan perusakan sel T mudah untnk dipahami: infeksi yang mudah diderita oleh pasien karena penurllnan fr.rngsi sel T-helper ini akan meningkatkan produksi sitokin proinfiamasi, yang kemudian akan merangsang peningkatan produksi HIV, diikuti dengan infeksi serta hilangnya sel T CD4+ tambahan. Sel B dnn Limfosit Lnin dslnm Infeksi HlV. Meskipun perhatian yang besar telah diberikan pada sel T
virus lainnya dibawa di daiam sel dendrit yang
dan makrofag, pasien AIDS menunjr-rkkan pula
terinfeksi.
kelainan pada fungsi sel-B yang berat. Secara berlawanan, pasien ini mengalami hipergamaglobulinemia dan
dendrit juga merupakan sasaran penting untuk mengawali dan mempertahankan infeksi HIV: sei dendrit mr,rkosa dan folikular. Diperkirakan sel dendrit
tipe
sel
mukosa, yang disebut pula sel Lnngerhnns, mennngkap uirus dan mengnngkutnyn menujtr kelenjar getnh bening regional, tempat se1
Sel dendrit folikulrry dslnm sentrum germinn-
tiuum kelenjar limfe merupalcnn reseraoir HIV yang penting. Meskipun beberapa sel dendrit folikuler terinfeksi oleh HIV, sebagian besar partikel virus ditemukan pada permukaan tonjolan dendritiknya, termasllk yang melekat pada reseptor Fc melalui kompleks antibodi HIV/anti-HIV. Virion yang diselubungi antibodi yang terletak pada sel dendritik folikular mempertahankan kemampuannya untuk menginfeksi sel T CD4+. Sebagni rangkumnn, sel T CD4+, mnkrofag, serta sel dendritik foli'<.tLlnr yang terlcnndung dnlam jnringnn Iimfoid perifer mt:rtrpaknn tempat infeksi dan tempat bertghnnnyn HIV yang utamn, €tratu gambaran penting infeksi HIV adalah ndanya infeksi Inten atntL infeksi kronis dernjat rendnh pndn sel T dsn makrofag. Meskipun dalam arval perjalanan infeksi hanya sedikit sel T CD4+ yang mengeluarkan airtts ynng infeksitts, dapat terlihat bahwa hingga 30% sel T kelenjar getah bening benar-benar mengandung genom HIV. Sangat diyakini bahwa provirus yang berintegrasi, tanpa pengeluaran virtrs (infeksi laten), dapat bertahan dalam sel selama berbulan-bulan hingga bertahun-tahun. Bahkan, dengan pemberian terapi antivirus yang poten (yang secara praktis mensterilkan darah perifer), virus laten bersembunyi dalam sel CD4+ kelenjar getah bening (hingga 0,05% sel T CD4+ istirahat dan berumur panjang akan terinfeksi). P,,nuntasan siklus hidup virus dalam se1 yang terinfeksi secara laten memerlukan aktivasi sel. Oleh karena itu, sel CD4+ yang terinfeksi secara laten yang bertemu dengan antigen lingkungannya yang sesuai, menjalani jalur aktivasi intrasel yang sayangnya juga mengatur transkripsi DNA provirus HIV. Hal ini akan menghasilkan produksi virion dan, dalam hubungannya dengan sel T, juga mengakibatkan lisis sel. Selain itu, TNF, IL-1, dan IL-6 yang dihasilkan oleh makrofag teraktivasi selama berlangsungnya respons imun normal dapat pula menyebabkan aktivasi transkripsional mRNA HIV (lihat Gbr. 5-39). Jadi, sepertinya HIV akan berkembang pesat jika makrofag dan selT pejamu diaktivasi secara fisiologis (misalnya, melaiui infeksi penyerta oleh agen mikroba lain). Gaya hidup sebagian besar pasien yang terinfeksi HIV di Amerika Serikat menjadikan mereka
mempunyai kompleks imun dalam sirkulasi yang disebabkan oleh aktivasi sel-B poliklonal. Hal ini dapat disebabkan oleh berbagai faktor, termasnk infeksi sitomegalovirus atau EBV, yang kedr-ranya merupakan aktivator sel-B po1iklona1. gp41 sendiri dapat meningkatkan pertumbuhan dan diferensiasi sel B, dan
makrofag yang terinfeksi HIV meningkatkan jr,rmlah IL-6,yangmengarahkan aktivasi seIB. Meskipun sel B ternktiunsi mtLncul secnrn spontan, pata pasien AIDS tidak mnmpu meningkntknn resp011s nntibodi terhndnp suntu antigen ynng bnru. Hal ini tidak hanya dianggap karena kurangnya bantuan se1-T, tetapi karena respons
antibodi terhadap antigen sel T independen juga mengalami snpresi, yang menllnjukkan adanya kelainan tambahan pada sel-B. Adanya gangguan imunitas humoral menjadikan pasien ini rentan terhadap bakteri berselr-rbring (misalnya, S. pnetLmonine dan H. influenzae) yang
memerlukan anti-
bodi untuk opsonisasi yang efektif. SelT CD4+ mempunyai peranyang sangat penting
dalam mengatur respons imun: sel ini sangat banyak menghasilkan sitokin, faktor kemotaksis, dan faktor perbumbuhan hematopoietik (misalnya, GM-CSF). Oleh karena itu, hilangnya "sel pengnasa" ini memprinvai efek yang tidak disengaja pada setiap sel lain sistem
imun, seperti tergambar pada Gambar 5-41 dan diikhtisarkan dalam Tabel 5-9.
Patogenesis Serangan pada Sistent Saraf Pusat. Patogenesis manifestasi neurologis pada AIDS pantas untuk dibahas secara khusus karena selain sistem limfoid, sistem saraf juga merupakan sasaran utama infeksi HIV. Makrofag dan sel yang masuk ke dalam iaiur keturunan monosit dan makrofag (mikroglia) me'L.rpakan jenis sel terbanyak dalam otak yang terinfeksi llIV. Kemungkinan terbesar adalah karena
virus tersebut dibawa masuk ke dalam otak oleh monosit terirrfeksi (oleh karena itu, isolat HIV otak hampir seluruirnya adalah tipe R5). Namun, mekanisme kerusakan otak yang diinduksi oleh HIV masih tetap belum jelas. Karena nellron tidak diinfeksi oleh HIV, dan karena luasnya perubahan neuropatologis sering kali iebih sedikit daripada yang diperkirakan
172
f BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
lty
Respons terhadap antigen terlarut menurun
[:il3[ru:i#31:[:l:'li:.,,,., sekresi IL-1 berkurang,
.,*S. . .i
Sekresi sitokin menurun
"=* €,"-*€ a
""1p* -'l----*# ?
ff:ffieF-
=:-;-€-"-:"ru_; = "; FE**reBJ
_a g€:_- s* €r € €;- ffi €-- jF-
:ffi€
a-€€+i-"
/
, E{3*. ,/\ I I I
/ /
.
PenYajian antigen Yang buruk
+**;_:==
---+ \
Gambar5_41
Makrofag
"
\ \€+ r
Berbagai efek akibat hilansnya sel
CD4+setelahinfeksiHlV
=#+:
:=E:. ;-:<= +i Fi€:,€
€'.#'€ F-:tu€.<:--.' -E €:F: ;s
Sitotoksisitas spesifik menurun
A+- =%.._ -€€..-@
=€"ffiFE €€*;e:"* €']#=f. -i*:s
==:==
Produksi lg untuk merespons antigen baru tertekan
e<+.L"!= =+
Pembunuhan sel tumor menurun
Tabel 5-9. KELAINAN UTAMAFUNGSIIMUN PADAAIDS
Limfopenia Terutama disebabkan oleh kehilangan subgrup sel T helper CD4+ secara selektif; inversi rasio CD4-CD8
Penurunan Fungsi Sel T ln Vivo Kehilangan Kerentanan Kerentanan Penurunan
khusus pada sel T memori terhadap infeksi opodunistik
terhadap neoplasma hipersensitivitas tipe lambat
Perubahan Fungsi Sel T ln Vitro Penurunan respons proliferasi mitogen, alloantigen, dan antigen
terlarut Penurunan sitotoksisitas spesif ik Penurunan fungsi yang membantu untuk produksi immunoglobulin sel B Penurunan produksi interleukin 2 dan interferon-y
Aktivasi Sel B Poliklonal Hipergamaglobulinemia dan kompleks imun dalam sirkulasi Ketidakmampuan untuk meningkatkan respons antibodi de novo terhadap antigen baru Tidak kembalinya sinyal normal untuk aktivasi sel B in vitro
Perubahan Fungsi Monosit atau Makrofag Penurunan kemotaksis dan fagositosis Penurunan pengeluaran antigen HLA kelas ll Berkurangnya kemampuan untuk menyajikan antigen kepada sel
T Peningkatan sekresi spontan interleukin 1, faktor nekrosis tumor, interleukin 6
berdasarkan keparahan gejala neurologisnya, sebagian
besar peneliti meyakini bahwa defisit neurologis disebabkan secara tidak langsung oleh produk virus dan faktor terlarut (misalnya, sitokin TNF) yang dihasilkan oleh makrofag/mikroglia. Selain itu, nitrit oksida yang diinduksi di dalam sel neuron oleh gp41 dan perusakan nerlron secara langsung oleh gp120 HIV terlarut telah pula dianggap sebagai penyebabnya.
Riwayat Alamiah Infeksi HIV. Perjalanan infeksi HIV paling baik dipahami dengan menggunakan kaidah saling memengaruhi antara HIV dan sistem imun. Ada tiga tahapan yang dikenali yang mencerminkan dinamika interaksi antara virus dan pejamu:
tahap awal; (2) fase kronis, pada tahap menengah; dan (3) fase krisis, pada tahap akhir (Gbr.5-a2). Fase akut menggambarkan respons awal seorang dewasa yang imunokompeten terhadap infeksi HIV. Secara klinis, hal ini yang secara khas merupakan penyakit yang sembuh sendiri yang teqadi pada 50% hingga 70"/' dari orang dewasa 3-6 minggu setelah infeksi; fase ini ditandai dengan gejala nonspesifik, yaitu nyeri tenggorok, mialgia, demam, ruam, dan kadang-kadang meningitis aseptik. Fase ini juga ditandai dengan produksi virus dalam jumlah yang besar, viremia, dan persemaian yang luas pada jaringan limfoid perifer, yang secara khas disertai dengan berkurangnya sei T CD4+. Namun, segera setelah hal itu terjadi, akan muncul respons imun yang spesifik terhadap virus, yang dibuktikan melalui serokonversi (biasanya dalam rentang waktu 3 hingga 17 minggu (1) fase aktrt, pada
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS I 173 Gambar 542 Perjalanan infeksi HIV yang khas.
FASE
Selama periode awal setelah infeksi primer terdapat diseminasi virus yang luas dan penurunan jumlah sel CD4+
#
Akut
1200 Kematian 1'1
dalam darah periferyang tajam. Terjadi
1
00
000
respons imun terhadap HIV diseriai dengan penurunan viremia yang diikuti dengan periode laten klinis yang memanjang. Selama periode ini, replikasi virus terus berlangsung. Jumlah sel T
CD4+ menurun secara bertahap selama beberapa tahun kemudian, sampai
mencapai kadar kritis di bawah kadar yang menimbulkan risiko terjadinya
Krisis
Sindrom HIV akut Diseminasi virus yang luas Persemaian pada organ limfoid
I
6 E
900
o
Laten klinis 800
106
c
> €ffi +i
7AO
3:ooo ra o
@
penyakit oportunistik. (Digambar
105
IO
--l o(i
500
.E
400
6
300
.G
E
kembalidari Fauci AS, Lane HC: Human immunodeficiency virus disease: AIDS and related conditions. ln Fauci AS, et al [eds]: Harrison's Principles of lnternal Medicine, 14th ed. New York, McGraw-Hill, 1997, p 1791.)
o
=E
o 2AO
103
100 0
setelah pajanan) dan melalui munculnya sel T sitotoksikCD8+ yang spesifik terhadap virus. Setelah viremia mereda, sel T CD4+ kembali mendekati jumlah normal. Namun, berkurangnya virus dalam plasma bukan merupakan penanda berakhirnya repiikasi virus, yang akan terus berlanjut di dalam makrofag dan
dari
1 bulan, mudah lelah, penurunan berat badan, dan diare; jumlah sel CD4+ menurun di bawah 500 sel/pL. Setelah adanya interval yang berubah-ubah, para pasien mengalami infeksi oportunistik yang serius, neoplasma sekunder, dan/atau manifestasi neuroiogis (disebut dengan kondisi yang menentuknn
sel T CD4+ jaringan.
AIDS), dan pasien yang bersangkutan dikatakan telah
pada tahap menengah, menunjukkan tahap penahanan relatif virus. Pada fase ini, sebagian besar sistem imun masih utuh, tetapi replikasi uirtrs berlnnjut hingga beberapn tahun. Para pasien tidak menunjukkan gejala ataupun menderita limfadenopati persisten, dan banyak penderita yang mengalami infeksi oportunistik "rirrgar." , seperti sariawan (Candidn) atau herpes zoster. Selama fase ini, replikasi vi-
menderita AIDS yang sesungguhnya. Bahkan, jika kondisi lazim yang menentukan AIDS tidak mnncul, pedoman CDC yang digunakan saat ini menentukan bahwa seseorang yang terinfeksi HIV dengan jumlah sel CD4+ kurang atau sama dengan 200/p.L sebagai
Fase kronis,
rus dalam jaringan limfoid terus berlanjut. Pergantian virus yang meluas akan disertai dengan kehilangan sel CD4+ yangberlanjut. Namun, karena kemampuan regeneratif sistem imun yang besar, sel CD4+ akan tergantikan dalam jumlah yang besar. Oleh karena itu, penurunan sel CD4+ dalam darah perifer hanyalah hal yang sederhana. Setelah melewati periode yang panjang dan beragam, pertahanan pejamu mulai berkurang, jumlah sel CD4+ mulai menurun, dan jumlah sel CD4+ hidup yang terinfeksi oleh HIV semakin meningkat. Limfadenopati persisten yang disertai dengan kemunculan gejala konstitusional yang bermakna (demam, ruam, mudah lelah) mencerminkan onset adanya dekompensasi sistem imun, peningkatan
replikasi virus, dan onset fase "krisis".
Tahap terakhir, fase krisis, ditandai dengan kehancuran pertahanan pejamu yang sangat merugikan, peningkatan viremia yang nyata, serta penyakit klinis. Para pasien khasnya akan mengalami demam lebih
pengidap AIDS.
Tanpa pengobatan, sebagian besar pasien yang terinfeksi HIV akan mengidap AIDS setelah fase kronis yang berlangsung 7 hrngga 10 tahun, kecuali pada progresor cepat dan nonprogresor jangka-panjang. Pada progresor cepat, fase kronis pada tahap menengah, dipersingkat menjadi 2-3 tahun setelah infeksi primer. Para nonprogresor (kurang dari 5% dari mereka yang terinfeksi) adalah individu yang terinfeksi oleh HIV yang tetap asimtomatis selama 10 tahun atau lebih, dengan jumlah CD4+ yang stabil dan kadar viremia plasma yang rendah; lebih khusus lagi, pada akhirnya
AIDS akan terjadi pada sebagian besar pasien ini, meskipun setelah melewati masa laten klinis yang sangat memanjang. Pasien dengan suatu perjalanan kiinis yang tidak lazim seperti itu telah menarik banyak perhatian dengan harapan agar penelitian terhadap mereka dapat menemukan faktor pejamu dan virus yang memengaruhi perkembangan penyakit. Den gan mempertimbangkan faktor yang memengaruhi per-
jalanan penyakit, kelompok ini adalah heterogen; sebagai contoh, subkelompok kecil para nonprogresor
174
f
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
akan terinfeksi HIV yang mengandung delesi atau mtrtasi dalam gennef . Pada sebagian besar kasus, isolat virus tidak menunjukkan adanya kelainan kualitatif. Dalam semlra kasus, terdapat bukti adanya respons
imun anti-HIV yang kuat. Pasien ini mempunyai sel CD8+ sitotoksik yang spesifik terhadap HIV dalam kadar tinggi, dan kadar ini dipertahankan selama perjalanan infeksi. Masih belum jelas apakah respons CD8+ yang kuat tersebut merupakan penyebab ataukah akibat dari perkembangan yang lambat.
Karena hilangnya kandungan imun disertai penurllnan jumlah sel CD4+, menrlrrlt klasifikasi CDC tentang infeksi HIV, para pasien dikelompokkan menjadi tiga kategori berdasarkan jumlah sel CD4+: sel CD4+ lebih dari 500 sel/pLl, antara 200 dan 500 sel/ prl-, dan kurang dari 200 sel/pLL. Pasien dalam kelompok pertama biasanya asimtomatis; jumlah yang berada di bawah SO0/pL disertai dengan gejala awal, dan penurunan jumlah CD4+ di bawah 200/pL disertai dengan imunosupresi yang berat. Untuk pengelolaan klinis, jumlah CD4+ merupakan pelengkap yang penting untuk pemeriksaan ttiral lond HIV. Namury pentingnya kedua pemeriksaan ini sedikit berbeda: sementara jumlah CD4+ menr"rnjukkan status penyakit penderita pada saat pemeriksaan, uirtts locrd memberikan informasi mengenai arah penyakit tersebut. Dari pembahasan kita, seharusnya menjadi jelas bahwa dalam setiap ketiga fase infeksi HIV tersebut replikasi virus terus berlanjr"rt dengan cukup cepat. Bahkan, dalam fase kronis, pada tahap menengah, sebelum jumlah sel CD4+ menurun secara tajam, produksi vims berlangsung hebat. Dengan kata lain, infeksi HIV tidttk mempwryai fnse Inten ntikrobiologis yang sesunggtthnyn, yaitu suatu fase ketika semua HIV berbentuk DNA provirus dan tidak ada sel yang terinfeksi secara prodr-rktif. Oleh karena itu, terapi antiretrovirus harus dimulai secara dini dalam perjalanan infeksi HIV, sebelum munculnya gejala klinis. Gambaran Klinis. Manifestasi klinis infeksi HIV dapat dengan mudah diperkirakan dari pembahasan berikut ini. Manifestasinya berkisar dari suatu penyakit akut ringan hingga ke penyakit berat. Karena dalam fase akut dan fase kronis infeksi HIV mempunyai gambaran yang menyolok, infeksi HIV tahap menengah telah dibahas lebih awal. Hanya manifestasi klinis fase terminal saja yang umumnya disebut sebagai AIDS yang akan dibahas secara ringkas di sini. Di Amerika Serikat, pasien AIDS yang khas mengalami demam, penurunan berat badan, diare, limfadenopati menyeluruh, infeksi oportunistik multipel, penyakit neurologis, dan (dalam banyak kasus) neoplasma sekunder. Infeksi dan neoplasma yang tercantum dalam Tabel 5-10 dimasukkan ke dalam
Tabel 5-10. INFEKSI OPORTUNISTIKDAN NEOPLASMA YANG DITEMUKAN PADA PASIEN TERINFEKSI HIV DANTERBATAS PADAAIDS
lnfeksi lnfeksi Protozoa dan Cacing Kriptosporidiosis atau isosporidiosis (enteritis) Pneumosistosis (pneumonia atau infeksi diseminata) Toksoplasmosis (pneumonia atau infeksi SSP)
Infeksi Jamur Kandidiasis (esofagus, trakea, atau paru) Kriptokokosis (infeksi SSP) Koksidioidomikosis (diseminata) Histoplasmosis (diseminata)
lnfeksi Bakteri Mikobakteriosis ("atipik",,nisalnya Mycobacte ri u m avi u m i ntra ce ll ul are, diseminata atau ekstrapulmonal; M. tu berculosis, pulmonal atau ekstrapulmonal Nokardiosis (pneumonia, meningitis, diseminata) lnfeksi Sa/monel/a, diseminata
lnfeksi Virus Sitomegalovirus (pulmonal, usus, retinitis, atau infeksi SSP) Virus herpes simpleks (lokalisata atau diseminata) Virus varicella-zoster (lokalisata atau diseminata) Leukoensefalopati multifokal prog resif
Neoplasma Sarkoma Kaposi Limfoma non-Hodgkin (Burkitt, imunoblastik) Limfoma primerotak Kanker serviks uteri invasive SSP, sistem saraf pusat
HIV. Yang akan dibahas secara ringkas di sini adalah infeksi oportunistik terpiiih. Pneumonia yang disebabkan oleh jamur oportuP n eum o cy s tis c nr inii (menu njukkan reaktivasi
nistlk
infeksi laten sebelumnya) merupakan gambaran yang muncul dalam banyak kasus, meskipun insidennya terus menurun karena pemberian regimen profilaksis yang efektif . Risiko untuk mengalami infeksi ini sangat tinggi pada pasien dengan jumlah sel T CD4+ kurang dari200 / pL. Ada kira-kiral2ok dari para pasien yang menunjukkan infeksi oportunistik selain pneumonia P. cnrinii (lihat Tabel5-10). Di antara infeksi yang paling sering terjadi adalah kandidiasis mukosa berulang, infeksi sitomegalovirus diseminata (terr"rtama enteritis, dan retinitis), herpes simpleks ora1, dan perianal ulseratif yang berat, serta infeksi M. tubcrctLlosls dan miko-
bakterium atipikal (Mycobtcterium oaiunt-intrcr-
definisi surveilens AIDS.
celhilore) yang meluas. Epidemi AIDS telah menyebab-
lnfeksi Op ortunistik. Infeksi oportunistik memberi andil pada kira-kira 80"k kematian pada pasien
kan munculnya kembaii gelombang tuberkulosis aktif di Amerika Serikat. Meskipun pada sebagian besar kasus menunjukkan reaktivasi, frekrrensi kasus baru senantiasa meningkat pula. Sementara M. tuberuLlosls memunculkan dirinya sendiri pada awal perjalanan
AIDS. Keberagamannya senantiasa mengalami perubahan, akibat kemajuan dalam profilaksis dan peningkatan masa kehidupan individu yang terinfeksi
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS AIDS, infeksi oleh mikobakterium atipikal terlihat dalam peqalanan penyakit HIV lanjut, yang biasanya terjadi pada pasien dengan jumlah sel T CD4+ kurang dari 100/pL. Toksoplasmosis merupakan infeksi sekunder yang paling sering terjadi pada sistem saraf pusat. Meningitis kriptokokus juga sangat sering teqadi. Diare persisten yang sangat lazim pada pasien AIDS, sering kali disebabkan oleh infeksi Cryptosporidium atau Isosporn belli, tetapi patogen bakteri seperti spesies Snlmonelln dan Shigelhz dapat pula terlibat. Karena imunitas humoral mengaiami tekanan, pasien AIDS rentan terhadap infeksi S. ptrctLmonine dan H. irrfluanznc. Neoplasma. Pcrrn pasien AIDS mempunyni insiden ynng tinggi untuk tr.tmor tertenttr, terutamn snrkomn Knposi, limfoma non-Hodgkin, dnn knnker seraiks pnda peremptLan. Peningkatan risiko keganasan ini didasarkan atas banyak faktor: gangguan berat pada imunitas sel-T, kekacauan fungsi sel-B dan monosit, dan berbagai macam infeksi oleh virus yang dikenal (misalnya, htiman herpesvirus tipe B, EBV, human papillomnztirus) dan berbagai virus yang tidak dikenai. Sarkomn Kaposi (KS), suatu tumor vaskuiar yang tidak jarang terjadi di Amerika Serikat (Bab 10), adalah neoplasma yang paling sering ditemukan pada pasien AIDS. Ada beberapa gambaran yang khas untuk tumor ini dalam kaitannya dengan AIDS; tumor ini jauh lebih sering ditemukan di antara laki-laki homoseksual atau biseksuai dibanding pada para penyalah guna obat intravena atau pasien yang termasuk dalam kelompok risiko lainnya. Lesi dapat muncul secara dini, sebeium sistem imun terganggrl, atan muncul pada infeksi HIV tahap lanjut. Tidak seperti iesi dalam kasus sporadis sarkoma Kaposi, lesi yang terjadi pada pasien AIDS adalah multisentris dan cenderung lebih agresif; Iesi dapat menyerang kulit, membran mukosa, saluran pencernaan, kelenjar getah bening, dan paru. Lesi tersebut mengandung sel gelondong (berbentuk
kumparan) yang mempunyai gambaran sel endotel serta sel otot polos dan kemungkinan besar merupakan
'
sel mesenkim primitif yang dapat membentuk saluran pembuluh darah. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel ini berasal dari monoklonal, bahkan pada pasien dengan lesi yang multisentris, menunjukkan
bahwa KS adalah suaLu neoplasma.
Meskipun penyebab dan patogenesis KS masih belum jelas, pada saat ini sedang dilakukan penelitian menggunakan model yang membantu interaksi
jaringnn kompleks antnrn human herpesuinLs I (HHVB), perttbnhan pengelunrnn dnn resp0ns terhndnp sitokin, dan pengaturnn pertumbtrhon sel oleh prodtLk gen
HIV (Gbr. 5-a3).
Angka KS yang tinggi pada taki-laki homoseksual dalam kaitannya dengan pasien yang terinfeksi HIV secara parenteral, menunjukkan adanya suatn agen yang ditLrlarkan secara seksnal, dan ielah ditunjukkan adanya suatu h uman herp e szt i r tt s asing (semula diberi nama human herpesuirtLs tipe 8 [HHV-8]) dalam lesi KS. Rangkaian genom virus ini, yang sebaiknya diberi namaherpesairus KS (KSHV), ditemukan secara nyata
dalam semua lesi KS, termasuk lesi yang terdapat dalam populasi yang HlV-negatif. DNA KSHV ditemukan pula pada tipe jarang limfoma sel-B yang terdapat
pada rongga tubuh yang terjadi pada pasien yang terinfeksi HIV. Meskipun hubungan anLara virus ini dengan KS telah ditetapkan secara tegas, peran pastinya dalam patogenesis tumor sangat knrang jelas. Genom KSHV mengkode homolog beberapa gen manusia yang dapat mengatur proliferasi se1, termasuk IL-6, kemokin dan reseptor kemokin, sikLin D, dan BCL2
(Bab 3). Terdapat suitu bukti pula bahwa protein transaktivasi (tnt) yang dikode oleh HiV memainkan suatu peranan dalam proliferasi sel gelondong. Meskipun tidak ierdapat HIV dalam sel KS, sel CD4+ yang terinfeksi HIV menghasilkan faf terlarut yang dapat merangsang proliferasi sel KS, maupun prodrrl<"si sitokin proinflamasi dan angiogenik. Harus diingat bahlr,a KS
dapat muncul pada individu yang HlV-negatif (Bab 10), sehingga HIV atau produknya bukan merupakan suatu keharusan lrntuk kemunculan semlra bentuk KS"
Gambar 543 Peranan HIV yang diusulkan, herpesvirus sarkoma Kaposi (KSHV; HHV-B), dan sitokin pada patogenesis sarkoma Kaposi. Sitokin
l Sel-sel mesenkim
dihasilkan oieh sel mesenkim yang
terinfeksi oleh KSHV oleh sel B yang terinfeksi KSHV, atau oleh sel CD4+ yang terinfeksi HIV
Lengkung
autokrin
I
protein tal
@, <.-.---.-.--nrvI
,ffi
ry
175
Sel CD4+terinfeksi
\ Sel darah
176
T
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
Limfoma llon-Hodgkin merupakan jenis tumor tersering keduayang menyertai AIDS' Tumor ini sangat agresif, paling sering terjadi pada pasien imunosupresi berat, dan menyerang berbagai lokasi di luar kelenjar'
Lokasi yang paling umum terserang adalah otak, sehinggalimfoma primer pada otak dianggap merupakan suatu kondisi yang menentukan adanya AIDS. Sesuai dengan perjalanan kiinisnya yang agresif, sebagian besar limfoma seperti itu mempunyai gambaran histologis sel besar yang difus (Bab 12). Seperti pada sebagianbesar limfoma selbesar difus lainnya, limfoma yang terjadi dalam kondisi AIDS terutama berasal dari sel-B. Setidaknya dalam beberapa kasus (30% hingga 40%) limfoma ini disertai dengan EBV danberkembang dari lesi sel-B poliklonal menjadi monoklonal' Limfoma
terkait AIDS lain yang lebih jarang terjadi adalah limfoma rongga-tubuh yang disertai dengan infeksi KSHV sepertiyang telah dibahas sebelumnya; limfoma ini tumbuh secara tersendiri dalam rongga tubuh dalam
bentuk efusi pleura, efusi peritoneum, dan efusi perikard. Karsinoms seraiks mengalami peningkatan pula pada pasien AIDS. Hal ini diduga disebabkan oleh prevalensi infeksi htnnnnpapillomauirus yang tinggi pada pasien AIDS dan keadaan gangguan imun yang terkait AIDS. Diyakini bahwa virus ini berkaitan dengan karsinoma sel skuamosa serwiks dan lesi prekursomya/ displasia serviks dan karsinoma in situ (Bab 19)' Oleh karena itu, pemeriksaan ginekologis seharusnya menjadi bagian dari pemeriksaan rutin terhadap perempuan yang terinfeksi HIV' Serangan pada Sistem Saraf Pusat' Serangan pada sistem saraf pusat merupakan manifestasi AIDS y-g u-.,- terjadi dan penting. Sembilan pulrrh persen pasien menunjukkan adanya bentuk tertentu serangan neurologis pada saat autopsi, dan 40o/" hingga 60%
mempunyai bukti klinis adanya disfungsi
neurologis.Yang bermakna pada beberapa pasien adalah manifestasi neurologis dapat merupakan satusalunya gambaran yang muncul atau yang paling awal muncul pada infeksi HIV. Selain infeksi oportunistik dan neoplasma, terjadi pula beberapa perubahan neuropaiologis yang ditenfukan oleh virus. Perubahan
ini adalah meningitis aseptik yang terjadi
Sebagian besar lesi ini dibahas di pembahasan lain karena hal di atas juga terjadi pada pasien yang tidak terinfeksi HlV. Untuk menilai sifat yang berbeda pada lesi sistem saraf pusat, lesi tersebut akan dibahas dalam konteks gangguan lain yang mengenai otak (Bab
23). Yang menjadi pusat perhatian di sini adalah
perubahan yang terjadi dalam organ limfoid' Spesimen biopsi yang berasal dari kelenjar limfe yang membesar pada tahap awal infeksi HIV menunjukkan adanya suatu hiperplasia folikular yang nyata (Bab 12). Pada medula terlihat adanya plasmasitosiS yang hebat. Perubahan ini, yang terutama menyerang daerah sel B kelenjar, merupakan perimbangan morfologis dari aktivasi sel-B poliklonal dan hipergamaglobulinemia yang terjadi pada pasien AIDS. Selain perubahan dalam folikel, pada sinus terlihat peningkatan selularitas, terutama disebabkan oleh peningkatan jumlah makrofag dan juga karena peran limfoblas sel-B dan sel plasma'
Partikel HIV dapat dengan mudah terlihat di dalam sentrum germinativum, yang terkonsentrasi pada tonjolan vili sel dendrit folikular. DNA virus dapat pula dideteksi dalam makrofag dan sel T CD4+. Dengan berkembangnya penyakit, proliferasi sel-B ygng luar biasa akan membentuk pola involusi folikuler yang berat seria pembersihan limfosit yang tersebar merata. Jaringan sel dendrit folikular yang terorganisir akan dikacaukan, dan folikel bahkan dapat mengalami hialinisasi. Kelenjar getah bening yang "diluluhlantak-
kan" ini menjadi atrofik dan kecil serta dapat menampung berbagai macam patogen oportunistik. Oleh karena imunosupresi yang berat, respons peradangan terhadap infeksi di dalam kelenjar getah bening maupun pada lokasi di luar kelenjar dapat jarang terjadi atau atipikal. Sebagai contoh, pada imunosupresi berat, mikobakterium tidak memacu pembentukan granuloma karena kekurangan sel T CD4+. Dalam kelenjar getah bening yang terlihat kosong dan organ lain, adanya agen
infeksius tidak dapat dengan mudah terlihat tanpa
penggunaan pewarnaan khusus. Seperti yang
diperkirakan, deplesi limfoid tidak hanya terbatas pada kelenjar; pada AIDS tahap lanjut, limpa dan timus juga terlihat seperti "tanah gersang". Limfoma non-Hodgkin, yang menyerang kelenjar getah bening serta tempat di luar kelenjar seperti hati, saluran pencernaan, dan sumsum tulang, ierutama merupakan neoplasma sel-B difus derajat tinggi (Bab 12).
saat
terjadinya serokonversi, mielopati vakuolar, neuropati
perifer,-dan (yang paling umum) suatu ensefalopati progresif yang secara klinis disebut dengan kompleks demensia-AlDS (Bab 23).
MORFOLOGI
Sejak mtrnculnya AIDS pada tahun 1987, tpaya bersama para pakar epidemiologi, imunologi, dan biologi molekular telah menghasilkan kemajuan yang spektakular tentang pemahaman kita mengenai gangguan ini. Meskipun kemajuan telah dicapai, prognosis pasien AIDS masih tetap buruk. Hingga saat ini,
Perubahan anatomi pada jaringan (dengan mengecualikan l'esi dalam otak) tidak spesifik ataupun menunjang
lebih dari 22 iuta orang meninggal dunia akibat penyakit tersebut di seluruh dunia. Meskipun angka
sarkoma Kaposi, dan tumor limfoid yang menyebar luas'
kematiannya di Amerika Serikat telah mulai menurun akibat penggunaan kombinasi obat antiretrovirus yang poten, termasuk protease inhibitor, semua penderita
diagnosis. Secara umum, gambaran patologis AIDS adalah gambaran yang khas dari infeksi oportunistik,
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS masih membawa DNA virus di dalam jaringan limfoid
mereka. Akan adakah suatu pengobatan untuk virus yang menetap? Meskipun upaya yang luar biasa telah
ditingkatkan untuk mengembangkan sdatu vaksin, masih banyak halangan yang harus dilewati sebelum profilaksis yang berdasarkan vaksin atau pengobatan menjadi kenyataan. Analisis molekular telah menunjukkan adarrya polimorfisme dalam isolat virus dari pasien yang berbeda, sehingga pengembangan vaksin menjadi hal yang lebih sulit. Tugas ini bahkan menjadi lebih rumit lagi dengan adanya kenyataan bahwa sifat respons imun protektif belum sepenuhnya dimengerti. Akibafnya, pencegahan serta penilaian kesehatan masyarakat yang efektif pada saat ini tetap
J
177
organisasi struktural ini terlihat tanpa memperhatikan keadaan klinis ataupun susunan kimiawinya serta bertanggung jawab untuk pewarnaan yang tegas dan perangkat optik amiloid (dibahas kemudian). Dengan kata lain, setiap protein fibril yang diendapkan dalam jaringan yang menghasilkan lembaran berlipat-lipat-B
akan dikenali sebagai amiloid. Selain
fibril tersebut,
suatu glikoprotein pentagonal nonfibrii (komponen P)
dan proteoglikan merupakan komponen pelengkap dari semua endapan amiloid. Kira-kira 95% setiap pengendapan amiloid terdiri atas protein fibril, sedangkan 5% sisanya merupakan komponen P dan glikoprotein
lainnya.
Sifat Kimiawi Amiloid. Di antnra kelims
belss
rrreiupakan pendukung utama dalam memerangi
bentuk protein amiloid ynng berbeda secara biokimiqwi
AIDS.
yang telah diidentifikasi, ada tiga bentuk yang pnling umum: (1) AL (amiloid rantai ringnn) berossl dqri sel plasma dan mengandung rnntai ringan imunoglobulin, (2) AA (amyloid-nssociated Iamiloid-sekutu]) merupnkan sustu protein nonimunoglobulin unik ynng disintesis oleh hati; dan (3) smiloid AB ditemuknn dnlsm lesi serebral pada penyakit Alzheimer (dibahas lebih rinci dalam B ab23).Kedua protein amiloid nonserebral tersebut terendapkan dalam keadaan klinopatologis
AMILOIDOSIS Amiloid adalah istilah umum yang digunakan untuk berbagai macam bahan berprotein yang secara abnormal mengalami pengendapan dalam interstisium jaringan pada serbaneka gangguan klinis. Karena pengendapan amiloid muncul secara tersembunyi, pengenalan klinis pada akhirnya bergantung pada identifikasi morfologis dengan pemeriksaan mikroskop cahaya terhadap bahan dalam spesimen biopsi yang sesuai. Dengan pewarnaan jaringan menggunakan hematoksilin dan eosin yang lazim, amiloid tampak sebagai suntu substansi hialin ekstrasel, yang amorf dan eosinofilik; dengan nkttmulasi yang progresif, substansi ini nkan menyembul dan menghasilknn atrofi akibnt teksnsn padn sel yang berdekstsn. Pada
yangberbeda:
I Protein,4L tersusun
atas rantai ringan imunoglobulin yang lengkap, fragmen NHr-terminal
rantai ringan, atau keduanya sekaligus. Seperti yang diperkirakan, protein fibril amiloid tipe AL dihasilkan oleh sel yang menyekresi imunoglobulin, dan pengendapannya disertai dengan beberapa bentuk
proliferasi sel-B monoklonal.
mulanya, substansi ini dianggap menyerupai amilum, sehingga diberinama "amiloid"; namury pada saat ini telah diketahui bahwa substansi ini terutama tersusun atas protein.
Meskipun terdapat keseragaman morfologis yang tegas pada amiloid dalam semua kasus, smiloidbuknn
merupaknn suatu entitas kimiswi tunggnl. Terdapat tiga bentuk biokimiawi utama dan beberapa bentuk
biokimiawi pelengkap, yang semuanya diendapkan melalui beberapa mekanisme patogen yang berbeda. Akibatnya, amiloidosis tidak boleh dianggap sebagai suatu penyakit yang tunggal; tetapi,lebih merupakan suatu kelompok penyakit yang turut andil secara bersama pada pengendapan protein yang tampak serupa. Inti keseragaman morfologis tersebut adalah terdapatnya pengaturan fisik protein amiloid yang sangat konstan, yang akan dibahas pertama kali. Kemudian, diikuti dengan pembahasan mengenai sifat kimiawiamiloid. Sifat Fisik Amiloid. Dengan pemeriksaan mikroskop elektron, amiloid terutama tersusun atas fibril tidak bercabang dengan lebar 7,5-I0 nm. Pemeriksaan kristalografi sinar X dan spektroskopi inframerah amiloid menunjukkan. suatu konformasi lembaran berlipat-lipat-B yang bersilangan (Gbr. 5-44);
Fibril tersusun atas filamen berpasangan Lembaran berlipatB
Gambar 5-44 Struktur fibril amiloid, menggambarkan struktur lembaran berlipat-P dan tempat pengikatan celupan merah Congo, yang digunakan untuk diagnosis amiloidosis. (Setelah Glenner GD: Amyloid deposit and amyloidosis. The B-fibrilloses. N Engl J Med 302:1 283, 1 980. Dicetak ulang dengan seizin The New England Journal of Medicine. Copyright
1
980, Massachusetts Medical Society.)
178
t
I
BAB
5
PENYAKIT IMUNITAS
Fibril amiloid AA tersusun atas suatu protein dengan
menyerangbeberapa sistem organ, atau dapat /oknlisntn,
massa molekul 8,5-kD (76 residu asam amino) yang
jika endapannya terbatas pada suatu organ, misalnya jantung. Secara klinis, pola yang sistemik atau
tidak mempunyai kesamaan struktural dengan imunoglobulin. Protein AA secara khusus terendap pada keadaan peradangan kronis; protein ini berasal dari prekursor serum yang lebih besar (12kD) yang disintesis di dalam hati dan disebut protein SAA (serum amyloid-associated)
.
Beberapa protein lain yang berbeda secara biokimiawi telah ditemukan dalam endapan amiloid pada berbagai macam situasi klinis:
r
t
Transtiretin (TTR) adalah protein serlrm normal yang mengikat dan mentranspor tiroksin dan retinol, sesuai dengan sebutannya. Suatu bentuk mutan transtiretin (dan fragmennya) terendapkan dalam sekellmpok gangguan genetik yang disebrit dengan polineuropati amiloid fami1ial. Transtiretin amiloid (ATTR) diendapkan oleh asam amino tunggal dalam jaringan yang berbeda dengan timbalan normalnya. Transtiretin juga diendapkan dalam janlirng pada individr"r berusia lanjut (amiloidosis sistemik senilis), tetapi dalam kasus semacam itu struktur molekul transtiretin adalah normal. Br-mikroglobulin, komponen molekr"rl MHC kelas I
dan protein serum normal, telah diidentifikasi sebagai subunit fibril amiloid (Aprm) pada amiloidosis yang menjadi penyulit perjalanan penyakit pasien yang menjalani hemodinlisis jnngknpanjnng. Serabut ABrm secara struktural serupa dengan protein Frm normal. Protein ini terdapat dalam kadar yang tinggi di dalam serlrm penderita penyakit ginjal dan bertahan dalam sirkr-rlasi karena
tidak dapat disaring melalui membran dialisis kuprofan. Dalam beberapa penelitian, sebanyak 60% hingga 80% pasien dialisis jangka-panjang mengalami pengendapan amiloid dalam sinovium,
I
r
sendi, dan selubung tendon.
Protein B-nmiloid (Ap, yang tidak perlu dibingungkan dengan pr-mikroglobulin, merupakan suatu peptida 4-kD yang membentuk inti plak serebral yang ditemukan pada penyakit Alzheimer serta merupakan amiloid yang terendapkan dalam dinding pembuluh darah serebral pada pasien penyakit Alzheimer. Protein AB berasal dari glikoprotein transmembran yang jauh lebih besar, yang disebut dengan protein prekursor nmiloid (APP)
generalisata, diklasifikasi lebih lanjut menjadi jika disertai dengan beberapa diskrasia imunosit, ata:u nmiloidosis sekunder jika terjadi sebagai komplikasi proses peradangan kronis atau perusakan jaringan yang mendasarinya. Amiloidosis herediter atau familial membentuk kelompok tersendiri, meskipun heterogen, dengan beberapa
nmiloidosis primer
perbedaan pola serangan organ.
Amiloidosis dengan Diskrasia Imunosit (Amiloi,losis Primer). Amiloid dalam kategori ini biasanya memprlnyai sebaran yang sistemik dan merupakan tipe AL. Dengan kira-kira 3000 kasus baru seliap tahunnya di Amerika Serikat, pola ini mempakan bentuk amiloidosis yang paling Llmllm. Contoh yang paling tepat dalam kategori ini adalah amiloidosis yang disertai dengan mielomn mtiltipel, yaitu snatu neoplasma maligna sel plasma (Bab 12). Sel B maligna
secara khusus menyintesis suatu imunoglobulin spesifik tunggal (gamopati monoklonal) dalam jumlah yang abnormal, yang menghasilkan lonjakan protein M (mieloma) pada elektroforesis sernm. Selain menyintesis seluruh molekul imunoglobulin, sel plasma Capat pula hanya menyintesis dan menyekresi rantai ), atau r<, yang juga dikenal sebagai protein Bence (karena ukuran moiekul protein Bence Jones yang /ones
ringan
kecil, protein ini sering kali diekskresikan pula dalam urine). Protein ini terdapat dalam serrlm pada 70'k pasien mieloma multipel, dan hampir se:rua pasien mieloma yang disertai dengan amiloidosis meniprrnyai protein Bence Jones dalam serrlm dan/atati Llrrr"e. Namun, hanya 6% hingga 15% pasien mieloma yang
memprlnyai rantai ringan bebas yang mengalarni amiloidosis. Yang jelas, terdnpatnya protein Bence Jones, meskiptm diperltrkan, tidnk dengan sendirinya ctrktrp ttntuk menghasilkan nmiloidosis. Faktor lain, seperti jenis rantai ringan yang dihasi\kan (potensi nmiloidogenik) dan penanganan selanjutnya (misalnya, degradasi), akan memengaruhi pengendapan protein Bence Jones. Sebagian besar pasien amiloid AL tidak menderita mieloma multipei klasik ataupun suabLr neoplasma selB yang nyata; nai-n1 ln dcmikian, kasus semacam itu
juga diklasiiikasikan sebagai amiloidosis primer karena gambaran klinisnya berasal dari pengaruh
Teiah pula dilaporkan adanya endapan amiloid
pengendapan amiloid tanpa disertai penyakit lainnya. Dalam semlla kasus semacam itu, sesungguhnya para
yang berasal dari prekursor berbeda seperti horrnon (prokalsitonin) dan keratin.
penderita mengalami peningkatan ringan jumlah sel plasma dalam sumsum tulang. Dalam serum atau urine
(Bab 23).
Klasif ikasi Amiloidosis. Karena bentuk biokimiawi amiloid yang ada (misalnya, AA) dapat disertai dengan pengendapan amilord pada bermacam keadaan klinis, pembahasan ini Akan mengikuti suattt klasifikasi kombinasi biokimiawi-klinis (Tabel 5-11). Amiloid dapat bersif at sistemik (generaiisata), yang
mereka dapat ditemukan adanya imunoglobulin monoklonal atau rantai ringanbebas. Yang jelas pasien ini mengalami diskrasia sei-B yang mendasari, yaitu
ketika produksi protein abnormal lebih menonjol daripada prodr"rksi massa tumor. Amiloidosis Sistemik Reaktif. Dalam pola ini, endapan amiloidnya mempunyai sebaran sistemik dan
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
'
179
Tabel 5-1 1. KLASIFIKASI AMILOIDOSIS
Kategori Kli nikopatologi
Protein Prekursor yang Terkait Secara Kimiawi
Penyakit yang Menyertai
Protein Fibril Utama
Mieloma multiple dan proliferasisel B
AL
monoklonal Keadaan inflamasi kronis
Rantai ringan immunoglobulin, terutama tipe 7"
AA
SAA
Gagal ginjalkronis
All,m
Mikroglobulin-B,
Amiloidosis Sisfemik (Menyeluruh) Diskrasia imunosit dengan amiloidosis (amiloidosis primer) Amiloidosis sistemik reaktif (amiloidosis sekunder) Amiloidosis terkait hemodialisis Amiloidosis herediter Demam Mediterania famiiial Neuropati amiloidosis familial (beberapa jenis) Amiloidosis senilis sistemik
AA
SAA
ATTR
Transtiretin
ATTR
Transtiretin
AB
AFP
ACal
Kalsitonin Peptida amiloid pulau Faktor natriuretik atrium
Amiloidosis Lokalisata Serebral senilis
PenyakitAlzheimer
Endokrin
Karsinoma medular tiroid Pulau Langerhans Amiloidosis atrium tersendiri
Diabetes tipe 2
tersusun atas protein AA. Sebelumnya kategori ini disebut sebagai nmiloidosis sekunder karena merupakan akibat kondisi peradangan yang menyertai. Gambaran umum pada sebagian besar kasus amiloidosis sistemik reaktif adalah jejas se1 berkepanjangan yang terjadi dalam keadaan peradangan kronis yang infeksius dan noninfeksius. Secara klasik penyebab yang paling umum adalah tuberkulosis, bronkiektasis, dan osteomielitis kronis; dengan munculnya pengobatan antimikroba yang efektif, amiloidosis sistemik reaktif paling sering terjadi pada peradangan kronis yang disebabkan oleh keadaan autoimun (misalnya, artritis rematoid, spondilitis ankilosa, dan penyakit perut meradang). Secara khusus, artritis rematoid adalah amiloidogenik, yang pengendapan amiloidnya terjadi pada 3% pasien. hrfeksi kulit kronis yang disertai dengan "benjolan kulit" pada para pecandu narkotik disertai pula dengan pengendapan amiloid. Akhirnya, amiloidosis sistemik reaktif dapat pula terjadi disertai dengan tumor nonimunosit, berupa karsinoma sel gir,;al dan penyakit Hodgkin yang merupakan dua bentuk tumor yang paling sering ditemukan. Amiloidosis Heredofanil ial. Beragam bentnk familial amiloidosis telah dibahas; sebagian besar jarang ditemukan dan teqadi dalam lingkup geografis yang terbatas. Cirinya yang paling khas adalah keadaan resesif autosomal yang disebut dengan familinl Mediterranean feaer. Kondisi ini merupakan suatlr gangguan febris yang tidak diketahui penyebabnya, yang ditandai dengan serangan demam yang disertai dengan inflamasi permukaan serosa, termasuk peritonetlm, pleura, dan membran sinovial. Gangguan ini
AIAPP
AANF
terutama ditemukan pada orang Armenia, Yahudi Penggembala, dan Arab. Gangguan ini disertai pula serangan pada jaringan yang mel-ras yang tidak dapat dibedakan dengan amiloidosis sistemik reaktif. Protein fibril amiloid terdiri atas protein AA, yang menunjuk-
kan bahwa bentuk amiloidosis ini berhubungan dengan peradangan bemlang vang menandai penyakit ini. Gen familinl Meditersnenn fetter telah diklon dan produknya disebut dengan pyrin; meskipun fungsi pastinya belum diketahui, terlihat bahwa pyrin bertanggung jawab untuk mengatur inflamasi akut, mungkin dengan menghambat fungsi neutrofil. Dengan adanya mutasi gen ini, trauma kecil menimbr.rlkan respons peradangan hebat yang merusak jaringan secara tidak terkendali.
Kebalikan fnmilinl Mediterrnnean fe oer, terdapat suatu kelompok gangguan familial dominan autoso-
mal yang ditandai dengan pengendapan amiloid terutama pada saraf perifer dan otonom. Polineuropati amiloidotik familial ini telah digambarkan teqadi pada strain keluarga di berbagai belahan dunia, misalnya Portugal, Jepang, Swedia, dan Amerika Serikat. Seperti yang telah dibahas sebelumnya, fibril pada polineuropati familial ini tersusun atas transtiretin mutan(ATTR).
Amiloidosis Lokalisata. Kadang-kadang endapan amiloid hanya terbatas pada satu organ atau
jaringan tanpa mengenai tempat lain pada tubuh. indapan tersebut dapat menghasilkan massa nodular yang dapat terlihat secara makroskopis ataLl hanya terlihat melalui pemeriksaan mikroskopis. Endapan nodular (pembentr-rk tumor) amiloid paling sering
180
T
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS
ditemukan dalam paru, laring, kulit, kandung kemih, lidat9 dan daerah sekitar mata. Sering kali terdapat infiltrat limfosit dan sel piasma di tepi massa amiloid ini, yang menimbulkan pertanyaan apakah infiltrat mononuklear tersebut merupakan respons terhadap pengendapan amiloid ataukah yang justru bertanggung jawab terhadap terjadinya pengendapan. Setidaknya dalam beberapa kasus, amiloid terdiri atas protein AL sehingga dapat menunjukkan bentuk lokalisata amiloid yang berasal dari imunosit.
Amiloid Endokrin. Endapan mikroskopis amiloid lokalisata dapat ditemukan pada tumor
endokrin tertentu, seperti karsinoma meduler kelenjar tiroid, tumor pulau Langerhans pankreas, feokromositoma, dan karsinoma lambung tidak berdiferensiasi, serta pada pulau Langerhans penderita diabetes meLitus tipe 2. Pada keadaan tersebut, protein amiloidogenik sepertinya berasal dari hormon polipeptida (karsinoma meduler) ataupun dari protein yang khas (misalnya, polipeptida amiloid pulau Langerhans
IIAPP, islet amyloid polypeptidel).
Amiloid pada Proses Penuaqn.
Beberapa
bentuk pengendapan amiloid dilaporkan dapat terjadi bersama dengan proses penuaan. Amiloidosis sistemik s enili s menunj uk p ad a pengendap an sis temik amiloid pada pasien berusia lanjut (biasanya pada usia 70-an dan 80-an). Karena secara dominan mengenai jantung sehingga terjadi disfungsi (secara khusus muncul sebagai suatu kardiomiopati restriktif dan aritmia), bentuk ini disebut pula dengan smiloidosis kardiak senilis. Pada bentuk ini, amiloid tersusun atas molekul
diidentifikasi adanya kardiomiopati pada pasien, baik yang homozigo t maupun heterozigot. Patogenesis. Meskipun prekursor kedua protein amiloid utama telah teridentifikasi, beberapa aspek mengenai asalusulnya masihbelum jelas. Pada amiloidosis sistemik reaktif, sepertinya cedera jaringan dan inflamasi yang berlangsrlng lama menyebabkan peningkatan kadar SAA (Gbr. 5-45). SAA disintesis oleh sel hati di bawah pengaruh sitokin, misalnya IL-6 dan IL-1; namun, peningkatan produksi SAA tidak dengan
sendirinya cukup untuk mengendapkan amiloid. Peningkatan kadar SAA serum biasa terjadi pada saat terjadi radang tetapi pada sebagian besar kasus tidak
menyebabkan amiloidosis. Diyakini bahwa SAA biasanya dipecah oleh enzim yang berasal dari monosit
menjadi produk akhir terlarut. Individu yang mengalami amiloidosis dipikirkan telah mengalami suatu kelainan enzim yang mengakibatkan penguraian SAA yang tidak lengkap, sehingga menghasilkan molekul
AA yang tidak dapat larut. Pada kasus diskrasia imunosit, sumber proLein prekursor telah diketahui, dan b4han amiloid secara in vitro dapat diperoleh melalui proteolisis rantai ringan imunoglobulin. Namun, masih belum diketahr.ri kenapa amiloidosis hanya terladi pada sebagian orang yang mempunyai protein Bence Jones yang ada daiam sirkulasi. Selain itu, degradasi proteolitik yang terganggu telah dibangkitkan, tetapi bukti yang pasti masih belum cr"rkup kuat. Patogenesis pengendapan B-amiloid pada penyakit Alzheimer dibahas dalam Bab23.
transtiretin normal. Selain itu, bentuk lain yang terutama hanya menyerang jantung disebabkan oleh pengendapan bentuk mutan trsnstiretin. Kira-kira 4%
MIORFOLOGI
populasi orang kulit hitam di Amerika Serikat
Tidak ada pola sebaran endapan amiloid pada organ atau jaringan yang konsisten atau nyata dalann setiap
merupakan pembawa (carrier) alel mutan, dan telah
STIMULUS
Tidak diketahui (Karsinogen ?)
lnflamasi kronis I
I
t
+
Proliferasi limfosit-B monoclonal
Aktivasi makrofag
I
I
I
lnterleukin 1 dan
I
Gambar
5-45
I
Usulan skema patogenesis dua bentuk utama fibril amiloid.
+
I
Sel plasma
Sel hati
I
I
I
I
t PREKURSOR TERLARUT I I
*
t
Rantai Ringan lmunoglobulin
Protein SAA
I I
I I
I
6
Proteolisrs
terbatas
I
Proteolisis terbatas
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS kategori yang disebutkan. Namun, dapat dibuat beberapa generalisasi. Pada amiloidosis yang diakibatkan
oleh gangguan peradangan kronis, yang terinfeksi secara khusus adalah ginjal, hati, limpa, kelenjar getah bening, adrenal, dan tiroid, serta banyak organ lain. Meskipun amiloidosis yang disertai dengan imunosit tidak dapat dibedakan secara meyakinkan dengan bentuk sekundernya berdasarkan distribusi organnya, gangguan ini lebih sering menyerang jantung, saluran pencernaan, saluran pernapasan, saraf perifer, kulit, dan lidah. Namun, organ yang sama yang terserang oleh amiloidosis sistemik reaktif (amiloidosis sekunder), termasuk ginjal, hati, dan limpa, dapat pula mengandung endapan dalam bentuk penyakit yang disertai imunosit. Lokalisasi endapan amiloid pada sindrom heredo-
T
181
skopis, endapan amiloid terutama ditemukan dalam glomerulus, tetapi dapat pula ditemukan dalam jaringan interstisial peritubulus serta dalam dinding pembuluh darah. Glomerulus mula-mula mengalami pengendapan fokal di dalam matriks mesangium dan mengalami penebalan difus atau nodular pada membran basalis
lengkung kapiler. Dengan berkembangnya penyakit,
pengendapan tersebut akan mengganggu lumen kapiler dan akhirnya akan menimbulkan obliterasi total pada berkas pembuluh darah (Gbr. S-47A). Endapan
peritubulus interstisial tersebut sering kali disertai dengan gambaran silinder amorf berwarna merah-muda
di dalam lumen tubulus, kemungkinan berasal dari bahan protein. Endapan amiloid dapat muncul dalam
dinding pembuluh darah dari semua ukuran, yang
familial adalah beragam. Pada demam Mediteranea familial, amiloidosis dapat tersebar secara luas menjangkau ginjal, pembuluh darah, limpa, saluran pernapasan, dan (arang) hati. Lokalisasi amiloid sindrom
sering kali menyebabkan penyempitan pembuluh darah
herediter lainnya dapat diperkirakan berasal dari sebutan untuk keberadaannya. Yang telah dibahas adalah
pembesaran yang moderat atau bahkan nyata (200800 g). Untuk alasan yang tidak jelas, dapat muncul
amiloidosis organ Iokalisata.
yang nyata. LIMPA. Amiloidosis pada limpa sering kali menyebabkan
satu atau dua pola. Endapan tersebut sebenarnya hanya
Apa pun jenis gangguan klinisnya, amiloidosis dapat jelas atau tidak jelas pada pemeriksaan makroskopis. Sering kali, endapan amiloid dalam jumlah yang kecil tidak dikenali sampai permukaan dari potongan organ tersebut diwarnai dengan yodiun'l dan asam sulfat, yang menghasilkan warna cokelat mahoni. Jika amiloid terakumulasi dalam jumlah yang besar, organ sering kali membesar dan jaringan tampak kelabu dengan konsistensi kenyal seperti lilin. Secara histologis, pengendapan tersebut selalu dimulai di antara sel, yang sering
terbatas pada folikel limpa, dan secara makroskopis menghasilkan granula menyerupai tapioka ("limpa sagu"), atau serangannya dapat menjangkau sinus
kali berdekatan dengan membran basalis. Karena
HATI. Amiloidosis pada hati dapat menyebabkan pembesaran yang masif, hingga dapat mencapai berat yang luar biasa sebesar 9.000 g. Pada kasus yang sangat lanjut seperli itu, hati akan tampak sangat pucat, keabuabuan, dan menyerupai lilin pada permukaan eksternal
terakumulasi, amiloid akan mengganggu sel, kemudian akan mengitari dan merusak sel. Pada bentuk amiloid
yang disertai imunosit, lokalisasi perivaskular dan vaskular lazim ditemukan.
Diagnosis histologis amiloid hampir seluruhnya didasarkan atas karakteristik pewarnaannya. Teknik pewarnaan yang paling umum digunakan adalah zat warna merah-Kongo, yang menghasilkan warna merah-muda atau merah pada endapan amiloid di bawah pencahayaan biasa. Di bawah pencahayaan terpolarisasi, amiloid yang diwarnai dengan merah-Kongo menunjukkan sesuatu yang disebut pembiasan ganda hijau-apel (Gbr. 5-46). Reaksi ini diberikan oleh semua bentuk amiloid dan disebabkan oleh susunan berlipatlipat-B fibril amiloid. Dengan mikroskop elektron dapat
diperoleh ketegasan gambar, yang menunjukkan adanya fibril tipis tidak terarah yang amorf . Amiloid
M,
AL, dan transtiretin dapat pula dibedakan melalui pewarnaan imunohistokimiawi yang spesifik. Karena pola keterlibatan organ pada bentuk amiloid yang berbeda secara klinis adalah bermacam-macam, masing-masing keterlibatan organ utama akan dibahas secara terpisah.
GINJAL. Amiloidosis pada ginjal merupakan serangan
yang paling umum dan paling serius dari penyakit tersebut. Secara makroskopis, ginjal dapat tampak tidak berubah, atau dapat membesar secara abnormal, pucat, kelabu, dan kenyal; pada kasus yang berlangsung
lama, ukuran ginjal dapat mengecil. Secara mikro-
limpa dan pada akhirnya meluas ke pulpa limpa, membentuk endapan yang besar menyerupai lembaran ("limpa lemak-babi"). Pada kedua pola tersebut, limpa
memiliki konsistensi yang kenyal dan permukaan potongannya menunjukkan adanya endapan yang pucat, kelabu, dan menyerupai lilin.
maupun permukaan potongannya. Secara histologis, endapan amiloid muncul pertama kali dalam ruang Disse dan kemudian membesar secara progresif untuk
menyembul pada parenkim dan sinusoid hati yang berdekatan. Sel hati yang terperangkap mengalami atrofi akibat tekanan dan pada akhirnya akan digantikan oleh lembaran amiloid; yang mencengangkan adalah fungsi hati normal dapat dipertahankan, bahkan pada keadaan yang berat.
JANTUNG. Amiloidosis jantung dapat terjadi sebagai serangan organ secara tersendiri ataupun sebagai bagian suatu sebaran sistemik. Jika disertai dengan serangan sistemik, biasanya penyakit ini disertai dengan diskrasia imunosit. Suatu bentuk yang tersendiri (amiloidosis senilis) biasanya hanya terjadi pada orang yang lebih tua. Secara makroskopis, endapan tersebut dapat tidak ditemukan, atau hanya menyebabkan pembesaran jantung yang minimal atau sedang. Gambaran makro-
skopis yang paling khas adalah adanya elevasi sub, endokard yang menyerupai tetesan-embun, berwarna sebam, terutama terlihat dalam rongga atrium. Pada pemeriksaan histologis, endapan tersebut secara khas ditemukan di seluruh miokard, yang berawal di antara serabut miokard dan pada akhirnya menyebabkan atrofi akibat tekanan (Gbr. 5-478).
182.
BAB
5
PENYAKIT IMUNITAS
ORGAN LAIN. Amiloidosis di organ lain pada umumnya ditemukan pada penyakit sistemik. Organ yang umumnya diserang adalah adrenal, tiroid, dan hipofisis. Dalam kasus ini pula, pengendapan amiloid berawal pada tempat sel stroma dan endotel yang berdekatan dan secara progresif menyembul pada sel parenkim. Yang mencengangkan adalah, amiloid dalam jumlah besar dapai muncul pada setiap kelenjar endokrin ini tanpa menimbulkan gangguan fungsi yang berarti. Pada saluran pencernaan, yang merupakan lokasi yang relatif
disukai, amiloid dapat ditemukan di semua tempat, yang kadang-kadang menimbulkan massa berbenjol
yang harus dibedakan dengan neoplasma. Pengendapan nodular dalam lidah dapat menimbulkan makroglosia. Berdasarkan serangannya yang serlng timbul pada saluran pencernaan dalam kasus sistemik,
biopsi gusi, usus, dan rektum digunakan dalam penegakan diagnosis pada kasus yang dicurigai. Pengendapan amiloid pr-mikroglobulin pada pasien yang menjalani dialisis jangka-panjang paling umum terjadi dalam ligamentum karpalis pergelangan tangan, yang menimbulkan pendesakan nervus medianus (carpal-tunnel syndrome).
B
Korelasi Klinis. Amiloidosis dapat ditemukan secara tidak terduga pada saat otopsi pada seorang pasien yang tidak mempunvai manifestasi klinis yang berkaitan secara nyata atau hal ini dapat bertanggllng jawab pada teqadinya disfungsi klinis yang serir-rs dan
bahkan kematian. Semuanya bergantung pada lokasi
atau organ tertentn yang terkena dan keparahalr penyakitnya. Keluhan tidak khas, seperti kelemahan,
Amiloidosis. A. Amiloidosis pada ginjal. Arsitektur glomerulus hampir hilang totaloleh akumulasi amiloid yang masif. B. Amiloidosis jantung. Serat miokard yang atrofik terpisah oleh amiloid berwarna merah muda dan tanpa struktur.
dari beberapa cara: melalui penyakit
mudah lelah, dan penurunan berat badan, merupakan gejala awal yang paling lazim terjadi. Dalam peqalan-
melalui salah
an yang lebih lanjut, amiloidosis cenderung muncul
jantung. Serangan pada ginjal yeng menimbulkan pro-
Garnbar 5-46
sabr-r
ginjal, hepatomegali, splenomegali, atau kelainan
!i
Amiloidosis. A. Potongan hati yang diwarnai dengan Congo merah menunjukkan deposit amiloid merah muda-merah pada dinding pembuluh darah dan sepanjang sinusoid. B. Perhatikan pembiasan ganda deposit berwarna kuning-hijau ketika diamati melalui mikroskop polarisasi. (Sumbangan dari Dr. Trace Worrell dan Sandy Hinton, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 183 teinnria berat (sindrom nefrotilc; Bab 14) scring kali merupakan penyebab utama munculnya gejala dalam amiloidosis sistemik reaktif. Peqaianan lanjut penyakit ginjal dapat menyebabkan gagal ginjal, yang merLrpa-
mekanisme patogenik Llmrlm dalam berbagai bentuk amiloid sistemik.) Cailen JP: Collagen vascular diseases. Med Clin North Am 82:1277,1998. (Ulasan luas mengenai penyakit auto-
kan suatu penyebab kematian yang penting pada
minun dengan manifestasi kutaneus, seperti SLE,
amiloidosis. Hepa tosplenomega li j arang menyebabkan disfungsi klinis yang bermakna, tetapi mungkin merri-
Dalakas MC: Molecular immunology and genetics of inflam-
pakan gambaran yang mLtnclll. Amiloidosis jantung dapat muncul sebagai gangglran penghantaran atau sebagai kardiomiopati restriktif (Bab 11). Aritmia jantung merupakan penyebab kematian yang penting pada amiloidosis jantung. Pada suatu kejadian besar
yang pernah dilaporkan, 40o/o pasien amiloid AL meninggai dunia karena penyakit jantrlng. Diagnosis amiloidosis dapat diduga dari tanda dan gejala klinis serta dari beberapa temuan yang telah disebutkan; namun, nntuk penegakan diagnosis yang pasti, uji yang lebih spesifik harus sering dilakukan. Biopsi yong kemudisn diiktrti dengan peT.larnaan mernh-Kongl merlLpakan (tlnt yang pnling penting dalnm mendiagnosis nmiloidosis. Biopsi Ltmumnya diperoleh dari organ yang dicurigai terserang. Sebagai contoh, biopsi ginjal berguna jika terdapat kelainan dalam urine. Spesimen biopsi rektum dan gusi mengandung amiloid pada 75o/o kasus amiloidosis menyelumh. Pemeriksaan aspirat lemak abdomen yang diwarnai dengan merah-Kongo merupakan suattr
metode yang sederhana dan berisiko kecil yang digr-rnakan secara luas. Pada kasus tersangka amiloidosis AL, sebaiknya dilakukan elektroforesis dan imunoelektroforesis protein urine dan serltm. Aspirat slrmsum tulang dalam kasns semacam itll biasanya menunjr-lkkan adanya plasmasitosis, bahkan meskipr-rn tidak terdapat lesi skeletal pada mieloma multipel.
Prognosis pasien amiloidosis menyelumh buruk, dengan angka harapan hidr"rp rata-rata setelah diagnosis ditegakkan berkisar dari t hingga 3 tqhun. Pada amiloidosis AA, prognosis hingga batas tertentu bergantung pada pengendalian kondisi yang mendasari penvakitnya. Pasien amiloidosis yang disertai mieloma
mempunyai prognosis yang lebih burnk, meskipun mereka dapat memberikan respons terhadap obat sitotoksik yang digunakan nntuk mengobati gangguan penyebab. Telah dilaporkan terjadi resorpsi amiloid setelah pengobatan terhadap kondisi yang menyertainya, tetapi hal ini jarang terjadi.
dermatomiositis, dan skleroderma.)
matory muscles diseases. Arch Neurol 55:1509, 199g. (Ulasan yang bagus mengenai pemikiran mutakhir terhadap etiologi, patogenesis, dan aspek klinis miopati radang.)
Davidson A, Diamond B: Autoimmune diseases. N Engl
J
Med 345:340,2001. (Ulasan mutakhir yang dapat dibaca mengenai etioiogi, patogenesis, dan terapi r-rntuk
penyakit autoimun.) Ensoli B, et a1: Biology of Kaposi's sarcoma. Eur J Cancer 37:7251 , 2001 . (Pengobatan menyelurr-rh biologi dan patogenesis sarkoma Kaposi.) Friman C, Pettersson f': Amyloidosis. Curr Opin Rheumatol 8:62,7996. (Ulasan yang berorientasi lebih secara klinis
mengenai gambaran dan terapi untuk berbagai amiloidosis sistemik.)
Gravallese EM, Goldring SR: Ce11ular mechanisms and the role of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 43:2743,2000. (Uiasan singkat dan wajib mengenai mekanisme yang mendasari lesi tulang destruktif pada artritis reumatoid).
Hogan CM, Ilammer SM: Host determinants in HIV infection and disease. Ann Intern Med 134:761 partl and 978 Part 2.
Hunter CA, Reiner SL: Cytokines and T cells in host defense. Cr-rrr Opin Immunol 72:413,2000. (Ulasan yang baik mengenal peran sitokin dan sinyal kostimulatoi d,rlam meng.ttur respons sel T.,; Kamradt T, Mitchison NA: Toler.ance and autoimmr-rnity. N Engl J Med 314655,2001. (Ulasan lr.rar biasa mengcnai mekanisme mnintenance dan kehilangan toleransi dan pacla penyakit autoimun.)
Kay AB: Allergy and allergic disease. N Engl J Med 344:30 and 344:109, 2001. (Ulasan dua bagian yang bagus mengenai mekanisme dan manifestasi hipersensitivitas tipe L)
Kotzin BL: Systemic lupus erythematosus. Cell 85:303, 1996. (Diskusi menyeluruh mengenai kekacauan imunologl pada SLE.)
Kumar V, et al: Role of murine NK cells and their receptors
in hybrid resistance. Culr Opin Immunol 9:82,
1997.
(Ringkasan baik mengenai mekanisme pengenalan NK target dan sitolisis.) Lee DM, Weinblatt ME: Rher-rmatoid arthritis. Lancet 358:903,
BIBLIOGRAFI Abbas AK, et al: Functional diversity of heiper T lympho-
cytes. Nature 383:787, 1996. (Ulasan yang bagus mengenai limfosit Tn1 dan Tn,2 dan implikasi dikotominya.)
Bellotti V, Merlini G: Cr-rrrent concepts on the pathogenesis -I'ransplant of systemic amyioidosis.
Nephrol I)ia1 l.1(Srrppl 9):53, 1996. (Ulasan ; ang baik mengenai
2001. (Artikel yang mempunyai kewenangan yang meringkas aspek klinis artritis reumatoid.) Lewis EJ, et al: Severe lupus nephritis: importance of reevaluating the histologic classification and the approach to patient care. J NephrolT4:223,2001. (Diskusi penyakit ginjal pada lupus yang detail dan ilmiah.) Luster AD: Chemokines-chemotactic cytokines that mediate inflammation. N Engl J Med 338:436, i998. (Ulasan
biologi kemokin yang baik.)
184
T BAB 5
PENYAKIT IMUNITAS
Mascola JR, Nabel GJ: Vaccines for the prevention of I iIV-1 disease.
Curr Opin lmmunol 13:489,200I. (Ulasan status
mutakhir mengenai perkembangan vaksin pada profilaksis HIV.)
McCune J: The dynamics of CD4+ T-cell depletion in HIV disease. Nature 41'0:974, 2001. (Diskusi faktor yang menyebabkan hilangnya sel T CD4+ yang luar biasa') Moder KG, Mason TG: The current use and interpretation of rheumatologic tests. Adolesc Med 9:25, 1998. (Ringkasan kontemporer yang dapat dibaca mengenai berbagai pemerlksaan serologi untuk penyakit reumatologi dan penggunaannYa.) Morison L: The global epidemiology of HIV/AIDS. Br Med Bull 58:7, 2001,. (Ulasan mutakhir pada perubahan pola
epidemiologi infeksi HIV.) SJ, Moore JP: The effect of genetic variation in chemokines and their recePtors on HIV transmission and progression to AIDS. Immunol Rev 1'77:99, 2000' (Diskusi Peran yang dimainkan oleh reseptor kemokin pada transmisi dan resisntesi HIV yang mutakhir.) Levine JS, Branch DW, Rauch J: The antiphospholipid syndrome. N Engl ! Med 346:752,2002' (Diskusi luar biasa sindrom yang tidak lazim ini.)
O'Brien
Libby
P, Pober JS:
Chronic rejection. Immunity 14:387,2001'
(Ringkasan tertulis yang sangat baik mengenai
mekanisme arteriopati allograft.) Rosen FS, et al: The primary immunodeficiencies. N Engl J Med 333:431, 1995. (Ulasan yang sangat jelas mengenai dasar molekular imunodefisiensi primer,)
Ruiz-Irastorza G, et al: Systemic lupus erythematosus. Lancet 357:1.027 ,2001. (Pembaharuan masalah klinis terkait patogenesis dan terapi untuk SLE.)
Saloojee H, Violari A: Regular review: HIV infection in chil-
dren. BMJ 323:670,2001. (Ulasan mengenai berbagai aspek AIDS pada anak.)
Sapadin AN, et al: ImmunopathogeneSis of scleroderma-
evolving concepts. Mt Sinai J Med 68:233, 2001. (Ringkasan mutakhir mengenai patologi dan patogenesis skleroderma.) Sayegh MH, Turka LA: The role of T-cell costimulatory activation pathways in transplant rejection. N Engl J Med 338:1813, 1998. (Diskusi luar biasa mengenai mekanisme yang terlibat pada pengenalan dan penolakan allograft.) Sepkowitz KA: AIDS-The first 20 years. N Engl J Med 344:1764,2001. (Ulasan historis yang luar biasa mengenai
insight dan epidemlk AIDS yang dikumpulkan sedikit demi sedikit dari perspektif jangka panjang.) Sparano JA: Clinical asPects and management of AIDS-related lymphoma. Eur J Cancer 37:1.296,2001. (Tinjauan patogenesis dan terapi untuk limfoma terkait AIDS.) Suthanthiran M, Strom TB: Renal transplantation. N Engl J Med 331:365, 1994. (Ulasan yang sangat dapat dibaca mengenai ulasan modern imunobiologi dan aspek klinis transplantasi ginjal.) Vanderborght A, et al: The autoimmune pathogenesis of rheumatoid arthritis: role of autoreactive T cells and new immunotherapies. Semin Arthritis Rheum 31:160, 2001'
(Ringkasan up-to-date peran untuk autoimunitas patogenesis artritis reumatold.)
Wesselingh SL, Thompson KA: Immunopathogenesis of HlV-associated dementia. Curr OpinNeurol 14:375, 2001. (Ringkasan singkat berkenaan dengan patogenesis penyakit SSP pada AIDS.)
E
n g
Neoplasma Kemampuan Melakukan lnvasi dan Metastasis
DEFINISI
TATA NAMA KARAKTERISTIK NEOPLASMA JINAK DAN GANAS Diferensiasi dan Anaplasia
Lajufertumbuhan lnvasi Lokal Metastasis EPIDEMIOLOGI
lnsiden Kanker Faktor Geografik dan Lingkungan Usia
Hereditas
Gangguan Praneoplastik Didapat KARSINOGENESIS: DASAR MOLEKULAR KANKER
Menghasilkan Sendiri Sinyal Pertumbuhan Faktor Pertumbuhan Reseptor Faktor Pertumbuhan Protein Transduksi Sinyal Faktor Tra nskrips i N u kleus Siklin dan Kinase Dependen-Siklin lnsensitivitas Terhadap Sinyal yang Menghambat Pertumbuhan Gen RB dan Siklus Sel
Jalur Transforming Growth Factor- B Jalur Poliposis Coli Adenomatosa-B Catenin
Gen TP53: Pengawal Genom Menghindar dari Apoptosis r Kemampuan ReplikasiTanpa Batas I Terjadinya Angiogenesis Berkelanjutan.
lnvasi Matriks Ekstrasel Penyebaran Vaskular dan Sasaran Sel Tumor lnstabilitas Genom- Hal yang Memungkinkan Keganasan Dasar Molekular Proses Multilangkah pada Karsinogenesis Progresi dan Heterogenitas Tumor Perubahan Kariotipe pada Tumor ETIOLOGI KANKER: AGEN KARSINOGENIK Karsinogen Kimiawi Agen yang Bekerja Langsung Agen yang Bekerja Tidak Langsung Mekanisme Kerja Karsinogen Kimiawi Karsinogenesis Radiasi Onkogenesis Virus dan Mikroba Virus Onkogenik RNA Virus Onkogenik DNA Virus Papiloma Manusia (HPV) Virus Epstein-Barr (EBV) ' virus Hepatitis B (HBV) Helicobacter Pylori PERTAHANAN PEJAMU MELAWAN TUMOR: IMUNITAS TUMOR Antigen Tumor Mekanisme Efektor Antitumor lmunosurveilans GAMBARAN KLINIS NEOPLASMA Efek Tumor pada Pejamu Kakeksia Kanker Sindro m Pa ra n eop lastik
185
186T BAB6NEOPLASMA Penentuan Derajat dan Stadium Kanker Diagnosis Kanker Secara Laboratoris
Metode Morfologik
Kanker adalah penyebab utama kedua kematian di Amerika Serikat; hanya penyakit kardiovaskular yang menimbulkan korban lebih banyak. Yang lebih menyakitkan daripada angka kematian adalah penderita-
an emosional dan fisik yang ditimbulkan oleh neoplasma. Pasien dan masyarakat sering bertanya, "Kapan ada obat yang dapat menyembuhkan kanker?" fawaban bagi pertanyaan sederhana ini sulit karena kanker bukan satu penyakit, tetapi beragam penyakit yang sama-sama memiliki gambaran kekacauan pengendalian pertumbuhan. Beberapa kanker, seperti limfoma Hodgkin, dapat disembuhkan, sementara yang lain, misalnya kanker pankreas, memperlihatkan
angka kematian yang sangat tinggi. Satu-satunya harapan untuk mengendalikan kanker terletak pada mempelajari lebih banvak tentang kar-rsa dan patogenesisnya, dan telah banyak dilakukan upaya untuk memahami kausa dan dasar molekular kanker. Bab ini membahas biologi dasar neoplasma-sifat neoplasma jinak dan ganas, serta dasar molekular transformasi neoplastik. Respons pejamu terhadap tumor dan gambaran klinis neoplasma juga disinggung.
DEFINISI Neoplasmn secara harfiah berarti "pertumbuhan baru". Suatu neoplasma, sesuai definisi Willis, adalah
"massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya berlebihan dan tidak terkoordinasikan dengan per-
tumbuhan jaringan normal serta terus demikian walaupun rangsangan yang memicu perubahan tersebut telah berhenti". Hril mendasnr tentang asnl neoplasma adalah hilnngnya responsiaitns terhndap faktor pengendali pertumbuhan yang normsl. Sel neoplastik disebut mengalami transformasi karena terus membelah diri, tampaknya tidak peduli terhadap pengamh regulatorik yang mengendalikan pertumbuhan sel normal. Selain itu, neoplasma berperilaku seperti parasit dan bersaing dengan sel dan jaringan normal untuk memenuhi kebutuhan metaboliknya' Tut"".rr
mungkin tumbuh subur pada pasien yang kurr.rskering. Sampai tahap tertentu, neoplasma memiliki otonomi dan sedikit banyak terus membesar tanpa bergantung pada lingkungan lokal dan status gizi pejamu. Namttn, otonomi tersebut tidak sen'pulna. Beberapa neoplasma membutuhkan dukunga'r endokrin, dan ketergantungan semacam ini kadang-kadang dapat dieksploitasi untuk merugikan neoplasma
Pe m
eri ksaa n Bio kim ia w i
Diagnosis Molekular Penentuan Profil Molekular Tumor
iersebut. Semua neoplasma berganttng pada pejamu
untuk memenuhi kebutuhan gizi dan aliran darah. Dalam penggunaan istilah kedokteran yang Llmllm,
neoplasma sering disebut sebagai tumor, dan ilmu tentang tnmor disebut onkologi (dari oncos, "tttmor", dan logos, "ilmu"). Dalam onkoiogi, pembagian neoplasma menjadi kategori jinak dan ganas merlrpakan hal penting. Pembagian ini didasarkan pada penilaian tentang kemungkinan perilaku klinis neoplasma. Suatu tumor dikatakan jinak (benigna) apabila gambaran mikroskopik dan makroskopiknya dianggap relatif "tidak berdosa", yang mengisyaratkan bahwa tumor tersebut akan tetap terlokalisasi, tidak dapat menyebar ke tempat lain, dan pada r-rmr-rmnva dapat
dikeluarkan dengan tindakan bedah lokal; pasien rlmumnya selamat. Namun, perlu dicatat bahwa tumor jinak dapatmenimbulkan kelainan yang lebih dari sekadar benjolan lokal, dan kadang-kadang tumor jinak menimbulkan penyakit serius, seperti yang akan dibahas kemudian. Tumor ganas (maligna) secara kolektif disebut knnker, yang berasal dari kata Latin untuk lcepitingtumor melekat erat ke semua permukaan yang dipijaknya, seperti seekor kepiting. Gnnns, apabila diterapkan pada neopiasma, menunjttkkan bahwa lesi dapat menyerbu dan merusak strr-rktur di dekatnya dan menyebar ke tempat jauh (metastasis) serta menyebabkan kematian. Tidak semua kankerberkembang sedemikian mematikan. Sebagian ditemtrkan secara dini dan berhasil dihilangkan, tetapi sebutan gnnlts menandakan bendera merah.
T.A,TA
NAMA
Semua tumor, jinak dan ganas, memiliki dua komponen dasar: (1) parenkim, yang terdiri atas sel yanq telah mengalami transformasi atau neopiastik, dan 2) stroma penunjang nonneoplastik yang berasal darr :;iamu dan terdiri atas jaringan ikat dan pembultrh
darah Parenkim neoplasna menentukan perilaku bioiogisnya, dan komponen ini yang menenttlkan nania .urlor L,.'rsangkutan. Stroma mengandung pembuluh darah dan memberikan dukungan bagi pertumbuhan sel parenkim dan sangat penting r"rntuk pertumbuhanneoplasma Tumor Jinak. Secara umtlm, tumor jinak diberi nama dengan tambahan akhiran -omakejenis sel asal tumor tersebut. Suatu tumor jinak yang berasal dari
BAB6NEOPLASMA T187 jaringan fibrosa adalah fibromn; tttmor tulang rawan yang jinak disebut lcondromn. Tata nama untuk tumor epitel jinak lebih rumit. Tumor ini kadang-kadang diklasifikasikhn berdasarkan poia mikroskopik dan kadang-kadang pola makroskopik. Yang lain diklasifikasikan berdasarkan asal se1. Berikut ini beberapa
disebtrt kondrossrkoma. Sarkoma diberi nama berdasarkan histogenesisnya (yaitu jenis sel yang membentuknya). Neoplasma ganas yang berasai dari sel epitel disebvt ksrsinoms. Perilr diingat bahi,va epitel tr-rbr-rh berasal dari ketiga lapisan sel germinativnm; neoplasma ganas yang muncul di epitel tubulus ginjal
contoh.
(mesoderm) adalah karsinoma, demikian juga kanker yang tumbuh di kulit (ektoderm) dan epitel yang meiapisi risus (endoderm). Jelaslah bahwa mesoderm dapat menimbulkan karsinoma (epitel) dan sarkoma
Kata ndenomc diterapkan untuk neoplasma epitel jinak yang menghasilkan pola kelenjar dan untuk neoplasma yang berasal dari kelenjar, tetapi tidak harus memperlihatkan pola kelenjar. Neoplasma epitel jinak yangberasal dari sel tubulus ginlai dan tumbuh dalam pola seperti kelenjar akan diberi nama suatu adenoma, demikian juga sr-ratu massa sel epitel jinak yang tidak menghasilkan pola kelenjar, tetapi berasal dari korteks adrenal. Pnpilomn adalah neoplasma epitel jinak, yang tumbuh di suatr-r permukaan, dan menghasilkan tonjol-
an mirip jari, baik secara mikroskopis maupun
makroskopis (Gbr. 6-1). Polip adalah suatu massa yang menonjol di atas permukaan mukosa, seperti pada usus, untuk membentuk struktur yang terlihat dengan maLa telanjang. Walaupun kata ini sering digunakan unh,rk fr,rmor jinak, beberapa tumor ganas juga dapat tampak sebagai polip. Kadang-kadang, terlrtama di kolon, kata ini diterapkan untuk pertumbuhan nonneoplastik yang membentuk massa
polipoid.
Kistndenoms adalah massa
kistik berongga; khas
ditemukan di ovarirrm.
Tumor Ganas. Tata nama tnmor ganas pada dasarnya mengikuti tata nama tnmor jinak, dengan penambahan dan pengecualian tertentn.
Neoplasma ganas yang berasal dari jaringan mesenkim atau tnrunannya disebut snrkontn. Kanker yang berasal dari jaringan fibrosa disebutfibrosarkomn,
(mesenkim). Karsinoma dibagi-bagi lebih lanjut. Knrsinoms sel sktLnmoss menandakan suatn kanker yang sel tumornya mirip dengan epitel skuamosa berlapis, dan ndenokarsinomaberarti lesi yang sel epitel neoplastiknya tumbuh dalam pola kelenjar. Kadangkadang jaringan atau organ asal dapat diidentifikasi, seperti pada penyebutan adenokarsinoma sel ginjal atau pada kolangiokarsinoma, yang mengisyaratkan asal duktus empedn. Kadang-kadang tumor tun-rbr_rh
dalam pola tidak berdiferensiasi dan harus disebnt kirsinlma berdiferensinsi bw.tlc. Sel parenkim pada suatr-r neoplasma, baik jinak malrplln ganas, mirip satu sama 1ain, seolah-oiah semua berasal dari satn progenitor. Memang, neoplasma memiliki asal yang monoklonal, seperti dibahas
kemudian. Namun, pada beberapa kasus, sel bakal mungkin mengalami diferensinsi diuergen, menghasilkan apa yang disebut sebagai tumor cnmptran. Contoh
terbaik adalah tumor campllran yang berasal dari kelenjar liur. Tumor ini memiliki komponen epitel yang
tersebar
di seluruh stroma fibr.omiksoid, kadang-
kadang mengandung pular.r tulang rawan atatr tulang (Cbr. 6-2). Semu a elemer-i yalg beragam ini diperkirakan berasal dari sel epitel, sel mioepitel, atan kedr.ranya di kelenjar lir,rr, dan nama yang dianjrrrkan rrntuk neoplasma ini adalah ndenomn plaomorfik. Fibroadenon-ra
dan neoplasma ganas yang terdiri atas kondrosit
iliarrib;:r 6,' Gan"rhar 6-'r
lir
Papiloma kolon dengan tonjolan mirip-jari ke dalam lumen.
Tumor campuran kelenjar parotis mengandung sel epitel yang membentuk duktus dan stroma miksoid yang mirip tulang rawan.
(Sumbangan dari Dr. Trace Worrell, Deparlment of Pathology, Unrversity of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
(Sumbangan dari Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
188T BAB6NEOPLASMA Tabel 6-1. TATANAMATUMOR Jaringan Asal
Terdiri atas Safu Jenis Sel Parenkim Tumoryang berasal dari mesenkim Jaringan ikat dan turunannya
Jinak
Ganas
Fibroma Lipoma
Fibrosarkoma Liposarkoma Kondrosarkoma Sarkoma osteogenik
Kondroma Osteoma Endotel dan jaringan terkait Pembuluh darah Pembuluh limf Sinovium Mesotelium Selaput otak Sel darah dan sel terkait Sel hematopoietik Jaringan Iimfoid Otot Polos
Serat-lintang Tumor:yang berasal dari epitel Skuamosa berlapis Sel basal kullt atau adneksa Lapisan epitel kelenjar atau duktus
Angiosarkoma
Henangioma Limfangioma
Limfangiosarkoma Sarkoma sinovium Mesotelioma Meningioma invasif
Meningioma
Leukemia Limfoma Leiomioma
Leiomiosakoma
Rabdomioma
Rabdomiosarkoma
Papiloma selskuamosa
Karsinoma epidermoid atau sel skuamosa Karsinoma sel basal Adenokarsinoma Karsinoma papilar
Adenoma Papiloma
Kistadenoma Saluran napas Epitelginjal Sel hati Epitel saluran kemih (transisional) Epitel plasenta Epitel testis (sel germinativum) Tumor melanosit
Adenoma bronkus Adenoma tubulus ginjal Adenoma sel hati Papiloma sel transisional Mola hidatidiformis
Nevus
Lebih dari Satu Jenis Se/ Neop/astikTumor Campuran, BiasanYa Berasal dari Satu Lapisan Sel Germinativum Kelenjar liur
Kistadenokarsinoma Karsinoma bronkogenik Karsinoma sel ginjal
Karsinoma hepatoselular Karsinoma sel transisional Koriokarsinoma Seminoma Karsinoma embrional Melanoma maligna
pleomorfik Tumor campuran ganas yang berasal dari yang kelenjar liur
Adenoma (tumor campuran berasal dari kelenjar
liur) TumorWilms
Anlagegiryal
Lebih dari Safu Jenis Se/ Neop/astik yang Berasal dari Lebih dari Satu Lapisan Sel Germinativurn-Teratogenosa Sel totipotensial di gonad alau embryonic rests
Teratoma matur, kista dermoid
pada pay'udara perempuan adalah tumor campuran Iain yang sering ditemukan. Tumor jinak ini mengandung campuran elemen duktus yang berproliferasi
Teratoma matur, teratokarsi noma i
yang terdapat secara normal dalam ovarium dan testis
ionggar
dan kadang-kadang secara abnormal pada sisa embrionik garis-tengah. Sel semacam ini memiliki kapasitas untuk berdiferensiasi menjadi semua jenis sel yang terdapat dalam tubuh manusia dewasa
tersebut. Teratomaberasal dari sel totipotensial seperti
yang berpotensi atau nyata ganas.
(adenoma) yang terbenam di dalam jaringan ikat (f ibroma). Walaupun penelitian mengisyaratkan bahwa hanya komponen fibrosa yang bersifat neoplastik, kata fibroadenoma tetap sering digunakan' Tumor campuran multifaset jangan dikacaukan dengan teratoma, yang mengandung sel atau jaringan malur atau imaturyangmewakililebih dari satu lapisan germinativum dan kadang-kadang ketiga lapisan
sehingga tidak mengejutkan bahwa sel tersebut dapat menghasilkan neoplasma yang mirip, secara kacau, potongan tulang, epitel, otot, lemak, saraf, dan jaringan lain. Apabila semua bagian komponen berdiferensiasi baik, tumor disebut teratomtt jinak (matur); apablla berdiferensiasi kurang baik, disebut teratoms imatur,
BAB6NEOPLASMATlS9
'
Nama spesifik untr-rk bentuk neoplasma yang sering
ditemukan disajikan pada Tabel 6-1. Jelas tampak beberapa ketidakkonsistenan. Sebagai contoh, istilah limfoma, mesotelioms, melanoma, dan seminomn digunakan untuk neoplasma ganas. Nama yang salah ini sudah "mendarah-daging" dalam terminologi kedokteran.
Terdapat kebingungan terminologi lain. Hnmnrtomo adalah suatu malformasi yang bermanifestasi sebagai massa jaringan (tersusun acak) yang memang terdapat di suatu bagian tubuh tertentu. Kita mungkin menjumpai suatu massa yang terdiri atas sel hati, pembuluh darah, dan mungkin saluran empedu yang matur, tetapi tersusun acak atau suatu nodus hamartomatosa di paru yang mengandung pulau tulang rawan, bronkus, dan pembuluh darah. Salah-nama
lainnya adalah koristoma. Anomali kongenital ini sebaiknya disebut sebagai suatu heterotopic rest (stsa heterotropik) sel. Sebagai contoh, nodus kecil yang terbentuk oleh struktur pankreatik yang berkembang dan
tersusun baik mungkin ditemukan di submukosa lambung, dnodenum, atau usus halus. Heterotopic rest ini mungkin dipenuhi oleh pulau Langerhans dan kelenjar eksokrin. Kata koristoma, yang mengisyaratkan suatu neoplasma, menyebabkan heterotopic rest rr.emiliki makna yang jauh lebih berat daripada makna klinis yang sebenarnya ringan. Walaupun sayangnya tidak sederhana, terminologi neoplasma merupakan hal penting karena merupakan bahasa untuk menggolongkan sifat dan arti suatu tumor.
KARAKTER ISTI K N EOPLASMA JINAK DAN GANAS
buluh darah sangat penting bagi pertumbuhan tumor tetapi tidak membanlu untuk memisahkan tumor jinak dari tumor ganas. Namun, jumlah jaringan ikat stroma memang menenfukan konsistensi suatu tumor. Kanker
tertentu memicu terbentuknya stroma fibrosa padat d alam jumlah besar (desmoplasia), sehingga tumomya keras dan disebut scirrhous tumor. Diferensiasi sel parenkim mengacu pnda seberapa jauh sel tersebut secara morfologis dnn sel asnl.
fungsional masih inirip dengan
Neoplasma jinak terdiri atas sel berdiferensiasi baik yang sangat mirip dengan padanannya yang normal. Lipoma terdiri atas sel lemak matur yang dipenuhi oleh vakuol lemak di dalam sitoplasmanya, dan kondroma terbentr,rk dari sel tr,rlang rawan matur yang menyintesis matriks tulang rawan normal, yang merupakan bukti terjadlnya diferensiasi morfologik dan fungsional. Pada tumor jinak yang berdiferensiasi baik, mitosis sangat jarang ditemukan dan konfigurasinya normal.
Neoplasma ganas ditandai dengan diferensiasi yang beragam dari sel parenkim, dari yang berdiferen-
siasi baik (Gbr. 6-3) sampai yang sama sekali tidak berdiferensiasi. Neoplasma ganas yang terdiri atas sel
tidak berdiferensiasi dikatakan bersifat anaplnstik. Tidak adanya diferensiasi, atau anaplasia, dianggap sebagai tanda utama keganasan. Istilah anaplasia secara harfiah berarti "tumbuh mundur" (to form bnckwnrd). Kata ini mengisyaratkan dediferensiasi, atau hilangnya diferensiasi strukturai dan fungsional sel normal. Namun, sekarang diketahui bahwa kanker berasal dari sel bakal di jaringan sehingga tumor yang tidak berdiferensiasi lebih disebabkan oleh kegagalan berdiferensiasi dan bukan dediferensiasi dari sel yang bersangkr,rtan.
Bagi pengidap suatu tlrmor, tidak ada yang lebih penting daripada diberi tahu "Tumornya jinak". Pada sebagian besar kasus, prediksi semacam ini dapat diiakukan dengan tingkat akurasi yang cukup tinggi berdasarkan kriteria klinis dan anatomik, tetapi se-
bagian neoplasma tidak mudah dikategorisasikan. Gambaran tertentu mungkin mengisyaratkan tumor jinak, dan yang lain mungkin menunjukkan keganasan. Pada beberapa kasus tlrmor, tidak terdapat kesetaraan antara penampakan dengan perilakti biologiknya. Pada sebagian kasus, mrlngkin diperlukan penentuan profil molekular (lihat hlm. 235). Namun, masalah semacam ini tidak sering ditemukan dan biasanya terdapat kriteria yang andal untuk membedakan tumor jinak dan ganas. Tumor dapat dibedakan berdasarkan diferensiasi dan anaplasia, kecepatan pertumbuhan, invasi lokal, dan metastasis. Gambar 6-3
Diferensiasi dan Anaplasia Diferensiasi dan anaplasia hanya mengacu pada sel
parenkim pembentr-rk elemen neoplasma yang meng-
aiami transformasi. Stroma yang mengandung pem-
Karsinoma selskuamosa berdiferensrasi baik di kulit. Sel tumor sangat mirip dengan sel epitel skuamosa normal, dengan jembatan antarsel dan sarang keratin pearls (tanda panah). (Sumbangan dari Dr Trace Worrell, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
190T BAB6NEOPLASMA
iT*F
"*
'&.i.:rr..{r'
#
. ="# .
;;tr.t4l::.ir,...,,1t
J.-r''*.n *"
''* *
*.:"-"* "*fu " ,i*
, s ":*,
,#*#-"er""
"
8a
*.s
;. i*"
*'
*
" "4l;-
d-"1" T:* ;; "
"nu,
"'.-
,iw**u*{*:
) *#*u. i*..* A *-".:
""f=*y ,s* -l" -k
;
"@ uI
T;_ # :d
*
€.*o
Gambar 6-4
Gambar 6-5
Tumor anaplastik otot rangka (rabdomiosarkoma). Perhatikan pleomorfisme sel dan inti sel yang nyata, hiperkromasia inti sel,
Gambaran detail pembesaran kuat sel tumor anaplastik mem-
dan sel raksasa tumor. (Sumbangan dari Dr. Trace Worrell, Depart-
perlihatkan variasi ukuran dan bentuk sel dan inti. Sel yang menonjol di lapangan tengah mempunyai gelondong tripolar abnormal.
ment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
Semakin baik diferensiasi sel, semakin lengkap sel Sel anaplastik memperlihatkan pleom o(isme (y aitu variasi yang nyata dalam bentuk dan nkr,rran) ya^g nyata (Gbr. 6-4). Urnumnya inti sel snngnt hiperlcromntilc dan besar. Rasio inti se1 terhadap sitoplasma dapat mendekati 1:1 dibandiirgkan dalarn keadaan normal yang besarnya 1:4 atar-r 1:6. Mr,rngkin terbentr-rk se/ rsksnsn yang jelas lebih besar daripada sel di sekitarnya dan memiliki satu inti sel yang sangat besar atalr beberapa inti sel. Inti sel annplnstik memiliki tLkurnn dtn bentuk sangnt beragam. Kromatin kasar dan bergumpal, dan ukuran nurkleolus mungkin sangat besar. Yang lebih penting, mitosis bnnynk ditemuksn dnn jelas atipiknl; mungkin ditemukan gelondonggelondong yang kacau dan kadang-kadang tampak sebagai bentuk tripolar atau kr-radripolar (Gbr. 6-5). Sel anaplastik biasanya juga tidak membentuk pola orientasi yang teratur satu sama lain (sel tersebut kehilangan polaritasnya yang normal). Sel tumor mr"rngkin tumbuh dalam lembaran-lembaran, disertai hilangnya sama sekali struktur komunal, misalnya
arsitektur gepeng berlapis atau pembentukan kelenjar. Anaplasia adalah gangguan pertumbuhan sel paling ekstrem yang ditemukan dalam spektrum proliferasi sel. Seperti telah disinggung, Lumor ganas memperlihatkan gambaran diferensiasi yang sangat beragam. Di salah satu ekstrem terdapat tumor anaplastik yang tidak berdiferensiasi sama sekali, dan di ekstrem yang Iain terdapat kanker yang sangat mirip dengan jaringan asal. Sebagai contoh, adenokarsinoma berdiferensiasi baik di prostat mungkin memperlihatkan kelenjar yang tampak normal. Tumor semacam ini kadang-kadang stilit dibedakan dengan proliferasi jinak. Di antara kedua ekstrem terdapat tumor yang secara umrlm disebut mengalami diferensinsi ctlcup baik.
tersebut mempertahankan kemamplran fungsional seperti yang dimiiiki sel normal sejenis. Pada kelenjar endokrin, neoplasma jinak dan bahkan kanker yang berdiferensiasi baik sering menghasilkan hormon yang khas seperti hormon sel normal. Karsinoma sel skuamosa yang berdiferensiasi baik menghasilkan keratin (lihat Gbr. 6-3), sama seperti karsinoma hep;rtoseluiar
berdiferensiasi baik yang menghasilkan empedu. Namun, pada beberapa kasr-rs muncnl fr,ingsi yang tidak terdr-rga. Sebagian kanker mungkin menghasilkan protein (antigen)janin yang tidak dihasilkan oleh sel normal pada orang dewasa. Kanker nonendokrin mungkin menghasilkan hormon (hormon ektopik). Sebagai contoh, karsinoma bronkogenik mr.rngkin menghasilkan hormon adrenokortikotropik (ACTH), hormon mirip-paratiroid, insulin, glukagon, dan hormon lain. Fenomena ini nanti akan dibahas lebih ianjtrt. Walaupun terdapat pengecualian, scmnkin cepnt tun'LbtLh dnn nnaplnstik suntu tumor, semnkin k e c il lre mtLn g k i n nnntl a t u m o r t e r s eb ut m e mp c.r I ih o tlc n n nktiuitcrs ftLngsional spesifik. Sebelum meninggalkan topik diferensiasi dan anaplasia, kita seyogianya membahas disTtlnsio, suatu kata
yang digunakan untuk menjelaskan prolifer.rsi t'ang tidak teratur, tetapi non-neoplastik. Displasia temtama
ditemukan di epitel. Displasia adalah hilangnrln keserngnman (uniformitns) setinp sel dnn hilnngntln orientnsi nrsitekturol sel terselsut. Sel displastik memperlihatkan pleomorfisme (variasi ukuran dan bentuk) dan sering memiliki inti sel yang bern arna gelap (hiperkromatik) dan sangat besar dibandingkan dengan ukuran selnya sendiri. Gambaral rnitotik lebih banyak daripada normal. Mitosis sering ditemukan di lokasi abnormal di dalam epitel. Pada epitel berlapis
gepeng yang mengaiami displasia, mitosis tidak
BAB6NEOPLASMA I191
4 Karsinoma
in situ' Gambar pembesaran-lemah memperlihatkan seluruh ketebalan epitel diganti oleh sel displasilk atipikal. Tidak tampak diferensiasi sel skuamosa yang teratur. Membran basal utuh, dan tidak terdapat tumor di stroma subepitel. B. Gambar pembesaran-kuat di bagian lain mempedihatkan kegagalan diferensiasi normal, pleomorfisme sel dan inti sel yang nyata, dan banyaknya gambaran mitotik yang meluas hingga ke permukaan. Membran basal (bawah)tidak tampak pada potongan ini.
terbatas di lapisan basal seperti bia.sanya, tetapi mungkin ditemukan di semua lapisan, bahkan di sel permukaan. Terdapat kekacauan arsitektural yang ber-
makna. Sebagai contoh, pematangan progresif sel
jangkung di lapisan basal yang menjadi skllama gepeng
di permukaan mungkin hilang dan diganti oleh sel gelap mirip sel basal yang tersebar acak (Gbr. 6-6).
Apabila perubahan displastik ini nyata dan mengenai keseluruhan tebal epitel, lesi disebut sebagai karsinomn
in sittt, suatu stadium kanker prainvasif (Bab 19). Walaupun perubahan displastik sering ditemukan di dekat fokus transformasi karsinoma, dan walanpun penelitian jangka panjang pada perokok memperliiratkan bahwa displasia epitel hampir selalu rrrer-,dahul,_,i kemtrnculan kanker, istilah displnstik to.npa ktralifikasi tidsk menunjukkan kanker, dnn disptasis tidc* ielnltL berkerubnng menjodi knnker.
perubahan ringan-
sampai-sedang yang tidak mengenai seiun-rh ketebalan epitei mungkin reversibei, dan dengan dihilangkannya kausa, epitel mungkin kembali ke normal.
.
Secara singkat, sel pada tumor jinak hampir selaltr
berdiferensiasi baik dan mirip dengan sel asalnya yang normal. Sel pada kanker sedikit banyak mengalami
diferensiasi, tetapi diferensiasinya selah-L tidak
semplrrna.
Laju Pertumbuhan Sebagian besar tumor jinak tumbuh perlahan, dan sebagian besar kanker tumbuh jauh lebih cepat, akhir-
nya menyebar ke sekitar dan ke tempat jauh serta menyebabkan kematian. Namun, banyak terdapat pengecualian terhadap generalisasi ini, dan sebagian tumor jinak tumbuh lebih cepat daripada sebagian
kanker. Sebagai contoh, laju pertr_rmbuhan leiomioma (tumor otot polos jinak) pada uterus dipengarLrhi oleh kadar estrogen dalam darah. Tumor dapaf cepat mem_ besar selama kehamilan dan berhenti tumbuh atau
menciut dan umumnya mengalami fibrokalsifikasi setelah menopallse. Pengaruh lain, seperti cr_rkup, tidaknya pasokan darah dan mungkin pembatasin oleh tekanan, juga dapat *"*erlgurti-,i 1o1., per_ tumbuhan tnmor jinak. Adenoma kelenjar nipoiisis yang terkunci di dalam sela br-rrsika pernah dilaporkan menciut secara mendadak. Mungkin tumor inimengalami gelombang nekrosis karena pemb"ru.ulr. prog."r-if menyebabkan aliran darah tertekan. Di luar variabel ini, adalah benar bahwa sebagian besar tumor jinak yang diawasi secara klinis dalam jangka panjang akan me-mbesar secara perlahan dalam rentang waktu bnlanan atau tahunan, tetapi laju pertumbuhan bervariasi dari satu neoplasma ke neoplasma iain. Laju pertumbrLhan tumor ganas sec0ro tLtnL!tn berknitnn dengan tingkat diferensinsittya. Laju pertumbuhan ini sangat bervariasi. Sebagian tumbr-rh secara periahan seiama bertahtin-tahun, kemudian masuk ke fase tumbuh pesat, yang mengisyaratkan muncnlnya subklona sel kanker yang agresif. Tnmor lain tumbuh relatif lambat, dan terdapat kasus pengecualian ketika pertumbuhan hampir berhenti sama sekali. Bahkan yang lebih jarang lagi, kanker (terutama koriokarsinoma) menghilang r".oiu spontan karena mengalami nekrosis total dan hanya meninggalkan metastasis. Kecuali kasus jarang ini, sebagian besar kanker membesar secara progresif seiring dengan waktu, sebagian lambat sebagian iepat, tetapi istilah bahlr.a kanker "muncul secara rren_ dadak" tidaklah benar. Banyak penelitian dan bukti klinis menyatakan bahwa sebagian besar kanker
192f BAB 6
NEOPLASMA
memerlukan waktu bertahun-tahun atau berpuluh tahun untuk berkembang menjadi lesi yang secara klinis nyata. Tumor ganas yang tumbuh pesat sering memiliki bagian sentral yang mengalami nekrosis iskemik karena pasokan darah, yang berasal dari pejamu, gagal mengimbangi kebutuhan oksigen massa sel tumor yang
tumbuhPesat'
lnvasi Lokal Suatu tumor jinak tetap berada di tempatnyaberasal.
Tumor ini tidak memiliki kemampuan untuk menginfiltrasi, menginvasi, atau menyebar ke tempat jauh, seperti yang dilakukan oleh kanker. Sebagai contoh, karena fibroma dan adenoma berkembang secara lambat maka sebagian besnr dari tumor ini membentuk
dari jaringan pejamu. Kapsul ini mungkin berasal dari stroma iaringan asli karena sel parenkim mengalami atrofi akibat tekanan tumor yang membesar' Stroma tumor knpsul fibrosa yang memisahkannya
d:
ii*9
itu sendiri juga mungkin ikut membentuk kapsul (Gbr. 6-7 d.an 6-8). Namun, perlu ditekankan bahwa tidak
setnua neoplasmn
iinak memiliki kapsul. Sebagai
contoh, leiomioma uterus dipisahkan seca:a jelas dari otot polos di sekitarnya oleh suatu zona yang icrdiri atas miometrium normal yang menggepeng dan tipis, tetapi tidak terdapat kapsul sempuma. Bagairnanapun,
di sekitar lesi ini terdapat bidang pemisah
yang
Gambar 6-8 Gambaran mikroskopik dari fibroadenoma payudara yang tampak di Gambar 6-7. Kapsul fibrosa (bawah) membatasi secara tegas tur:ror darijaringan di sekitarnya. (Sumbangan dari Dr. Trace Worrell, Deparlment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas,)
berbatas tegas. Beberapa tumor jinak tidak berkapsui dan tidak memiliki batas yang jelas; hal ini terutama
ditemukan pada beberapa neoplasma jinak vaskular di dermis. Pengecualian tersebut disinggung di sini hanya untuk menekankan bahwa walaupun adanya kapsul merupakan hal yang umum pada tumor jinak, tidak adanya kapsul bukan berarti tumor bersifat ganas.
Kanker tumbuh dengan cara infiltrttsi, inansi, destruksi, dan penetrasi progresif ke jaringan sekitnr (Gbr. 6-9 dan 6-10). Kanker tidak membentuk kapsul yang jelas. Terdapat beberapa kasus yang tumor ganasnya yang tumbuh secara lambat tampak seolaholah terbungkus oleh stroma jaringan asal yang mengelitinginya, tetapi pada pemeriksaan mikroskopik biasanya tampak tonjolan-tonjolan kecil mirip kepiting yang menembus tepi tumor dan menginfiltrasi strukbui
di sekitar. Cara pertumbuhan yang bersifat infiltratif ini menyebabkan perlunya dilakukan pengangkatan jaringan normal di sekitar secara luas apabila suatu tumor ganas akan diangkat secarabedah. Ahli patologi akan memeriksa secara cermat batas-batas tumor yang Gambar 6-7 Fibroadenoma payudara. Tumor kecil berkapsul dan berwarna cokelat ini memiliki batas tegas yang memisahkannya darijaringan payudara yang lebih Putih.
direseksi untuk memastikanbahwa tidak terdapat sel kanker di batas-batas tersebut (tepi bersih). Selain terbentuk metsstnsis, inaasi loknl merupakan gnmbnran paling andal yang membednkon tumor ganas dari tumor jinak.
BAB6NEOPLASMATl93
Gambar 6-9 Gambaran potongan karsinoma duktus invasif pada payudara. Lesi mengalami retraksi, menginfi ltrasi jaringan payudara di sekltarnya, dan teraba keras.
Gambar 6-11 Hati dipenuhi oleh kanker metastatik
osteogenik, yang biasanya telah menyebar ke paru pada saat ditemukan.
Sekitar 30% pasien tumor padat yang baru terdiagnosis (menyingkirkan kanker kulit selain melanoma) sudah memperlihatkan metastasis secara klinis. Sebanyak 20'/" lainnya telah mengalami metastasis tersamar pada saat didiagnosis. Secara umum, semakin anaplastik dan besar neoplasma primernya, semakin besar kemungkinan metastasis; namun, banyak terdapat pengecualian. Kanker yang sangat kecil diketahui dapat bermetastasis dan, sebaliknya, sebagian kanker yang besar dan menyeramkan mungkin belum menyebar saat ditemukan. Gambar 6-'10 Gambaran mikroskopik karsinoma payudara yang tampak di Gambar
6-9 ini memperlihatkan invasi stroma payudara dan lemak oleh sarang-sarang dan genjel-genjel sel tumor (bandingkan dengan Gbr. 6-8). Perhatikan tidak adanya kapsul yang jelas. (Sumbangan dari Dr. Trace Wonell, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
Terjadinya penyebaran merupakan isyarat kuat kecilnya, apabila tidak menyingkirkan, kemungkinan kesembuhan, sehingga jelas bahwa selain pencegahan kanker, tidak ada kemajuan yang lebih bermanfaat bagi pasien selain metode untuk mencegah metastasis. Neoplasma garas menyebar melalui salah satu dari tiga jalur: (1) penyemaian di dalam rongga tubuh, (2) penyebaran limfatik, atau (3) penyebaran hematogen. Walaupun trarsplantasi langsung sel tumor (misalnya,
pada instrumen bedah atau sarung tangan dokter
Metastasis Istilah metastasis menunjukkan terbentuknya implan sekunder (metastasis) yang terpisah dari tumor primer, mungkin di jaringan yang jauh (Gbr. 6-11). Dibandingkan dengan ciri-ciri neoplastik lainnya, kemnmpuan melakukqn inaasi dnn, terlebih lagi, metastasis, menunjukkan secara pasti bnhwo suatu neoplasma bersifat ganas. Namun, tidak semua kanker memiliki kemampuan bermetastasis yang setara. Di salah satu ekstrem adalah karsinoma sel basal kulit dan sebagian besar tumor primer sistem saraf pusat yang sangat invasif di tempat asalnya, tetapi jarang bermetastasis. Di ekstrem yang lain adalah sarkoma
bedah) secara teoretis dapat terjadi, dalam praktik klinis
hal ini sangat jarang ditemukan dan umumnya merupakan cara penyebaran yang artifisial. Penyemaian kanker terjadi apabila neoplasma menginvasi suatu rongga alami tubuh. Karsinoma kolon dapat menembus dinding usus dan mengalami reimplantasi di tempat jauh di rongga peritonenm. Rangkaian kejadian yang sama dapat terjadi pada kanker paru di rongga pleura. Cara penyebaran ini terutama khas untuk kanker ovarium, yang sering meliputi permukaan peritoneum secara luas. Implan secara harfiah mungkin melapisi semua permukaan peritoneum, tetapi belum menginvasi parenkim organ abdomen di bawahnya. Ini adalah contoh tentang kemampuan melakukan reimplantasi di tempat lain
194T BAB6NEOPLASMA yang tampaknya terpisah dari kemampttan melakukan invasi. Neoplasma sistem saraf pusat seperti medulo-
blastoma atau ependimoma, mungkin menembus ventrikel otak dan terangkut oleh cairan serebrospinalis sehingga tertanam di permukaan meningen, baik di dalam otak maupun di medula spinalis. Penyebnran limfatik iebih khas
untuk karsinoma,
sedangkan rute hematogen disenangi oleh sarkoma. Namun, terdapat banyak hubungan antara sistem limfe dan vaskular sehingga semua bentuk kanker dapat menyebar meialui salah satu atau kedua sistem. Pola keterlibatan kelenjar getah bening terutama bergantLrng pada letak neoplasma primer dan jalur drainase limfe alami dari letak tersebut. Karsinoma paru yang timbul di saiuran napas pertama kali menyebar ke kelenjar getah bening bronkialis regional, kemudian ke kelenjar getahbening trakeobronkus dan hilus. Karsinoma payttdara biasanya timbr-il di kuadran luar atas dan pertama kali menyebar ke kelenjar aksila. Lesi medial mungkin mengalirkan limfnya melalui dinding dada ke kelenjar di sepanjang arteria mamaria interna. Setelah itu, pada
keduanya, penyebaran adalah ke kelenjar supraklavikula dan infraklavikula. Pada beberapa kasus, se1 kanker tampaknya melewatkan saluran limf di dalam kelenjar terdekat dan terperangkap dalam kelenjar limf berikutnya sehingga menghasilkan apa yang disebut metastasis loncat. Sel mungkin melintasi semua kelenjar getah bening sampai akhimya mencapai kompartemen
vaskular melalui duktus torasikus. Perlti dica tat bahwa walaupun pembesaran kelenjar
di dekat suatu neoplasma primer seyogianya
me-
nimbulkan kecurigaan kuat terjadinya metastatik,
denitis) dan proliferasi makrofag di sintLs subkapsula (histiositosis sinus). Penyebnran hematogen merupakan konsekuensi snatu kanker yang paling ditakuti. Jalur ini terutama disukai oleh sarkoma, tetapi karsinoma kadang-kadang juga memanfaatkannya. Seperti dapat diperkirakan, arteri lebih sulit ditembus daripada vena. Setelah vena mengalami inrrasi, sel kanker yang masuk ke dalam darah akan mengikuti aliran vena yang mendrainase tempat tersebut. Hnti dnn pnru ndalnh tempnt sekunder ynng pnling sering terkens pnda penyebnrnn hemntogen ini. Semua drainase daerah portal mengalir ke hati, dan semrla darah vena kava mengalir ke paru. Kanker yang timbul dekat dengan kolumna vertebra sering mengalami embolisasi melalui pleksus paravertebra; jalur ini mungkin berperan daiam metastasis karsinoma tiroid dan prostat ke vertebra.
Karsinoma tertentn memiliki kecenderungan menginvasi vena. Karsinoma sel ginjal sering menginvasi vena renalis untuk tumbuh seperti tilar sampai ke vena kava inferior, kadang-kadang hingga ke sisi kanan jantung. Karsinoma hepatoseh-rlar sering menembus radikulus hati dan porta untuk tumbuh di dalamnya dan menuju pembuh-rh vena utama. Yang mengherankan, pertumbuhan intravena semacam ini mungkin tidak disertai oleh penyebaran yang 1uas. Banyak pengamatan yang mengisyaratkan bahwa
lokalisasi anatomik neoplasma dan jalur alami drainase vena tidak dapat menjelaskan secara lengkap distribusi sistemik metastasis. Sebagai contoh, karsinoma prostat cenderung menyebar ke tulang, karsi-
pembesaran tersebut tidak serta-merta bersifat karsino-
noma bronkogenik cenderung mengenai kelenjar adrenal dan otak, dan neuroblastoma menyebar ke hati dan
matosa. Produk nekrotik neoplasma dan antigen tumor sering memicu perubahan reaktif di kelenjar, misalnya pembesaran dan hiperplasia folikel (limfa-
tulang. Sebaliknya, otot rangka jarang menjadi tempat penyebaran. Dasar penyebaran tumor yang spesifikjaringan tersebut akan dibahas kemudian.
Tabel 6-2. PERBANDINGAN TUMOR JINAK DAN GANAS
Karakteristik
Jinak
Ganas
Diferensiasi/ana plasia
Berdiferensiasi baik; struktur mung kin khasjarlngan asal
Sebagian tidak mempedihatkan
Laju pedumbuhan
Biasanya progresif dan lambat; mungkin berhenti tumbuh atau menciut;
lnvasi lokal
Metastasis
gambaran mitotikjarang dan normal Biasanya kohesif dan ekspansil, massa berbatastegas yang tidak menginvasi atau menginfiltrasi jaringan normal disekitarnya Tidakada
diferensiasi disertai anaplasia; struktur sering tidak khas Tidak terduga dan mungkin cepat atau lambat; gambaran mitotik mungkin banyak dan abnormal lnvasif lokal, menginfi ltrasi jaringan normal di sekitarnya; kadang-kadang mungkin tampak kohesif dan ekspansil tetapi dengan invasi mikroskopik Sedng ditemukan; semakin besar dan semakin kurang berdiferensiasi tumor primer, semakin besar kemungkinan metastasis
BAB6NEOPLASMA T195 Endometrium Tuba Fallopii
ffi
Ovarium
.
Tumor
--
Vena
*c
GANAS (Leiomiosarkoma
F"
Kecil Berbatas
tegas
Tumbuhlambat
i
.=*
Noninvasif Nonmeiastatik Berdiferensiasibaik
Besar Batas kabur Tumbuh pesat disertai perdarahan dan nekrosis
)
lnvasif Iokal Metastatik Berdiferensiasi buruk
_
il',1,,5' t, - !-"4...,._ i:rr !;
... :.:'-
Gambar 6-12 Perbandingan antara tumor jinak miometrium (leiomioma) dan tumor ganas yang asalnya sama (leiomiosarkoma).
Kesimpulannya, berbagai gambaran yang dibahas
_,
EPIDEMIOLOGI
di bagian sebelumnya, seperti diringkaskin pida Tabel 6-2 dan Gambar 6-12, memungkinkan kita ,rrem_ bedakan antara neoplasma jinak dan ganas. Dengan
latar belakang struktllr dan perilaku nboplasma, kita beralih ke sifat dan asal neoplasma.
A
.. ; .' , 'a
Prostat 30% l
bronkus 11%
:
Kolsn dan rektum
j:
7% : kemih Melanoma 5% , kuiit i Limfoma 4oA non-Hodgkin : Kandung
:
:
Ginjat 3lo Rongga mulut 3o/o
Semua tempat '
2"/o
7a/a
19ozo
Di har kanker kulii set basat dan
r_ ---, *t
Prostat
,, I 2a/a : . : 20% -..-_:,.
skuamasa sena karsjf,oma
i. sit!
Limfoma non-Hodgkin
Pankreas i
Paru dan 31%
bronkus
.
::: .' 2o/o
PERK]RPAN 2OO2 KEMATIANAKJBAT
bronkus
.' kulit 4Yo Ovarium .
4ola
B
paru dan
.,
:
3a/o
lain
12%
: ":
: ;
.
Leukemia Pankreas
31a/o ?ayudara
" :
'. i-. .-' 12o/, Kolon dan : '. rektum '. 6Ya KorPus uieri
.
utamanyiperlu didefinisi_
kan pada tingkat selular dan molekulir. Epidemiologi
PERKIRAAN 2OO2 INS]DEN KANKER BERDASARKAN LITAI{ OAN JEN'S KELAMIN-
Paru dan 14o/o
Karena kanker adalah slratu gangguan pertumbuh_ an dan perilakr"r sel, kaLlsa
lrolcl
Kandung kemih Semua tempat lain
11
25% ,
o/o
r,
-
Kolon dan 10% rektum
Pankreas SVo Limfoma S%
non-Hodgkin Leukemia
4ya
Esofagus
3ok
rektum
,.
i
:
kemih 3ok
Semua tempat 22% lain
Faru dan bronkus
15% Payudara 11% Kolon dan
60/o
,
Hati 3ok : Kandung 3o/o Ginjal
KANKER BERDASARKAN LETAK DAN JENIS KELAMIN
,
Pankreas
5%
Ovarium
4o/a
Limfoma non-Hodgkin
4o/o Za/o
Leukemta
2ok 2ok 23%
Korpus uteri Otak Mieloma multipel Semua tempat lain
(k€cua:i kandung kemjhl
Gambar 6-13 lnsiden dan morlaiitas kanker berdasarkan letak dan jenis kelamin. (Diadapiasi dari JemalA, et al: cancer statjstics,2002. cA cancer J clin
52:23;2002.)
196T BAB6NEOPLASMA kanker dapat sangat membantu kita memahami asal
kanker. Konsep yang sekarang sudah dipastikan bahwa merokok menyebabkan kanker paru terutama berasal dari studi epidemiologik. Perbandingan insiden
kanker kolon dan pola makan antara negara Barat dan
Afrika menyebabkan pengakuan bahwa kandungan lemak dan serat dalam makanan mungkin merupakan faktor penting dalam pembentukan kanker tersebut. Pemahaman tentang kausa kanker dapat diperoleh melalui studi epidemioiogik yang menghubungkan pengaruh lingkungan, ras (mungkin herediter), durr budaya tertentu terhadap timbulnya neoplasma tertentu. Penyakit tertentu yang dikaitkan dengan peningkatan risiko timbulnya kanker (gangguan praneoplastik) juga memberikan petunjuk tentang patogenesis kanker. Dalam pembahasan berikut, kita mula-mula meringkaskan insiden keseluruhan kanker untuk memperoleh pemahaman tentang besarnya
masalah kanker, kemudian kita membahas secara singkat beberapa faktor yang berkaitan dengan pasien
dan lingkungan yang memengaruhi predisposisi timbulnya kanker.
lnsiden Kanker Beberapa perspektif tentang kemungkinan timbul-
nyabentuk tertentu suatu kanker dapat diperoleh dari
data insiden dan mortalitas nasional. Secara keseluruhan, diperkirakan bahwa sekitar 1,3 iuta kasus kanker baru akan terjadi pada tahun 2002, dan 555.500 orang
akan meninggal akibat kanker di Amerika Serikat. Insiden bentuk tersering kanker dan penyebab utama kematian disajikan pada Gamb ar 6-73' Angka kematian berbagai bentuk neoplasma ganas telah berubah (Gbr. 6-14). Yang terutama mencolok adalah peningkatan bermakna angka kematian kanker keseluruhan di antara lelaki yang terutama disebabkan
oleh kanker paru, tetapi angka ini akhirnya mulai menurun. Sebaliknya, angka kematian keseluruhan di antara perempuan sedikit mentlrun, terutama disebabkan oleh penurunan angka kematian akibat kanker uterus, lambung, dan usus besar. Kecenderungan yang
baik ini lebih dari sekadar mengimbangi peningkatan mencolok penderita kanker paru perempuan/ yang
dahulu merupakan bentuk neoplasma yang jarang pada jenis kelamin ini. Penurunan angka kematian akibat kanker uterus agaknya disebabkan oleh pengendalian karsinoma serviks, yang dimungkinkan oleh semakin meluasnya penerapan pemeriksaan apusan serviks untuk deteksi dini karsinoma saat masih dapat disembuhkan. Penyebab penurunan angka kematian akibat kanker usus besar dan lambung masihbelum jelas; namun, terdapat spekulasi tentang berkurangnya pajanan ke karsinogen dalam makanan.
BO
80
**-
uterus Payudara Pankreas
70
Paru
Ovarium
z
Lambung
p61g
460 u t
v60 j Y r50
Lambung Kolon & Rektum
-
uJ
Pankreas Prostat Kolon & Rektum
150 U)
Hati
Leukemia
U)
-J f
-J
l
o-
o_
840
840
O
o o
3eo
c Pso tLrl
o_
o_
5zo z
5zo z
10
10
ci
ttU
0
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990
2000
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990
2000
Gambar 6-14 statistics, 2002 CA Cancer J Angka kematian akibat kanker disesuaikan usia diAmerika Serikat. (Diadaptasi dari Jemal A, et al: Cancer
Clin52:23;2002.\
BAB6NEOPLASMATlgT
Faktor Geografik dan
Lingkungan
Meskipr-rn terjadi kemajuan yang mengesankan dalam pemahaman tentang patogenesis molekular kanker melalui analisis terhadap kanker herediter, layak dinyatakan bahwa faktor lingkungan merupakan penentu utama bagi sebagian besar kasus kanker sporadik. Dalam sualu penelitianbesar, proporsi risiko akibat kausa lingkungan adalah 657o, sedangkan faktor herediter menyumbang 26 sampai 42.k risiko kanker.
Perkiraan
ini ditunjang oleh perbedaan geografik
dalam kematian akibat benhrk kanker fertentu. Sebagai
contoh, angka kematian akibat kanker payudara adalah sekitar empat kali sampai lima kali lebih tinggi di Amerika Serikat dan Eropa dibandingkan di jepang. Sebaliknya, angka kematiar-r akibat karsinoma lambung pada lelaki dan perempuan sekitar tLrjuh kali lebih tinggi di Jepang daripada di Amerika Serikat. Karsinoma se1 hati relatif jarang di Amerika Serikat, tetapi merupakan kanker paling mematikan di banyak populasi di Afrika. Hampir semua bukti memrnjukkan bahwa perbedaan
geografik ini berasal dari faktor geografik, bukan
genetik. Nisei (orang Jepeurg generasi kedua yang hidup
di Amerika Serikat) memperlihatkan angka kematian akibat bentuk tertentu kanker yang terletak di antara angka pada orang asli Jepang dan asli Amerika yang telah tinggal di Amerika Serikat selama beberapi generasi. Kedua angka tersebut menjadi semakin mendekati pada setiap generasi berikubnya. Karsinogen lin gkungan banyak d i temukan. Zat ini bersemburyi dalam lingknngan sekitar, di tempat kerja, dalam makanan, dan praktik pribadi. Zat ini dapat
bersifat r.rniversal seperti sinar matahari, dapat ditemukan terntama di perkotaan (misal, asbes), atau terbatas pada pekerjaan tertentu (Tabel 6-3). Hal tertentu dalam makanan dilaporkan mungkin mempakan
faktor predisposisi. Di antara beberapa kemungkinan faktor lingkungan, yang paling mencemaskan adalah yang ditemukan dalarn kehidupan sehari-hari, terutama merokok dan konsumsi alkohol kronik. Risiko kanker serviks berkaitan dengan usia pertama kali berhubtingan kelamin dan jumlah pasangan seksual (yang menunjukkan kemungkinan peran kausal suatu virus onkogenik yang ditr-rlarkan melal"ri hubungan kelamin). Tidak ada yang dapat lolos: Tampaknya
Tabel 6-3. KANKERAKIBAT KERJA Bahan atau Golongan Bahan
Letak Kanker Manusia yang Pemakaian atau Kejadian yang Lazim Buktinya sudah Memadai
Arsen dan senyawa arsen
Paru, kulit, hemangiosarkoma
Asbestos
Paru, mesotelioma; saluran cerna (esofagus, lambung,
usus besar) Benzena
Berilium dan senyawa
Leukemia, limfoma Hodgkin
belirium
Kadmium dan
Paru
Prostat
senyawa kadmium Senyawa kromium Etilen oksida
Paru Leukemia
Senyawa nikel
Hidung, paru
Radon
Paru
dan produk peluruhannya Vinil klorida
Hati, angiosarkoma
Produk sampingan dari peleburan logam. Komponen campuran logam, alat listrjk dan semlkonduktor, obat dan herbisida, fungisida, dan air rendaman untuk hewan. Dahulu digunakan pada banyak aplikasi karena tahan api, panas, dan gesekan; masih ditemukan pada bangunan yang sudah ada dan tekstil tahan-api, bahan friksi (mis. bantalan rem), lapisan di bawah karpet dan kertas atap, serta ubin. Komponen utama dalam minyak ringan. Walapun pemakaiannya sebagai pelarut tidak dianjurkan, zat ini terdapat dalam banyak aplikasi pada percetakan dan litografi, pengecatan karet, dry cleaning,lem dan pelapis, serla deterjen. Dahulu luas digunakan sebagai pelarut dan fumigan. Bahan bakar roket dan pesawat luar angkasa. Zat pengeras untuk campuran logam ringan, terutama pada aplikasi pesawat luar angkasa dan reaktor nukiir. Pemakaian mencakup pigmen kuning dan fosfor. Ditemukan pada patri. Digunakan pada baterai dan sebagai campuran logam dan dalam penyepuhan serta pelapisan logam. Komponen campuran logam, cat, pigmen, dan pengawet. Zat pematang untuk buah dan kacang. Digunakan dalam bahan bakar roket dan sintesis kimiawi, dalam fumigan untuk makanan dan tekstil, dan dalam zat sterilisasi untuk peralatan rumah sakit. Penyepuhan nikel. Komponen campuran logam besi, keramik, dan aki. Produk sampingan dari Dengelasan besi antikarat. Dari peluruhan mineral yang mengandung uranium. Dapat merupakan bahaya serius dalam penambangan dan tambang bawah tanah. Pendingin. Monomer untuk polimer vinil. Adesif untuk plastik. Dahulu bahan bakar aerosol inert dalam wadah yang diberi tekanan.
Dimodifikasi dari stellman JM, stellman sD: cancerand workplace. cACancerJ clin 46:70;1996
198T BAB6NEOPLASMA segala sesuatu yang dilakukan seseorang untuk mem-
peroleh penghasilan, untuk hidup, atau untuk menikmati hidup ternyata bersifat ilegal, tidak bermoral, atau menyebabkan kegemttkan, atau-yang paling mencemaskan-mungkin karsinogenik.
Sindrom Kanker Herediter (Dominan Autosomal) Predisposisi hered iter yang ditunjukkan oleh riwayat keluarga yang kuat adanya kanker tidak lazim dan/atau fenotipe
Usia Secara umum, frekr,tensi kanker meningkat seiring
pertambahan usia. Sebagian besar mortalitas akibat kanker terjadi pada usia antara 55 dan 75 tahun; ar-rgka ini menurun, bersama dengan jumlah populasinya, setelah usia 75 tahun. Peningkatan insiden seiring usia
mungkin dapat dijelaskan dengan terjadinya akumulasi mutasi somatik yang disebabkan oleh berkembangnya neoplasma ganas (akan dibahas). Menurunnya kompetensi imunitas yang menyertai penuaan juga mungkin berperan. Kanker menyebabkan lebih dari 10% kematian pada
anak-anak berusia 15 tahun atau kurang (Bab
Tabel 6-4. PREDISPOSISI HEREDITER TERHADAP KANKER
7).
Kanker mematikan yang r.rtama pada anak adalah leu-
kemia, tumor sistem saraf pusat, limfoma, sarkoma jaringan lunak, dan sarkoma tulang. Seperti dibahas selanjufnya, penelitian terhadap beberapa lumor anak, terutama retinoblastoma dan tumor Wilms, telah
penanda Retinoblastoma familial Poliposis adenomatosa familial (FAP) pada kolon Sindrom neoplasma endokrin multipel (MEN) Neurofibromatosis tipe 1 dan 2 Sindrom von Hippel-Lindau (VHL)
Kanker Familial Bukti adanya kasus dalam keluarga, tetapi peran predisposisi herediter mungkin tidak jelas pada kasus individual Kanker payudara Kanker ovarium Kanker kolon selain poliposis adenomatosa familial
Sindrom Resesif Autosomal Gangguan Perbaikan DNA Xeroderma pigmentosum Telang iektasia ataksia Sindrom Bloom Anemia Fanconi
menghasilkan pemahaman tentang patogenesis transformasi maligna.
Hereditas Btrkti saat ini mengisyaratkan bahwa pada banyak jenis kanker, termasuk jenis yang sering ditemukan, terdapat tidak saja pengarr"rh lingkr-rngan, tetapi juga predisposisi herediter. Sebagai contoh, kanker paru umumnyaberkaitan dengan merokok, tetapi dibuktikan bahwa kematian akibat kanker paru terjadi empai kali lipat lebih sering pada anggota keluarga (orang tua dan saudara kandung) yang tidak merokok dari pasien kanker paru dibandingkan dengan anggota keluarga perokok yang tidak merokok. Bentuk herediter kanker dapat dibagi menjadi tiga kategori (Tabel6-4).
Sindrom Kanker Herediter. Sindrom kanker herediter mencakup beberapa kanker yang pewarisan satu gen mutannya akan sangat meningkatkan risiko terj angkitnya kanker yang bersangkutan. Predisp osisi terhadap tumor semacam ini memperlihatkan pola pewarisan dominan atrtosomal. Retinoblastoma anak merupakan contoh paling nyata kategori ini. Sekitar 40% kasus retinoblastoma bersifat familial' Para pembawa gen ini mengalami peningkatan 10.000 kali kemungkinan terjangkit retinoblastoma, biasanya bilateral. Mereka juga berisiko tinggi menderita kanker kedua, terutama sarkoma osteogenik. Seperti akan dibahas, diperkirakan terdapat stratu gen penekan kanker yang berperan dalam patogenesis tumor ini.
Poliposisi adenomatosa familial adalah gangguan herediter lain yang ditandai dengan peningkatan luar biasa risiko teriangkit kanker. Orang yang mewarisi
mutasi dominan autosomal ini memiliki, saat lahir atau segera sesudahnya, adenoma polipoid yang sangat banyak di kolon, danhampir 100% pasien mengalami karsinoma kolon pada usia 50 tahun (lihat Tabel6-4). Tumor dalam kelompok ini sering disertai fenotipe penanda spesifik. Mungkin terdapat tumor jinak multipel di jaringan yang terkena, seperti yang terjadi pada poliposis kolon familial dan pada neoplasma endokrin multipel. Kadang-kadang, terdapat kelainan di jaring-
an yang btrkan merupakan sasaran transformasi (misalnya, nodtrl Lisch dan bercak cnftnulnit pada neurofibromatosis tipe 7;Bab 7). Kanker Familial. Hampir semlta kanker yang Llmrlm ditemukan dan ter;adi secara sporadis pernah dilaporkan timbul dalam bentuk familial. Contohnya mencakup karsinoma kolon, paytrdara, ovarium, dan otak. Gsmbnran ynng menandni knnker fnmilinl sdslsh usin onset ynng dini, ttmtor timbtLl padn dtLa ntsu lebih nnggotn kelunrgn dekst dnri hssus indt:ks, dnn hndnngkodang tttmor mtLltipel atau bilnternl. Kanker familial tidak disertai fenotipe penanda tertentu. Sebagai contoh, berbeda dengan sindrom poiiposis adenomatosa familial, kanker kolon familial tidakberasal dari polip jinak yang sudah ada. Pola transmisi pada kanker familial tidak jeias. Secara tlmLlm, saudara kandung memiliki risiko relatif antara 2 dan 3. Analisis segregasi terhadap keluarga besar biasanya mengtlngkapkan bah-.va predisposisi terhadap tumor bersifat dominan, tetapi pewarisan multifaktor tidak mudah disingkirkan. Seperti akan dibahas, kanker familial tertenh-r dapat
BAB6NEOPLASMATl99 dikaitkan dengan pewarisan gen mutan. Contohnya mencakup keterkai tan g en B RC Al dan B RC 42 dengan kanker payudara dan ovarium familial.
Sindrom Resesif Autosomal Gangguan Perbaikan DNA. Selain kelainan prakanker yang diwariskan secara dominan, sekelompok kecil gangguan resesif autosomal secara kolektif memperlihatkan ciri instabilitas kromosom atau DNA. Salah satu contoh yang paling baik dipelajari adalah xeroderma pigmentosum yang perbaikan DNA-nya mengalami gangguan. Cangguan familial instabilitas DNA ini dan yang lain akan dijelaskan kemudian. Secara singkat, tidak lebih dari 5% hingga 10% kanker pada manusia masuk dalam satu dari tiga kategori yang sudah disebutkan. Apa yang dapat dikatakan tentang pengaruh hereditas pada sebagian besar tumor ganas? Muncul bukti bahwa pengaruh faktor herediter bersifat samar dan tidak langsung. Cenotipe mungkin memengaruhi kemungkinan seseorang terjangkit kanker yang dipicu oleh lingkungan. Seperti akan dibahas dalam bagian tentang karsinogenesis kimiawi, sebagai contoh, polimorfisme dalam enzim yang memetabolisasi obat menimbulkan predisposisi timbulnya kanker paru pada perokok. Juga diketahrii adanya predisposisi genetik yang mencolok pada pembentukan mesotelioma (suatu tumor terkait asbestos), tetapi gen yang relevanbelum terungkap.
Dalam konteks ini, dapat ditanyakan,"Apa risiko terjadinya perubahan ganas pada suatu neoplasma jinak?" atau, dinyatakan secara lain, "Apakah tumor jinak bersifat prakanker?". Secara umum, jawabannya adalah tidak, tetapi jelas ada pengecualian, dan mungkin
akan lebih dikatakan bahwa setiap tumor jinak berkaitan dengan tingkat risiko tertentu, berkisar dari tinggi sampai hampir iiciak ada. Sebagai contoh, adenoma kolon sewaktu membesar dapat mengalami trans-
formasi maligna pada 50% kasus; sebaliknya, transformasi maligna sangat jarangpada leiomioma uterus"
KARSINOGENESIS: DASAR MOLEKULAR KANKER Dapat dikatakan bahwa meningkatnya literatur tentang dasar molekular kanker telah mengalahkan periumbuhan, bahkan tumor yang paling ganas. Kita
Kromosom seks
Zigot perempuan
Gangguan Praneoplastik Didapat Selain pengaruh genetik yang telah diuraikan, keadaan klinis tertentu merupakan predisposisi terjadinya neoplasma ganas dan disebut sebagai gangguan praneoplnstik Pemberian nama ini kurang
BlastokisbinaKivasi salah satu kromosom X
menguntungkan karena mengisyaratkan sesuatu yang
tidak terhindarkan, tetapi pada kenyataannya, walaupun keadaan klinis tersebut mungkin meningkatkan kemungkinan kanker, pada sebagian besar kasus tidak terbentuk kanker. Berikut ini adalah daftar keadaan tersebut:
I
Neoplasma poliklonal (dua isoenzim) Neoplasma
Replikasi sel regeneratif persisten (misal, karsinoma sel skuamosa di tepi suatu fistula kulit kronik atau
luka kulit yang tidak sembuh-sembuh; karsinoma hepatoselular pada sirosis hati)
Proliferasi hiperplastik dan displastik (misal, karsinoma endometrium pada hiperplasia en-
Neoplasma monoklonal (satu isoenzim)
dometrium atipikal; karsinoma bronkogenik pada mukosa bronkus displastik akibat kebiasaan
r
merokok)
Gastritis atrofik kronik (misal, karsinoma lambung pada anemia pernisiosa) Kolitis ulserativa kronik (misal, peningkatan insiden karsinoma kolorektum pada penyakit jangka panjang) T Leukoplakia rongga mulut, vulva, atau penis (misal, meningkatnya risiko karsinoma sel skuamosa) T Adenoma vilosa kolon (misaf tingginya risiko transformasi menj adi karsinoma kolorektum)
Gambar6-1 5 Diagram yang menjelaskan pemakaian penanda sel isoenzim terkaitX sebagai bukti monoklonalitas neoplasma. Karena inaktivasi acak
kromosom X, semua perempuan bersifat mosaik dengan dua populasi sel (dengan isoenzim g Iukosa-6-fosfat dehidrogenase A atau B dalarh kasus ini). Apabila neoplasma yang muncul pada perempuan yang heterozigot untuk penanda terkait-X dianalisis, neoplasma tersebut terdiri atas sel yang mengandung krcmosom X maternal (Xolatau paternal (X;) aktif, tetapi tidak keduanya.
2OOT BAB6NEOPLASMA (nntionkogen); dnn gen yang mengotur kematisn sel terencnns (programmed cell denth), atnu npoptosisadnlah sasar{tn utama pndn kerusnkan genetik. AIeT mutan protoonkogen disebut onkogen. Alel ini
mudah tersesat dalam hutan belantara informasi yang tLrmbuh pesat ini. Pertama-tama, kita menuliskan daftar
beberapa prinsip mendasar sebelum mempelajari secara rinci dasar genetik kanker.
I
dianggap dominan karena menyebabkan
Kerusaknn genetik nonletal menrpaknn hal sentrnl dnlnm
transformasi sel walaupun pasangan/padanan
karsinogenesls. Kerusakan (atau mr,rtasi) genetik semacam ini mungkin didapat akibat pengaruh lingkungan, seperti zat kimia, radiasi, atau virus, atau diwariskan dalam sel germinativum. Hipotesis
normalnya ada. Sebaliknya, kedua a1el normal pada gen penekan tumor harus mengalami kerusakan sebelum transformasi dapat berlangsung sehingga kelompok gen ini kadang-kadang disebut sebagai onkogen resesif. Gen yang mengendalikan apoptosis mungkin dominan, seperti protoonkogen, atau berperilaku seperti gen penekan tumor. Selain ketiga kelas gen yang disebutkan di atas, kategori gen keempat, yaittt gen yang mengatttr perbaikan DNA yang rusak, berkaitan dengan karsinogenesis. Gen yang memperbaiki DNA memengaruhi proliferasi atau kelangsungan hidup sel secara tidak langsung dengan memengaruhi ke-
genetik pada kanker mengisyaratkan bahwa massa tumor terjadi akibat ekspansi klonal satu sel pro-
genitor yang telah mengalami kerusakan genetik (yaitu tumor bersifat monoklonal). Pendapat ini telah terbukti pada sebagian besar tumor yang dianalisis. Klonalitas tumor mudah dinilai pada perempuan yang bersifat heterozigot untuk berbagai penanda terkait-X polimorfik, seperti enzim glukosa-6-f osfat dehidrogenase atau
triction
r
ft ngment length polymorphism terkait-X. Prinsip yang mendasari analisis semacam ini diperlihatkan pada
I
r es
Cambar 6-15. Tiga kelas gen regulntorik normal-protoonlcogen yang mendorong pertumbuhtn; gen penekan knnker (tumor
supressor gene) yang menghambnt pertumbuhan
Zat perusak DNA didapat
(lingkungan):
---F;G*rill
. kimiawi
.
mampuan organisme memperbaiki kerusakan nonletal di gen iain, termasuk protoonkogen, gen penekan tttmor, dan gen yang mengendalikan apoptosis. Kerusakan pada gen yang memperbaiki DNA dapat memudahkan terjadinya mutasi luas di genom dan transformasi neoplastik.
I \ p"ruuitun orun berhasil { /
radiasi
. virus
F"'*"*il-l J
sntaxa:
--
+-
Gambar 6-16
Pengaktifan onkogen pendorong pertumbuhan
.
Mutasi herediter pada:
Gen-gen yang memengaruhi perbaikan DNA . Gen-gen yang memengaruhi pertumbuhan atau apoptosis sel
Perubahan gen yang mengendalikan perturnbuhan
Bagan aluryang menjelaskan skema sederhana dasar molekular kanker. Ekspresi produk gen yang mengalami perubahan dan hilangnya
produk gen regulatorik Ekspansi klonal +
Mutasi tambahan (progresi +
Heterogeneitas Neoplasma ganas
)
BAB6NEOPLASMA'201
t
Karsinogenesis adslnh suattt proses bnnynk tnhap, baik pnda tingkat fenotipe maupun genotipe. Suatu neoplasma ganas memiliki beberapa sifat fenotipik,
misalnya pertumbuhan berlebihan, sifat invasif lokal, dan kemampuan metastasis jauh. Sifat ini diperoleh secara bertahap, suatu fenomena yang disebtrt ttLmor progression. P adatingkat molekular, pr.ogresi ini terjadi akibat akumulasi kelainan genetik yang pada sebagian kasus dipermudah oleh adanya gangguan pada perbaikan DNA. Perubahan genetik yang mempermudah tttmor progression
melibatkan tidak saja gen pengendali perftrmbuhan, tetapi juga gen yang mengendalikan angiogenesis, invasi, dan metastasis. Sel kanker juga harus melewatkan proses penuaan normal yang membatasi pembelahan se1.
Dengan gambaran singkat ini (Gbr. 6-76), kita sekarang dapat membahas secara lebih rinci patogenesis moleknlar kanker dan mendiskusikan zat karsinogenik yang menyebabkan perubahan gen. Pada
tahun 1980-an dan 7990-an, ditemukan ratusan gen terkait-kanker. Sebagian, misalnya TP53 (dahul:u p53),
sering mengalami mutasi; yang lain, seperti c-ABL, mengalami perubahan hanya pada leukemia tertentu. Tiap-tiap gen kanker memiliki fungsi spesifik, yang disregulasinya ikut berperan dalam asal-muasal atau perkembangan keganasan. Biasanya gen penyebab kanker dijelaskan berdasarkan perkiraan fungsinya. Namun, akan bermanfaat apabila gen terkait-kanker
dipertimbangkan dalam konteks enam perubahan
Gambar 6'17 Enam tanda utama kanker. Sebagian besar sel kanker memperoleh
berbagai kemampuan ini selama perkembangannya, biasanya melalui mutasidi gen relevan. (Dari Hanahan D, Weinberg M: The hallmarks of cancer. Cell 100:57,2000.)
mendasar dalam fisiologi sel yang bersama-sama menentukan fenotipe ganas (Gbr. 6-17):
1. Self-sufficiency (menghasilkan sendiri) sinyal pertumbuhan
2. Insensitivitas terhadap sinyal penghambat
per-
tumbuhan
3. Menghindari apoptosis 4. Potensi replikasi tanpa batas (yaitu 5. 6.
Menghasilkan Sendiri Sinyal Pertumbuhan Gen yang meningkatkan pertumbuhan otonom
mengalahkan
penuaan sel) Angiogenesis berkeianjutan Kemampuan menginvasi dan beranaksebar
Mutasi pada gen yang mengendalikan sifat sel ini ditemukan pada semua kanker. Namun, jaiur genetik pasti yang menimbulkan ciri-ciri ini berbeda antara kanker, bahkan pada organ yang sama. Secara luas dipercaya bahwa terjadinya mutasi pada gen penyebab
kanker dikondisikan oleh sigapnya perangkat perbaikan DNA yang dimiliki sel. Apabila gen yang secara normal mendeteksi dan memperbaiki kerusakan DNA
ini terganggu atau lenyap, instabilitas genom yang teqadi akan cenderung memudahkan terjadinya mutasi pada gen yang mengendalikan keenam kemampuan didapat sel kanker di atas. Kelompok gen enabler ini
dibicarakan terakhir karena memengaruhi gen di semua jalur lain. Dalam pembicaraan berikut, perlu dicatat bahwa simbol gen dimiringkan, tetapi produk proteinnya tidak (misal, gen RB dan protein RB).
pada sel kanker disebut onkogen. Gen ini berasal dari mutasi di protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan mendorong pertumbrihan sel walaupun tidak terdapat sinyal pendorong pertumbuhan yang
normal. Produk gen ini, yang disebut ottkoprotein, mirip dengan produk normal protoonkogen, kecuali bahwa onkoprotein tidak memiliki elemen regulatorik yang penting, dan produksi gen tersebut dalam sel yang mengalami transformasi tidak bergantung pada faktor
pertumbuhan atau sinyal eksternal lainnya. Untuk lebih memahami sifat dan fungsi onkoprotein, kita perlu secara singkat membahas rangkaian kejadian yang menjadi ciri proliferasi sel normal; hal ini dibahas pada
Bab 3. Pada keadaan fisiologik, proliferasi sel dapat
dengan mudah dibagi menjadi langkah-langkah berikut:
I
Terikatnya suatu faktor pertr-rmbuhan ke reseptor spesifiknya di membran sel
r Aktivasi reseptor faktor pertumbtihan
secara
transien dan terbatas, yang kemudian mengaktifkan
2O2T BAB6NEOPLASMA beberapa protein transdttksi-sinyal di lembar dalam
membranplasma
r r I
Transmisi sinyal ditransduksi melintasi sitosol menuju inti sel melalui perantara kedua Induksi dan aktivasi faktor regulatorik inti sel yang memicu transkripsiDNA Sel masuk ke dalam dan mengikuti siklus sel yang akhimya menyebabkan sel membelah.
Dengan latar belakang ini, kita dapat mengidentifikasi berbagai strategi yang digunakan sel kanker unttrk memperoleh self-sfficiency dalam sinyal per-
tumbuhan. Berbagai strategi tersebut dapat dikelompokkan berdasarkan perannya dalam jenjang transduksi sinyal dan pengendalian siklus sel.
FAKTOR PERTUMBUHAN Semua sel normal memerlukan rangsangan dari faktor perbumbuhan agar dapat mengalami proliferasi. Sebagian besar faktor pertumbr,rhan yang dapat larut
dibuat oleh satu jenis sel dan bekerja pada sel di sekitarnya untuk merangsang pertumbuhan (kerja parakrin). Namun, banyak sel kanker memperoleh kemampuan untuk tumbuh sendiri karena mampu menyintesis faktor pertumbuhan yang sama kepada mana sel tersebut responsif. Hal ini teqadi padaplnte' let-deriued groruth factor (PDGF, faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit) dan transforming grou:th factor a (TGF-a). Banyak glioblastoma mengelttarkan PDGF, dan sarkoma menghasiikan TGF-ct. Lengkung otokrin serupa cukup sering ditemukan pada banyak
jenis kanker. Pada banyak kasus, gen faktor pertumbuhan itu sendiri tidak berubah atau mengalami mutasi, tetapi produk onkogen lain (misal, RAS) menyebabkan ekspresi berlebihan gen faktor pertumbuhan. Oleh karena itu, sel dipaksa mengeluarkan sejumlah besar faktor pertumbuhan seperti TGF-ct. Selain menghasilkan PDGF, gen-gen yang mengkode homolog dari faktor pertumbuhan fibroblas (mis. hsf-1 dan FGF 3) juga pernah ditemukan pada beberapa tumor saluran cerna dan payudara.
RESEPTOR FAKTOR PERTU MBU HAN Kelompok berikut daiam rangkaian transdliksi sinyal melibatkan reseptor faktor pertumbuhan, dan telah ditemukan beberapa onkogen yang mengkode reseptor faktor pertumbuhan. Pada beberapa tumor
dapat ditemukan mutasi dan ekpresi berlebihan patologik bentuk normal reseptor faktor perhrmbuhan. Protein reseptor mutan menyalurkan sinyal mitogenik kontinu ke sel, walaupun tidak terdapat faktor pertumbuhan di sekitarnya. Yang lebih sering ditemukan pada mutasi adalah ekspresi berlebihan reseptor faktor pertumbuhan. Ekspresi berlebihan ini dapat menyebabkan sel kanker bereaksi berlebihan terhadap kadar normal faktor pertumbuhan, stlatu kadar yang
biasanya tidak memicu proiiferasi. Contohpalingnyata ekspresi berlebihan ini ditemukan pada famili reseptor epidermal growth fnctor (EGF, faktor pertr-rmbuhan epidermis). ERI3BI, reseptor EGF, mengalami ekspresi berlebihan pada 80% karsinoma sel skuamosa paru.
Suatu reseptor terkait, disebut IIER2 (ERBB2), mengalami amplifikasi pada 25o/u sampai30% kanker payudara dan adenokarsinoma paru, ovarium, dan kelenjar liur. Berbagai tumor ini sangai peka terhadap efek mitogenik faktorperbumbuhan dalam jumlah kecil, dan tingginya kadar protein HER2 pada sel kanker payudara merupakan petanda prognosis bumk. Peran HER2
dalam patogenesis kanker payudara digambarkan secara dramatis oleh manfaat klinis yang diperoleh dari
penghambatan domain ekstrasel reseptor ini oleh antibodi anti-HER2. Terapi kanker payudara dengan antibodi anti-HER2 merupakan contoh elegan ilmu kedokteran "dari kelas ke bangsal" (bench to bedside medicine).
PROTEIN TRANSDUKSI SINYAL Mekanisme yang relatif sering digunakan oleh sel kanker untuk memperoleh otonomi pertumbuhan adalah dengan mlrtasi gen yang mengkode berbagai komponen di jalur penghantar sinyal. Molekr,rl penghantar sinyal ini menghubungkan reseptor faktor pertumbuhan ke sasarannya di inti sel. Banyak protein semacam ini berhubungan dengan lembar dalam membran plasma, tempat protein ini menerima sinyal dari reseptor faktor pertumbuhan yang telah aktif dan menyalurkan sinyal tersebut ke inti sel. Dna anggota. penting dalam kategori ini adalah RAS dan ABL. Keduanya akan dibahas secara singkat.
Sekitar 30% dari semlla tumor manusia mengandung versi mutan gen RAS. Pada beberapa Lumor, seperti kanker kolon dan pankreas, insiden mtttasi R 45 bahkan lebih tinggi. Mutasi gen ltAS adalah kelainan onkogenik yang paling umum pada tumor manusia. Famili protern RAS berikatan dengan nukleotida guanosin (guanosin trifosfat [GTP] dan guanosin difosfat tGDPI), seperti protein G yang sudah terkenal itu. Protein RAS normal berpindah bolak-balik antara keadaan tereksitasi (menyalurkan sinyal) dan keadaan tenang (inaktif). Pada keadaan inaktif, protein RAS berikatan dengan CDP; saat sel terangsang oleh faktor pertumbuhan, RAS inaktif menjadi aktif denganmennkar GDP untuk GTP (Gbr. 6-18). RAS aktif kemudian mengaktifkan berbagai regulator proliferasi di bagian hilir, termasuk jenjang mitogenik RAF-MAP kinase, yang membanjiri inti sel dengan sinyal untuk proliferasi sel. Namun, keadaan tereksitasi penyalur sinyal pada protein RAS normai berlangsung singkat karena aktivitas intrinsik gr,ranosin trifosfatase (GTPase) menghidrolisis GTP menjadi GDP, membebaskan satu glrgus fosfat,.dan mengembalikan protein ke keadaan basalnya yang inaktif. Aktivitas GTPase pada protein RAS aktif diperkuat secara dramatis oleh suatu famili protern pengaktif-GTPase (GAPs). GAPs berfungsi sebagai
BAB6NEOPLASMA T2O3 Faktor pertumbuhan
Protein
Mengaktifkan
penghubung Fosfat
jalur
Aktivasr transkripsi
1
I
Gambar
6-1 8
Model untuk kerja gen RAS. Apabila sel normal dirangsang melalui suatu reseptor faktor pertumbuhan, RAS inaktif (terikat ke GDp) diaktifkan menjadi bentuk yang terikat ke GTP. RAS aktif merekrut RAF-1 dan merangsang jalur MAP-kinase untuk menyalurkan sinyal pendorong pertumbuhan ke nukleus. Protein RAS mutan mengalamiaktivasiterus-menerus karena tidak mampu menghidrolisis GTP sehingga selterus-menerus terangsang tanpa adanya pemicu eksternal. Melekatnya RAS ke membran sel oleh gugus farnesil merupakan hal esensial untuk kerjanya, dan obat yang menghambat farnesilasi dapat menghambat kerja RAS.
rem molekular yang mencegah pengaktivan RAS takterkontrol dengan mendorong hidrolisis GTP menjadi
GDP. Protein RAS mutan dapat berikatan dengan CAPs, tetapi aktivitas GTPase-nya tidak mengalami penguatan. Oleh karena itu, RAS mutan terperangkap dalam bentuk aktif (terikat-GTP), dan sel didorong untuk percaya bahwa proliferasi harus terus berlanjut. Dari skenario ini dapat disimpulkan bahwa akibat mutasi pada protein RAS akan sama dengan akibat mutasi di GAPs yang gagalmenahan protein RASnormal. Memang, mutasi pada neurofibromin 1 (NF-1), suatu protein yang mengaktifkan GTPase, berkaitan denganneurofibromatosis familial tipe 1 (Bab 7). Gen R 45 sering diaktifkan oleh mutasi titik. Analisis
regio yang esensial untuk hidrolisis GTP. Mutasi di lokasi ini mengganggu hidrolisis GTP yang penting untuk mengubah RAS aktif menjadi inaktif. Selain R 45, beberapa tirosin kinase yang tidak berkaitan dengan reseptor juga berperan dalam jalur transduksi sinyal. Dalam kelompok ini, ABL adalah gen yang paling banyak diteliti dalam kaitannya dengan karsinogenesis. Protoonkogen ABL memiliki aktivitas tirosin kinase yang dihambat oleh domain regulatorik negatif. Pada leukemia mieloid kronik dan beberapa leukemia akut, aktivitas ini menjadi tidak terkendali karena genABL mengalami translokasi dari tempat normalnya di kromosom 9 ke kromosom 22, tempat gen tersebut menyatu dengan bagian dari gen
molekular terhadap mutasi RAS mengungkapkan adanya tiga titik'panas'yang berpusat di sekitar kodon 12, 13, dan 61. Dasar molekular dari titik 'panas' ini terungkap dari struktur kristal protein RAS. Asam amino yang dikode oleh kodon 72 dan 13 terdapat di kantung pengikat untuk GTP, dan kodon 61 mengkode
memiliki aktivitas tirosin kinase yang kuat, dan gen ini mengaktifkan beberapa jalur, termasuk jenjang RASR 4F yang baru dijelaskan. Peran penting BCR-ABL dalam transformasi telah dibuktikan oleh respons klinis yang nyata dari pasien leukemia mieloid kronik ter-
brealcpoint cluster region (BCR). Gen
hibrid BCR-ABL
2Q4f
BAB 6 NEOPLASMA
hadap pemberian inhibitor ABL kinase yang disebut STI571 (Gleevec); ini adalah contoh lain desain obat rasional yang muncul dari pemahaman tentang dasar molekular kanker.
Studi lain berhasil mengungkapkan fungsi ABL
progresi lperjalanan teratur sel melalui berbagai fase siklus sel dikendalikan oleh CDK setelah CDK diaktifkan oleh pengikatannya ke famili protein lain yang disebut siklin (cyclin, lihat Cbr. 3-2). CDK ini menyebabkan fosforilasi berbagai protein sasaran yang 3,
yang sama sekali baru dalam onkogenesis" Protein ABL normal terletak di inti sel, dan perannya adalah mendorong apoptosis pada sei yang mengalami kerusakan DNA. Hal ini analog dengan peran genTP53 (dibahas
penting dan diekspresikan secara konstitutif selama siklus sel, tetapi dalam bentuk inaktif. Sebaliknya, berbagai siklin tersebut baru disintesis sewaktti fase
kemudian). Gen BCR-ABL tidak dapat melakukan fr.rngsi ini karena tertahan dalam sitoplasma. Oleh karena itu, sel dengan gen fusi BCR-ABL mengalami disregulasi di dtia jalur. Timbul aktivitas tirosin kinase yang tidak sesuai sehingga terjadi otonomi pertumbuhan dan, pada saat yang sama, gangguan apoptosis. Obat STI571 bekerla di kedua jalur: obat ini menghambat pertumbuhan dengan menetralkan aktivitas tirosin kinase dan mendorong apoptosis dengan melokalisasi ABL dalam inti sel.
mengaktifkan CDK dengan berikatan dengannya. Setelah tugas ini selesai, kadar siklin dengan cepat turun^ Karena sifat pembentukan dan pengrrraiannya yang siklis, protein ini disebut slklln. Siklus sel dapat dipandang sebagai suatu balap lari beranting yang setiap putarannya diatur oleh suatu set siklin tertenttt,
tertentu siklus sel, dan fungsi siklin adalah
dan sewaklu salah saLu set siklin keluar dari jah-rr baiap,
alih (Gbr. 6-19). Sementara siklin membangkitkan CDK, inhibitor siklin, yang banyak jenisnya, menekan CDK dan menimbulkan set lainnya mengambil
kontrol negatif terhadap siklus sel.
FAKTOR TRANSKRIPSI NUKLEUS Akhirnya, semua jalur transduksi sinyal masuk ke inti sel dan menimbulkan dampak pada sekumpulan gen responden yang mendorong sel masuk ke dalam siklus mitotik. Dapat terjadi otonomi pertumbuhan akibat mutasi yang mengenai gen yang mengendalikan
transkripsi DNA. Sejumlah onkoprotein, termasuk produk onko gen MY C, MY B, ] LtN, F OS, dan REL, dapat ditemukan di inti sel. Dari gen ini, gen MYC paling
sering terlibat pada tumor manusia. Protoonkogen MYC diekspresikan pada hampir semua sel, dan protein-MYC cepat mengalami induksi apabila sel yang sedang tidak aktif membelah menerima sinyal untuk berproliferasi. Protein MYC berikatan dengan DNA, menyebabkan aktivasi transkripsional beberapa gen
terkait-pertumbuhan, termasuk berbagai kinase dependen-siklin (CDK), yang produknya mendorong sel masuk ke siklus sel (dibahas selanjutnya). Pada sel normal, kadar MYC turun mendekati kadar basal saat siklus sel dimulai. Sebalikny4 versionkogenik genMYC berkaitan dengan ekspresi gen yang menetap atau
berlebihan sehingga proliferasi berlangsung terusmenerus. Disregulasi gen MYC yang terjadi akibat translokasi t(8;1a) ditemukan pada limfoma Burkitt, suatu tumor sel B; MYC mengalami amplifikasi pada kanker payr-rdara, kolon, paru, dan banyak kanker lain; gen N-MYC danL-MYC mengalami amplifikasi pada neuroblastoma dan kanker sel kecil di paru.
SIKLIN DAN KINASE DEPENDEN-SI KLIN Hasil akhir dari semua rangsangan yang mendorong pertumbuhan adalah masuknya sel yang semula dalam keadaan tenang ke dalam siklus sel. Kanker dapat menjadi otonom apabila gen yang meng-
gerakkan siklus sel mengalami disregulasi akibat mutasi atau amplifikasi. Seperti disinggung pada Bab
Walaupun setiap fase siklus dipantau secara cermat, transisi dari G, ke S diperkirakan merupakan tahap yang sangat penting dalam siklus sel. Apabila suatu sel menemukan sinyal yang mendorong perbumbuhan, kadar familisiklin D menrngkat, dan CDI(4 dan CDK6 menjadi aktif. Tahap ini, seperti yang akan kita lihat, dijaga oleh produk protein retinoblastoma (pRB).Fosforilasi pRB yang ditimbulkan oleh CDK mengalahkan hambatan G, - S sehingga sel dapat masuk ke dalam fase sintesis DNA. Perjaianan lebih Ianjut dari fase S ke fase G, dipermudah oleh peningkatan (upregulatioiz) siklin A, yang berikatan dengan CDK2 dan CDK1. Pada awal fase G' siklin B mengambil alih. Dengan membenbr,rk kompleks dengan CDK1, siklin B membantu mendorong sel masuk dari fase G, ke fase M. Aktivitas berbagai CDK diatur oleh dua famili inhibitor CDK (CDKI). Salah satu famili CDKI, yang terdiri atas tiga protein yang disebtit CDKNIA(p27),p27, dan p57, menghambat CDK secara luas, sedangkan famili CDKI yang lain memiliki efek selektif pada siklin D/ CDK4 dan siklin D/CDK6. Empat anggota dari famiii ini (p15, CDKN2A [p16], p18, p19) kadang-kadang disebut protein INK4 (karena menghambat CDK4 dan
cDK6). Dengan latar belakang ini, kita mudah memahami bahwa mutasi yang menyebabkan disregulasi aktivitas siklin dan CDK akan memudahkan sel berproliferasi. Kesalahan yang mengenai ekspresi siklin D atau CDK4 tampaknya sering terjadi pada transformasi neoplastik. Gen siklin D mengalami ekspresi berlebihan di banyak kanker, termasuk kanker yang mengenai payudara, esofagus, dan hati, serta pada suatu subset limfoma. Amplifikasi gen CDK4 terjadi pada melanoma/ sarkoma, dan glioblastoma. Mutasi yang mengenai siklin B dansiklin E serta CDK lain juga terjadi pada beberapa neoplasma ganas, tetapi mutasi tersebut jauh lebih jarang dibandingkan dengan yang mengenai siklin D / CDK4,
BAB6NEOPLASMA T2O5 lnhibitor CDK
p27
II
p57
,{*u}, mD I CDK6 L--r'**l
Gambar 6-19
i
llustrasi skematik peran siklin, kinase dependen-siklin (CDK), dan
Siklin .A
CDK2
(c^ o21
\/-;
Y ".\e v'' \u
i
Hu'''
inhibitor kinase dependen-siklin (CDKI) dalam mengendalikan siklus sel. Tanda panah abu-abu mewakili
fase dalam siklus selsaat kompleks
CDK/siklin spesifik aktif. Seperti tergambarkan, siklin D/CDK4, siklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2 meng-
atur transisi G,
G1
- S melalui
fosforilasi protein RB (pRB). Siklin
NCDK2 dan siklin A/CDK1 aktif pada fase S. Siklin B/CDKI penting
untuk transisi G, - M. Dua famili inhibitor CDK, yang disebut sebagai inhibitor lNK4 dan terdiri atas p16, p15, pl B, serta p19, bekerja
pada siklin D/CDK4 dan siklin D/ CDK6. Famili lain daritiga inhibitor, p21, p27, dan p57, dapat menghambatsemua CDK.
Insensitivitas Terhadap Sinyal yang Menghambat Pertumbuhan
Isaac Newton meramalkan bahwa setiap aksi memiliki reaksi yang sama danberlawanan. Walaupun Newton bukanlah seorang ahli biologi kanker, perkiraannya berlaku r"rnhrk pertumbuhan sel. Walaupun onkogen memproduksi berbagai protein yang mendorong pertrlmbuhan sel, terdapat produk gen penekan yang menjadi rem bagi proliferasi sel. Gangguan terhadap gen ini menyebabkan sel refrakter terhadap inhibisi pertumbuhan dan mirip dengan efek mendorong perhrmbuhan onkogen. Di bagian ini, kita membahas berbagai gen penekan kanker/tumor, produk-
Sekitar 60% retinoblastoma bersifat sporadik, dan sisanya familial, dengan predisposisi terjangkit tumor
diwariskan sebagai sifat dominan autosomal. Untuk menjelaskan kasus sporadik dan familial tumor ini, Kntrdson, pada tahun 1974, mengajukan tuo-hits hypothesis-nya yang sekarang terkenal. Dari aspek molekular, hipotesis ini dapat dinyatakan sebagai berikut:
r
terletak di kromosom 13q14. Kedua alel normal
br"rmor
nya, dan kemungkinan mekanisme yang hilangnya fungsi gen ini berperan menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali. Kita memulai pembahasan ini dengan gen retinoblastoma (RB), prototipe gen penekan kanker/tumor yang pertama kali ditemukan. Serupa dengan banyak kemajuan di bidang kedokteran lain, penemuan gen penekan kanker berlangsung melalui penelitian terhadap suatu penyakit yang jarang, dalam hal ini retino-
blastoma, suatu tumor anak yang jarang ditemukan.
Diperlukan dua mutasi (hifs) untuk menghasilkan retinoblastoma. Keduanya melibatkan gen RB, yang
r
lokus RB harus diinaktifkan (duahits) agar retinoblastoma dapatmuncul (Gbr. 6-20), Pada kasus familiai, anak mewarisi satu salinan defektif gen RB di sel germinativr-rm; salinan lainnya normal. Retinoblastoma timbul apabila gen RB normal lenyap di retinoblas akibat mutasi somatik.
Karena pada keluarga retinoblastoma hanya di-
I
perlr-rkan satu mutasi somatik agar ekspresi pcnyakit terjadi, pewarisan familial mengikuti pola dominan arltosomal. Pada kasus sporadik, kedua ale1 RB normal hilang akibat mutasi somatik di salah sabu retinoblas. Hasil akhirnya sama: Sel retina yang kehilangan kedua salinan normal dari gen RB menjadi kanker.
BAB6NEOPLASMA'207 kehilnngan heterozigosifcs gen RB normal. Karena transformasi neoplastik berkaitan dengan hilangnya kedua salinan normal gen RB, gen ini dan gen penekan
kan efek di tahap G,
kanker lainnya juga disebut gen kanker resesif. Sinyal dan jalur transduksi sinyal untuk inhibisi pertumbuhan jauh lebih sedikit dipahami daripada sinyal/jalur untuk promosi pertumbuhan. Bagaimanapun, tidaklah salah apabila dianggap bahwa, serupa dengan sinyal mitogenik, sinyal yang menghambat pertumbuhan dapat berasal dari luar sel dan menggunakan reseptor, signnl transducer, dan regulator transkripsi inti sel tintuk menyelesaikan efeknya. Gen
mekanisme inhibisi pertumbuhan dan cara menghindarinya dimulai dengan berfokus pada gen RB.
penekan tumor tampaknya mengkode berbagai komponen pada jalur inhibisi pertnmbuhan ini. Secara prinsip, sinyal antipertr-rmbuhan dapat mencegah proliferasi sel melalui dua mekanisme komplementer. Sinyal antipertumbuhan dapat menyebabkan sel yang sedang membelah masuk ke dalam Go (tenang), yang selnya tersebut bertahan sampai isyarat ekstemal
diteiiti; protein tersebut berada dalntn bentulc
- S pada siklus sel. Seperti disinggung sebelumnya, transisi ini dikendalikan oleh protein RB, dan ada baiknya pembahasan kita mengenai
GEN FB DAN SIKLUS SEL Banyak yang telah diketahui tentang gen RB karena merupakan gen penekan tumor yang pertama kali ditemukan. Produk gen RB adalah suatu protein pengikat-DNA yang diekspresikan pada semua sel yang
terhipofosforilnsi nktif dan terhiperfosforilnsi tidnk aktil RB berfungsi sebagai rem
aktif. Pada keadaan
untuk menghambat melajunya sel dari fase G, ke
S
pada
siklus sel. Apabila sel dirangsang oleh faktor pertumbnhan, protein RB diinaktifkan melalui fosforilasi, rem dilepas, danselmelewati tahap G, * S. Saatmasuk fase S, sel bertekad (comn itted) untuk membelah tanpa memerlukan stimulasi faktor pertumbuhan tambahan. Selama fase M berikutnya, gllgrls fosfat dikeluarkan dari RB oleh fosfat selular sehingga kembali dihasilkan
mendorongnya masuk kembali ke siklus proliferasi. Mekanisme lain adalah sel mungkin masuk ke tahap pascamitotik dan berdiferensiasi serta kehilangan potensi replikatifnya. Sekarang telah jelas bahwa di tingkat molekular sinyal antipertr-rmbuhan menimbul-
bentuk RB terdefosforilasi.
Gs
, fi' .,,,,1.1"
INHIBITOR PERTUMBUHAN (rGF-p, TPs3. dil)
Gambar 6-21
i l I'i
\,,
,,-*
G2
/
FAKTOR PERTUMBUHAN (EGF. PDGF)
I I
Peran RB dalam mengaturfase G, S pada siklus sel. RB ter-
-
hipofosforilasi yang berikatan dengan faktor transkripsi E2F mengikat DNA dan menghambat
transkripsi gen yang produknya diperlukan untuk fase S siklus sel.
j
I
Merangsang
\i
\
I
n16
(tNKaa)
I _^__
.
dihambat oleh inhibitor CDK karena inhibitor ini menginaktifkan
kompleks siklin/CDK. Hampir semua sel kanker mempedihatkan
disregulasi pada fase G,
-
S
akibat mutasi di salah satu dari empat gen yang mengendalikan fosforilasi RB; gen ini(RB, CDK4,
l,.lenginat
-*.-..--.*
I .-;;;;;
p I atel et-d e rive
d g rowth
fa cto
r
(faktor pertumbuhan yang berasal
dari trombosit).
,/;' ./Mengaktifkan
1,
^*o,u
|
__"*!' ?_3,?!'
*
j
i:
{,": '' "trrslt"t"=*** '-
/ "\ fu*s
'i
\. f.S
=2F
$lilee@d i &
rtr}^
.tll \h .,
,
siklin D, dan CDKN2A lp16l) ditulis dalam boks. EGF, epidermal growth facfor (faktor pertumbuhan epidermis), PDGF,
,'
t,.,
I I
Apabila RB terfosforilasi oleh kompleks siklin D/CDK4, siklin D/ CDK6, dan siklin E/CDK2, RB membebaskan E2F. Yang terakhir ini kemudian mengaktifkan transkripsi gen fase S. Fosforilasi RB
G1
I
ii-inntt", coi"'-t
'ia';r,ri;
r*d{S4!
Aktivasi tra nskripsi
rrlqh.\
r-{"fr-
" ", ".;,'#'hsd,isd
#.S*,,"r si""
ffi ffi'*,,u-***,@**,r,,,,,',*,os& Tempat
E2F
Ii
Gen fase S
. -.r /-*----l>
Penghambatan transkripst
2O8T BAB6NEOPLASMA Dasar molekular efek pengereman ini telah diungkapkan secara rinci dan elegan. Sel tennng (quiescent, pada Go atau G,) mengandung RB bentuk terhipo' fosforilnsi yang innktif. Pnda ststtts ini, RB mencegah replikasi sel dengan mengikat, dan mungkin menyebabkan sekuestrssi, famili E2F dari faktor transkripsi. Apabila sel yang tenang ini dirangsang oleh faktor pertumbuhan, konsentrasi siklin D dan E (lihat sebelumnya) meningkat, dan aktivasi siklin D/CDK4, siklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2yang terjadi menyebabkan fosforilasi RB (Gbr. 6-21). RB benluk terhiperfosforilasi membebaskan faktor transkripsi E2F dan
mengaktifkan transkripsi beberapa gen sasaran. Apabila tidak terdapat protein RB, atau apabila kemampuannya untnk menyin gkirkan faktor transkripsi
terganggu akibat mutasi, rem molekular terhadap
siklus sel akan lepas, dan sel berpindah secara 'bersemangat'ke dalam fase S. Mutasi pada gen lain yang mengendalikan fosforilasi RB dapat mirip dengan efek hilangnya RB; gen
ini mengalami mutasi pada banyak kanker
yang
tampaknya memiliki gen RB normal. Sebagai contoh,
aktivasi siklin D atau CDK 4 akibat mutasi akan mendorong proliferasi sel melalui fasilitasi fosforilasi RB. Siklin D diekspresikan secara berlebihan di banyak
tumor karena translokasi atau amplifikasi gen. Inaktivasi CDKIs akibat mutasi juga dapat mendorong siklus sel melalui aktivasi tak-terkendali siklin dan CDK. Salah satu inhibitor tersebut, yang dikode oleh genCDKN2A (juga disebut inhibitor kinase 4 IINK4a]), sangat sering menjadi sasaran inaktivasi mutasional atau deletif pada berbagai tlrmor. Mutasi CDKN2A pada sel germinativum dilaporkan terjadi p ada2lo/o keluarga
rentan-melanoma. Delesi atau inaktivasi CDKI'l2A yang diperoleh secara somatis ditemukan pada 75% karsinoma pankreas; 40% hingga 70% glioblastoma; 50% kanker esofagus; dan20"h karsinoma paru nonsel kecil, sarkoma jaringan lunak, dan kanker kandung kemih. Paradigmn yang berkembnng adalah bahwn hilangnya kontrol siklus sel normsl merupaknn hnl pokok bagi trnnsformnsi keganasan dan bnhwa padn sebnginn besar kanker mnnusis paling sedikit snttr dari empat regulator kunci siklus sel (CDKN2A, siklin D, CDK4, RB) mengalami mutqsi. Pada sel yang mengandtrng mutasi dr CDKN2A, sikiin D, atau CDK4, fungsi gen RB terganggu walaupun gen RB itu sendiri tidak mengalami mutasi. Protein penyebab transformasi pada beberapa virus DNA onkogenik hewan dan manusia tampaknya bekerja, sebagian, dengan menetralkan aktivitas RB menghambat pertumbuhan. Antigen T besar poliomavirus dan SV40, protein EIA adenovirus, dan protein E7 virus papiloma manusia (humnn papillomnuirzs, HPV) berikatan dengan RB bentuk terhipofosforilasi. Protein RB, karena tidak mampu mengikat faktor transkripsi E2F, secara fungsional tidak berdaya, dan sel kehilangan kemampuannya mengalami inhibisi oleh sinyal antipertumbuhan yang disalurkan melalui jalur RB.
JALUR TFAAJSFORMING GROWTH FACTOR-p Walaupun telah banyak diketahui tentang sirkuit yang berperan sebagai rem bagi sikh.rs sel, molekul yang menyalurkan sinyal antiproliferasi ke sel masih beium
diketahui pasti. Yang paling dikenal adalah TCF-p, suatu anggota dari famili faktor perlumbuhan dimerik
yang mencakup, baik protein morfogenik tulang maupun aktivin. Pada sebagian besar sel epitel, endotel, danhematopoietik normal, TGF-B adalah inhibitor kuat bagi proliferasi. Molekul ini mengendalikan proses sel dengan berikatan dengan tiga reseptor, yang disebut tipe I,II, dsn III. Efek antiproliferasi TGF-B diperantarai terutama oleh pengendalian jalur RB. TCF-B menghentikan sel di fase G, sikius sel dengan merangsang produksi CDKi p15 dan dengan menghambat transkripsi CDK2, CDK4, serta siklin A dan E. Seperti dapat dilihat dari pembahasan kita sebelumnva, perubahan ini menyebabkan fosforilasi RB menlrrun dan siklus sel berhenti. Pada banyakbentr,rk kanker, efek jalur TGF-B menghambat pertumbuhan terganggu oleh mutasi di jalr"rr penghantar sinyal TGF-8. Mutasi ini dapat mengenai reseptor TGF-P tipe II atau molekul SMAD yang berfungsi menyalurkan sinyal antiproiiferasi dari reseptor ke inti sel. Mutasi yangmengenai reseptor tipe II ditemukan pada kanker kolon, lambung, dan endometrinm. Inaktivasi SMAD4, salah sattt dari 10 protein yang
berperan dalam penyaluran sinyai TCF-8, akibat mutasi sering ditemukan pada kanker pankreas. Pndn 100% kanker pnnkreas dnn 83% knnher lcolon, pnling tidok sntu komponen
jalur TGF-B mengnlnmi mtLtasi.
JALUR POLIPOSIS COLI ADENOMATOSA-B CATENIN Gen APC (poliposis coli adenomatosa), yang sering
hilang pada kanker kolon, menimbulkan efek antiproliferasi meialui cara yang tidak 1azim. Ini merupakan suatu protein sitoplasma yang fungsi utamanya adalah mengatur kadar intrasel B-katenin, sttatu protein yang memiliki banyak fungsi. Di satu pihak, Bkatenin berikatan dengan bagian sitoplasma dari Ekaderin, suabr-r protein permukaan yang mempertahankan perlekatan antarsel; di pihak lain, p-katenin dapat mengalami perpindahan ke inti sel dan mengaktifkan proliferasi sel. Di bagian ini, fokusnya adalah pada fungsi yang terakhir. B-Katenin adalah suatu komponen penting dari apa yang disebut sebagai jalur sinyal WNT seperti digambarkan pada Gambar 6-22. WNT adalah suatu faktor larut yang dapat memicu proli-
ferasi sel. WNT melakukannya dengan berikatan dengan reseptornya dan menyalurkan sinyal yang mencegah penguraian B-katenin; B-katenin kemudian dapat masuk ke dalam inti sel dan bekerja sebagai aktivator transkripsi bersama dengan molekul lain, yang disebut TcF (lihat Gbr. 6-228). Pada sel vang
BAB'6 NEOPLASMA I WNT
Reseptor WNT
ffiW
E-kaderin
Kompleks destruksi
209
q.#
H"
Sinyal
'ilffi
B-katenin
dE
APC
'*s
r44$, tqd+f
'#
B-katenin
P-katenin
*tt
j
Tidak ada proliferasi
Proliferasi
r,i
Proliferasi
Gambar 6-22 A-C. PeranAPC dalam mengendalikan stabilitas dan fungsi p:katenin. APC dan B-katenin adalah komponen jalur siny,al WNT. pada sel dalam keadaan istirahat (tidak terpajan ke WNT), B-katenin membentuk suatu kompleks rnakromolekul yang mengandung prctein ApC. Kompleks ini menyebabkan destruksi B-katenin, dan kadar intrasel B-katenin rendah. Apabile sel dirangsang oleh molekul \ jNT, kompleks desfruksi mengalami deaktivasi, dan tidak terjadi penguraian p-katenin sehingga kadar zat ire di dalam sitoplasma meningkat. l3-katenin masuk ke dalam inti sel tempatnya berikatan dengan TcF, suatu faktoriranskripsi yang mengaktilran beberapa gen yang berperan dalam
siklus sel. Apabila APC mengalami mutasi atau lenyap, tidak terjadi destruksi B-katenin. p-katenin berpindah ke Calarn inti se! dan mengaktifkan gen yang mendorong siklus sel, dan sel berperilaku seolah-olah mengalami stimulasiterus-menerus oieh jalurWNT.
tenang, yang tidak terpajan WNT, B-katenin di sitoplasma terurai olehkompLeks destntksi, yang APCnya merupakan salah satu bagian integralnya. Pada sel normal dalam keadaan istirahat, APC mencegah sinyal p-katenin dengan mendorong penguraian zat tersebtrt (lihat Gbr. 6-22A). Dengan hilangnya APC (pada sel ganas), penguraian B-katenin terhambat dan respons terhadap sinyal WNT terus diaktifkan (lihat Cbr. 6-22C). Hal ini menyeb abkan terj adinya transkrips i gen yang mendorong pertumbuhan, seperti siklin D1 dan MYC. APCberperilaku seperti suatu gen penekan tumor. Orang yang lahir dengan satu alel mutan membentuk ratusan sampai ribuan polip adenomatosa di kolon pada masa remaja atarl usia 20-an tahun. Satu atau
lebih poiip hampir selalu berubah menjadi ganas. Seperti gen penekan tumor lainnya, kedua salinan gen APC harus lenyap sebelum tumor dapat terbentuk. Seperti akan dibahas, agar kanker kolon dapat terbentuk harus terjadi mutasi lain. Mutasi APC ditemukan pada 70o/' hingga 80% kanker kolon sporadik. Kanker kolon yang memiliki gen APC normal mem-
perlihatkan mutasi pengaktifan pada B-katenin sehingga kanker tersebut refrakter terhadap efek merusakAPC.
GEN TP53: PENGAWAL GENOM Gen penekan tumor TP53 (dahulu p53) adalah salah satu gen yang paling sering mengalami mutasi pada kanker manusia. Gen ini memiliki banyak fr,rngsi dan tidak dapat diklasifikasikan dengan mudah ke dalam kelompok fungsional tertentu yang serupa dengan gen lain yang dijelaskan di bagian ini. TP53 dupnt menimbulkan efek antiproliferasi, tetapi ynng tidnk knlah penting, gen ini jttgn mengendnlikrm apoptosis. Secara mendasar, TP53 dapat dipandang sebagai suabu monitor sentral untuk stres, mengarahkan sel untuk memberikan tanggapan yang sesuai, baik bempa penghentian siklus sel maupun apoptosis. Berbagai stres dapat
memicu jalur respons TP53, termasuk anoksia, ekspresi onkogen yang tidak sesuai (misal, MYC), dan kernsak-
an pada integritas DNA. Dengan mengendalikan respons kerusakan DNA, TP53 berperan penting dalam
210. BAB 6
NEOPLASMA
Radiasi pengion Karsinogen
-
Mutaoen
/'\
t/-
r \
t' ,ri;i -w.'W at.*-*ll,
Gambar 6-23 Sei normal (TP53 normal)
Peran IP53 dalam memperbhan-
kan integritas genom. Aktivasi IP53 normal oleh zat yang merusak DNA atau oleh hipoksia
Sel dengan mutasi atau kehilangan TP53
: il".' ,.
;i;';
r
_
menyebabkan slklus sel berhenti
diG, dan terjadi perbaikan DNA,
II
melalui peningkatan transkripsi gen inhibitor kinase dependenGADD4 5. Berhasilnya perbaikan DNA menyebabkan sel melanju! kan siklus pembelahannya; apabila perbaikan DNA gagal, terjadi
hasilkan neoplasma ganas.
I
*
v
TP53 diaktifkan dan berikatan dengan DNA
Gen-gen dependen-TP53 tidak diaktifkan
I
v i-'
i I
aKivasigen EAXyang dipicu oleh TP53 dan menyebabkan apoptosis. Di selyang kehilangan atau
rusakan DNA tidak memicu sel untuk menghentikan siklus atau memperbaiki DNA, dan sel yang secara genetis cacat terus berproliferasi dan akhirnya meng-
Kerusakan DNA
I
siklin CDKNlA (p21) dan
mengalami mutasi IP53, ke-
Kerusakan DNA
Hipoksia
Peningkatantranskripsi gen-gen Sasaran
Pzt I (inhibitor
I
t Penghentian pada c1
l
lldaK
t
ada I Tidat
penghentian sikius
sel
i
"d" DNA perbaikan
I
+ Sel mutan
t_ ; rKspanst i I
dan muiasi tambahan
"t
Perbaikan berhasil
i '"# T
'dFr' ':*,
r.*,J,, '*'l'.*.rj'l Sel normal
mempertahankan integritas genom, seperti terlihat pada pembahasan berikut. TP53 normal di dalam sel yang tidak mengalami stres memiliki waktu paruh yang pendek (20 menit). Waktu-paruh yang pendek ini disebabkan oleh ikatan dengan MDM2, suahr protein yang mencari TP53 untr-rk
menghancurkannya. 7P53 mengalami modifikasi pascatranskripsi yang membebaskannya dari MDM2 dan meningkatkan waktu-paruhnya. Selama proses pembebasan dari MDM2, TP53 juga menjadi aktif sebagai suattr faktor transkripsi. Sudah ditemukan Iusinan gen yang transkripsinya dipicu oleh TP53. Gen tersebut dapat dikelompokkan menjadi dua kategori umum-gen yang menyebabkan penghentian sikh.rs sel dan gen yang menyebabkan apoptosis. Penghentinn siklus sel yang dipernntarai oleh TP53 dapnt dianggap sebagni respons primordial terhadnp kerusaknn DNA (Gbr. 6-23).Hal ini terjadi pada akhir fase G, dan disebabkan terutama oleh transkripsi CDKI
dependen-TPs3 CDKI{IA (p21). Cen CDKN 1 A,seperti
Apoptosis
Tumor ganas
telah dijelaskan, menghambat kompleks siklin/CDK dan mencegah fosforilasi RB yang penting agar sel dapat masuk ke fase G,. Penghentian sikius sel ini disambut baik karena "memberi napas" bagi sel untuk memperbaiki kerusakan DNA. TP53 juga membantu proses dengan menginduksi protein tertentu, seperti GADD45 (penghentian pertllmbuhan dan kerusakan
DNA), yang membantu perbaikan DNA. Apabila kerusakan DNA berhasil diperbaiki, TP53 meningkatkan (upregulate) transkripsi MDM2, yang kemudian menekan (down-regulate) TP53, sehingga hambatan terhadap siklus sel dapat dihilangkan. Apabila selama jeda kerusoknn DI,IA tidak dnpat diperbaiki, TP53 normal mengarahkan sel ke "Iiang ktLbur" dengnn memicu apoptosis. Protein ini melakukannya dengan memicu gen pencetus apoptosis seperti BAX (akan dijelaskan). Bagaimana TP53 mendeteksi kerusakan DNA dan bagaimana gen tersebut menilai kelayakan perbaikan DNA masih belum dipahami sepenuhnya. Salah satu sensor kerusakan DNA semacam ini mungkin adalah
BAB6NEOPLASMAI2l'I protein ATM yang mengalami mutasi pada ataksiatelangiektasia. Pasien dengan ataksia-teiangiektasia tidak mampu memperbaiki kerusakan akibat sinar X. Protein ATM dapat mengikat DNA yang rusak dan memfosforilasi TP53. Dapat dipertimbangkan bahwa pasien dengan ataksia-telangiektasia tidak dapat mem-
perbaiki kerusakan DNA karena sensor ATM tidak dapat memicu jalur TP53. Selain sensor terhadap kerusakan awal, TP53 hams memiliki "teman" yang dapat memberi tahunya apakah apoptosis perlu dimulai. Secarn singkat, TP53 mendeteksi kerusnkan DNA melnlni meknnisme yang tidnk diketohtLi dsn membanttt perbaiknn DNA dengan menyebabknn penghentinn G, dnn memicu gen y{tng memperbniki DI,IA. Sel ynng mengnlnmi kerusokon DNA dnn tidak dapat diperbniki diarnhkan oleh TP53 untuk mengalami apoptosis (lihnt Gbr. 6-23). Berdasnrkan aktiaitas ini, TP53 layak disebtrt "pengawal genom". Apnbiln terjndi kehilnngnn TP53 secsra homozigot, kerusnksn DNA tidak dapat diperboiki dan mutasi akan terfiksnsi di sel ynng membelah sehingga sel aksn mssulc jalan sattr nrah menujtr transformnsi kegnnnsan. Pentingnya TP53 dalam mengontrol karsinogenesis
dibuktikan oleh kenvataan bahwa lebih dari
70%
kanker pada manusia memperlihatkan cacat pada gen ini, dan sisanya memperlihatkan cacat pada gen yang terletak di sebelahhulu atau hilir dari TP53. Kehilangan gen TP53 secara homozigot ditemukan pada hampir semua jenis kanker, termasuk karsinoma paru, kolon, dan payudara-tiga penyebab utama kematian akibat kanker. Pada sebagian besar kasus, sel somatik mengalami mutasi inaktivasi yang mengenai kedua alel TP53. Yang lebih jarang ditemukan adalah pasien yang mewarisi satu alel mutan TP53. Seperti gen RB, pe-
warisan satu alel mutan merupakan predisposisi terbentuknya tumor ganas karena hanya diperlukan satu hit tambahan untuk menginaktifkan alel kedua yang normal. Orang seperti ini, yang dikatakan mengalami sindrom Li-Fraumenl, memperlihatkan peningkatan risiko 25 kali lipat mengidap tumor ganas pada usia 50 tahun dibandingkan dengan populasi Lrmum. Berbeda dengan pasien yang mewarisi satu alel RB mutan, spektrum tumor yang timbul pada pasien
sindrom Li-Fraumeni bervariasi; jenis tumor tersering adalah sarkoma, kanker payudara, leukemia, tumor otak, dan karsinoma korteks adrenal. Dibandingkan dengan tumor sporadik, tumor yang mengenai pasien sindrom Li-Fraumeni timbul pada usia lebih muda, dan pasien tersebut mungkin mengidap tumor primer multipel. Seperti protein RB, TP53 normal juga dapat dibuat nonfungsional oleh beberapa virus DNA tertentu. Protein yang dikode oleh HPV onkogenik, virus hepatitis B (HBV), dan mungkin virus Epstein-Barr (EBV) dapat mengikat protein TP53 normal dan menghilangkan fungsi protektifnya. Oleh karena itu, virus DNA dapat "menumbangkan" dua dari gen penekan tumor yang paling dikenal, RB dan TP53.
Menghindar dari Apoptosis Akumulasi sel neoplastik dapat terjadi tidak saja karena aktivasi onkogen yang mendorong pertumbuhan tumor atau inaktivasi gen penekan tumor yang menekan pertumbuhan, tetapi juga karena mutasi di gen yang mengendalikan apoptosis. Seperti pertumbuhan sel yang dikendalikan oleh gen pendorong dan penekan pertumbuhan, kelangsungan hidup sel juga dikendalikan oleh genyang mendorong dan meng-
hambat apoptosis. Telah berhasil diidentifikasi suatu
famiii besar gen yang mengendalikan apoptosis. Sebelum kita dapat memahami bagaimana sel tumor
menghindari apoptosis, ada baiknya kita mengkaji ulang (Bab 1) secara singkat jalur biokimiawi yang menuju apoptosis. Gambar 6-24 memperlihatkan, dalam bentuk sederhana, rangkaian kejadian yang menyebabkan apoptosis oleh sinyal melalui reseptor kematian CD95 (Fas) dan oleh kerusakan DNA. Saat berikatan dengan ligannya, CD95L, CD95 mengalami trimerisasi, dan domain kematirm sitoplasmanya menarik protein adaptor intrasel FADD. Protein ini merekrut prokaspase (procaspnse) 8 untuk membentuk kompleks sinyal penginduksi-kematian, Prokaspase 8 diaktifkan oleh pemisahan menjadi dua subunit yang lebih kecil. Kaspase 8 mengaktifkan berbagai kaspase di hilir seperti kaspase 3, suatu kaspnse eksekutor tipikal yang memecah DNA dan substrat lain yang menyebabkan kematian sel. Jalur lain apoptosis dipicu oleh kerusakan DNA (dan kausa lain, seperti kektirangan faktor pertumbuhan). Mitokondria berperan penting di jaltrr ini dengan membebaskan sitokrom c, yang akhirnya membentuk sr-ratu kompleks dengan cpoptosis-indttcing foctor I (APAF-1), prokaspase 9, dan ATP. Di dalam kompleks ini, prokaspase 9 diaktifkan menjadi kaspase 9,yangkemudian memicu kaspase 3 (di mana kedua jalr"rr berpadu). Pembebasan sitokrom c diperkirakan merupakan kejadian kunci dalam apoptosis, dan hal ini dikendalikan oleh gen pada famtllBCL2. Beberapa anggota famili ini (misal, BCL2, BCL-X) menghambat apoptosis dengan mencegah pembebasan sitokrom c, sedangkan yang lain, seperti BAD, BAX, dan BID, mencetuskan apoptosis dengan mendorong pelepasan c sitokrom. Efek proapoptotik dariTPi3 yang dipicu oleh kemsakan DNA tampaknya diperantarai oleh peningkatan sintesis BAX. Demikian juga, kaspase 8 mengaktifkanprotein proapoptotik BID. Dalam kerangka ini, dapat diperlihatkan bagaimana sel kanker mengacaukan apoptosis di banyak tempat (lihat Gbr. 6-24). Dimulai dari permukaan, penurunan kadar CD95 pada karsinoma hepatoselular
menyebabkan sel tumor kurang rentan terhadap apoptosis oleh FasL. Kadar CD95 dialr-rr" oleh TP53, dan
hilangnya TP53 mungkin berperan menyebabkan penurunan CD95. Beberapa tumor memperlihatkan peningkatan kadar FLIP, suatu protein yang dapat mengikat kompleks pemicu-kematian dan mencegah pengaktifan kaspase 8. Dari semua gen, mtrngkinyang sudsh dipnstikan adnlah pernn BCL2 dnlnm me-
212I BAB 6
NEOPLASMA . tracl
Stres Radiasi Bahan kimia
j
il
;,#fjisf*tillflthllfi,.ffilfii
, -- Fas {CD95) {r,*h
#tiijiiffi r,,!ii:
ffi*" .fiiliJ:T".#,inl,l '4f,ffiProtasnas" {.,^
il
ffi#ffi
Fffi#
i;ri
ii;/,;,ii ilirrriil{irtl4 n:lri};i,::r ;:,iil1t,
j/il,,l'r:./i.:,":.1i"il";,!,!1
Kerusakan DNA
H
,::!-i
i
e
Respons
rpssfi
'#
,*}ffi
Kaspase
I Mitokondria Sitokrom c 'APAF-1
{e)
r
Kaspase 3
i
t ^'^^"^' ^' - ^- - - - -
i Substrat kematian i
|
i
.:
I
Y
l--"-
i
Apoptosis
i
Gambar 6-24 Skema ringkas jalur apoptosis yang diinduksi oleh reseptor CD95 dan dipicu oleh kerusakan DNA serta mekanisme yang digunakan oleh sel tumor untuk menghindari kematian sel. (1 ) Penurunan kadar CD95. (2) lnaktivasi kompleks sinyal pemicu-kematian oleh protien FLICE.
(3) Berkurangnya sitokrom c yang keluar dari mitokondria akibat peningkatan BCL2. (4) Penurunan kadar BAX proapoptotik akibat hilangnya TP53. (5) Hilangnya APAF-1 . (6) Peningkatan inhibitor apoptosis (lAP).
lindungi sel ttrmor dari apoptosls. Seperti akan di-
berat imunoglobulin ditemukan, juga berperan dalam limfoma Burkitt. Berdekatannya letak lokus yang secara transkripsional aktif ini dengan BCL2 (terletak di 18q21) menyebabkan ekspresi berlebihan protein BCL2. Ekspresi berlebihan protein BCL2 melindungi limfosit dari
sebagian diperantarai oleh pengaktivan transkripsional BAX. Baru-baru ini ditemukan dua mekanisme baru yang digunakan sel tumor untuk menghindari apoptosis. Sel melanoma tertentu mengalami kehilangan APAF-1, menghambat j alur mi tokondria-sitokrom c. Sel ini resisten terhadap apoptosis yang diinduksi oleh TP53. Akhirnya, pada beberapa tnmor, terjadi peningkatan transkripsional inhibitor apoptosis yang menyebabkan inaktivasi kaspase. Peningkatan ini
apoptosis dan menyebabkan sel tersebut bertahan hidup lama; terjadi akumulasiberkelanjutan limfosit B
mukosa (apa yang disebut sebagai MALT lymphomn)
yang menyebabkan limfadenopati dan infi-ltrasi
akibat translokasi t(11;18).
bicarakan, sekitar 85% dari iimfoma sel B tipe folikular (Bab i2) memperlihatkan translokasi khas t(1a;18)
(q32;q27).Ingatlah bahwa I4q32, tempat gen rantai
terjadi pada limfoma tertentu di jaringan limfoid
surnsurn tulang. Karena lirnfoma dengan ekspresi BCL2
yang berlebihan timbul sebagian besar karena berkurangnya kematian sel bukan proliferasi sel yang berlebihan, limfoma ini cenderung ifidolen (tumbuh lambat) dibandingkan dengan limfoma pada umumnya.
Seperti telah disebutkan, TP53 adelqh suatu gen proapoptotik penting yang memicu apoptosis padn sel yang tidak tnnmpLt memperbaiki DNA. Kerja TP53
Kernampuan Replikasi Tanpa Batas Seperti telah dibicarakan di bagian mengenai penrlaan sel (Bab 1), sebagian besar sel manusia normal memiliki kapasitas menggandakan diri 60 sampai 70 kali. Setelah ibu, sel kehilangan kernampuan membelah diri dan masuk masa pensiun nonreplikatif . Fenomena
BAB6NEOPLASMA'213 ini dianggap terjadi karena pemendekan progresif telomer di ujung-ujung kromosom. Pada setiap kali pembelahan, telomer memendek, dan setelah titik
Bagaimana suatu tumor yang sedang tumbuh membentuk aliran darahnya? Beberapa penelitian menunjtikkan bahwa tumor mengandung faktor yang
tertentu, hilangnya telomer menyebabkan kelainan
mampu memenganrJri seluruh rangkaian kejadian yang berperan dalam pembentukan kapiler baru (Bab 3).
masif kromosom dan kematian. Menuanya fibroblas manusia dalam biakan dapat dihindari secara parsial dengan melumpuhkan gen RB dan TP53. Namun, sel
ini akhirnya juga mengalami suatu krisis, yang ditandai dengan kematian sel masif. Dapat diperkirakan bahwa agar tLlmor tumbuh tanpa batas, seperti yang biasanya terjadi, hilangnya hal-hal yang membatasi pertumbtrhan belumlah memadai. Sel twnor iugn harus
tn(nL'ipt0k0tt cnrfl untuk mtnghindnr
rliri-
proses
penunan;halini diperoleh dengan rirengaktifkan enzim telomerase, yang dapat mempertahankan panjang telomer. Telomerase aktif pada sel bakal normal, tetapi
tidak ditemukan pada sebagian besar sel somatik. Sebaliknya, di hampir semlla jenis kanker ukuran telomer dapat dipertahankan. Pada 85% hingga 95% kanker, hal ini disebabkan oleh peningkatan enzim telo-
merase. Beberapa tumor menggunakan cara lain. Relevansi aktivasi telomerase in aiao dibuktikan oleh eksperimen pada mencit. Mencit yang kehilangan CDKN2A (p16,INK4A) secara homozigot mengidap tumor apabila terpajan karsinogen. Apabila mencit yang "tidak memiliki aktivitas" CDKN2A (CDKN2A
Faktor angiogenik terkait-tumor (tumor sssocinted nngiogenic facfor) mungkin dihasilkan oleh sel tumor atau mungkin berasal dari sel radang (misal, makrofag) yang menyebuk tumor. Dari sekitar selusin faktor angiogenik terkait-tumor, dua yang paiing penting adalah asscular endothelinl growth factor (VEGF, faktor pertumbuhan endotel vaskular) dan bnsic fibroblnst growth fnctor. Sekarang telah jelas bahwa sel tumor tidak saja menghasilkan faktor angiogenik, tetapi jr_rga menginduksi molekul antiangiogenesis. Pnrodigmn yang ffiLtncul sdnlah bnhzua pertumbuhnn tumor dikendalikon oleh keseimbnngnn nntnrn fnktor angiogenik dnn faktor yang menghambnt nngiogcncsis. Faktor antiangiogenesis, seperti trombospondin-1, mungkin dihasilkan oleh sel tnmor itu sendiri, atau produksinya mungkin dipicu oleh sel Lumor. Kategori yang terakhir mencakup angiostatin, endostatin, dan vaskulostatin. Ketiga inhibitor angiogenesis yang poten ini masing-masing berasal dari pengtiraian plasminogen, kolagen, dan transtiretin secara proteolitis. Pada awal pertumbr-rhannya, sebagian besar tumor
knock-out) disilang dengan mencit "yang tidak memiiiki aktivitas" telomerase (telomerase knock-out), insidensi
manusia tidak memicu angiogenesis. Tumor tetap kecil
tumor sangat menurun, dan tumor yang terbentuk memperlihatkan susunan kariotipe yang parah.
angiogenic switch yang mengakhiri stadium qttiesct'nce vaskular. Dasar molekular ongiogenic szuitch ini masih
Terjadinya Angiogenesis Berkelanjutan Bahkan dengan semua kelainan genetik yang dibahas sebelumnya, fumor tidak dapat membesar lebih dari 1 sampai 2 mm (garis tengah atau ketebalan), kecuali apabila tumor memiliki vaskularisasi. Diperkirakan zona 1 sampai 2 mm merupakan jarak maksimum daripembuluh darah yang dapat ditempuh oleh oksigen dan nutrien melalui proses difusi. Di atas ukuran ini, tumor akan sulit membesar tanpa vaskularisasi karena hipoksia memicu apoptosis dengan mengaktifkan TP53 (lihat bahasan sebelumnya). Neovaskularisasi memiliki efek ganda pada pertumbuhan tumor:
Perfusi menyalurkan nutrien dan oksigen, dan sel endotel yang baru terbenluk merangsang pertr"rmbuhan sel br"rmor di sekitamya dengan mengeluarkan berbagai
polipeptida, seperti insulin-like growth factor (faktor pertumbuhan mirip insuiin), PDGF, granulocyte-mccrophage colony-stimulating fnctor (GM-CSF, faktor perangsang koloni granulosit-makrofag), dan inierleukin-1 ([-1). Angiogenesis dibutuhkan tidak saja untuk keberlanjutan pertumbuhan tumor, tetapi juga untuk metastasis. Tanpa akses ke pembuluh darah, sel tumor tidak dapat bermetastasis . Angiogenesis mcrupnknn aspek biologik yang snngat penting pada keganusan.
atau
in situ
selama bertahun-tahun sampai terjadi
belum jelas seluruhnya, tetapi mungkin melibatkan peningkatan produksi faktor angiogenik atau hilangnya inhibitor angiogenesis. Gen TP53 ruild-type tampaknya menghambat angiogenesis dengan meng-
induksi sintesis molekul antiangiogenik trombospondin-1. Pada mutasi inaktivasi kedua alel Tp5J (suatu proses yang sering terjadi pada banyak kanker),
kadar trombospondin-1 sangat berkurang sehingga keseimbangan condong ke faktor angiogenik. Hipoksia di dalam tumor yang sedang tumbuh memudahkan terjadinya angiogenesis melalui pembebasan hypoxin-indtrcible factor-1 (HIF-1). HIF-1 me-
ngendalikan transkripsi VEGF. Transkripsi VEGF juga berada di bawah kendali onkogen R,45, dan aktivasi R-4S akan meningkatkan produksi VEGF. Protease juga berperan dalam mengendalikan keseimbangan antara faktor angiogenik dan antiangiogenesis. Banyak protease dapat membebaskan basic fibroblast growth fnctor yang tersimpan di dalam matriks ekstrasel (ECM); sebaliknya, pemecahan plasmin akan menghasilkan angiostatin, suatu inhibitor angiogenesis yang poten. Karena peran penting angiogenesis dalam perturnbuhan tumor, banyak perhatian yang dicurahkan pada terapi antiangiogenesis. Hasil sementara dari penelitian
terkini terhadap beberapa inhibitor angiogenesis tampaknya menjanjikan, dan masih banyak hasil penelitian yang dinanti.
2145 BAB 6
NEOPLASMA
Kemampuan Melakukan lnvasi dan Metastasis Penyebaran tumor adalah suatu proses rumit yang melibatkan serangkaian tahapan seperti diperlihatkan pada Gambar 6-25. Dapatdiperkirakan bahwa rangkai-
an tahapan ini dapat diinterupsi di semua tahapan, baik oleh faktor terkait-pejamu maupun faktor terkaittumor. Seperti akan dibahas, sel di dalam tumorbersifat heterogen dalam kaitannya dengan kemampuan bermetastasis. Hanya subklona tertentu yang memiliki kombinasi produk gen yang tepat untuk dapat menyelesaikan seluruh tahapan seperti disajikan pada G anb ar 6-25. Untuk kepen tingan p embahasan, j enj ang metastatik dapat dibagi lagi menjadi dua fase: invasi
TUMOR PRiMER
o
Sei yang mengalami transformasi
Ekspansi klonal, pertumbuhan, diversifikasi, anglogenesrs I
i Membran basal \
Subklona metastatrk
t Perlekatan dan invasi membran basal
t
Perjalanan melewati matriks ekstrasel
matriks ekstrasel serta penyebaran dan pergerakan sel tumor menuju sasaran melalui pembuluh darah.
I
+
lntravasasi I
I
INVASI MATRIKS EKSTRASEL Seperti telah banyak diketahui, jaringan manttsia tersusun menjadi serangkaian kompartemen yang dipisahkan satu sama lain oleh dua jenis matriks ekstrasel (ECM): membran basal dan jaringan ikat interstisium. Walaupun tertata secara berlainan, tiaptiap komponen ECM ini terdiri atas kolagen, glikoprotein, dan proteoglikan. Pada Gambar 6-26 diper' lihatkan bahwa sel tumor harus berinteraksi dengan
i
lnteraksi dengan sel iimfoid pejamu
Trombosit Matriks ekstrasel
Langkah pertama dalam jenjang metastatik adalah nya, E-kaderin bekeqa sebagai lem antarsel, dan bagian E-kaderin yang berada di sitoplasma berikatan dengan
B-katenin (lihat Gbr. 6-22). Molekul E-kaderin yang berdekatan mempertahankan agar sel tetap menyatll, sedangkan perlekatan homotipik yang diperantarai oleh E-kaderin menyalurkan sinyal antipertumbuhan melalui B-katenin. B-Kateninbebas dapat mengaktifkan transkripsi gen yang mendorong pertumbuhan. FtLngsi E-ksderin lenynp di hampir settua ksnker sel epitel,
bsik akibat mutnsi innktiuasi gen E-kaderin maupun oleh aktiassi gen p-katenin. Perubahan pola ekspresi molekul perekat sel lainnya pada superfamili imunoglobulin (Bab 2) juga berperan menyebabkan invasi. Sebagai contoh, pada neuroblastoma dan kanker paru sel kecil, terjadi perubahan dari isoform neursl cell
I
I Perlekaian i
I I
Y
Endapan metastatik I
I
Angiogenesis I
i Pertumbuhan
lain matriks
merenggangnUn sel tumor. Seperti disinggung sebelum-
Embolus sel tumor
f
selesaikan dalam empat langkah (lihat Cbr. 6-26): sel tumor satu sama
--
Ekstravasasi
mor mengalami ekstravasasi di tempat yang jauh. Invasi ECM merupakan suatu proses aktif yang di-
1. Terlepasnya
I
{
ke membran basal
ECM di beberapa tahapan daiam jenjang metastatik. Suatu karsinoma mula-mula harus melewati membran basal di bawahnya, kemudian berjalan melintasi j aringan ikat interstisium, dan akhirnya memperoleh akses ke sirkulasi dengan menembtts membran basal pembuluh darah. Siklus ini beruiang saat embolus sel tu-
2. Melekatnya sel bumor ke komponen 3. Penguraian ECM 4. Migrasi sel tumor
I
Limfosit pejamu
Gambar 6-25 Jenjang metastatik. llustrasi skematik rangkaian langkah yang berperan dalam penyebaran tumor secara hematogen.
(N-CAM, molekul perekat sel saraf) yang sangat adhesif menjadi isoform yang kurang
sdhesion molecule
adhesif. Langkah kedua, melekatnya sel tumor ke berbagai protein ECM, seperti laminin dan fibronektin, penting untuk invasi dan metastasis. Sel epitel normal memiliki reseptor unluk laminin membran basal y*g terpolarisasi di permukaanbasalnya. Sebaliknya, se1 karsinoma memiliki lebihbanyak reseptor, dan reseptor ini tersebar di seluruh membran sel. Terdapat korelasi antara kepadatan reseptor laminin di sel karsinoma payudara dan metastasis kelenjar getahbening. Perubahan pola
BAB6NEOPLASMA
'215
ekspresi integrin juga mendorong invasi. pada banyak sei karsinoma, perlekatan ke stroma dipermudah oleh hilangnya integrin yang berikatan dengan ECM normal dan digantikannya integrin tersebut oleh integrin
A, MERENGGANGNYA TAUT ANTARSEL
yangberikatan dengan ECM yang telah dir.rraikan oleh protease.
Langkah ketiga dalam invasi adalah degradasi lokal membran basal dan jaringan ikat interstisium. Sel tr-r-
mor itu sendiri mengeluarkan enzim proteolitik atar_r menginduksi sel pejamu (misal, fibroblas) untuk mengeluarkan protease. Beberapa enzim penghancur
matriks yang disebut metnloprote.inast:, termasuk
i
gelatinase, kolagenase, dan stromelisin, iktrt berperan. Kolagenase tipe IV adalah suatu gelatinase yang memecah kolagen tipe iV epitel dan membran basal vaskular. Tumor jinak payudara, kolon, dan lambung
B. PERLEKATAN
hanya sedikit memperlihatkan aktivitas kolagenase tipe IV, sedangkan padanan ganasnya memperlihatkan ekspresi berlebihan enzim ini. Sementara itu, kadar in-
hibitor metaloproteinase berkurang sehingga ke-
Kolagen rrpe
lV
seimbangan bergeser ke arah penghancuran jaringan. Hal sempa juga ditemukan pada protease lain, termasuk katepsin D. Ekspresi berlebihan katepsin D ditemukan pada kanker payudara invasif. Berdasarkan pengamatan ini, dilakukan upaya untuk menggunakan inhibitor protease sebagai terapi kanker. Pergerakan, tahap terakhir pada invasi, mendorong _ sel ttimor berjalan menembns membran basal yang telah rusak dan matriks yang telah mengalami iisis. Migrasi tampaknya diperantarai oleh berbagai sitokin yang berasal dari sel trlmor, misalnya faktor motilitas autokrin. Selain itu, produk penguraian komponen matriks (misal, kolagen, Iaminin) dan sebargian faktor pertumbr-rhan (misal, irLsulin-lilce grotuth fnctor I dan 11) memiliki aktirritas kemotaktik untlrk sel tumor. Sel stroma juga menghasilkan efektor parakrin untuk motilitas sel, seperti hepntocyte growth factor/scotter fnctor (HGF /SCF), yang berikatan dengan reseptor di sel bumor, Konsentrasi HGF/SCF meningkat di bagian tepi tumor otak yang sangat invasif, glioblastoma multi-
Reseptor frbrone
PENGURAiAN rhrh"",i,
Kolagenase tipe lV
'$1 i,t"
i
-/"f'-"**q'
;/.{,ti' .*'d =F-k,.t ",tt 'iii:qit"=t
'D. t4tcRAst
forma, yang mendukung peran faktor ini dalam motilitas tumor.
PENYEBARAN VASKULAR DAN SASARAN SEL TUMOR
iffi5ruu6-15ffi;
n'':;,"
A-D. Gambaran skematik rangkaian kejadian dalam invasi membran basal epitel oleh sel tumor. Sel tumorterlepas satu sama lain karena
Saat berada di dalam sirkulasi, sel tumor rentan terhadap destruksi olel'r sel imun pejamu (dibahas kemudian). Di dalam aliran darah, sebagian sel trimor membentuk embolus dengan membentuk gurnpalan dan melekat ke leukosit, terutama trombosit; sel tirmor yang menggumpal tersebut akan sedikit banyak memperoleh perlindungan dari serangan sel efektor antihrntor pejamu. Namun, sebagian besar sel h-rmor masuk dalam sirkulasi sendiri-sendiri, Ekstravasasi sel
berkurangnya daya lekat, kemudian melekat ke membran basal melalui reseptor laminin dan mengeluarkan enzim proteolitik,
tumor bebas atau embolus sel memerlukan perlekatan ke endotei vaskular yang diikr-rti oleh pergerakan me-
i
*"d:"
#
1 Faktor motilitas {# auiokrin
Gambar 6-26
termasuk kolagenase tipe lV dan aKivator plasminogen. Selanjutnya, terjadi penghancuran membran basaldan migrasi sel.
ialui membran basal dengan mekanisme yang serupa dengan yang berperan dalam invasi.
216.
BAB 6 NEOPLASMA DNA. Saat suatu untaiDNA sedang diperbaiki, gen ini berfungsi sebagai "pemeriksa ejaan" ' Sebagai contoh, apabila terjadi kesalahan pemadanan C dengan T dan bukan seperti normalnya A dengan T, gen perbaikan ini akan mengoreksi defek. Tanpa para "korektor" ini, akan terjadi akumulasi kesalah-
Tempat ekstravasasi dan distribusi organ pada metastasis umumnya dapat diperkirakan berdasarkan lokasi tumor primer dan drainase vaskular atau limfenya. Namun, padabanyak kasus, jalur alami drainase tidak mudah menjelaskan distribusi metastasis' Seperti disinggung sebelumnya, sebagian tumor (misal, kanker paru) cenderung menyebar ke adrenal, tetapi hampir tidak pemah ke otot rangka .Tropisme organ semacam ini mungkinberkaitan dengan ekspresi oleh sel tumor molekul perekat yang ligannya banyak diekspresikan oleh endotel organ sasaran. Mekanisme baru lainnya
an dibeberapa gen, termasuk protoonkogen dan gen penekan tumor. Pada HNPCC ditemukan mutasi pada paling sedikit lima gen yang memperbaiki ketidakcocokan DNA (Bab 15). Tiap-tiap individtr yang terkena mewarisi satu salinan defektif pada satu dari beberapa gen perbaikan ketidakcocokan
pada penyebaran spesifik-tempat ini melibatkan berbagai kemokh dan reseptomya. Kemokin berperan dalam gerakan terarah (kemotaksis) leukosit (Bab 2)'
DNA dan mengalami mutasi kedua di
Tampaknya sel kanker juga membaca bab ihr dan menggunakan tipuan serupa untuk menujtt ke jaringan ter-
tenlu. Sel kanker payudara manusia mengekspresikan gen reseptor kemokin CXCR4 dan CCRT dengan kadar
tinggi. Ligan unbuk reseptor ini (yaitu kemokin CCL21 dan CXCL12) banyak diekspresikan hanya di organ tempat sel kanker pa1'udara bermetastasis' Berdasarkan fakta ini, diperkirakanblokade reseptor kemokin dapat menghambat metastasis. Walaupun demlkian, untuk sebagian besar kanker, lokalisasi pasti metastasis tidak
r
dapat diperkirakan. Jelaslah, banyak tumor yangbelum membaca semuabab di dalambuku teks patologil
Instabilitas Genom-Hal Yang Memungkinkan Keganasan Bagian sebelumnya membahas enam gambaran
secara harfiah "berenang" dalam agen lingkungan
r
sindrom Bloom, ataksia-telangiektasia, dan anemia
Fanconi ditandai dengan kepekaan berlebihan terhadap zat perusak DNA yang lain, seperti radiasi pengion (sindrom Bloom dan ataksia-telangiektasia), atav zat yang menyebabkan ikatan-silang pada DNA, misalnya nitrogen mustard (anemia Fanconi). Fenotipe penyakit kelompok ini rumit dan
normal memperbaiki kerusakan DNA. Walaupun jawaban definitif untuk asal dan akumulasi mutasi penyebab kanker masih belum tersedia, tampaknya kecenderungan untuk mengalami mutasi terjadi akibat kelainan (samar atau nyata) pada kemampuan mem-
mencakup, selain rentan terhadap kanker, gambaran seperti gejala saraf (ataksia-telangiektasia), anemia (anemia Fanconi), dan cacat perkembangan
perbaiki DNA. Pentingnya perbaikan DNA dalam mempertahankan integritas genom ditekankan oleh bebeiapa gangguan herediter yang gen pengkode proteinnya yang rusak terlibat pada perbaikan DNA' Orang yang tahir dengan mutssi herediter protein untui memperbaiki DI'IA semacam ini sangnt berisiko mengalami knnker. Contohnya sebagai berikut: Peran gen perbaikan DNA dalam predisposisi , kanker digambarkan secara dramatis oleh sindrom karsinoma koion nonpoliposis herediter (her editary nonpolyposis colon carcinorza, HNPCC)' Gangguan ini ditandai dengan karsinoma kolon familial yang terutama mengenai sekum dan kolon proksimal (Bab 15), yang terjadi akibat defek pada gen yang berperan dalam perbaikan ketidakcocokan
nyebabkan xeroderma pigmentosum. Selain contoh yang telah disebutkan, sekelompok
gangguan resesif autosomal yang terdiri atas
yang mutagenik (misai, zatktmia, radiasi, sinar matairari), perjumpaan ini jarangberakhir dengan timbulnya 'kanker. Keadaan ini terjadi karena kemampuan se1
tr
epitel
ifr-r, gen
peran dalam perbaikan eksisi nukleotida, dan hilangnya salah satu secara herediter dapat me-
penentu pada keganasan serta perubahan genetik yang bertanggungjawab untuk ciri fenotipe sel kanker. Bagai-
mana mtttasi tersebut muncul? Walaupun manusia
se1
perbaikan DNA berperilaku mirip dengan gen penekan lumor dalam modus pewarisannya, tetapi berbeda dengan gen penekan tumor (dan onkogen), gen ini memengaruhi pertumbuhan sel secara tidak langsung-dengan membiarkan mutasi di gen lain saat proses pembelahan sel normal. Pada HNPCC, gen BAX dan reseptor TGF-B tipe II, vang mengendalikan pertumbuhan sel dan apoptosis, mengalami mutasi. Pasien dengan gangguan herediter lain, xeroderma pigmentosum, berisiko tinggi mengalami kanker di kulit yang terpajan sinar ultraviolet (UV) yang terdapat dalam sinar matahari. Dasar gangguan ini juga adalah gangguan perbaikan DNA' Sinar UV menyebabkan ikatan-silang residu pirimidin yang menghambat replikasi DNA normal. Kerusakan DNA semacam ini diperbaiki oleh sistem perbaikan eksisi nukleotida. Beberapa protein dan gen berkolon. Oleh karena
!
(sindrom Bloom). Gen ataksia-telangiektasia tampaknya mengendalikan beberapa proses/ termasuk fungsi normal gen TP53. Seperti telah dibicarakan, diperlukan ATM agar sel dapat mendeteksi kerusakan DNA dan mengaktifkan TP53. Bukti adanya peran gen perbaikan DNA dalam pembentukan kanker juga datang dari penelitian ierhadap kanker payudara herediter. Mutasi di dua gen, BRCAI dan BRCA2,mempakan penyebab pada
80% kanker payudara familial. Seiain kanker payudara, perempuan dengan mutasi BRCA1 memiliki risiko yang secara substansial lebih tinggi mengidap kanker ovarium, dan lelaki memiliki pe-
BAB6NEOPLASMA'217 ningkatan ringan risiko kanker prostat. Demikian juga, mutasi pada gen BRCA2 meningkatan risiko kanker payudara pada lelaki dan perempuan serta kanker ovarium, prostat, pankreas, saluran empedu, lambung, dan melanosit. Meskipun fungsi gen ini
belum sepenuhnya dipahami, semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa gen ini mengendalikan perbaikan DNA. Sel yang tidak memiliki gen ini mengalami pemutusan kromosom dan aneuploidi berat. BRCAl berinteraksi dengan beberapa protein di jalur perbaikan DNA, termasuk protein ATM yang telah disinggung sebelumnya. Bukti yang sekarang ada menunjukkan bahwa BRCAl adalah bagian dari suatu kompleks multiprotein yang sangat penting bagi perbaikan kerusakan untai-ganda dalam kromosom. Serupa dengan gen penekan tumor lainnya, agat terbentuk kanker maka kedria salinan BRCA| dan BRCA2 harus diinaktifkan. Walaupun keterkaitan BRCA| danBRCA2 dengan kanker payudara familial telah terbukti, gen tersebut jarang mengalami inaktivasi pada kasus kanker payudara sporadik. Dalam hal |ni, BRCAL dan BRCA2 berbeda dengan gen penekan tumor yang lain, seperti ApC dan TpS3,
PENAMPAKAN MORFOLOGIK
PERUBAHAN MOLEKULAR
Epitel normal
\ . Epitet hiperproilferatit ( )
Hilangnya atau mutasi lokus APc di kromosom 5q
Hit"ngnya metitasi DNA Mutasi gen RAS
di kromosom 12p Hitangnya gen penekan
tumor di kromosom
'18q
Hitangnya p53 di
kromosom 17P
Gambar 6-27 Model molekular untuk evolusi kanker kolorektum melalui rangkaian
adenoma-karsinoma. (Berdasarkan pada penelitian Fearon ER, Vogelstein B:A genetic model of colorectal carcinogenesis. Cell 61:759;1990. Copyright 1990, Ceil press.)
yangmengalami inaktivasi pada kanker familial dan kanker sporadik"
Dasar Molekular Proses Multilangkah pada Karsinogenesis Karena tumor ganas harus mengalami enam kelainan mendasar seperti telah disebutkan sebelum-
nya, dapat diperkirakan bahwa setinp knnker pnstilah terbentuk nkibat akumtiasi banyak mutnsi. Beberapa pengamatan epidemiologik, morfologik, dan molekular konsisten dengan hipotesis ini.
r
Bahkan sebelum onkogen dan gen penekan tumor
ditemukan, para ahli epidemiologi kanker sudah menyarankan peningkatan kanker terkait-usia pa-
ling mudah dijelaskan dengan memostulasikan
r
bahwa diperlukan lima atau enam tahap independen untuk tumorigenesis. Sedap kanker manusia yang telah dianalisis mem-
perlihatkan perubahan genetik multipel yang melibatkan aktivasi beberapa onkogen dan hilangnya dua atau lebih gen penekan tumor. Tiap-tiap perubahan tersebut mencerminkan tahap krusial dalam perkembangan dari sel normal menjadi sel ganas. Contoh nyata akuisisi kumulatif fenotipe ganas ditemukan pada penelitian tentang karsinoma kolon. Kanker ini diperkirakan berkembang melalui serangkaian tahap yang secara morfologis dapat diidentifikasi: hiperplasia epitel kolon yang diikuti oleh pembentukan adenoma yang secara progresif membesar dan akhimya mengalami transformasi keganasan (Bab 15). Dasar molekular yang
diajukan untuk menjelaskan rangkaian adenoma-
karsinoma ini diperlihatkan pada Gambar 6-27. Menurut skema ini, inaktivasi gen penekan tumor APC terjadi pertama kali, diikuti oleh pengaktivan R,4S dan, akhirnya, hilangnya gen penekan tumor pada gen 1Bq dan TP53. Urutan temporal yang pasti dari berbagai mutasi ini berbeda-beda untuk iiaptiap organ. Gambar 6-28 memperlihatkan bahwa tumor dapat muncul melalui beberapa jalur yang l"ersend iri dan sejaja r.
PROGRESI DAN HETEROGENITAS
TUMOR
Telah dipastikan bahwa selama suatu periode waktu, banyak tumor menjadi lebih agresif dan semakin ganas. Fenomena ini disebut sebagai progresi tttmor dan harus dibedakan dengan peningka tan ukuran tn-
mor. Penelitian klinis dan eksperimentai yang teliti mengungkapkan bahwa peningkatan keganasan (misal, pertumbuhan semakin cepat, invasif, dan kemampuan bermetastasis) sering diperoleh secara akumulatif. Fenomena biologik ini berkaitan dengan kemunculan secara berurutan berbagai subpopulasisel yang berbeda dalam beberapa aspek fenotipe, misalnya
daya invasi, kecepatan pertumbuhan, kemampuan metastasis, kariotipe, respons terhadap hormon, dan kerentanan terhadap obat antineoplastik. Wnlnuptnt sebagian besnr tumor memitiki nsal monoklonnl, pndn
snat bermanifestasi secara ktinis sel lconstittrennya sangatlahheterogen. Di tingkat molekular, progresi dan heterogenitas tumor kemungkinan besar terjadi akibat mutasi multipel yang terakumulasi secara independen
218. BAB 6
NEOPLASMA
Komponen Kemampuan yang diperoleh
trt f,|3: L\X
Menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan
Tidak peka terhadap sinyal anti=pertumbuhan
tt,ti:i't:ltilt
Menghindar dari apoptosis
ilcttt {c:tI ffi
Potensi replikasi tanpa-batas
rir
Angiogenesis berkelanjutan
ltrl
lnvasi jarrngan dan metastasis
tEt
mU'' lll.rl ffi
m ffi lEl fil ffi
li1i',':;
[lll
W{ll.l$fEfil1l[ffi
lf,lll mnS$l ,i
Gambar 6-28
fr+
w --
Berbagaijalur karsinogenesis. Semua kanker harus memiliki keenam sifat utama, tetapi cara kankertersebut memperolehnya sedemikian beragam dari segi mekanistis maupun kronologis. Seperti diperlihatkan, urutan bagaimana kemampuan tersebut diperoleh sangat berbeda untuk berbagai kanker. Pada sebagian kanker, mutasi tertentu menyebabkan sel memperoleh beberapa kemampuan sekaligus sehingga jumlahtahapan mutasi intermediatsebelum kankerterbentuksempurna menjadiberkurang. Hilangnya gen penekantumor IP53mungkin mempermudah resistensi terhadap apoptosis dan angiogenesis (misal, pada jalur lima-langkah yang diperlihatkan ljalur bawahl). Pada tumoryang laln, sebagai perbandingan, mungkin diperlukan kerja sama dua atau lebih perubahan genetik agar tumor memperoleh suatu sifat. Pada model delapan-langkah (jalur atas), metastasis invasi dan resistensi terhadap apoptosis masing-masing diperoleh dalam dua langkah. (Dimodifikasi dari Hanahan D, Weinberg RA: The hallmarks of cancer. Cell 100: 576,2000.)
pada sel yang berbeda-beda sehingga terbentuk
an biologik semacam ini penting untuk memahami
subklona dengan sifat berbeda (Gbr. 6-29).Beberapa mutasi ini mungkin bersifat letal; yang lain mungkin memacu perbumbuhan sel karena memengaruhi protoonkogen atau gen penekan tumor lain. Subklona yang dihasilkan tersebttt mengalami tekanan imun dan nonimun. Sebagai contoh, sel yang sangat antigenik akan dihancurkan oleh pertahanan pejamu, sedangkan
potensi klinis suatu kanker dan unbr-rk penatalaksanaan pasien karrker. Gambar 6-30 meringkaskan kemrrngkinan fungsi dan lokasi subselular beberapa gen yang berubah selama proses multilangkah pada karsinogenesis.
sel yang kebutuhan faktor pertumbuhannya kurang
Kerusakan genetik yang mengaktifkan onkogen atau menginaktifkan gen penekan tnmor mungkin samar (misal, mutasi titik) atau cukup besar sehingga dapat dideteksi dalam kariotipe. Onkogen RAS merupakan contoh terbaik aktivasi melalui mutasi titik. Seperti telah dibicarakan sebelumnya, terdapat beberapa'titik-panas'mutasi di gen RAS, yang semtlanya terdapat di sekitar kantong pengikat untuk CTP dan memengaruhi aktivitas GTPase. Pada neoplasma tertentu, kelainan kariotipe bersifat tidak acak dan sering ditemukan. Kelainan spesifik dapat ditemukan
akan terseleksi secara positif. Oleh karena itu, tumor yang sedang tumbuh cenderung diperkaya oleh subklona yang "tidak dinyana" dan mampu bertahan hidup, tumbuh, melakukan invasi, dan bermetastasis. Kecepatan terbentuknya subklona mutan ini bervariasi. Pada sebagian tumor, seperti osteosarkoma, subklona metastatik sudah ditemukan saat pasien masuk ke kamar praktik dokter. Pada yang lain, seperti tr-rmor kelenjar liur campuran, subklona agresif muncul belakangan dan jarang. Pengetahuan tentang perbeda-
Perubahan Kariotipe pada Tumor
BAB6NEOPLASMA
l
(
'219
Sel normal
l
Perubahan akibat
I Gambar 6-29 PROGRESI Progresi tumor dan terbentuknya heterogenitas. Subklona baru muncul dari turunan sel
awal melalui mutasi multipel, seperti diperlihatkan pada Gambar6-27. Seiring dengan
PROLIFERASI
SELYANG :CARAGENETIS TIDAK STABIL
progresi, massa tumor mengalami pengayaan oleh varian yang lebih mampu mengelak dari sistem pertahanan pejamu dan kemungkinan lebih agresif.
VARIAN
SELTUMOR
Ekspansi klonal varian-varian sel yang bertahan hidup
7 Nonantigenik
Metastatik Keganasan padat manusia
pada sebagian besar leukemia dan limfoma dan semakin banyak ditemukan pada tumor nonhematopoietik. Jenis kelainan struktur nonacak yang umum ditemukan pada sel tumor adalah (1) translokasi seimbang, (2) delesi, dan (3) manifestasi sitogenetik amplifikasi gen. Selain itu, sel mungkin kehilangan atau memperoleh suatu kromosom secara utuh. Translokasi Seimbang. Translokasi seimbang (balanced transloctttion) sangat sering ditemukan, terutama pada neoplasma darah. Yang paling nyata adalah kromosom Philadelphia (Ph) pada leukemia mielogenosa kronik, yang terdiri atas hanslokasi timbalbalik dan seimbang antara kromosom 22 dan, biasanya, 9 (Gbr. 6-31). Akibafnya, kromosorn22 tampak me-
mendek. Perubahnn sitogenetik ini, yang ditemuknn padn lebih dsri 90% kttsus leukemia mielogenosn kronik, merupakan penanda penyakit ynng andnl. Beberapa kasus leukemia mielogenosa kronik ynng tidnk memiliki kromosom Ph memperlihstkan bukti molekular terjndinya tatn ulang (rearrangemenfs) BCRABL, konsekuensi penting translokasi Ph. Pada lebih dari90% kasus limfoma Burkitt, sel mengalami trans-
Memerlukan lebih sedikit faktor pertumbuhan
lokasi, biasanya antara kromosom B dan 14. pada limfoma sel B folikular, sangat sering ditemukan translokasi timbal balik antara kromosom 14 dan 18. Delesi. Delesi kromosom adalah kelainan strukbural kedna tersering pada sel tumor. Diband.ingknn dengan trnnslokasi, delesi lebih sering ditemukcn pncla ttLmor padat nonhematopoietik. Seperti telah dibahas, delesi kromosom 13q pita 14 dilaporkan berkaitan dengan retinoblastoma. Delesi 17p,5q, dan 18q, yang semlranya ditemukan pada kanker kolorektum, mengandung tiga gen penekan tumor. Delesi 3p,yangditemukan pada beberapa tumor, sangat sering terjadi pada karsinoma
paru sel kecil, dan sekarang sedang dilakukan perburuan terhadap satu atau lebih gen penekan tnmor yang terdapat di lokasi ini. Amplifikasi Gen. Terdapat dua manifestasi kariotipik amplifikasi gen: regio yang terwarnai homogen di kromosom tunggal dan double miruttes (Gbr.6-32), yang tampak sebagai potongan kecil berpasangan
kromatin. Neuroblastoma dan kanker payudara adalah contoh amplifikasi gen yang melibatkan gen
N-MYC danHER-2.
220. BAB 6
NEOPLASMA Reseptor untuk faktor penghambat pedumbuhan (TGF-P)
Faktor pertumbuhan (PDGF, FGF)
Molekul perekal (kaderin)
Reseptor faktor pertumbuhan (reseptor EGF)
p-katenin
Pengubah (transducer) lnhibitorpengubah sinYal sinyal
(RAS)
Regulaior siklus sel
lnhibitor siklus sel
(siklin D, CDK4)
Regulator siklus sel (inhibitor CDK p16)
,r'.f-* ,1
,r
'*-s4**, Faktor transkripsi (MYC)
'qo--lF*tf
,f+
Regulator siklus sel dan apoptosis (TP53)
Perbaikan DNA (hMSH2)
Gambar 6-30 merah; gen Lokasi subselular dan fungsi kelas utama protein yang dikode oleh gen terkait-kanker. Produk protoonkogen berwarna penekan tumor, biru;gen perbaikan DNA, hrlau;dan protein yang mengendalikan apoptosis, ungu'
ETIOLOGI KANKER: AGEN KARSINOGENIK Kerus akan genetik merup akan " jantun g" karsinogenesis. Agen apa saja yang menimbulkan kerusakan
kronik ke jelaga merupakan penyebab kanker ktilit skrotum pada para buruh pembersih cerobong asap. Beberapa tahun kemudian, berdasarkan pengamatan
ini, the Danish Chimney Sweeps Guild membuat peraturan yang mengharuskan para anggotanya
tersebut? Teridentifikasi tiga golongan agen karsinogenik (karsinogen): (1) zat kimia, (2) energi radiasi, dan (:; mit
mandi setiap hari. Belum ada lagi tindakan kesehatan masyarakat setelah saat itu yang sedemikian berhasilnya mengendalikan suatu bentuk kanker. Sejak
merupakan penyebab kanker pada manusia, dan vitur onkoget ik berperan pada patogenesis tumor beberapa model hewan dan paling sedikit beberapa tu-
karsinogenik pada hewan. Pengamatan terkait berikut muncul dari penelitian tentang karsinogen
mor manusia. Pada pembahasanberikut, setiap golongan karsinogen dibicarakan secara terpisah, tetapi perlu dicatat bahwa beberapa mungkin bekerja bersamasama atall berurutan untuk menimbulkan kelainan genetik multipel khas untuk sel neoplastik.
Karsinogen Kimiarnri Sudah lebih dari 200 tahun berlalu sejak ahli bedah LondonSir Percival Pott secara tepat menyebut pajanan
saat
itti, ratusan zat kimia dibuktikan bersifat
kimiawi:
) Zat ini memiliki struktur r
sangat beragam dan
mencakup produk alami danbuatan. Sebagian bekerja secara langsung dan tidak memerlukan transformasi kimiawi untuk menyebabkan karsinogenesis, tetapi sebagian besar bekerja secara tidak langsung dan aktif hanya setelah perubahanmetabolik. Zat semacam ini disebut sebagai proknrsinogen, dan produk akhir aktifnya disebut
tiltimnte cnrcinogen.
BAB6NEOPLASMA'221
HSR
N-MYC+
o"n"N-f
(}.r
Q
t),",
(t .. Double .-. , \d minutes .(-i t U t{: _. -r-, l_l
KROMOSOM NORMAL 922922
\
LEUKEMIA
MIELoGENoSA KRONIK
Gambar 6-32
@w ffi@ffi@
W ,' , .-,Lokus ffiffi 4. -LokusBCR ) I HBCR \ /.BCR I I ' I w ffi tj-on*do-* ffi :
'\' ffi ffit
r\
W I
ffit trt -r'\onros"\"--y'
net"
Gen hibrid BCR-ABL I I
I I
I Tirosin kinase
Amplifikasi gen N-MYC pada neuroblastoma manusia. Gen N-MyC, yang secara normal terdapat di kromosom 2p, mengalami amplifikasi dan tampak sebagai double minutes kromosom tambahan atau sebagai suatu homogenous-staining region (HSR, regio benvarna
homogen) yang terintegrasi ke kromosom. lntegrasi melibatkan autosom lain, seperti 4, 9, atau 1 3 (Dimodifikasi dari Brodeur GM, et al: Cllnical implication of oncogene actlvation in human neuroblastomas. Cancer 58:541, 1 986. Copyright @ 1 986 American Cancer Society. Dicetak ulang dengan izin dari Wiley-Liss, lnc, cabang dari John Wiley & Sons, lnc.)
Tabel 6-5. KARSINOGEN KlMlAWt UTAMA
Gambar 6-31 Translokasi kromosom dan onkogen terkait pada limfoma Burkitt dan leukemia mielogenosa kronik.
Karsinogen Bekerja Langsung Zat pengalkil Obat antikanker (siklofosfamid, klorambusil, nitrosourea, dan lainnya) Zat pengasil l-Asetil-imidazol Dimetilkarbamil klorida
Prokarsinogen yang Memerlukan Aktivasi Metabolik Hidrokarbon aromatik polisiklik dan heterosiklik
Semua karsinogen yang bekerja langsung atau u/fl-
I
mate carcinogen merupakan elektrofil (yaitu memiliki atom yang kekurangan elektron) yang sangat reaktif dan bereaksi dengan atom kayaelektron di RNA, protein sel, dan, terutama, DNA. Karsinogenitas sebagian bahan kimia diperkr-rat oleh zat yang apabila berdiri sendiri tidak banyak memiliki aktivitas transformasi. Zat penguat semacam ini biasanya disebut promltlr; namun, banyak karsinogen tidak memerlukan promotor. Beberapa karsinogen kimiawi mungkin bekerja bersama dengan pengaruh karsinogenik lain (misal, virus atau radiasi) unh-lk menimbulkanneoplasma.
Beberapa agen utama disajikan pada Tabel 6-5. Hanya beberapa komentar yang dicantumkan pada sebagian.
.
Benz[a]antrasena BenzoIa]pirena Dibenz[a,h] antrasena 3-Metilkolantrena
7, 1 2-Dimetilbenz[a]antrasena Amina aromatik, amida, zalwarna azo
2-Naft ilamin (B-naftilamin)
2-Asetilaminofluorena Dimetilaminoazobenzena
(b utte r ye I I ow)
Tumbuhan alami dan produk mikroba
Aflatoksin B1 Griseofulvin Buah pinang Lain-lain Nitrosamin dan amida Vinil klorida, nikel, kromium lnsektisida, fungisida Bifenll poliklorin (PCB)
Arsen Asbes
222. BAB 6
NEOPLASMA
AGEN YANG BEKERJA LANGSUNG Zat y angbekerja langsung, seperti telah disinggung,
tidak memerlukan konversi metabolik untuk menjadi karsinogenik. Zat ini secara umum adalah karsinogen lemah, tetapi penting karena sebagian adalah obat kemoterapi kanker (misal , zatpengalkil) yang berhasil
menyembuhkan, mengontrol, atau menunda kekambuhan kanker tipe tertentu (misal, leukemia, limfoma, penyakit Hodgkin, dan karsinoma ovarium), tetapi kemudian dapat menyebabkan munculnya kanker bentuk kedua, biasanya leukemia. Situasi ini menjadi lebih tragis apabila zat tersebut semula diprnakan unttrk penyakit nonneoplastik, seperti artritis reumatoid atatt granr.tlomatosis Wegener' Risiko induksi kanker rendah, tetapi kenyataan bahwa risiko itu ada mengharuskan kita berhati-hati dalarn menggunakan zatrni.
AGEN YANG BEKERJA TIDAK LANGSUNG Penamaan zat ynng bekeria tidnk langsttng menunjukkan zat kimia yang memerlukan perubahan metabolik sebelum menjadi aktif. Beberapa karsinogen
kimiawi tidak langsung yang paling poten-hidrokarbon polisiklik-terdapat dalam bahan bakar fosii. Benza[a]ntrasena menimbulkan kanker apabila diaplikasikan: Apabila dioleskan ke kulit, zat ini menyebabkan kanker kulit; apabiia disuntikkan secara subkutis, zat ini memicu fibrosarkoma. Zat polisiklik juga ter-
bentuk dalam pembakaran bahan organik. Sebagai contoh, benzo[a]pirena dan karsinogen lain terbentuk pada pembakaran suhu tinggi tembakau dalam rokok. Zat ini diperkiralcan berpernn menyebabknn kanker pnru padn perokok. Hidrokarbon polisikiik juga dapat dihasilkan dari lemak hewan saat pemanggangan daging serta ditemukan pada ikan dan daging yang diasap. Produk aktif utama pada banyak hidrokarbon adalah epoksida, yang membentuk ndduct (addition product) kovalen dengan berbagai molekul di sel, terutama DNA, tetapi juga dengan RNA dan protein. Amina aromatik dan zat warna azo merupakan golongan lain zat yang bekerja tak-langsung' Sebelum karsinogenitasnya disadari, p-naf tilamina merupakan penyebab peningkatan 50 kali insiden kanker kandung kemih pada para pekerja di industri karet dan zat warna anilin yangbanyak terpajan. Banyak karsinogen di lingkungan ke4a lainnya tercantum pada Tabel6-3. Beberapa zat warna azo dikembangkan untuk mewarnai makanan (misal, btLtter-yellotu agar margarin
lebih menarik dan scsrlet-red untuk buah ceti marsschino). Berapa harga estetika? Karena banyak karsinogen kimiawi memerlukan aktivasi metabolik sebelum menjadi zat yang dapat merusak DNA, perhatian banyak dicurahkan pada jalur enzimatik yang berperan. Secara khusus, berbagai monooksigenase dependen-sitokrom P-450 berperan menghasilkan zat antara mutagenik dari banyak karsinogen' Gen yang
mengkode enzim ini bersifat polimorfik, dan aktivitas enzim sangat berbeda di antara orang yang berbeda. Diperkirakan kerentanan terhadap karsinogen kimiawi bergantung, paling tidak sebagian, pada bentuk alelik spesifik enzim yang diwarisi. Pengamatan ini
dan pengamatan iain yang serupa mengisyaratkan bahwa di masa mendatang risiko kanker pada seseorang mungkin dapat diperkirakan berdasarkan analisis genetik terhadap polimorfisme enzim tersebut. Beberapa zat perlu dibahas secara singkat. Nitrosamina dan nitrosamida banyak menimbulkan kekhawatiran karena adanya bukti bahwa keduanya dapat dibentuk secara endogen dalam lingkungan asam di lambung. Berbagai anlina yang berasal dari makanan mungkin mengalami nitrosilasi dengan nitrit yang ditambahkan ke dalam makanan sebagai pengawet atau berasal dari nitrat akibat kerja bakteri. Senyawa nitroso juga terdapat di asap rokok dan setelah diserap dapat menimbulkan kanker pada banyak organ. Aflatoksin B, merupakan zat yang menarik karena merupakan bahan alami yang dihasilkan oleh beberapa strain AspergilltLs, suatu kapang yang br-rmbuh pada padi-padian dan kacang-kacangan yang penyimpanannya kurang baik. Terdapat keterknitnn erst sntnra kndnr kontaminsn ini dslnm msknnan dengan insiden karsinomn hepatoselulnr di beberapn baginn Afrikn dnn TimtLr Jntth. Juga terdapat korelasi antara prevalensi infeksi HBV dan karsinoma hepatoselular. Aflatoksin dan HBV mungkin bekerja sama unfuk menimbulkan kanker hati (Bab 16). Sakarin dan siklamat diduga merupakan karsinogen pada hewan percobaan, tetapi karena induksi kanker oleh pemanis buatan ini memerlukan dosis yang sangat besar, peran keduanya dalam karsinogenesis manusia masihbelum jelas. Akhirnya, vinil klorida, arsen, nikel,
kromium, insektisida, fungisida, dan bifenil poliklorin (PCB) merupakan karsinogen potensial di tempat kerja
dan sekitar rumah.
MEKANISME KERJA KARSINOGEN KIMIAWI Karena transformasi keganasan terjadi akibat mutasi yang memengaruhi protoonkogen dan gen penekan tumor, seyogianya tidaklah mengejutkan apabila sebagian besar karsinogen kimiawi bersifat mu tagenik. Walaupun semtla gen dapat menjadi sasaran karsinogen kimiawi, mutasi gen R 4S-lah yang paling sering ditemukan pada kanker yang dipicu oleh bahan kimia pada hewan pengerat. Di antara gen penekan tumor,
TP53 adalah sasaran yang penting. Karsinogen kimiawi tertentu, seperti aflatoksin B,, menimbulkan mutasi khas pada gen TP53. Cukup kuat alasan untuk menduga aflatoksin apabila analisis terhadap gen TP53 memperlihatkan adanya " signatur e " mt Lt at ion (mu tasi
khas). Keterkaitan ini merupakan alat bantu yang penting dalam studi epidemiologi tentang karsinogenesis kimiawi.
BAB6NEOPLASMA'223 Telah disingglrng sebelumnya bahwa karsinogenisitas beb etapa zatkimia diperkuat oleh tambahan pemberian promotor (misal, ester forbol, hormon, fenol, dan obat) yang bukan Lumorigenik. Agar efekti f , setelah
aplikasi zat kimia mutagenik, atat inisiator, harus terjadi pajanan berulang atau terus-menerus ke promotor. Rangkaian inisiasi-promosi pada karsinogenesis kimiawi menimbulkan suatu pertanyaan penting: Karena promotor tidak bersifat mutagenik, bagaimana zat ini berperan pada tumorigenesis? Walaupun efek promotor tumor bersifat pleiotropik, induksi prolifernsi sel merupnknn sine qun non (tidak terpisnhkan, keharusrm) unttLk promosi ttLmor" Tetradekanoilforbol-asetat (TPA), suatu ester forbol dan promotor tumor yang paling banyak diteiiti, adalah suatn aktivator kuat protein kinase C, suatu enzim yang me-
rupakan komponen penting pada jalur transduksi sinyal, termasuk jalur yang diaktifkan oleh faktor pertumbuhan. TPA juga menyebabkan beberapa sel me-
ngeluarkan faktor pertumbuhan. Tampaknya walaupun aplikasi suatu inisiator dapat menyebabkan
aktivasi mutasional suatu onkogen seperti RAS, aplikasi promotor berikutnya menyebabkan ekspansi klonal sel yang telah mengalami inisiasi (mutasi). Sel tersebut (terutama setelah aktivasi R 45) kurang membutuhkan faktor pertumbuhan dan mungkin kurang peka terhadap sinyal yang menghambat pertr-rmbuhan di lingkungan ekstrasel. Klona sel yang telah mengalami inisiasi, karena dipaksa berproliferasi, mengalami mutasi tambahan yang akhirnya menyebabkannya berkembang menjadi sel ganas. Konsep bahwa proliferasi sel yang terus-menerus
meningkatkan risiko mutagenesis, dan karenanya transformasi neoplastik, juga dapat diterapkan pada karsinogenesis manusia. Sebagai contoh, hiperplasia patologik endometrium (Bab 19) dan meningkatnya aktivitas regeneratif yang menyertai kerusakan hati kronik dilaporkan berkaitan dengan timbulnya kanker pada organ ini. Pengaruh estrogen pada timbulnya kanker payudara sebagian mungkin berkaitan dengan efek proliferatif estrogen pada epitel duktns mamaria. Kenyataan bahwa banyak kanker payudara mengekspresikan reseptor estrogen dan dapat diatasi dengan antagonis reseptor estrogen menunjang peran estrogen pada kanker payudara (Bab 19).
Perlu ditekankan bahwa kerusakan pada DNA yang dipicLr oleh karsinogen tidak harus menyebabkan timbulnya kanker. Beberapa bentuk kerusakan DNA (timbul spontan atau melalui kerja karsinogen) dapat. diperbaiki oleh enzim sel. Apabila hal ini tidak terjadi, insiden kanker akibat lingkungan jelas akan jauh lebih besar. Hal ini paling jelas dicontohkan oleh gangguan
herediter yang jarang pada sistem perbaikan DNA, termasuk xeroderma pigmentosum, yarrg berkaitan dengan gangguan perbaikan DNA dan peningkatan mencolok kanker akibat sinar tfV dan zat kimia tertenfu.
Karsinogenesis Radiasi Radiasi, dari manapnn sumbernya-berkas UV sinar matahari, sinar X, fisi nuklir, radionuklidasudah dibuktikan merupakan karsinogen. Buktinya demikian banyak sehingga hanya sedikit yang akan disajikan. Banyak pelopor dalam pengembangan sinar
roentgen menderita kanker kulit. Para penambang unsur radioaktif mengalami peningkatan sepuluh kali lipat insiden kanker paru. Penelusuran terhadap mereka yang selamat dari bom atom yang dijatuhkan
di Hiroshima dan Nagasaki mengungkapkan
pe-
ningkatan nyata insiden leukemia- terntama leukemia mielositik akut dan kronik-setelah masa laten sekitar 7 tahun. Beberapa dekade kemudian, risiko ler-r-
kemia untuk orang yang terpajan parah masih di atas tingkat untuk populasi kontrol, demikian juga angka kematian akibat karsinoma tiroid, payr"rdara, kolon, dan paru, dan lain-lain. Musibah reaktor nuklir dr Chernobyl di bekas Uni Soviet terus menimbulkan korban dalam bentuk peningkatan insiden kanker di
lingkungan sekitarnya. Bahkan, iradiasi terapeutik pemah dibuktikan bersifat karsinogenik. Kanker tiroid papilar timbul pada sekitar 9% individu yang terpajan iradiasi kepala dan leher pada masa bayi dan anak (Bab 20).
Sudah sangat jelas bahwa radiasi bersifat sangat onkogenik. Efek radiasi pengion berkaitan dengan efek mutageniknya; radiasi ini menyebabkan pemutusan, translokasi, dan, yang lebih jarang, mutasi titik pada
kromosom. Secara biologis, pemutr-rsan DNA untaiganda tampaknya merupakan hal terpenting dalam karsinogenesis radiasi. Juga terdapat beberapa br_rkti bahwa radiasi dosis nonletal dapat memicu instabiliLas genom yang memudahkan timbulnva kanker. Karena masa laten pada kanker terkait-iradiasi sangat panjang, tampaknya kanker muncul hanya setelah progeni sel yang mengalami inisiasi oleh radiasi juga mengalami mutasi tambahan yang mungkin ditimbulkan oleh faktor lingkungan. Efek onkogenik berkas UV memerlukan perhatian khusus karena menunjukkan pentingnya sistem perbaikan DNA pada karsinogenesis. Radiasi UV alami yang berasal dari matahari dapat menyebabkan kanker kulit (melanoma, karsinoma sel skuamosa, dan karsinoma sel basal). Yang berisiko besar adalah orang berkulit terang/putih yang tinggal di tempat yang mendapat banyak sinar matahari. Kanker kulit yang terpajan s.angat sering ditemukan di Australia dan Selandia Baru. Kanker kulit bukan melanoma dilapor-
kan berkaitan dengan pajanan kumulatif total ke radiasi UV, sedangkan melanoma berkaitan dengan pajanan yang intermiten intens-seperti yang terjadi pada berjemur (mandi matahari). Sinar UV menimbulkan beberapa efek biologik. Yang terutama relevan dengan karsinogenesis adalah kemampuan mernsak DNA dengan membentuk dimer pirimidin. Kerusakan
224.
BAB 6 NEOPLASMA
DNA jenis ini diperbaiki oleh suatu rangkain kompleks protein yang memengaruhi perbaikan eksisi nukleotida (nucleotide excision repair). Apabila pajanan W sangat ekstensif, sistem perbaikan DNA ini mungkin kewalahan dan timbul kanker kulit. Pentingnya perbaikan eksisi nukleotida ini jelas tergambarkan pada suatu penyakit herediter yang disebut xeroderma pigmentosum. Pada
penderita penyakit ini, mekanisme perbniknn eksisi rutkleotidcr mengnlami defisien ntau cacat, dan terjadi peningkatan mencolok predisposisi mengidap kanker kulit. Sinar UV secara khas menimbtrlkan mutasi di genTP53. Tiga penyakit sistem perbaikan DNA dan
instabilitas genom lainnya-ataksia telangiektasia, anemia Fanconi, dan sindrom Bloom-juga ditandai dengan peningkatan risiko kanker, yang berkaitan dengan ketidakmampuan memperbaiki kerusakan DNA yang disebabkan oleh faktor lingkungan. Ketiganya sudah dibahas.
Onkogenesis Virus dan Mikroba Banyak virus DNA dan RNA terbukti bersifat onkogenik pada beragam hewan, dari katak sampai primata. Namun, walaupun sudah diteliti secara mendalam, hanya beberapa virus yang dilaporkan menyebabkan kanker pada manusia. Pembahasan kita berfokus pada
pada manusia terjadi akibat penularan sel T yang terinfeksi melalui hubungan seks, produk darah, atau ASL Leukemia timbul hanya pada sekitar 1% orang yang terinfeksi setelah masa laten yang panjang (20 sampai 30 tahun).
Tidak diragukan lagi bahwa infeksi HTLV-1 pada limfosit T merupakan keharusan untuk leukemogenesis, tetapi mekanisme molekular transformasi masih belum jelas. Berbeda dengan nuie trnnsforming retro' rtirtts, HTLY-1 tidak memiliki L1-0nc, dan berbeda dengan slow transforming retroalrrts, belttm pernah ditemukan integrasi konsisten ke dekat onkogen sel. Genom HTLV-1 mengandung, selain gen retrovirus yanglaztn:r, suatu regio unik yang disebut pX. Regio ini mengkode beberapa protein, termasuk salah salunya yang disebtrt TAX. Tampaknya rahasia aktivitas virus ini menyebabkan transformasi terkunci di gen TAX" Protein TAX dapat mengaktifkan transkripsi beberapa gen sel pejamu, termasuk gen yang mengkode sitokin IL-2 dan reseptornya serta gen untuk CM-CSF. Selain
HTLV-,1
vims onkogenik manusia. juga dibahas peran Helicobscter pylori pada kanker lambung.
\
VIRUS ONKOGENIK RNA Penelitian terhadap retrovirus onkogenik pada hewan menghasilkan pemahaman yang mendaiam tentang dasar genetik kanker. Retrovirus hewan menyebabkan transformasi sel melalui dua mekanisme.
Beberapa, yang disebut acute trnnsforming uirrLses, memiliki suatu onkogen virus penyebab transformasi c),sep er ti V - S RC, V - AB L, atat V - MY B. Yang lain, disebtrt sloru transt'orming uiruses (misal, virus tumor (a
-o
n
mamaria pada tikus), tidak memiirkirt-onc, tetapi DNA provirus seialu ditemukan terinsersi dekat dengan onkogen sel. Di bawah pengaruh promotor retrovirus yang kuat, onkogen sel di dekahrya, baik yang normal maupun yang telah bermutasi, mengalami peningkatan ekspresi. Mekanisme transformasi ini disebut rrutagen' esis insersional. Dengan pengenalan ringkas mengenai onkogenesis retrovirus tersebut, kita dapat mulai membahas satu-satunya retrovirtts manusia yang dilaporkan menyebabkan kanker. Virus Leukemia Sel-T Manusia Tipe 1. Virus leukemia sel T manusia tipe 1 (HTLV-1) menyebabkan suatr-r bentuk leukemia/limfoma sel T yang endemik di beberapa tempat di Jepang dan lembah Karibia, te[api ditemukan secara sporadis di tempat lain, termasuk di Amerika Serikat. Serupa dengan virus sindrom imunodefisiensi didapat (AIDS), HTLV-1 memiliki tropisme terhadap sel T CD4+, dan subset sel T ini merupakan sasaran utama untuk transformasi neoplastik. Infeksi
Leukemia sel T monokonal
Gambar 6-33 Patogenesls leukemia/limfoma sel T yang dipicu oleh virus limfotropik
sel T manusia (HTLV-1). HTLV-1 menginfeksi banyak sel T dan mulanya menyebabkan proliferasi poliklonal melalui jalur autokrin dan parakrin yang dipicu oleh gen TAX. Secara bersamaan, TAX menetralkan sinyal-sinyal penghambat pedumbuhan dengan memengaruhi gen IP53 dan CDKN2Np16. Akhirnya, terbentuk leukemia/limfoma sel T monoklonal saat satu sel T yang berproliferasi mengalami mutasi tambahan.
BAB6NEOPLASMA ilu, TAX dapat menekan fungsi beberapa gen penekan tumor yang mengendalikan siklus sel. Gen ini mencakup CDKI CDKN2A/p16 dan TP53. Berdasarkan pengamatan tersebut dan pengamatan lain, muncnl skenario berikut (Gbr. 6-33): Infeksi HTLV-1 merangsang proiiferasi sel T. Stimulasi ini ditimbulkan oleh gen T AX, y ang mengaktifkan gen yang mengkode IL-2 dan reseptornya sehingga terbentuk sistem auto-
krin untuk proliferasi. Pada saat yang sama, terjadi aktivasi jalur parakrin melalui peningkatan produksi CM-CSF. Dengan bekerja pada makrofag di seki tarnya,
faktor pertumbuhan mieloid ini memicu peningkatan sekresi mitogen sel T lainnya, seperti IL-1. Bersamaan dengan berbagai aktivitas yang mendorong pertumbuhan ini, terjadi inhibisi jalur yang menekan pertumbuhan. Pada awalnya proliferasi sel T bersifat poliklonal karena virus menginfeksi banyak sel. Sel T yang ber-
proliferasi sangat berisiko mengalami kejadian transformasi (mutasi) kedua, yang akhimya menyebab-
kan pertumbuhan berlebihan suatu populasi sel T neoplastik monoklonal.
VIRUS ONKOGENIK DNA Seperti pada virus RNA, telah ditemukan beberapa virus DNA onkogenik yang menyebabkan tumor pada hewan. Empat virus DNA-HPV, virus Epstein-Barr (EBV), virus herpes manusia B (HHV-8), dan HBVmerupakan rrirus yang penting karena berkaitan erat dengan kanker pada manusia. HHV-8, juga disebut virus herpes sarkoma Kaposi, dibahas pada Bab 5. Yang lainnya disajikan di sini.
Virus Papiloma Manusia (HPV) Telah diidentifikasikan nomor jenis HPV yang secara genetis berbeda-beda. Beberapa jenis (misal, 1,
2, 4, dan 7) jelas menyebabkan papiloma skuamosa jinak (kutil) pada manusia (Bab 19 dan 22). HPV juga diperkirakan berperan dalam pembentukan beberapa kanker, terutama karsinoma sel skuamosa di serviks dan kanker anus, perianus, vulva, dan penis. Bukti yang
muncul menunjukkan bahwa sekitar 20% kanker orofaring disebabkan oleh HPV. Studi epidemiologik mengisyaratkan bahwa karsinoma serviks disebabkan oleh agen yang ditularkan melalui hubungan seks, dan HpV dilaporkan berkaitan erat dengan kanker ini. Sekuensi DNA HPV tipe 16 dan 18 ditemukan p ada71"k sampai 100% kanker sel skuamosa invasif dan prekursornya (misal, displasia berat dan karsinoma in situ). Berbeda dengan kanker serviks, kutil genital dengan potensi keganasan rendah dilaporkan disebabkan oleh tipe HPV tertentu, terutama HPV-6 dan HPV-1 1. Potensial onkogenik HPV dapat dikaitkan dengan produk dua gen awal virus, E6 danET . Secara bersamasama, keduanya berinteraksi dengan berbagai protein pengendali pertumbuhan yang dikode oleh onkogen dan gen penekan tumor. Protein E7 berikatan dengan protein retinoblastoma dan menggeser faktor trans-
'225
kripsi E2F yang secara normal disingkirkan oleh RB. Protein ini juga menginaktifkan CDKI CDKNlA/p21 danp27. Protein E7 dari tipe HpV risiko-tinggi (tipe 16, 18, dan31) mengikat dan mungkinmengaktifkan siklin E dan A. Protein E6 juga memiliki banyak efek. protein ini mengikat dan menginaktifkan protein Tp53; protein ini memerantarai penguraian BAX, suatu anggota f anlll B CL2 ; d an pro tein ini mengak f i f kan
proap opto hk
telomerase. Secara singkat, infeksi oleh HPV jenis risiko-tinggi menyebabkan hilangnva gen penekan tnmor, mengaktifkan siklin, menghambat apoptosis, dan melawi penuaan sel. Oleh karena itu, jelaslah bahwa banyak tanda utama kanker yang dibahas sebelumnya digeiakkan oleh protein HPV. Namun, infeksi oleh HFV itu saja kurang memadai untuk karsinogenesis. Sebagai contoh, apabila keratinosit manusia mengalami transfeksi oleh DNA dari HPV 16, 18, atau 31 in vitro, sel ini mengalami imortalisasi (keabadian), tetapi tidak membentuk tumor pada hewan percobaan. Kotransfeksi dengan suatu gen R 45 yang sudah bermutasi menyebabkan transformasi keganasan lengkap. Data ini mengisyaratkan dengan kuat bahwa HpV kemungkinan besar bekerja sama dengan faktor lingkungan lainnya (Bab 19).
Vi ru
s Epstei n-Ba rr
(
E
BV)
EBV dilaporkan berkaitan dengan patogenesis beberapa tnmor manusia: limfoma Burkitt, penyakit limfoproliferatif pascatransplantasi, limfoma sistem saraf pusat pada pasien AIDS, sekelompok limfoma lain yang terkait-AlDS, sualu subset limfoma Hodgkin, dan karsinoma nasofaring. Kecuali karsinoma nasofaring, tumor lainnya adalah tumor sel B. Suatu subset limfoma sel T dan limfoma sel nntrLrnl klllcr (NK) yang jarang ditemukan juga mungkinberkaitan dengan EBV. Limfoma Burkitt merupakan penyakit endemik di beberapa bagian tertentu di Afrika dan sporadik di tempat lain. Di daerah endemik, sel tumor pada hampir semlra pasien membawa genom EBV. EBV memper-
lihatkan tropisme kuat terhadap sel B dan menginf-eksi banyak sel B, yang menyebabkannya berproliferasi. In vitro, infeksi semacam ini menyebabkan imortalisasi
sel B dan menghasilkan turunan sel limfoblastoid. Turunan sel ini mengekspresikan beberapa antigen yang dikode oleh EBV. Dasar molekular pada proliferasi sel B yang dipicu oleh EBV merupakan suatu hal yang rumit. Salah iatu gen yang dikode oleh EBV, yang disebu t LMp-1,bekeqa sebagai onkogen, dan ekspresinya pada mencit trans-
genik memicu limfoma sel B. LMP-1 mendorong
proliferasi sel B dengan mengaktifkan jalur pembuat
sinyal yang mirip aktivasi sel B melalui molekul
permtrkaan sel B CD40. Secara bersamaan, LMp-1 mencegah apoptosis dengan mengaktifkan BCL2. Gen
lain yang dikode oleh EBV, EBNA-2, menyebabkan
transaktivasi beberapa gen pejamtr, termasrik siktin D dan famili src.
226
I
BAB 6 NEOPLASMA
Pada orang yang secara imunoiogis normal, proliferasi poliklonal in vivo sel B yang dipicu oleh EBV mudah dikendalikan, dan individu tersebut mungkin
tetap asimtomatik atau mengalami episode mononukleosis infeksiosa yang swasirna (Bab 12). Di daerah tempat limfoma Burkitt endemik, adanya malaria (atau infeksi lain) secara bersamaan (endemik) akan meng-
ganggu kompetensi imun pasien sehingga terjadi proliferasi se1 B yang berkepanjangan. Selain itu, sel B tidak mengekspresikan antigen perrnukaan sel yang dapat dikenali olehsel T pejamu. Karena terbebas dari pengendalian imun, sel B tersebut berisiko besar meng-
alami mutasi lain, seperti translokasi t(8;14), yang mengaktifkan onkogen MYC dan merupakan gambaran yang konsisten ditemukan pada ttrmor ini. Aktivasi MYC semakin menyebabkan pertnmbuhan susah dikendalikan, dan muncul keadaan mudah terjadi kerttsakan gen lain yang akhirnya menyebabkan pembentukan suatu neoplasma monoklonal. Perlu dicatat bahwa di daerah nonendemik, B0% tumor tidak mengandung genom EBV, tetapi semua tumor memperlihatkan translokasi spesifik ini. Kenyataan ini mengisyaratkan bahwa sel B yang terpicu oleh mekanisme lain juga dapat mengalami mutasi serupa dan menyebabkan timbulnya limfoma Burkitt non-Afrika. Pada pasien dengan penekanan imun, termasr-rk mereka yang mengidap penyakit HIV dan penerima cangkok organ, sel B yang terinfeksi EBV mengalami ekspansi poliklonal, in vivo menghasilkan padanan dari turunan se1 limfoblastoid. Berbeda dengan sel B tumor pada limfoma Burkitt, limfoblas B pada pasien yang mengalami imtnosupresi mengekspresikan antigen permukaan yang dikenali oleh sel T. Proliferasi yang berpotensi letal ini dapat mereda apabila status imunologik pejamu membaik, seperh yang dapat terjadi setelah penghentian obat imunosupresif pada penerima cangkok. Karsinoma nasofaring bersifat endemik di Cina selatan dan beberapa tempat iain, dan genom EBV ditemukan pada semua tnmor. Seperti pada limfoma Burkitt, EBV bekerja sama dengan faktor lain yang belum diketahui (Bab 13).
Virus Hepatitis B (HBV) Bukti epidemiologik yang mengaitkan infeksi FIBV kronik dengan karsinoma hepatoselular cukup kuat (Bab 16), tetapi cara kerja virus dalam menyebabkan tumor belum sepenr"rhnya diketahui. Genom F{BV tidak mengkode protein transformasi apa pun, dan tidak terdapat pola integrasi yang konsisten dalam sel hati.
Namnn, DNA HBV mengalami integrasi pada 90"k pasien dengan kanker hati yang positif antigen permnkaan hepatitis B, dan tumor bersifat klonal dalam kaitannya dengan insersi ini. Efek onkogenik I{BV tampaknya mr"rltifaktor. Pertama, dengan menyebabkan cedera kronik pada se1 hati disertai regenerasi, HBV mempermudah sel mengalami mr"ttasi, yang mungkr-n disebabkan oleh agen lingkungan (misal, toksin dalam
makanan). Kedua, suatu elemen pengendali yang dikode oieh IIBV dan disebut HBr: mungkin mengganggrl pertumbuhan normal sel hati yang terinfeksi dengan mengaktifkan (melalui transkripsi) beberapa gen pengendali pertumbuhan melalui jalur NF-rcB. Ketiga, jalur transduksi sinyal di sitosol (misal, RAS-
MAP kinase) diaktifkan (ingat protein TAX pada I"ITLV-1) . Apakah HBx juga menyebabkan TP53 inaktif masih diperdebatkan. Peran gen HBr dalam karsino-
genesis hati ditunjang oleh timbulnya karsinoma hepatoselular pada mencit yang transgenik untuk gen ini. Akhirnya, pada beberapa pasien, integrasi virus
tampaknya menyebabkan tata ulang sekunder kromosom, termasuk delesi multipel yang mungkin mengandung gen penekan tumor. Oleh karena itu, kerusakan gen akibat virus di sel hati yang mengalami regener:asi mempermrldah terjadinya karsinogenesis banyak langkah.
Walaupun bukan merupakan virus DNA, virus hepahtis C (HCV) juga berkaitan erat dengan karsinoma
hepatoselular. Secara rlmltm, mekanisme kanker hati
terkait-HCV serupa dengan yang dijeiaskan untuk HBV. Kematian sel hati yang luas disertai regenerasinya, dan terganggunya regr-rlasi perbumbuhan merLtpakan faktor yang penting. Tidak seperti HBV, HCV tidak mengandung protein X.
HELICOBACTER PYLORI H. pylori,yang semula diduga merupakan penyebab ulkus peptikum, sekarang disangka menjadi penyebab karsinoma lambung dan limfoma lambung. Limfoma lambungberasal dari sel B, dan karena sel B yangmengalami transformasi secara normal terdapat di zona marginal folikel limfoid, maka tumor ini juga disebut sebagai MALToma (mnr ginnl
Bab 12). Patogenesis tumor
zo n e- ssso c iat
e
d ly mphomn ;
ini melibatkan gastritis
kronik yang menyebabkan terbentuknya folikel limfoid
di mukosa lambung. Diperkirakan infeksi H. pylori menyebabkan terbentuknya sel T reakLif-H. pylori, yang sebaiiknya menyebabkan proliferasi poliklonal sel B. Seiring dengan waktu, muncul tumor sel B monoklonal di sel 1l yangberproiiferasi, mungkin akibat akumulasi mutasi pada gen pengendali pertumbr.rhan. Pada awal perjalanan penyakit, eradikasi H. pylori "menyembuh-
kan" limfoma dengan menghilangkan stimulu.s antigenik terhadap sel T. Selairr limfoma sel B, H. pylori sekarang dilaporkan
berkaitan erat dengan patogenesis kanker epitel lambung, Di sini skenario tampaknya adalah terjadi gastritis kronik, diikuti oleh atrofi lambung, metaplasia, displasia, dan kanker pada sel mukosa. Rangkaian
ini memerlukan waktu beberapa dekade dan terjadi hanya pada3ok pasien yang terinfeksi. Walaupun H. pylori menyebabkan tiga penyakit (tukak peptik, limfoma lambung, dan karsinoma lambung), ketiganya jarang timbul pada pasien yang sama. Karena sebab yang tidak diketahui, pasicn
BAB6NEOPLASMA'227 dengan ulkus dnodenum (bukan tukak lambung) hampir tidak pernah mengalami karsinoma larnbung. Eksklusi semacam ini bahkan lebih membingungkan dibandingkan dengan patogenesis penyakit terkait-H. pylori.
PERTAHANI\N PEJAMU MELAWAN TUMOR: IMUNITAS TUMOR Transformasi ganas, seperti telah dibicarakan, berkaitan dengan perubahan genetik yang rumit, yang sebagian mungkin menyebabkan ekspresi protein yang dianggap asing(non-sefi, bukan-diri) oleh sistem imun. Gagasan bahwa tumor bukan seluruhnya self (dirr) diajukan oleh Ehrlich, yang menggagas bahwa dikenalinya sel tumor autolog oleh sistem imun mungkin merupakan "mekanisme positif" yang mampll mengenyahkan sel yang mengalami transformasi. Kemndian,
Lewis Thomas dan McFarlane Burnet merumuskan konsep ini dengan mengajukan istilah sttraeilans imun untnk mengaclt pada pengenalan dan penghancuran sel tumor bukan-diri saat sel tersebut mnncul. Kenyataan bahwa kanker tetap timbr-rl mengisyaratkan bahwa
surveilans imun tidak berjalan sempurna; namrln, kenyataan bahwa sebagian tumor dapat lolos dari
surveilans tersebut tidak menutup kemungkinan bahwa kemunculan tumor lainnya mungkin telah tercegah. Beberapa pertanyaan tentang imunitas bumor
perlu dikaji: Bagaimana sifat antigen tumor? Sistem efektor pejamlr mana yang dapat mengenali sel tumor?
Apakah imunitas tumor efektif terhadap neoplasma yang munclrl spontan?
Antigen Tumor Antigen yang memicrl respons imun terbukti pada banyak tr"rmor eksperimental dan pada kanker manusia. Antigen tersebut secara garis besar dapat digolongkan menjadi dua kategori: antigen spesifik-tumor, yang hanya terdapat pada sel tumor dan tidak pada se1 normal, dan antigen terkait-tumor,yarrg terdapat pada sel tumor dan beberapa sel normal. Str-rdi eksperimental pada model m urirLe danpenelitian tentang limfosit yang menginfiltrasi tumor pada manusia mengungkapkan pentingnya peran sel T sitotoksik CD8+ (CTL) pada imunitas tnmor. Seperti telah diketahui, CTL mengenali antigen peptida spesifik yang disajikan di permukaan sel oleh molekul kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) kelas L Sifat antigen tumor yang dikenali oleh
CTL digambarkan pada Gbr. 6-34 dan dijelaskan berikut ini. Antigen Kanker-Testis. Antigen golongan ini dikode oleh gen yang pada jaringan dewasa inaktif kecuali di testis (yang memunculkan nama tersebut). Walaupun terdapat dr testis, protein tersebut tidak diekspresikan di permukaan sel karena sperma tidak
mengekspresikan antigen MI-{C L Oleh karena itu, demi kepentingan praktis, antigen golongan ini bersifat spesifik-ttrmor. Prototipe antigen ini adalah famili gen MACE. Walaupun spesifik-fnmor, antigen MAGE tidak khas untuk tumor individual. MAGE-1 diekspresikan pada37"k melanoma serta pada karsinoma paru, hali, lambung, dan esofagus dalam jumlahbervariasi. Antigen senlpa yang disebut GAGE, BAGE, dan RAGE dilaporkan ditemukan pada tumor lain.
Antigen Spesifik-Jaringan. Antigen dalam kategori ini sebaiknya dianggap sebagai antigen spesifikdiferensiasi, dan antigen ini diekspresikan pada se1 tumor serta sel padanannya yang tidak mengalami transformasi. Yang termasuk antigen kategori ini adalah MART-1, gp100, dan tirosinase. Peptida yang berasal dari protein ini diekspresikan pada melanosit normal dan melanoma. Oleh karena itu, sel T sitotoksik yang ditujukan pada antigen ini tidak saja akan memsak sel melanoma, tetapi juga sel normal yang mengandung melanin. Karena melanin terdapaL di retina
dan otak, imunisasi dengan antigen ini perlu dipertimbangkan baik-baik.
Antigen yang Terbentuk dari Perubahan Mutasional pada Protein. Antigen dalam kategori ini berasal dari onkoprotein mutan dan protein slrpresor tumor. Antigen tumor unik dapat timbul dari prodnk gen B-katenin, RAS, TP53, dan CDK4, yang sering mengalami mutasi pada tumor. Karena protein mutan hanya terdapat di tumor, peptida protein ter, sebut diekspresikan hanya pada sel tumor. Namun, karena banyak tumor memiliki mutasi yang sama, antigen senacam ini dimiliki oleh banyak tumor yang berlainan. Walaupun kita dapat memicu pembenlukan sel T sitotoksik terhadap antigen ini, in vivo se1 ini tidak menimbu lkan respons spontan.
Antigen yang Ekspresinya Berlebihan. Antigen-antigen blrmor ini adalah produk gen normal yang ekspresinya berlebihan akibat amplifikasi gen atau mutasi lain. Ke dalam kategori ini masuk protein HER2 (neu), yang ekspresinya berlebihan pada 30% kanker payudara dan ovarium. Walaupun terdapat pada sel
ovarium dan payudara normal, kadar antigen ini umumnya terlalu rendah untuk dapat dikenali oleh selT.
Antigen Virus. Antigen yang berasai dari virus onkogenik seperti HPV dan EBV dapat menjadi sasaran sel T CDB+. Antigen tumor semacam irri sama-sama dimiliki oleh tumor sejenis dari pasien yangberlainan. Antigen ini dapat menjadi sasaran yang efektif untuk imunoterapi karena tidak diekspresikan pada sel normal.
Antigcn Tumor Lainnya. MtLsin dapat menghasilkan antigen spesifik-tumor. Pada sebagian kanker, seperti yang berasal dari pankreas, ovarium, dan payudara, kurangnya giikosilasi musin menghasilkan epitop yang semula tertutup oleh karbohidrat. Oleh
karena itu, antigen ini, demi kepentingan praktis, adalah antigen spesifik-iumor. Antigen MUC-1 termasuk dalam kategori ini.
228. BAB 6
NEOPLASMA
SEL NORMAL
tto---'-r SeI T CDB+ spesifik-MAGE-1
-4> Peptida MAGE-1
Gen MAGE-1 aktif
Gen MAGE-1 yang secara transkripsional inaktif
tt,
Reseptor sel T
Protein
Protein tirosinase Peptida tirosinase
-
tirosinase Peptida tirosinase
HLA
SeI T CDB+
r.-.:-i
spesifiktirosinase
l
Gen tirosinase aktif
c
Protein RAS
normal
Peptida
RAS
Gen
Protein RAS mutan
Sel T CD8+ spesifik-RAS mutan
Reseptor sel T Gen RAS mutan
Gen RAS normal
O
Protein reseptor HER-2Peptida
-
HER-2
Protein resePto,r HER-2
HLA Sel T CD8+ spesifik-HER-2
...........-__
Reseptor sel T Gen HER-2 normal
Gen HER-2 yang mengalami amplifikasi
Protein E7 HPV
-
HLA Sel T CDB+
lnfeksi
spesifik-peptida E7
----+ HPV
.
Genom HPV
io
Peptida
Reseptor sel T
E7
Gambar 6-34 A-E. Mekanisme molekularyang mendasari pembentukan berbagai antigen tumoryang dikenali oleh sel T CDB+
BAB6NEOPLASMA'229 Antigen Onkofetal. Antigen onkofetal atan antigen embrionik, seperti antigen karsinoembrionik dan
u-fetoprotein, diekspresikan selama embriogenesis, tetapi tidak pada jaringan dewasa normal. Derepresi gen yang mengkode protein ini menyebabkan protein ini kembali diekspresikan pada kanker kolon dan hati. Dapat dibuat antibodi terhadap antigen ini, dan antibodi ini bermanfaat untuk deteksi antigen onkofetal. Antigen ini berftrngsi sebagai penanda serum untuk kanker.
Antigen Spesifik-Dif erensiasi. Antigen spesifik-diferensiasi, seperti CD10 dan antigen spesifikprostat (PSA), masing-masing diekspresikan pada sel neoplastik dan sel B normal serta epitel prostat jinak
dan ganas. Antigen ini temtama berfungsi sebagai penanda diagnostik untuk jenis sel yang mengalami Iransformasi
Mekanisme Efektor Antitumor Imunitas seltilar dan humoral dapat memiliki aktivitas antitumor. Berbagai efektor seluiar yang memerantarai imunitas diuraikan pada Bab 5, sehingga di
sini hanya perlu disinggung secara singkat (Gbr. 63s).
n
Limfosit T sitotoksik. Peran sel T sitotoksik yang tersensitisasi secara spesifik pada tumor eksperimental telahbanyak dibuktikan. pada manusia, sel
Makrofag
GamLrar 6-35 Efektor selular pada imunitas antitumordan beberapa sitokin yang memodulasi aktivitas antitumor. Sifat antigen yang dikenali oleh sel T diperlihatkan pada Gambar 6-34. CTL, sel T sitotoksik; lFN, interferon; MHC, kompleks histokompatibilitas mayor; NK, natura! kilten TNF, faktor nekrosis tumor.
ini tampaknya berperan protektif, terutama
terhadap neopiasma terkait-virus (misal, limfoma Burkitt akibat EBV dan bumor akibat HpV). Adanya sel CD8+ MHC-restricted yang dapat mematikan sel tumor autolog di dalam tumor manusia mengisyaratkan bahwa peran sel T dalam imunitas terhadap tumor manusia mungkin lebih luas daripada yang diduga sebelumnya. Sel ini mengenali antigen yang telah dijelaskan sebelumnya. pada sebagian kasus, sel T CD8+ ini tidak terbentuk secara
a
spontan in vivo, tetapi dapat dihasilkan melalui imunisasi dengan sel dendritik yang telah dirangsang oleh antigen tumor. Sel natural killer. Sel NK adalah limfosit yang
beberapa sel T merupakan reseptor pemicu yang penting. Protein ini mengenali antigen yang dipicu oleh stres yang diekspresikan temtama padi sel lumor. Terdapat bukti pada mencit bahwa hambat_
an pada reseptor NKG2D menyebabkan hewan lebih rentan terhadap karsinogen. Selain menyebabkan lisis sel tumor, sel NK juga dapat ikui serta
dalam sitotoksisitas selular dependen-antibodi,
u
mampu menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi
terlebih dahulu; sel ini mungkin membentuk lini pertama pertahanan terhadap sel tnmor. Setelah
diaktifkan oleh IL-2, sel NK dapat melisiskan berbagai tumor manusia, termasuk tumor yang tampaknya nonimunogenik bagi sel T. Sel T dan sel NK tampaknya menghasilkan mekanisme antitumor yang saling melengkapi. Tumor yang tidak mengekspresikan antigen MHC kelas I tidak dapat dikenali oleh sel T, tetapi tumor jenis ini dapat merangsang sel NK karena sel NK dihambat dengan dikenalinya molekul kelas I autolog normal (lihat Cbr. 5-4). Reseptor pemicu di sel NK sangat beragam dan berasal dari beberapa famili gen. protein NKG2D yang diekspresikan pada sel NK dan
I
seperti diuraikan pada Bab 5. tvtakrofa&. In vitro, makrofag aktif memperlihatkan sitotoksisitas selektif terhadap sel tumor. Sel T, sel NK, dan makrofag mungkin bekerja sama dalam
reaktivitas antitumor karena interferon-y, /aitu sitokin yang dikeluarkan oleh sel T dan ,"i Nt<, adalah aktivator kuat bagi makrofag. Sel ini dapat menghancurkan sel lumor melalui mekanism" yir-rg serupa dengan yang digunakan untuk mematikan mikroba (misal, pembentukan metabolit oksigen reaktif; Bab 2) atau dengan sekresi faktor nekrosis bumor (TNF). Selarn banyak efek iainnya, sitokin ini bersifat litik bagi beberapa sel ftrmor. Mekanisme humornl. Mekanisme ini mungkin ikut serta dalam destrr.rksi sel tumor melalui dua cara: (1) aktivasi komplemen dan (2) induksi sitotoksisitas
selular dependen-antibodi oleh sel NK.
230. BAB 6
NEOPLASMA
lmunosurveilans Karena mekanisme antitumor beragam dan masih
berupa kemungkinan, apakah ada bukti bahwa ber-
bagai mekanisme tersebut bekerja in vivo untuk mencegah munculnya neoplasma? Argumen paling kuat tentang keberadaan imunosurveilans adalah meningkatnya frekuensi kanker pada pejamu dengan
defisiensi imun. Sekitar 5o/o orang dengan jmunodefisiensi kongenital mengidap kanker, suatu angka yang besarnya sekitar 200 kali lipat dibandingkan dengan orang tanpa imunodefisiensi. Secara analog, penerima cangkok organ yang mengalami imunosupresi dan pasien AIDS juga memperlihatkan peningkatan angka keganasan. Perlu dicatat bahwa sebagian besar (tetapi tidak semua) neoplasma ini adalah limfoma, seringberupa lirnfoma sel B aktif. Yang terutama ilustratif adalah gangguan limfoproliferatif terkait-X. Apabila anak lelaki pengidap gangguan ini
terjangkit infeksi EBV, infeksi tidak bermanifestasi sebagai mononukleosis infeksiosa swasirna seperti biasanya, tetapi berkembang menjadi mononukleosis infeksiosa bentuk kronik dan kadang-kadang fatal atau, yang lebih parah, limfoma maligna. Sebagianbesar kanker terjadi pada orang yang tidak menderita imunodefisiensi yang nyata. Apabila memang terdapat imunosurveilans, bagaimana kanker
ini dapat menghindari sistem imun pada pejamu imunokompeten? Beberapa mekanisme pelolosan-diri diajukan: a Pertumbuhan berlebihan selektif aarinn ynng ne gatif-nntigen. Saat progresi tumor, berbagai subklona yang sangat imunogenik akan tereliminasi' I Hilang atau berkurctngnya ekspresi antigen histokompatibilitas. Sel tumor mungkin gagal mengekspresikan antigen leukosit manusia (HLA) kelas
I dalam kadar memadai, sehingga lolos dari a
serangan sel T sitotoksik. Namun, sel semacam ini dapat memicu aktivasi sel NK. Tida!: adanya kostimulssi. Sensitisasi sel T membutuhkan dua sinyal, satu oleh peptida asing yang
disajikan oleh MHC dan yang lain oleh molekul kostimulatorik (Bab 5); walaupun mungkin mengekspresikan antigen peptida bersama dengan molekulkelas I, sel tumor sering tidakmengekspresi-
kan molekul kostimulatorik, seperti B7-1. Hal ini tidak saja menghambat sensitisasi, tetapi juga menyebabkan selT anergik atau mengalami apoptosis.
Untuk mengatasi masalah ini, dilakukan upaya untuk mengimunisasi pasien kanker dengan sel
I
tumor autolog yang ditransfeksikan dengan B7-1. Dalam pendekatan lain, sel dendritik, yang diketahui mengekspresikan molekul kostimulatorik dengan kadar tinggi, dipulsakan dengan peptida tumor dan diinfuskan ke tubuh pasien. Imunlsupresi. Banyak agen onkogenik (misal, zat kimia dan radiasi pengion) menekan respons imun pejamu. Tumor atau produk ttrmor juga dapat bersifat imunosupresif. Sebagai contoh, transform-
ing groruth fncfor (TGF)-B, y ang dikeluarkan dalam jumlahbesar olehbanyak tumot, merupakan imunosupresan kuat. Pada beberapa kasus, respons imun yang dipicu oleh tumor (misal, aktivasi sel T reprlatorik) dapat menghambat imunitas tumor. Mekanisme cerdik lainnya yang digunakan oleh tumor adalah dengan mengekspresikan ligan Fas, yang mengikat Fas di permukaan sel T dan mengirim sinyal kematian ke sel imun.
GAMBARAN KLINIS NEOPLASMA Akhirnya, hal utama neoplasma terletak pada efeknya pada manusia. Setiap tllmor, bahkan yang jinak, dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas. Setiap pertumbuhan baru memerlukan pemeriksaan yang
cermat untuk menentukan apakah pertumbtihan tersebut suatu kanker. Perbedaan ini menjadi sangat penting pada benjolan di payudara perempuan. Kanker dan banyak gangguan jinak lainnya pada payudara perempuan bermanifestasi sebagai massa yang dapat diraba. Walaupun evaluasi klinis mungkin mengisyaratkan salah satunya, "massa payudara yang jelas jinak adaiah massa yang sudah dieksisi dan secara anatomis dibuktikan demikian"; hal ini juga berlakr-r untuk semua neoplasma. Namun, terdapat keadaan yang harus "meredam" kepatuhan terhadap diktum ini dengan penilaian klinis. Lipoma subkutis, misalnya, cukup sering ditemukan dan mudah dikenali berdasar-
kan konsistensinya yang lunak. Kecuali apabila menimbulkan rasa tidak nyaman, terkena traltma, atau secara estetis mengganggu, lesi kecil biasanya hanya
diobservasi untuk mengetahui ada tidaknya pembesaran. Beberapa contoh lain mungkin dapat diajukan, tetapi cukup dikatakan bahwa dengnn sedikit pe-
ngecualian, semua massa memerltLknn eaaltLnsi snatomik. Selain kekhawatiran yang ditimbulkan oleh neoplasma ganas, lesi jinak juga dapat menimbulkan banyak efek merugikan. Pembahasan berikut menprlas (1) efek suatu tumor pada pejamu, (2) penentuan derajat dan stadium klinis kanker, dan (3) diagnosis neoplasma secara laboratorium.
Efek Tumor pada Pejamu Kanker jauh lebih mengancam bagi pejamu dibandingkan dengan tumor jinak. Bagaimanapury kedua jenis neoplasma dapat menimbulkan masalah karena lokasi dan penekanan pada struktur lain, efek pada aktivitas firngsional seperti sintesis hormon, dan timbul perdarahan atau infeksi sekunder apabila lesi mengalami ulserasi melalui permukaan alami di dekalnya.
Kanker juga dapat menyebabkan kakeksia (wasting) atau sindrom paraneoplastik. Lokasi merupakan hal penting pada tumor jinak dan ganas. Adenoma hipofisis yang kecil (1 cm) dapat
BAB6NEOPLASMA''231 menekan dan menghancurkan kelenjar normal di sekitarnya dan menimbulkan hipopituitarisme. Leiomioma sebesar 0,5 cm pada dinding arteria renalis
menghambat kerja lipoprotein lipase, yang menghambat pembebasan asam lemak bebas dari lipopro-
dapat menyebabkan iskemia ginjal dan hipertensi berat.
kan terurainya protein otot rangka melalui jalur
Karsinoma yang juga kecil pada duktus koledokus
ubikuitin-proteosom pernah ditemukan dalam serllm pasien kanker. Pada hewan sehat, penyuntikan zat ini menyebabkan penrlrunan berat akut tanpa menimbulkan anoreksia. Molekul lain dengan efek lipolitik jLrga
dapat memicu obstruksi saluran empedu yang fatal. Pembentukan hormon ditemukan pada neoplasma
jinak dan ganas yang muncul di kelenjar endokrin. Adenoma dan karsinoma yang berasal dari sel B ptilau Langerhans pankreas sering menyebabkan hiperinsulinisme, kadang-kadang fatal. Secara anaiog, beberapa adenoma dan karsinoma korteks adrenai menghasilkan kortikosteroid yang memengaruhi pasien (misal, aldosterory yang memicu retensi nahium, hipertensi, dan hipokalemia). Aktivitas hormon semacam ini lebih sering berkaitan dengan ttrmor jinak berdiferensiasi baik dibandingkan dengan karsinoma padanannya.
Ulserasi melalui suatu permukaan disertai perdarahan atau infeksi sekrurder tidak perlu dikomentari lebih jauh, tetapi beberapa konsekuensi yang kurang nyata perlu disinggung. Neoplasma jinak atau ganas yang menonjol ke dalam lumen usus dapat terperangkap oleh tarikan peristaltik sehingga neoplasma dan pangkalnya masuk ke dalam segmen usus di
hilir-
intususepsi (Bab 1S)-yang menyebabkan ulserasi mukosa atau, yang lebih parah, obstruksi alau infark usus.
sebelah
tein. Suatu faktor pemobilisasi protein yang menyebab-
dapat ditemukan. Belum ada pengobatan yang memuaskan bagi kakeksia kanker selain menghilangkan penyebab yang mendasari, yaitu tumomya.
SINDROM PARANEOPLASTIK Kompleks gejala selain kakeksia yang terjadi pada pasien dengan kanker dan tidak dapat dijelaskan oleh penyebaran tumor lokal atau jauh atau oleh pengeluaran hormon yang berasal dari jaringan tempat tumor
berasal disebut sebagai sindrom pnrnneoplnstik. Sindrom ini muncul pada 10% sampai 15% pasien dengan kanker, dan sindrom ini perlu dikenali karena beberapa alasan:
r r r
Sindrom mungkin mencerminkan manifestasi pa-
ling dini suatu neoplasma samar. Pada pasien yang mengidapnya, sindrom ini mungkin menimbulkan masalah yang signifikan dan dapat mematikan. Sindrom mungkin mirip penyakit metastatis dan mengacaukan pengobatan.
KAKEKSIA KANKER Banyak pasien kanker menderita penyusutan progresif lemak tubuh dan massa tubuh nonlemak, disertai melemahnya tubuh secara mencolok, anoreksia, dan anemia. Sindrom mengurusnya tubuh ini disebut kskeksia. Perburtrkan yang lambai ini biasanya diakhiri oleh timbulnya infeksi. Secara umum terdapat korelasi antara ukuran dan luas penyebaran kanker dengan keparahan kakeksia. Kanker kecil lokalisata Lrmunrnya " tenang" dan tidak menyebabkan kakeksia, tetapi terdapat banyak pengecualian. Penyebab kakeksia pada kanker beragam. Anoreksia merupakan masalah yang sering ditemukan pada pasien kanker, bahkan pada mereka yang tidak menderita tumor di saluran cerna. Menurunnya asupan
makanan dilaporkan berkaitan dengan kelainan pengecapan dan pada kontrol pttsat nafsu makan, tetapi penurunan asupan kalori saja belum cukup untuk menjelaskan kakeksia pada keganasan. Pada pasien kanker, pengeluaran kalori tetap tinggi, dan laju metabolisme basal meningkat, walaupun asupan makanan berkurang. Hal ini berbeda dengan penurunan laju metabolisme yang terjadi sebagai respons adaptasi terhadap kelaparan. Dasar dari berbagai kelainan metabolik ini masih belum sepenuhnya dipahami. Faktor tertentu di dalam darah misalnya TNF dan IL-1, yang dikeluarkan oleh makrof ag aktif , mungkin berperan. TNF menekan nafsu makan dan
Sindrom paraneoplastik sangat beragam dan berkaitan dengan tumor yang berbeda-beda (Tabel 66). Sindrom tersering adalah hiperkalsemia, sindrom Cushing, dan endokarditis trombotik nonbakierialis; neoplasma yang paling sering berkaitan dengan sindrom ini dan sindrom lain adalah kanker bronkogenik dan payudara serta keganasan darah. Sindrom Cushing sebagai suatu fenomena paraneoplastik biasanya berkaitan dengan pembentukan secara ektopik ACTH atau polipeptida mirip-ACTH oleh kanker. Hiperkalsemia, yaitu sindrom paraneoplastik lainnya yang sering ditemukan, diperantarai oleh banyak faktor. Faktor yang paling penting mungkin adalah sintesis suatu protein terkait-horrnon paratiroid (PTHTP) oleh sel tumor, terutama karsinoma sel skuamosa paru. Walauptrn secara struktural mirip dengan hormon paratiroid, PTHrP dapat dibedakan dengan pemeriksaan tertentu. Yang juga sering diduga berperan adalah faktor yang berasal dari tumor, seperti TGF-cr, suatu faktor polipeptida yang mengaktifkan osteoklas, dan bentuk aktif vitamin D. Kemungkinan mekanisme lain yang berperan dalam hiperkalsemia adalah penyakit metastatik yang luas di tulang, tetapi perlu dicatat bohwa hiperkalsemia yang terjadi nkibat metastasis ke tulang bukanlah suntu sindrlm pnraneoplastik. Kadang-kadang sattt tumor dapat memicu beberapa sindrom secara bersamaan. Sebagai contoh, karsinoma bronkogenik dapat menghasilkan produk
BAB6NEOPLASN/I Penilaian ini biasanya didasarkan pada pemeriksaan klinis dan radiografik (computed tomography danmngnetic resonnnce imaging) dan pada beberapa kasus eksplorasi bedah. Saat ini digunakan dua metode penentuan stadium: sistem TNM (7, tumor primer;.1/, keterlibatan kelenjar getah bening regional; M, metastasis), dan sistem AJC (American joint Committee). Pada sistem TNM, T1.,T2, T3, dan T4 menjelaskan ukuran Iesi primer yang makin besar; N0, N1, N2, dan N3 menunjukkan keterlibatan progresif kelenjar getah bening; serta M0 dan M1 menunjukkan ada atau tidaknya metastasis jauh. Pada metode AJC, kanker dibagi menjadi stadium 0 sampai IV, menggabungkan ukuran lesi primer dan adanya penyebaran kelenjar dan metastasis jauh. Contoh aplikasi kedua sistem penentuan stadir-rm ini dikutip pada bab selanjutnya. Perlu dicatat
bahwa dibandingkan dengan penentuan dernjat,
penentuan stadium terbukti lebih bermnnfnnt secnra
klinis.
Diagnosis Kanker Secara Laboratoris METODE MORFOLOGIK Pada sebagian besar kasus, diagnosis kanker secara laboratoris tidaklah sulit. Kedua kutub pada spektrum jinak-ganas tidak menimbulkan masalah; namun, di tengah-tengah terletak "daerah tak-beftuan"; di daerah tersebut orang bijak akan melintas dengan hati-hati. Dokter cenderlmg meremehkan konhibusi yang mereka berikan dalam diagnosis suatu neoplasma. Data kiinis merupakan hal yang tak-ternilai bagi diagnosis patologik. Perubahan yang dipicu oleh radiasi di kulit atau
mukosa dapat serupa dengan yang terdapat pada kanker. Potongan yang diambil dari fraktur yang menyembuh dapat mirip dengan osteosarkoma. Evaluasi laboratorik terhadap suatu lesi sesuai dengan spesimen
yang diserahkan untuk diperiksa. Oleh karena itu, spesimen harus adekuat, representatif, dan diawetkan
denganbenar. Terdapat beberapa cara mengambil sampel, termasuk eksisi atau biopsi, aspirasi jarum-halus, dan apusan sitologik. Apabila lesi tidak dapat dieksisi, pada pemilihan tempat untuk biopsi pada lesi yang besar perlu diperhatikan bahwa batas lesi mungkin tidak
representatif, sedangkan bagian tengah mungkin umumnya nekrotik. Seperti limfoma diseminata (yaitu mengenai banyak kelenjar getah bening), kelenjar di regio inguinal yang mendapat drainase dari banyak bagian tLrbuh sering mengalami pembahan reaktif yang
mungkin menutupi adanya neoplasma. Kadangkadang diperlukan diagnosis potong-beku untuk, misalnya, menentukan sifat suatu lesi di pay-udara atau
mengevaluasi tepi suatu kanker yang diangkat untuk memastikan agar seluruh neoplasma sudah diangkat. Metode tersebut yang menggunakan sampel dibekukan dengan cepat dan dipotong, memungkinkan evaluasi histologik dalam hitungan menit. Pada biopsi payu-
dara, misalnya, diagnosi
s p o t on g -b eku
AI233
memungkinkan
kita menentukan apakah lesi ganas dan mungkin memerlukan eksisi luas atau pengambilan sampel kelenjar getah bening ketiak unturk memperkirakan penyebaran. Pasien dihindarkan dari biaya dan tranma operasi be, rikulnya. Di tangan yang kompeten dar-r berpengalam,
an, diagnosis potong-beku akurat, tetapi terdapat keadaan tertentu yang memerlukan uraian histologik yang lebih rinci dengan metode rutin yang memakan waktu. Dalam hal ini, walalrplln merllpakan kekurangan, kita sebaiknya menunggll beberapa hari daripada melakukan pembedahan yang tidak adekuat atau tidak perlu.
Aspirasi jarum-halus terhadap tumor adalah pendekatan lain yang semakin populer. Tindakan ini berupa aspirasi sei dari suatu massa diikuti oleh pemeriksaan sitologik apusan. Prosedur ini paling sering diterapkan pada lesi yang teraba di payudara, tiroid, kelenjar getah bening, dan kelenjar liur. Teknik pencitraan modern memungkinkan metode ini diperluas ke struktur yang lebih dalam, seperti hati, pankreas, dan kelenjar getah bening panggul. Teknik ini meng-
hilangkan kebutuhan terhadap pembedahan dan segala risiko terkaitnya. Walaupun memiliki beberapa kendala, seperti ukuran sampel yang kecil dan kesalahan pengambilan sampel, di tangan yang berpengalaman metode ini dapat menjadi teknik yang andal, cepat, dan bermanfaat.
Aptrsan sitologik (Pnpnnicolaou) merlrpakan metode iain untuk deteksi kanker. pendekatan ini digunakan secara luas untrik menemukan karsinoma serviks, sering pada stadium in situ, serta banyak bentuk lain keganasan, seperti karsinoma endometrium, karsinoma bronkogenik, turnor kandung kemih dan prostat, dan karsinoma lambung; untuk identifikasi sel tumor di dalam cairan abdomen, pleura,
sendi, dan serebrospinalis; dan, yang lebih jarar-rg, neoplasma bentuk lain. Sel neoplastik kurang kohesif dibandingkan dengan sel lain sehingga terlepas ke dalam cairan atau sekresi (Gbr. 6-36). Sel yang rontok tersebut dievaluasi untuk mencari gambaran anaplasia yang menunjukkan asalnya. Bukti terbaik manfaat metode sitologis adalah keberhasilan pengendalian kanker serviks. Imunohistokimin merupakan pemeriksaan tambah-
an yang sangat bermanfaat daiam histologi rLrtin. Deteksi sitokeratin oleh antibodi monoklonal spesifik yang dilabel oleh peroksidase lebih menunjukkan diagnosis karsinoma tidak berdiferensiasi bukan limfoma
sel besar. Demikian juga, deteksi antigen spesifikprostat (PSA) pada endapan metastatik oleh imunohistokimia memungkinkan kita mendiagnosis secara pasti tumor primer di prostat. Deteksi reseptor estrogen dan HER-2 (neu) secara imunohistokimiawi memungkinkan kita menentukan prognosis dan mengarahkan intervensi terapi pada kanker payudara. FIow cytomelry sekarang digunakan secara rutin dalam klasifikasi leukemia dan limfoma. Pada metode ini, digunakan antibodi fluoresen terhadap molekul
234. BAB 6
NEOPLASMA
mungkin meningkat pada hiperplasia prostat jinak, dan peningkatan PSA tidak diagnostik untuk suatri kanker (Bab iB). Rndioimmtmoassay untuk hormon dalam darah mungkin dapat menunjrikkan adanya tumor pada sistem endokrin dan, pada sebagian kasus, adanya produksi ektopik hormon oleh tttmor non-
w
r#S,
*ge
sv
w q
*dlr
w ffi !s:
B";* -s* Gambar 6-36 A. Apusan Papanicolaou normal dari serviks uterus. Sel besar, datar, dengan nukleus kecil. B. Apusan abnormal yang mengandung satu lapisan sel ganas dengan inti sel besar dan hiperkromatik. Tampak pleomorfisme inti, dan salah satu sel berada dalam mitosis. Terdapat sedikit neutrofil dengan nukleus berlobus kompak dan ukuran yang jauh lebih kecil. (Sumbangan dari Dr. Richard M. DeMay, Deparlment of Pathology, University of Chicago, Chicago.)
permukaan sel dan antigen diferensiasi Llntuk memperoleh fenotipe sel ganas. FIow cytometry lttgabetmanfaat ttntuk menilai kandungan DNA sel tumor. Pada banyak tumor, kandr.rngan DNA (ploidi) berefek pada prognosis.
PEMERIKSAAN BIOKIMIAWI Pemeriksaan biokimia untuk berbagai hormon, enzim terkait-tumor, dan penanda tumor lainnya dalam darah tidak dapat dipahami sebagai modalitas untuk diagnosis kanker; namun, pemeriksaan ini berperan dalam menemukan kasus dan, pada sebagian kasus, menentukan efektivitas terapi. Penggunaan berbagai
pemeriksaan ini dibahas bersama dengan bentuk spesifik neoplasma yang dibicarakan pada bab lain,
sehingga hanya beberapa contoh yang akan disinggung. Karsinoma prostat dapat dicurigai apabila kadar PSA dalam darah meningkat. Kadar juga
endokrin. Telah ditemukan sejumlah penanda tttmor dalam darah, dan setiap tahun ditemukan satu yang baru. Hanya sedikit yang masih bertahan dan terbukti bermanfaat secara klinis. Dua yang sudah dipastikan adalah CEA dan u-fetoprotein. CEA, yang secara nor-
mal dihasilkan dalam jaringan embrionik r-rsus, pankreas, dan hati, adalah sttatu glikoprotein kompleks yang dihasilkan oleh banyak neoplasma berbeda. CEA dilaporkan positif pada 60% hingga 90%
karsinoma kolorektum, 50to hingga 80% kanker pankreas, dan 25"/o hingga 50% tumor lambung dan paytidara, bergantung pada kadar serllm yang dianggap merupakan peningkatan bermakna. Penin gkat-
an kadar CEA juga dilaporkan pada banyak bentnk kanker lainnya, tetapi tidak konsisten. Pada hampir semua jenis neoplasma, derajat peningkatan berkaitan dengan beban tumor pada tubuh sehingga kadar ter-
tinggi ditemukan pada pasien dengan penyakit metastatik tahap lanjut. Namun, peningkatan CEA juga
dilaporkan ditemukan pada banyak gangguan jinak seperti sirosis alkohol, irepatitis, kolitis ttlserativa, dan penyakit Crohn. Kadang-kadang, kadar antigen ini meningkat pada perokok yang tampak sehat. Oleft ksrens itu, sensitiaitss dnn spesifisitns pemerihsnnn CEA tidak memndni untuk mendeteksi knnker secara dlnl. N amun, pemeriksaan ini masih bermanf aat dalam
memberikan bukti awal kemungkinan karsinoma kolorektum karena tumor ini menyebabkan peningkatan kadar CEA tertinggi; pemeriksaan CEA paling bermanfaat dalam deteksi kekambuhan setelah eksisi. Apabila reseksi tttmor berhasil, CEA menghilang dari
serum; kemunculannya kembali hampir selalu menandakan awal dari suatu akhir (Bab 15). Penanda tumor lainnya yang sudah dipastikan adalah o-fetoprotein. Peningkatan kadarnya daiam darah ditemukan pada orang dewasa dengan kanker yang terutama berasal dari hati dan sisa yolk snc di gonad. Penanda ini juga meningkat, walaupun tidak
selalu, pada teratokarsinoma dan karsinoma sel embrionik di testis, ovarittm, dan tempat di luar gonad dan kadang-kadang pada kanker lambung dan pankreas. Seperti pada CEA, penyakit jinak termasuk sirosis, hepatitis, dan kehamilan (terutama pada distres
atau kematian janin), dapat menyebabkan peningkatan sedang o-fetoprotein. Oleh karena itu, timbul masalah
dalam spesifisitas dan sensitivitas, tetapi penanda ini masih bermanfaat sebagai bukti awal, misalnya, karsinoma hepatoselnlar dan berguna untuk tindak-lanjr"rt intervensi terapi. Rincian lain disajikan pada Bab 76. Penjelasan singkat ini sudah memadai untuk me-
nerangkan berbagai pendekatan laboratorik yang digunakan untuk mendeteksi dan mendiagnosis tumor.
BAB6NEOPLASMA T235
DIAGNOSIS MOLEKULAR Kini semakinbanyak teknik molekular yang digunakan untuk mendiagnosis tumor dan memperkirakan perilakunya. Karena setiap sel T dan sel B memiliki susunan gen reseptor antigen yang unik, deteksi gen reseptor sel T atau imunoglobr"rlin dengan reaksi rantai polimerase (PCR) memungkinkan kita membedakan antara proliferasi monoklonal (neoplastik) dan poliklonai (reaktif). Transkrip BCR-ABL dengan PCR dapat menjadi tanda tangan molekular pada leukemia mieloid kronik. Teknik fluorescent in situ hybridization (FISH) (Bab 7) bermanfaat untuk mendeteksi karakteristik translokasi pada banyak tumor, termasuk sarkoma Ewing serta beberapa leukemia dan limfoma. Metode FISH dan PCR juga dapat digunakan untuk memperlihatkan amplifikasi berbagai onkogen, seperti HER-2 dan N-MYC. Onkogen ini, seperti telah dibahas, memberikan inforn;.asi mengenai prognosis untuk kanker payudara dan ner-rroblastoma. Pemanfaatan teknik molekular yang juga mulai mencuat adalah mendeteksi penyakit residual minimal setelah pengobatan. Sebagai contoh, deteksi transkrip BCR-ABL dengan PCRmenghasilkan perkiraan tentang sisa leukemia pada pasien yang diobati untuk leukemia mieloid kronik.
Ubah menjadi cDNA dan dilabel dengan molekul fluoresen
/\tl I
Seperti dapat dilihat, proses dimulai dengan ekstraksi mRNA dari dua sumber (misal, normal dan ganas, normal dan praneoplastik, atau dua tumor dari
jenis histologik yang sama). Salinan cDNA pada mRNA disintesis in vitro dengan nukleotida berlabel fluoresen. Untai cDNA berlabel fluoresen dihibridisasikan ke probe DNA spesifik-sekuens yang direkatkan ke suatu bahan padat, misalnya chip slllkon. Sebuah chip 1 cm2 dapat mengandung ribuan probeyangdilata dalam rangkaian kolom dan baris. Setelah hibridisasi, digunakan pemindai laser beresolusi tinggi untuk mendeteksi sinyal fluoresen dari masing-masing titik. Intensitas fltroresensi dari setiap titik setara dengan tingkat ekspresi mRNA semula yang digunakan untuk menyintesis cDNA yang terhibridisasi ke titik tersebut. Oleh karena itu, untuk setiap sampel dapat diperoleh ekspresi ribuan gen, dan dengan menggunakan alat bioinformatika ini, kadar relatif ekspresi gen di berbagai sampel dapat dibandingkan. Pada dasarnya, dihasilkan suatu profil molekular unbuk setiap jaringan yang
dianalisis.
Analisis semacam ini berhasil mengungkapkan bahwa limfoma sel B besar yang secara fenotipe identik (Bab 12) dari pasien yang berbeda adalah heterogen
*n
.DNA
grF.'
I
i-.,.r*l
rFf,*
r*#1 '; vt
J rar-o..t orc ar
oir'iurtoi.""i
ao o o c c
ke chip gen
aa
I oooo!iti)oarottoaro o o o a o o c ar ar a a o c o J
I OCOCaOCOCOOOaO oooo'la)aa-rococcc u lll O ij O a ! Oal li al tiC
t! "!:!' e C DI O I o!
cen n
O :i
lntensitasfluoresensi
PENENTUAN PROFIL MOLEKULAR TUMOR
pada Gambar 6-37 danakan dijelaskan secara singkat.
\
t*
Hasil
Salah satu kemajuan paling menarik dalam analisis molekular tumor adalah DNA-micronrray analysis. Teknik ini memungkinkan kita mengukur secara bersamaan kadarbeberapa ribu gen. Prinsip dari apa yang disebut sebagai teknologi chip gen ini diperlihatkan
*-/
cDNA berlabel (merah)
j:!{1
SUSUnan
chip sen
;",n0"'panjansselombans
I
merah dan hijau
V *
Kesimpulan Meningkat pada jaringan neoplastik Tidak berubah pada jaringan neoplastik Berkurang pada jaringan neoplastik Tidak diekspresikan pada kedua jaringan
Gambar 6-37 Iustrasi skematik cD N A microa rray an aly si s. mRNA diekstraksi dari sampel, ditranskripsikan terbalik menjadi cDNA, dan dilabel dengan molekul fluoresen. Pada kasus yang dlcontohkan, molekul fluoresen merah digunakan untuk cDNA norma!, dan molekul hijau I
digunakan untuk cDNAtumor. Kedua cDNAyang telah berlabel dicampur dan diaplikasikan ke suatu chip gen, yang mengandung ribuan probe cDNA mewakili gen-gen yang telah diketahui. cDNA berlabel akan berhibridlsasi ke titik{itik yang mengandung sekuensi komplementer. Hibridisasi dideteksi dengan pemindaian chip oleh laser, dan hasilnya dibaca dalam satuan intensitas fluoresensi merah atau hijau. Pada contoh yang diperlihatkan, titikA memiliki fluoresensi merah yang kuat yang menunjukkan bahwa banyak cDNAdari sel neoplastik terhibridisasi ke genA. Oleh karena itu, genAtampaknya mengalami peningkatan (up-regulation)pada sel tumor. (Sumbangan dari RobedAnders, MD, PhD, Chief Resident, Department of Pathology, University of Chlcago, Chicago.)
dalam kaitamya dengan ekspresi gen limfoma tersebut. Bagaimanapun, dapat dideteksi kelompok ekspresi gen
sehingga tumor yang secara fenotipe serupa dapat digolong-golongkan lagi menjadi subkategori yang angka kesintasannya berbeda-beda. Penentuan profil molekular semacam ini menunjukkan bahwa alat
236T BAB6NEOPLASMA morfologik dan moiekular yang sekarang ada kurang mampu membeda-bedakan tumor menjadi subkelompok yang prognosisnya berbeda. Analisis serllpa
sudah dilakukan pada kanker payudara dan melanoma" Walaupun data yang sekarang ada perl-r divalidasi oleh analisis terhadap kohort pasien yang lebih besar, prinsip metode ini sudah terbukti. Kemungkinan besarbahwa, dalam waktu tidak terlalu lama, penentuan profil molekular akan menjadi alat bantu dalam di-
agnosis, klasifikasi, dan penatalaksanaan kanker. Analisis jenis ini juga mungkin dapat mengungkapkan target genbaru untuk tr-rmor dan pengembangan obat baru" Untr,rk setiap pasien, terapi mungkin disesuaikan dengan gen spesifik yang mengalami disregulasi. Siapa tahn, mungkin akan muncul iklan untuk "designer genes" yang berdampingan dengan iklan untuk "de-
signer jenns"l
BIBLIOGRAFI Adams JM, Cory S: Life-or-death decisions by Bcl-2 protein family. Trends Biochem Sci 26:67,2001. (Ulasan terinci tentanS peran famill BCL-2 dalam apoptosis.)
Ahr A, et ai: Identificaiion of high risk breast cancer patients by gene expression profiling. Lancet 359:73I,2002. (Laporan tentang kekuatan teknologi chip gen untuk membagi-bagi secara prognostik berba gai subkelompok kanker payudara. Juga berisi referensi tentang laporan sebelumnya.) Bertram JS: The molecular bioiogy of cancer. Mo1 Aspects Med27:167,2001. (Ulasan lengkap dan ditulis dengan
baik tentang dasar molekular kanker dengan kemungkinan aplikasi klinis ilmu dasar.) Brechot C, et al: Molecular basis for development of hepati-
tis B virus (HBV)-related hepatocellular carcinoma. Semin Cancer Biol 10:211, 2000. (Ulasan mendalam tentang patogenesis molekular kanker hati terkaitHBV.) Butel
JS:
Viral carcinogenesis: revelation of molecular mecha-
teniang mekanisme bagaimana kanker menghindari apoptosis.) Eisenhauer EA: From the molecule to the clinic-inhibiting HER-2 to beat breast cancer. N Engi J Med 344:841, 200i. (Editorial yang meringkaskanberbagai uji klinis tentang antibodi anti-HER-2.) Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF: The ABC of APC. Hum Mol Genet 10:721 , 2007. (Ulasan terinci tentang dasar molekuiar gen penekan tumor APC.) Fox JG, Wang TC: Helicobncter
pylori-not a good
br-rg af-
ter all. N Engl J Med 345:829,2001. (Editorial yang meringkaskan bukti yang mengaitkan H. ptllori dengan kanker lambung.) Haber D: Roads ieading to breast cancer. N Engl J Med 343:1566,2000. (Ulasan singkat tentang peran perbaikan DNA dan BRCAL pada kanker payudara.) Hanahan D, Weinberg RA: The hallmarks of cancer. Cell 700:57,2000. (Pembahasan singkat yang sangat baik tentang sifat mendasar kanker dan dasar molekularnya. Susunan perubahan genetlk pada kanker didasarkan pada artikel ini.) Harari D, Yarden Y: Molecular mechanisms underlying ERBB2/HER-2 action in breast cancer. Oncogene 19:6702, 2000. (Pembahasan mendalam tentang dasar molekular kerja gen HER-2.) Kerbel RS: Tumor angiogenesis: past, present, and the near future. Carcinogenesis 21 :505,2000. (Ulasan yang sangat
baik tentang angiogenesis dan faktor antiangiogenik disertai dampak klinisnya.) Lichtenstein P, et al: Environmental and heritable factors in causation of cancers. N Engl J Med 343:78, 2000. (Studl besar tentang kembar dan risiko kanker dari Swedia.)
Little JB: Radiation carcinogenesis. Carcinoge nesis 21:397, 2000. (Updnte yang ditulis oleh pelopor pada bidang cedera radiasi.)
Lui Y, Kulesz-Martin M: TP53 protein at the hub of celhrlar DNA damage reponse pathways through seqLlence-specific and non-sequence specific DNA binding. Carcinogenesis 22:857, 2001. (Ulasan berorientasi biokimia tentang fungsi TP53.)
nisms and etiology of human disease. Carcinogenesis 27:405,2000. (Ulasan yang sangat baik dan mendalam tentang mekanisme karsinogenesis virus dan kanker manusia yang disebabkan oleh virus.)
Murphy PM: Chemokines and the molecular basis of me-
Cleaver JE: Common pathways for ultraviolet skin carcinogenesis in the repair and replication defective groups of xeroderma pigmentosum. J Dermatol Sci 23:1, 2000. (Ulasan berorientasi biokimia tentang karsinogenesis sinar UV.)
NevinsJR: The RB/E2F pathway and cancer. Hum Mol Genet
Clemons M, Goss P: Estrogen and the risk of breast cancer. N Engl J Med344:276,2001. (Ulasan tentang keterkaitan estrogen dan kanker payudara.) Cohen JI: Epstein-Barr virus infections. N Engl J Med 343:481, 2000. (Ulasan klinis dan molekular yang baik tentang
berbagai tumor terkait-EBv.) Derynck R, Akhurst RJ, Balmain A: TGFB signaling in tumor suppression and cdncer progression. Nat Gene 29:177; 2001. (Pembahasan terinci tentang jalur TGF-B dan keterlibatannya pada kanker.)
Eichholst ST, Krammer PH: Derangement of apoptosis in cancer. Lancet 358:345, 200i. (Pembahasan ringkas
tastasis. N Engl
J Med 345:833, 2001. (Pembahasan singkat tentang pengendalian metastasis kanker payr.rdara oleh berbagai kemokin dan reseptornya.)
10 699, 2001. (Updnte tentang peran gen RB dalam mengendalikan siklus sel.) Polakis P: More than one way to skin a catenin. Cell 105:563, 2001. (Artikel bagi "pemberani"-menjelaskan berbagai mekanismebagaimana katenin dapat menjadi onkogenik.)
Renkvist N, et ai: A listing of human tumor antigens recognized by T cells. Cancer Immunoi Immunother 50:3, 2001.
(Daftar lengkap tentang berbagai jenis antigen tumor pada manusia.) Shay JW, et al: Telomerase and cancer. Hum Mol Genet 70:677,2001 . (Pembahasan tentang telomerase, sekuensl se1, dan kanker.) Tisdale MJ: Cancer anorexia and cachexia. Nutrition 17:438, 2001. (Ulasan yang sangat baik tentang snatu masalah besar.)
BAB6NEOPLASNIA'237 Walker GJ, Hay'ward NK: p161NK4A and p14ARF tumor suppressors in meianoma: lessons from the mouse. Lancet 359:7, 2002. (Komentar mengenai peran inhibitor CDK dalam melanoma.) Webb CP, van de Woude GF: Genes that regulate metastases and angiogenesis. J Neurooncol 50:71, 2000. (Ulasan yang
sangat baik tentang gen yang berperan dalam angiogenesis, invasi, dan metastasis jauh.) Welcsh PL, King M-C: BRCA1 and BRCA2 and the genetics of breast and ovarian cancer. Hum Mol Genet 10:705, 2001. (Pembahasan terinci tentang fungsi BRCAI dan BRCA2 sebagai penyebab kanker.)
Williams GM: Mechanisms of chemical carcinogenesis and application to human cancer risk assessment. Toxicology 766:3,2001. (Ulasan singkat tentang karsinogenesis kimiawi. )
Yoshida M: Multipie viral strategies of HTLV-1 for dysregulation of cell growth control. Annu Rev Immunol 1.9:475, 2001. (Ulasan mengenai mekanisme molekular yang mendasari leukemia/limfoma yang diinduksi oleh
HTLV-1.) Young LS, Dawson CW, Eliopoulos AG: The expression and function of Epstein-Barr virus encoded latent proteins. J Clin Pathoi Mol Pathol 53:238,2000. (Pembahasan terinci mengenai gen EBV dan aktivitas transformatifnya.)
ZhengL, Lee W-H: The retinobiastoma gene: a prototypic and multifunctional tumor suppressor. Exp Cell Res 264:2, 2001. (Ulasan terinci tentang berbagai peran gen RB.)
Zur Hausen H: Papillom;rvirur:es c;rusing cancer: ei asjon from host cell control in early events of carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 92:690, 2000. (Ringkasan tentang kemampuan menimbulkan transformasi dari papilomavirr-rs manusia.)fr
Penyakit Genetik dan Anak
I I I
ANIRBAN MAITRA, MD VINAY KUMAR, MD
Penyakit Genetik
GANGGUAN SITOGENETIK Gangguan Sitogenetik yang Melibatkan
MUTASI GANGGUAN MENDELIAN {PENYAKIT YANG DISEBABKAN OLEH KELAINAN GEN-TUNGGAL} Pola Pewarisan Gangguan Gen-Tunggal Gang g ua n Domina n A utosoma I Gangguan Resesif Autosomal
Gangguan Terkait-X Penyakit Akibat Mutasi pada Protein Struktural Sindrom Marfan Sindrom Ehlers-Danlos Penyakit Akibat Mutasi Protein Reseptor H iperko lesterolemia Fa m ilia I Penyakit Akibat Mutasi pada Protein Enzim Fenilketonuria Galaktosemia
n Lisoso m a I Penyakit Penimbunan Glikogen (G likogenosis) Penyakit yang Disebabkan oleh Mutasi pada Protein yang Mengendalikan Pertumbuhan Penya
kit
Pen im b u na
Sel
Neurofibromatosis: Tipe
I
dan 2
GANGGUAN DENGAN PEWARISAN MULTIFAKTOR 238
Autosom Trisomi 2l (Sindrom Down) Sindrom Delesi Kromosom 22ql I Gangguan Sitogenetik yang Melibatkan Kromosom Seks Sindrom Klinefelter Sindrom Turner GANGGUAN GEN-TUNGGAL DENGAN POLA PEWARISAN ATIP!KAL Triplet Repeat Mutations: Sindrom X Rapuh
Penyakit yang Disebabkan oleh Mutasi Gen Mitokondria Genomic lmprinting: Sindrom PraderWillidan Angelman
Penyakit Anak ANOMALI KONGENITAL INFEKSI PERINATAL PREMATURITAS DAN RETARDASI PERTUMBUHAN INTRAUTERUS S]NDROM GAWAT NAPAS PADA NEONATUS ENTEROKOLITIS NEKROTIKANS SINDROM KEMATIAN BAYI MENDADAK
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 239 HIDROPS FETALIS
Hidrops lmun Hidrops Nonimun FIBROSIS KISTIK TUMOR DAN LESI MIRIP-TUMOR PADA BAYI DAN ANAK Tumor Jinak Tumor Ganas Neuroblastoma
I I I
Retinoblastoma Tumor Wilms DIAGNOSIS PENYAKIT GENETIK
Fluorescence ln Situ Hybridization (FISH) Deteksi Molekular Gangguan Genetik Diagnosis Gen Langsung Analisis Keterikatan lndikasi untuk Analisis Genetik
Penyakit Genetik
Tuntasnya proyek genom manusia merupakan suatu
mikrobiologik. Walaupun hubungan timbal balik
tonggak bersejarah dalam studi tentang penyakit manusia. Sekarang kita mengetahui bahwa manusia hanya memiliki sekitar 30.000 gen, jauh lebih sedikit daripada 100.000 yang diperkirakan sebelumnya. Terungkapnya "arsitektur genetik" kita menjanjikan terbukanya rahasia tentang penyakit genetika serta penyakit didapat, karena pada akhirnya semua penyakit melibatkan perubahan struktur atau ekspresi gen. Saat ini, berbagai teknologi baru yang ampuh memungkinkan diterapkannya sekuensi gen manusia untuk menganalisis penyakit. Sebagai contoh, chip DNA dapat digunakan untuk memindai secara simultan ekspresi ribuan gen di jaringan yang sakit. "Pe-
antara faktor bawaan dengan lingkungan (nature-nurture) ini rumit, tidak diragukan lagi bahwa alam (yaitu komponen genetik) berperan besar, kalaupun bukan
nentuan profil molekular" (moleculnr profiling) semacam ini telah menjadi alat yang penting untuk meneliti penyakit keganasan (Bab 6). Dengan latar belakang perkembangan genetika manusia ini, kita sekarang dapat beralih ke klasifikasi tradisional penyakit manusia menjadi tiga kategori: (1)
yang ditentukan secara genetis, (2) yang hampir seluruhnya ditentukan oleh lingkungan, dan (3) yang ditentukan, baik oleh genetik mauplrn lingkungan. Namun, kemajuan dalam pemahaman tentang dasar molekular penyakit akibat lingkungan cenderung mengaburkan klasifikasi ini. Pada suatu waktu, infeksi mikroba disebutkan sebagai contoh penyakit yang seluruhnya disebabkan oleh pengaruh lingkungan, tetapi sekarang telah jelas bahwa sampai tahap tertentu, susunan genetik seseorang memengaruhi respons imun dan kerentanannya terhadap infeksi
penentu, dalam kemunculan dan keparahan banyak penyakit pada manusia. Penyakit semacam ini jauh lebih sering ditemukan daripada yang diperkirakan sebelumnya.
Survei mengisyaratkan bahwa hampir 20% pasien rawat-inap anak di rumah sakit universitas mengidap gangguan yang berasal dari genetik. Data ini hanya mengungkapkan puncak gunung es. Kelainan kromosom dilaporkan ditemukan pada hampir 50% abortus spontan saat trimester pertama, dan lebihbanyak lagi abortus yang mungkin mengalami mutasi gen. Hanya mutasi yang memungkinkan eksistensi bebas yang membentuk reselvoar penyakit genetik pada populasi umumnya. Karena beberapa penyakit anak berasal dari faktor genetik, pada bab ini dibahas penyakit perkembangan dan anak bersama dengan penyakit genetik. Namun, perlu dicamkan bahws tidak semus penyakit genetik muncul pada masn bayi dan anak, dnn sebaliknya, banyak penyakit nnak tidak disebabkan oleh faktor
genetik. Ke dalam kategori yang terakhir masuk penyakit yang disebabkan oleh imaturitas sistem organ. Dalam konteks ini, ada baiknya dilakukan klarifikasi
atas tiga kata yang sering digunakan: herediter, familial, dan kongenital. Gangguan herediter, berdasarkan definisi, berasal dari orang tua pasien, diwariskan dalam gamet melalui generasi sehingga bersifatfami-
BAB 7 PENYAKIT GENETII< DAN ANAK
Alel B-globin hormal
38
39
40
Thr
Gln
Arg
c riCin c-
lAc
it;
I AC Alel
Thr
Po-globin
I
24'I
Leu-Val Alel ABO A
- Val -Thr - Pro... CTC GTG GTG ACC CCT T
cl
I I
I
v
!v:
c liurn c _- sroP
AU
'
I
GT- ACC CCT T Leu- Val - Val - Prc-Leu
CTC GTG
AG GI
Alel ABO O
perubahan reading frame ----->
3B
Gambar 7-2 Gambar 7-3 Mutasi titik yang menyebabkan penghentian ranbi secara prematur. Sekuensi mRNA parsial pada rantai B-globin hemoglobin memperlihatkan kodon-kodon untuk asam amino 38 sampai40. Sebuah mutasi titik (C + U) di kodon 39 mengubah kodon glutamin (Gln)
menjadi kodon stop sehingga sintesis protein berhenti di asam
Delesi basa-tunggal pada lokus ABO (glikosiltransferase), rnenyebabkan frameshiftmutation dan alel O. (DariThompson MW,
et al: Ihompson and Thompson Genetics in Medicine,5tn ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991 , p 134.)
amino ke-38.
faktor (poligenik), dan (3) gangguan yangberasal dari penyimpangan kromosom. Kategori pertama, yang
kadang-kadang disebut gangguan mendelian (mendelinn disorder), mencakup banyak
penyakit tak-
lazim, seperti penyakit penimbunan dan kelainan metabolisme bawaan, yang semllanya terjadi akibat mutasi gen-fLrnggal dengan efek besar. Sebagian besar penyakit
penyakit yang disebabkan oieh mutasi pada DNA mitokondria, dan penyakit yang penrlmnannya dipengaruhi oleh fenomena epigenetik yang disebutgenomic imprinting. Masing-masurg dari keempat kategori tersebut akan dibahas secara terpisah.
ini bersifat herediter dan familial. Kategori kedua mencakup sebagian dari penyakit yang paling sering ditemukan, misalnya hipertensi dan diabetes melitus. Pewarisan multifaktor, atau poligenik, mengisyaratkan bahrva pengaruh genetik dan lingkringan menentukan ekspresi fenotipe karakter atau penyakit. Kategori ketiga mencakup berbagai gangguan yang telah dibuktikan
disebabkan oleh kelainan jumlah atau struktur kromosom. Ke daiam kategori yang sudah dikenalbaik ini, perlu
ditambahkan suatu kelompok heterogen gangglran genetik yang, seperti ganggrlan mendelian, melibatkan gen-tunggal, tetapi tidak mengikuti hukum pewarisan mendelian biasa. Berbagai gangguan gen-tunggal dengan pewa;isan nonklasik ini mencakup penyakit
yang terjadi'akibat mntasi penguiangan triplet,
Gambar 7-4
itn, penyakit yang timbul sering disebut men
d
ganggLrnn elirm. Jumlah gangguan tersebu t telah ber tambah
menjadi lebih dari 5000. Meskipun secara individtial masing-masing j arang ditemukan, secara keseluruhan gangguan menyebabkan sekitar 1% pasien dewasa dirawat inap dan sekitar 6% hingga B% pasien anak yang dirawat inap. Tabel 7-1 mencantumkan beberapa gangguan mendelian yang lebih sering ditemukan serta prevalensinya. Banyak dari penyakit ini dibahas
Mutasi yang meiibatkan gen-tunggal mengikuti salah satu dari tiga pola pewarisan: dominan autoso-
mal, resesif autosomal, atau terkait-X. Meskipun ekspresi gen biasanya dinyatakan sebagai dominan
AF508
.T ATC AT- --T - lle - lle
Kelainan (mutasi) gen-tunggal mengikuti pola pewarisan mendelian yang sudah dikenai. Oleh karena
pada bab ini; sebagian besar sisanya dijelaskan pada bagian lain buku ini.
- lle - lle - Phe- GIY-ValDNANormal ...T ATC ATC TTT GGT GTT.
DNACF
GANGGUAN MENDELIAN (PENYAKIT YANG D ISE BABKA.N OLEH KELAINAN GEN-TUNGGAL)
GGT GTT... GIY-Val -
atau resesif, perlu diingat bahwa pada sebagian kasns T
Delesi tiga-basa pada alel flbrosis kistik (CF) umum menyebabkan sintesis suatu protein yang kehilangan asam amino 508 (fenilalanin). Karena delesi adalah kelipatan tiga, ini bukan frameshift mutation. (DariThompson MW, et al: Thompson and Thompson Genetics in Medicine,5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991 , p 135.)
kedua alel dari sebuah pasangan gen mr-rngkin di, ekspresikan secara lengkap pada heterozigot, suatu keadaan yang disebut kodominnnsl. Antigen histokompatibilitas dan golongan darah merupakan contoh yang baik untuk pewarisan kodominan, serta nntuk polimorfisme (yaitu adanya berbagai bentuk alelik sebuah gen).
242.
BAB
7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
Tabel 7-1. PREVALENSI BEBERAPA GANGGUAN MONOGENIK DIANTAMBAYI LAHIR HIDUP
yang tidak mengidap, seLiap anakmemiiiki kemungkin-
an satu dari dua mengidap gangguan. Gambaran berikut juga berkaitan dengan penyakit dominan autosomal:
Perkiraan Prevalensi
Gangguan
r
Dominan Autosomal perkolesterolemia fa mi Penyakit ginjal polikistik Penyakit Huntington H
i
I
ia
I
Sferositosis herediter Sindrom Marfan
dalam 1 dalam 1 dalam 1 dalam 1 dalam 1
pasien tidak memiliki orang tua yang terkena. Pasien tersebut mengalami penyakit karena mutasi
500 1250 2500 5000
baru yang mengenai sei telur atau sperma dari mana
20.000
Resesif Autosomal Anemia sel sabit Fibrosis kistik Penyakit Tay-Sachs Fenilketonuria Mukopolisakaridosis (semua jenis) Penyakit penimbunan glikogen (semua jenis) GalaKosemia
r dalam 625 (kullt hitamAS) 1 dalam 2000 (Kaukasus) 1
'1
dalam 3000 (YahudiAS)
dalam 12.000 dalam 25.000 1 dalam 50.000 1 1
1
dalam 57.000
Distrofi otot Duchenne
1
Hemofllia
1
dalam 7000 dalam 10.000
mereka berasal. Saudara kandung pasien tidak terkena dan tidak mengalami peningkatan risiko mengidap penyakit. Gambaran klinis dapat dimodifikasi dengan berkurangnya penetrasi dan berbagai ekspresivitas. Sebagi.rn orang mewarisi gen mu[an, tet"rpi secara fenotipe normal. Hal ini disebut juga penurtLnnn penetrasi. Faktor yang memengarul-Li penetrasi belum sepenuhnya dipahami. Berbeda dengan penehasi, apabila suatu sifat ditemukan pada semua individu yang memiliki gen mutan, tetapi ekspresinya berbeda-beda di antara individu, fenomena ini disebtrt ekspresioitns berbedn-beda. Sebagai contoh,
Terkait-X
Dari Wyngaarden JB, et al: Cecil Textbook of Medicine, Philadelphia, WB Saunders, 1992, p 121.
Pada gangguan dominan autosomal, beberapa
19Ih
ed
r I
Mutasi gen tunggal dapat menyebabkan banyak efek fenotipe (pleiotropi), dan sebaliknya, mutasi di beberapa lokus genetik dapat menimbuikan sifat yang sarna (heterogenitns genetik). Sebagai contoh, sindrom Marfan, yang terjadi akibat kelainan mendasar pada jaringan ikat, memperlihatkan efek beragam yang meIibatkan tulang,mata, dan sistem kardiovaskular, yang semuanya berakar dari suatu mutasi pada fibrilin, suatu komponen jaringan ikat. Di pihak lain, retinitis pigmentosa, suatu kelainan herediter pigmentasi retina disertai gangguan penglihatan, dapat disebabkan oleh beberapa jenis mutasi yangberlainan. Menyadari adanya heterogenitas tidak hanya penting bagi konseling genetik, tetapi juga mempermlldah kita memahami patogenesis penyakit umllm, seperti diabetes melitus (Bab 17).
Pola Perruarisan Gangguan Gen-Tunggal GANGGUAN DOMINAN AUTOSOMAL Cangguan dominan autosomal bermanifestasi pada stahrs heterogen, sehingga paling tidak salah satu orang tua dari kasus indeks biasanya terkena; baik Ielaki maupun perempuan terkena, dan keduanya dapat mewariskan kelainan yang bersangkutan. Apabila pengidap gangglran ini menikah dengan orang
manifestasi neurofibromatosis tipe 1 berkisar dari bercak kecokelatan di kulit sampai tumor multipel dan deformitas tulang. Pada banyak penyakit, usia onset tertr-rnda: gejala dan tanda belum muncul sampai masa dewasa (seperti pada penyakit Huntington).
Pada ganggrlan dominan antosomal, penlrrunan 50% produk gen normal menyebabkan gejala klinis. Karena penllrunan 50% aktivitas enzim biasanya dapat dikompensasi, gen yang terlibat biasanya tidak mengkode protein enzim. Dua kategori utama protein nonenzim yang biasanya terkena pada gangglran dominan a utosomal adalah:
r
Protein yang terlibat dalam pengendalian jalur metabolisme kompleks, dan sering mengalami kontrol umpan-balik (contoh adalah reseptor membran dan protein pengangkut). Salah satu
contoh adalah hiperkolesteroiemia familial, yang terjadi akibat mutasi di gen reseptor lipo-
protein densitas-rendah (LDL). Heterozigot
I
mengalami peningkatan kadar kolesterol serum akibat tidak adanya inhibisi umpan-balik melalui reseptor LDL (dibahas kemudian).
Protein struktural kunci, seperti komponen koiagen dan sitoskeletal membran sel darah merah (misal, spektrin).
Mekanisme biokimiawi bagaim ana penurlrnan 507o kadar protein tersebut menyebabkan kelainan fenotipe masih beinm sepenuhnya dipahami. Pada sebagian
kasus, terutama apabila gen mengkode satu subunit dari suatu protein multimerik, produk alel mutan dapat
mengganggu pembentukan multimer normal fungsional. Sebagai contoh, molekul kolagen adalah suatu trimer yang tiga rantai kolagenr,ya tersusun membentuk konfigurasi heliks. Taip-tiap ketiga rantai kolagen pada heliks hams nolrnal agar molekul kolagen
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK Tabel 7-2. GANGGUAN DOMI NAN AUTOSOMAL
Sistem
Gangguan
Saraf
Penyakit Huntington
Neurofibromatosis Distrofi miotonik
Sklerosis tuberosa Kemih
Penyakit ginjal polikistik
Pencemaan
Poliposis coli familial
Darah
Sferositosis heredlter
Tulang
Sindrom Marfan. Sindrom Ehlers-Danlos
dibandingkan dengan gangguan dominan autosomal T Penetrasi lengkap sering terjadi I Onset umumnya pada awal kehidupan I Walaupun untuk gangguan resesif dapat terjadi, mutasi tersebut jarang terdeteksi secara klinis. Karena individu yang terkena adalah heterozigot asimtomatik, maka beberapa generasi mungkin akan terlewat sebelum keturunan individu tersebut kawin dengan heterozigot lain dan menghasilkan anak yang terkena penyakit tersebut. Pada banyak kasus, mutasi mengenai protein enzim.
Pada heterozigot, disintesis enzim normal dan enzim cacat dalam jumlah setara. "Batas keamanan" alami biasanya menjamin bahwa sel den gan jumlah enzim separuh dari normal tetap berfungsi normai.
(beberapa varian). Osteogenesis imperfekta Akondroplasia Hiperkolesterolemia familial* Podiria intermiten akut
.Dibahas pada bab ini. Gangguan lain yang tercantum dibahas pada bab yang sesuai dalam buku ini.
243
Ekspresi kelainan cenderung lebih seragam
Penyakit von Willebrand
Metabolik
f
Untr"rk menggambarkan kemungkinan mekanisme bagaimana suatu defisiensi enzim menimbulkan gangguan resesif autosomal, Gambar 7-5 menyajikan suatu contoh reaksi enzim yang mengubah substrat menjadi suatu produk akhir oleh enzim intrasel melalui zat-zat antara. Pada contoh ini, produk akhir menimbulkan kontrol umpan-balik negatif pada enzim 1. Juga terdapat sebuah jalur minor yang menghasilkan
sejumlah kecil M1 dan M2. Konsekuensi biokimia defek dapat terbentuk dan stabil. Bahkan, hanya dengan satu
rantai kolagen mutan, trimer kolagen normal tidak dapat terbentuk sehingga terjadi defisiensi mencolok kolagen. Pada keadaan ini, alel mutan disebut negatif dominan karena mengganggr-r fungsi suatu alel normal. Efek ini dicontohkan olehbeberapabentuk osteogenesis imperfekta (Bab 21 ). T ab el 7 -2 mencantumkan
enzim dalam reaksi semacam ini menimbulkan dua dampakutama:
1.
Bergantung pada tempat penghambatan, dapat terjadi penimbunan subs hat yang disertai peningka tan salah satu atau kedua zat antara. Selain itu, pe-
gangguan dominan autosomal yang sering ditemukan. Sebagian besar dibahas di bagian lain buku ini. Beberapa penyakit prototipe dibahas kemudian pada bab
Frbrt'"fl
ini. Enzim
Penyakit resesif autosomal membentuk kelompok terbesar dalam gangguan mendelian. Penyakit ini terjadi apabila kedua alel di lokus gen tertentu adalah mutan; oieh karena itu, gangguan tersebut ditandai dengan gambaran berikut: (1) sifat biasanya tidak mengenai orang tua, tetapi saudara kandung mungkin mengidap penyakit yang sama; (2) saudara kandung memiliki kemungkinan 1 dalam 4 untuk terkena (yaitu risiko rekurensi adalah 25% untuk setiap kelahiran); dan (3) apabila gen mutan terdapat dalam frekuensi rendah dalam populasi, kemungkinan besar penderita adalah produk perkawinan sedarah. Berbeda dengan gambaran gangguan dominan autosomal, gambaran berikut umllmnya berlaku untuk sebagian besar gangguan resesif autosomal:
1
I
GANGGUAN RESESIF AUTOSOMAL
Zat anfara
1
I
Zal antara
2
--+
M1
+
M2
I F-.""il] Gambar 7.5 Skema kemungkinan jalur metabolik yang mengubah suatu substrat menjadi produk akhir melalui beberapa reaksi enzimatik. M1, M2, produk suatu jalur minor.
244.
BAB
7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
ningkatan konsentrasi zat antara 2 dapat merangsang jalur minor sehingga terjadi kelebihan M1 dan M2. Pada keadaan ini, dapat terjadi cedera jaringan apabila prekurs or, zatu.rturu, atau prodr-rk jalur minor bersifat toksik pada konsentrasi tinggi. Sebagai contoh, pada galaktosemia, defisiensi galaktosa-1-fosfat urid il transferase menyebabkan penimbunan galaktosa yang kemudian menyebabkan kerusakan jaringan. Demikian juga, defisiensi
fenilaianin hidroksilase (resminya fenilalanin-4monooksigenase) menyebabkan penimbunan fenilalanin. Penimbunan berlebihan substrat kompleks di dalam lisosom yang terjadi akibat defisiensi enzim pengurai merupakan penyebab pada sekelompok penyakit yang secara Llmrlm disebut sebagai penyokit penimbunan di lisosom
2.
(hIm.222). Defek enzim dapat menyebabkan hambatan metabolisme danpenururnan jumlah suatu produk akhir yang mr-rn gkin penting bagi fungsi normal. Seba gai contoh, defisiensi melanin dapat terjadi akibat iidak adanya tirosinase, yang penting untuk biosir-rtesis
melanin dari prekursornya, tirosin. l{al ini rnenimbulkan kelainan yang disebut nlbinisme. Apabila produk akhir adalah sr,Latr-r inhibitor mpan-balik bagi enzim yang terlibat d alarn reaksi awal (sebagai contoh, pada Gambar 7-5, diperlil'r;rtkarr bahwa produk akhir menghaml-rat enzin.r l), defisiensi produk akhir dapat menyebabk;rr penrbentuk;rn berlebihan zat antara dan procltrk kata-
Tabel 7.3. GANGGUAN RESESIF AUTOSOMAL
Sistem
Gangguan
MetaboliK
Fibrosis kistik* Fenilketonuria. Galaktosemia* Homosistinuria Penyakit penimbunan lisosom*
Defisiensi a,-antitripsin PenyakitWilson Hemokromatosis Penyakrt penimbunan glikogen* Darah
Anemia sel sabit Talasemia
Endoknn
Hiperplasia adrenal kongenital
Tulang
Sindrom Ehlers-Danlos (beberapa varian). Alkaptonuria
Saraf
Atrofi otot neurogenik Ataksia Friedreich Atrofi otot spinal
*Dibahas pada bab ini. Banyak yang lain dibahas pada bagian lain buku ini
u
boliknva, r,ang sebagian mr,rngkin nrent crler'.rr l.rrrngan pada konsentrasi tinggi . Contoh ul.tma penvakrt yang mekarrrisnre dasarnr,';i seperti ini
t
I
adalah sinclrom Lesch-Nvhan (llab 21). Defisiensi enziln jLrga dapat bekerja melalui carat iain. Sebagai contoh, cr,-antitripsin adalair suatu inhibitor protease yang fungsi utamanya adalah menginaktifkar-r elasLase neutrofil. Pada pasien dengan
defisiensi u,-antitripsin, jaringan elastik di dinding alveolus pam menjadi mangsa aktivitas destrr-rktif elastase ner,rtrofil yang tidak terkendali sehingga ;rkhirnya terladi emfisenra (Bab 13). Tabel 7-3 mcnyajik.rn cla f tar corrtoh rlmllm ganggllan resesif autosonrai. I3eberapa dibahas pada bab ini, tetapi sebagian besar dr;elaskan di bagian lain bersama dengan penyakit lain yang mengenai sistem organ yang bersangkutan.
GANGGUAN TERKAIT_X Senrua ganggLran terkait-seks adalah tcrk;rit-X. inl, belrrm ada perrv;rkit terkait-Y yang
S;,rmpai s:rat
ikel;rirui. Kecuali deternrinarr vang menentukan trferensiasi ke aral-r lelakr, satu-satunva cirr yang
,.1
mr.rnp;kin terletak pada kromosonr Y adalah slratrl sifat yang tidak terlalu berbahavrr, y.ritu telinga berambut. Sebagian besar ganggrran terkalt-X adalah resesif ierkait-X dan ditandai derrgan ciri-ciri berikr"rt:
Gangguan ini diwariskan oleh perempuan pembawa sifat yang heterozigof hampir hanya kepada anak lelakinya, yang tentr"r saja hemizigot untuk kromosomX.
Perempnan heterozigot jarang memperlihatkan kelainan fenotipe secara lengkap, karena adanya aiel normal; namlln, karena inaktivasi salah satu kromosom X pada perempuan (akan dibahas), pada
I
wanita heterozigot ada kemungkinan kecil bahwa alel normal mengalami inaktivasi di sebagian besar sel sehingga ekspresi penyakit dapat lengkap. Lelaki yang terkena gallggrlan tersebut tidak mewariskan kepada anak lelakinya, tetapi semua anak perempuannya adalah pembawa sifat. Anak lelaki d ari perempnan heterozigo t memiliki kemungkinan 50% menerima gen mutan.
Penyakit dominan terkait-X sangat sedikit. Pola pewarisannya ditandai dengan penllrltnan penyakit
ke 50% dari anak lelaki dan perempuan dari perempuan heterozigot pengidap penyakit. Lelaki yang terkena tidak dapat mewariskan penyakit kepada anak lelakinya, tetapi semua anak peremprlantlya terkena. Salah satu contoh adalerh rakitis resisten vitan-rin D. Ganggr"ran resesif terkait-X jauh lebih jarang daripada gangguan yang terjadi akjbat mutasi autosomal. I3eberapa penyakit yang cara pewarisanny.r seperti ini dican tr-rmkan pad a T abel 7 -4. Walar-rpun gangguan mendelian sering dikelompok-
kan berdasarkan pola penllrlrnannya, mungkin lebih baik seandainya gangguan tersebnt digolongkan
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAI< Tabel
74.
'
245
Penyakit Akibat Mutasi pada Protein Struktural
GANGGUAN RESESIFTERKAIT-X
Sistem
Penyakit
SINDROM MARFAN
Muskuloskeletal
Distrofi otot Duchenne
Darah
HemofiliaAdan B
Pada gangguan dominan autosomal jaringan ikat ini, kelainan biokimia dasar mengenaifibrilin L Gliko-
Penyakit granulomatosa kronik
protein ini, yang dikeluarkan oleh fibroblas, r.nempakan
Defisiensi g lukosa-6-fosfat dehidrogenase lmun
Metabolik
komponen utama mikrofibril )rang terdapat dalam matriks ekstrasel. Mikrofibril berfr.rngsi sebagai perancah untuk pengendapan elastin dan dianggap merupakan bagian integral serat elastik. Flbrilin 1 dikode oleh gen FBN1, yang terletak di kromosom 15q21. Mutasi pada genFBNI ditemukan pada semrla pasien
Agamaglobulinemia Sindrom Wiskott-AIdrich Diabetes insipidus
Sindrom Lesch-Nyhan Saraf
Sindrom X rapuh-
sindrom Marfan. Namun, diagnosis molekular sindrom Marfan tidak mungkin dilakukan karena sudah ditemukan lebih dari 100 mutasi yang mengenai gen FBlJl. Karena heterozigot memperlihatkan gejala klinis, protein fibrilin 1 mutan tampaknya berfurngsi sebagai negatif dominan dengan menghambat pembentr_rkan mikrofibril normal. Prevalensi sindrom Marfan diper,
-Dibahas pada bab ini.
berdasarkan sifat protein yang terkena, karena pada umumnya jenis protein yang terkena yang menentukan pola pewarisan. Oleh karena itu, pada Tabel 7-5, beberapa gangguan gen-tunggal tertentu digolongkan
menjadi kelompok besar berdasarkan kelainan proteinnya.
kirakan adalah 2 hingga 3 per 10.000. Sekitar 75% kasus bersifat familial, dan sisanya sporadik, timbul akibat mutasi bam di sel germinativlrm orang tr1a. Walaupun jaringan ikat di selumh tnbuh terkena, manifestasi klinis utama berkaitan dengan tiga sisLem: tuiang, n-rata, dan sistem kardiovasklrlar.
Tabe| 7-5. DASAR BIOKIMIA DAN POLA PEWARISAN BEBERAPA GANGGUAN MENDELIAN
Tipe/Fungsi Protein
Contoh
Pola Pewarisan
Penyakit
Enzim
Fenilalanin hidroksilase Heksosaminidase
Resesif autosomal
Fenilketonuria Penyakit Tay-Sachs Seyere co mbi n ed i m m u nodefi-
Adenosin deaminase
clency(SCID)
lnhibitor enzim
a,-Antitripsin
Resesif autosomal
Emfisema dan penyakit hati
Resepfor
Reseptor lipoprotein
Dominan autosomal
H
Talasemia u Talasemia p Anemia sel sabit Fibrosis kistik
iperkolesterolemia familial
densitas-rendah
Transpor Oksigen
Hemoglobin
Kodominan autosomal*
lon
Regulator konduktansi transmembran fibrosis kistik
Resesif autosomal
Ekstrasel
Kolagen
Domrnan auiosomal
Osteogenesis imperfekta; sindrom Ehlers-Danlos-.
Fibrilin
Membran sel
Distrofin Spektrin, ankirin, atau protein 4,1
Dominan autosomal Resesif terkait-X Dominan autosomal
Sindrom Marfan Distrofi otot Duchenne/Becker
Struktural
Hemosfasis
FaktorVlll
Pengendalian pertumbuhan
Protein RB Protein NF-1
Resesif terkait-X Dominan autosomal Dominan autosomal
-Heterozigot mungkin asimtomatik atau bergejala ringan **Beberapa varian sindrom Ehlers-Danlos bersifat resesif autosomal atau resesif terkait-X
Sferositosis herediter HemofiliaA Retinoblastoma herediter
Neurofibromatosis tipe
1
246
. BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
MORFOLOGI Kelainan tulang merupakan gambaran paling mencolok pada sindrom Marfan. Pasien memiliki habitus langsing memanjang dengan tungkai, lengan, dan jari yang sangat panjang abnormal (araknodaktili); langit-langit yang melengkung tinggi; hiperekstensibilitas sendi. Mungkin timbul berbagai kelainan tulang belakang, seperti kifoskoliosis berat. Dada biasanya mengalami deformitas, mempedihatkan pektus ekskavatum (yaitu sternum cekung dalam) atau deformitas dada burung dara. Presiden Lincoln diperkirakan memperlihatkan gambaran yang mengisyaratkan sindrom Marfan. Ke-
yang berbeda, dan semuanya memiliki distribusi j arin gan tersendiri serta dihasilkan oleh gen yang berbeda. Sampai tahap tertentu, heterogenitas klinis EDS dapat dijelaskan berdasarkan dasar mutasi di berbagai gen kolagen.
Paling tidak terdapat 10 varian klinis dan genetik EDS. Karena pada semua varian terdapat kolagen yang defektif, beberapa gambaran klinis tertentu ditemukan pada semua varian tersebut.
Seperti dapat diperkirakan, jaringan yang kaya akan kolagen, seperti kulit, ligamentum, dan sendi,
lainan mata yang paling khas adalah dislokasi, atau subluksasi, bilateral lensa akibat lemahnya ligamentum suspensorium. Perlu dicatat bahwa zonula siliaris yang menopang lensa tidak mengandung elastin dan
sering terkena pada sebagianbesar varian EDS. Karena serat kolagen yang abnormal tidak memiliki kekuatan regang (tensile strength) yang memadai, hilit sangttt mudnh diregnngknn (hyperextensible) dan sendi songat lentur (lrypermobile). Hal ini memungkinkan bagian
terbentuk hanya oleh fibrilin. Namun, yang paling serius adalah kelainan sistem kardiovaskular. Fragmentasi serat elastik di tunika media aorta memudahkan terjadi-
bengkokkan jempol ke belakang sehingga menyentuh lengalr dan menekuk lutut ke atas sehingga membentnk
nya dilatasi aneurisma dan aorta disekans (Bab 10). Perubahan ini tidak spesifik untuk sindrom Marfan. Lesi serupa dapat ditemukan pada pasien dengan hipertensi dan pada penuaan. Berkurangnya dukungan dari tunika media menyebabkan dilatasi cincin katup aorta, sehingga terjadi inkompetensi aorta. Katup jantung, terutama katup mitra dan, yang lebih jarang, trikuspid, dapat meng-
alami peregangan berlebihan dan regurgitasi (floppy valve syndrome) sehingga terjadi gagal jantung kongestif (Bab 11). Ruptur aorta dapat terjadi setiap saat dan meru-
pakan penyebab tersering kematian. Walaupun jarang, kematian juga dapat disebabkan oleh gagal jantung. Selain gambaran di atas, pasien sindrom Marfan mengalami kelainan di kulit, otot rangka, dan paru. Strie atrofikans ("stretch markd') timbul di bagian lipatan yang mendapat tekanan; otot tampak miopatik dan menciut dise(ai hipotonia; kerusakan jaringan ikat di paru mungkin bermanifestasi sebagai pneumotoraks spontan. Meskipun khas untuk sindrom Marfan, kelainan yang dijelaskan sebelumnya tidak ditemukan pada semua kasus. Ekspresi klinis sangat bervariasi, dan beberapa pasien mungkin terutama memperlihatkan kelainan sistem kardiovaskular dengan hanya sedikit kelainan otot dan mata. Bervariasinya ekspresivitas diperkirakan disebabkan oleh perbedaan mutasi alel di gen fibrilin. Karena variasi tersebut, sulit diciptakan uji penyaring sederhana yang dapat mendeteksi semua mutasi yang mendasari sindrom Marfan.
SINDROM EHLERS-DANLOS Berbagai sindrom Ehlers-Danlos.(EDS) ditandai dengan kelainan sintesis atau strukfur kolagen. Semuanya termasuk dalam gangguan gen-tunggal, tetapi cara
pewarisan mencakup ketiga pola mendelian. Ha1 ini tenttnya tidak mengherankan karena biosintesis kolagen adalah suatu proses rumit yang dapat terganggu oleh kesalahan genetik yang mengenai salah satu dari banyak gen kolagen strukhrral atau gen yang mengkode enzim yang penting untuk proses pascatranskripsi, seperti pembentukan ikatan-silang serat kolagen. Perlu diingat bahwa terdapat paling sedikit 18 jenis kolagen
tubuh 'dilipat-lipat' secara aneh, misalnya memsudut hampir tegak lurus. Memang, diperkirakan bahwa sebagian besar manusia karet mengidap EDS; namun, salah satu harga yang harus dibayar dari ke-
ahlian ini adalah mudahnya terjadi keseleo. Kallf sangnt mttdnh diregnng, sangnt rnptth, dsn rentan terhndnp trsums. Cedera ringan menimbulkan cacat yang menganga, dan perbaikan secara bedah atau setiap intervensi bedah akan sangat sulit diselesaikan karena kulit tidak memiliki kekuatan regang. Defek mendasar di jaringan ikat dapat menyebabkan penyulit internal serius, termasuk rnptur kolon dan arteri besar (EDS tipe IV); fragilitas mata, disertai rlrptur kornea dan ablasio retina (EDS tipe VI); atau hernia diafragmatika (EDS tipe I). Dasar molekular pada EDS bervariasi dan mencakup yangberikut:
'
Defisiensi enzim
lisil hidroksllase. Penurunan
hidroksilasi residu lisil pada kolagen tipe I dan III mengganggu pembentukan ikatan-silang antara molekul kolagen. Seperti dapat diduga, varian ini (tipe VI), yang terjadi akibat defisiensi zat besi, diwariskan sebagai gangguan resesif autosomal. Defisiensi sintesis lcolagen tipe III skibnt mutnsi di gen prl-ct1(III). Y arian ini (tipe IV) diwariskan sebagai ganggrran dominan autosomal dan ditandai dengan melemahnya jaringan yang kaya kolagen tipe III (misal, pembuluh darah, dinding usus). Ganggttan konuersi prolcolngen tipe I menjadi kolngen, akibat mutasi pada gen kolagen tipe I pada
EDStipeVII.
Penyakit Akibat Mutasi Protein Reseptor HIPERKOLESTEROLEMIA FAM ILIAL Hiperkolesterolemia familial merupakan salah satu gangguan mendelian yang paling sering ditemukan; pada populasi umum, frekuensi heterozigot adalah 1
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAI< NORMAL
Tempat lain
Hati
1
'5';,1' ;il!;i** '1
LDL ,.,:
.1.,
VLDL IDL
trJ HIPERKOLESTEROLEMIA FAMILIAL (HF)
Tempat lain
A E
LDL . . rl ::
"
VLDL
Kapiler
J t
,-,, Gambar 7-6
llustrasi skematik metabolisme lipoprotein densitas rendah (LDL) dan peran hati dalam sintesis dan katabolismenya, pada orang normal dan mereka yang mengidap hiperkolesterolemia familial. lDL, lipoprotein densitas sedang; VLDL, lipoprotein densitas sangat rendah.
J
247
kolesterol mungkin berasal dari makanan atarl dari sintesis endogen. Trigliserida dan kolesterol dari makanan digabungkan ke dalam kilomikron di mukosa
uslls, yang kemudian mengalir meialui limf
usr_rs
menuju ke dalam darah. Kilomikron ini dihidrolisis oleh suatu enzim. Sisa kilomikron, yang kaya kolesterol, kemudian disalurkan ke hati. Sebagian kolesterol masuk ke cadangan metabolik (akan dijelaskan), dan sebagian diekskresikan sebagai kolesterol bebas atau asam empedu ke dalam saluran empedu. Sintesis kolesterol dan LDL secara endogen dimulai di hati (Gbr. 7-6). Langkah pertama dalam sintesis LDL adalah sekresi lipoprotein berdensitas sangat rendah (VLDL) yang kaya trigliserida olehhati ke dalam darah. Dalam kapiler jaringan lemak dan otot, partikel VLDL mengalami lipolisis dan dir-rbah menjadi lipoprotein densitas sedang (lDL). Dibandingkan dengan VLDL, kand r_Lngan trigliserida berkurang dan kandungan ester kolesteril meningkat pada IDL, tetapi IDL rnempertal'rankan dua dari tiga apoprotein terkaiI-VLDL, B-100 dan E, di permukaannya. Metabolisme IDL lebih lanjr,ri berIangsung melalui dua jalur: sebagian besar partikel IDL diserap oleh hati melalui reseptor LDL yang akan dijelaskan; yang lainnya diubah menjadi LDL kayakolesterol melalui pengeluaran trigliserida dan apoprotein E lebih lanjut. Dr-ra pertiga dari partikel LDL yang terbentuk dimetabolisme oleh jalur reseptor LDL, dan sisanya dimetabolisasi oleh suatn reseptor untnk LDL teroksidasi (reseptor penyapll , scauenger rece.ptor), yang akan dijelaskan kemudian. Reseptor LDL mengikat apoprotein B-100 dan E sehingga berperan dalam transportasi LDL dan IDL. Meskipun reseptor LDL tersebar secara luas, sekitar 75% terdapat di hepa-
tosit sehingga hati berperan sangat penting dalam metabolisme LDL. dalam 500. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada
gen yang membentuk reseptor
untllk lipoprotein
densi tas rendah (LDL), yaitu bentuk yang mengangkut 70% kolesterol piasma total. Seperti telah kita ketahui,
Langkah pertama dalam transpor LDL yang melibatkan reseptor adalah pengikatan ke reseptor permnkaan sel, diikuti oleh internalisasi endosilotik (Gbr. 7-7).Dldalam sel, vesikel endositik menyatr_r dengan
1. + HMGKoreduktase
Gambar 7-7 Urutan langkah dalam jalur lipoprotein densitas rendah (LDL)
Reseptor LDL
---->
2. tAcAT
pada biakan sel mamalia. ACAT,
asil-KoA:kolesterol asiltransferase, HMG-KoA reduktase, 3-hidroksi-3-metilglutaril
koenzim A reduktase. (Dari Goldstein JL, Brown MS: The LDL receptor defect in familial hypercholesterolemia. lmplica-
LDL
#
Kolesterol
Protein
3.
Kolesterol linoleat
s
€
tions for pathogenesis dan therapy. Med Clin North Am 66:335, 1982.)
Mengikat LDL
*-*-*
lnternalisasi
**.r,
]
Reseptor LDL
€Asam amino
Hidrolisis oleh lisosom
***
Efek regulatorik
248.
BAB
7
PENYAKIT GENETII< DAN ANAK
lisosom, dan molekul LDL secara enzimatis diuraikan yang akhirnya menghasilkan kolesterol bebas yang dilepaskan ke dalam sitoplasma. Kolesterol tidak saja digunakan oleh sel untuk sintesis membran, tetapi jtiga
ikut serta dalam homeostasis kolesterol intrasel melalui suattt sistem kontroi umpan-balik yang c"rnggih:
r
Kolesterol menekan sintesisnya sendiri dengan menghambat aktivitas enzim 3-hidroksi-3-metilglutaril (3-HMG) koenzim A reduktase (HMC-KoA reduktase), yang merupakan enzim perrentu kecepatan jalur sintetik ini.
r tr
Kolesterol mengaktifkan enzim asil-KoA:kolesterol asiltransferase (ACAT), yan g menin gkatkan es terifi kasi dan penyimpanan kelebihan kolesterol.
Koiesterol menekan sintesis reseptor LDL di permttkaan sel sehingga sel terlindung dari kelebihan penimbr-rnan kolesterol.
Transpor LDL oleh reseptor penyapu, yang telah disinggung sebelumnya, tampaknya berlangsr.rng dalam sel sistem fagositik mononukleus dan mungkin juga dalam sei lain. Monosit dan makrofag memiliki reseptor unrllk LDL yang mengalami modifikasi secara kimiawi (misal, terasetilasi atau teroksidasi). Jumlah yang dikatabolisasi oleh jalur "reseptor penyapr-i" ini berbanding ltrrus dengan kadar kolesterol plasma. Pada hiperkolesterolemia familial, mutasi pada gen reseptor LDL mengganggll katabolisme dan transpor intrasel LDL sehingga terjadi penimbunan kolesterol LDL dalam plasma. Selain itu, tidak adanya reseptor LDL di sel hati juga mengganggu penyaluran IDL ke dalam hati sehingga semakin banyak IDL plasma yang djubah menjadi LDL. Oleli karena itu, pasien dengan
hiperkolesterolemia familial memperiihatkan kadar kolesterol sertlm yang sangat berlebih akibat efek gabr,rngan penurllnan katabolisme dan peningkatan biosintesis (lihat Gbr. 7-6). Dengan adanya hiperkolesterolemia tersebut, teqadi peningkatan mencolok lalu lintas kolesterol ke dalam monosit makrofag dan dinding vaskular n-relaltri reseptor penyapLl. Hal ini mernpakan penyebab mttnculnya xantoma kulit dan aterosklerosis prematur. Hiperkolesterolemia familial adalah suabu penyakit dominan atitosomal. lndividu heterozigot mengalami peningkatan kadar kolesterol plasma dua sampai tiga kali iipat, sedangkanhomozigot mungkin sampai lima
kali lipat. Meskipun kadar kolesterolnya sudah meninggi sejak lahir, orangheterozigot tetap asimtomatik hingga masa dewasa, saat mereka mengalami pengendapan kolesterol (xantoma) di sepanjang selubr"rng tendon dan aterosklerosis premaLr-rr yang menyebabkan
penyakit arteri koroner. Orang homozigot menderita penyakit yang lebih parah, mengalami xantoma kulit sejak masa anak dan sering meninggal akibat infark miokardium pada usia 15 tahun. Arraiisis terhadap klon gen reseptor LDL mengungkapkan bahwa lebih dari 150 mutasi yang berlainan
dapat menimbulkan hiperkolesterolemia familial.
Mutasi ini dapat dikelompokkan ke dalam lima kategori. Mutasi kelas I menyebabkan tidak teqadinya sintesis reseptor; pada mutasi keias Il, yaitr-r bentuk paling prevalen, protein reseptor dibentuk, tetapi pengirngkutannya dari retikulum endoplasma ke badan Golgi terganggu; mutasi kelas III menghasilkan reseptor yang diangkut ke permukaan sel, tetapi tidak dapat mengikat LDL secara normal; mutasi kelas IV meng-
hasilkan reseptor yang tidak dapat diinternalisasi setelah berikatan dengan LDL; mutasi kelas V mengkode reseptor yang dapat mengikat LDL dan mengalami
internalisasi, teiapi terperangkap dalam endosotn karena tidak terjadi pelepasan ikatan antara reseptor dan LDL. Pengr"rngkapan peran penting reseptor LDL dalam hon-reostasis kolesterol menghasilkan hadiah Nobel bagi Brown dan Goldstein; yang lebih penting lagi, penelitian ini menciorong diciptakannya secara rasional obat golongan statin. Obat golongan inj, yang sekarang luas digunakan, mentlrllnkan kadar kolesterol plasma dengan menghambat enzir, HMG-i(oA reduktase sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL (lihat Cbr.7-7).
Penyakit Akibat Mutasi pada Protein Enzim FEN ILKETON U RIA Terdapat beberapa varian kelainan bawaan metabolisme tersebut. Bentnk tersering, yang disebut sebagai fenilketorutric (PKU) k/aslk, cukup sering ditemr.tkan pada orang ketttrunan Skandinavia dan jarang pada orang berkulit hitarn dan Yahudi. Homozigot dengan ganggLlan resesif ar,rtosomal ini
biasanya mengalami kekurangan hebat fenilalanin hidroksilase sehingga terjadi hiperfenilalarrinemia cian PKU. Bayi yang terkena normal saat lahir, tetapi daiam beberapa minggu mengalami peningkatan kadar fenilalanin plasma, yang dapat mengganggll perkembangan otak. Biasanya pada nsia 6 br,rlan sudah tampak retsrdttsi mentnl bernt; kvrang dari 4%, an;1k dengan fenilketonuria yar-rg tidak diobatimemiliki IQ lebih dali 50 atau 60. Sekitar sepertiga anak tersebtrt tidak perrrah mampu be!alan, dan dua pertiga tidak dapat berbicara' Kejnng, kelainan saraf lainnya, puTllrunntr pigmentnsi rnmbut dsn kulit, dan cksem sering menyertai retntdssi mentol pada anak yang tidak diobati. Hiperfenilalani-
nemia dan retardasi mental yang terjadi dapat dihindari dengan pembatasan asnpan fenilalanin sejak awal kehidr.rpan. Oleh karena itu, sejumlah prosedur penapisan, termasrik uji Gtrthrie, secara rutin diiakukan unbr-rk mendeteksi PKU pada masa pascauatal dini.
Banyak pasien PKU perempltan yang secara klinis normal, yang diterapi dengan diet pada awal kehidupan, mamptl mencapai usia sttbttr. Sebagian besar dari
mereka mengalami hiperfenilalaninemia l-nencolok karena terapi makanan dihentikan setelah mencapai masa dewasa. Anak yang lahir dari peremptlan tersebut
BAB 7 PENYAKIT GENETII< DAN ANAI<
'
249
Fenilalanin + Oz
Gambar 7-8 Slstem fenilalanin hidroksilase
Dihidropteridin reduktase (DHPR)
Fenilalanin hidroksilase (PAH)
Tirosin + HzO
mengalami retardasi mental berat dan mengidap banyak anomali kongenital, walaupun bayi itu sendiri heterozigot. Sindrom ini, yang disebut PKLI mnternal, terjadi akibat efek teratogenik fenilalanin vang melewati plasenta dan memengaruhi janin yang sedang tLrmbuh.
Oleh karena itu, kndar fenilalnnin perempLLan ya1'Lg bersnngktLtnn harlts ditttrunlcnn melnlui terapi diet sebelum konsepsi. Hiperfenilalaninemia pada ibu hamil juga meningkatkan risiko abortus spontan. Kelainan biokimiawi pada PKU adalah ketidakmamplr an tr"rbuh mengubah f enilalanin menj adi tirosin. Pada anaknormal, kurang dari 50% asrlpan fenilalanin melalui makananyang dibutr-rhkan untuk sintesis pro-
tein. Sisanya diubah menjadi tirosin oleh sistem fenilalanin hidroksilase (Gbr. 7-8). Apabila metabolisme fenilalanin terhambat akibat tidak adanya fenilalanin hidroksilase, jalur pirau minor akan bekerja, menghasilkan beberapa zat antara yang diekskresikan dalam jumlah besar ke dalam urine dan keringat. Zat tersebut menimbulkan bau apak yortg kerns pada bayi yang terkena. Diperkirakan pada PKU, kelebihan fenilalanin atatt m e tabolitnya berperan menimbulkan kerusakan otak. Tidak adanya tirosin (lihat Gbr. 7-8), suatu prekrirsor melanin, menyebabkan wama rambut dan kulit meniaditerang. Pada tingkat molekular, telah teridentifikasi sekitar 100 alel mutan pada gen fenilalanin hidroksilase, hanya sebagian yang menyebabkan defisiensi berat enzim dan menimbulkan gambaran PKU klasik. Pada mereka yang mengidap defisiensi parsial fenilalanin
hidroksilase, terjadi peningkatan kadar fenilalanin secara moderat dan tidak terjadi kernsakan saraf. Keadaan tersebut, yang disebr.rt sebagai hiperfenilnlnninemin jinnk, penting untirk dikenali karena orang yang terkena mungkin rnemberi hasil positif pada
uji penapisan Guthrie, tetapi tidak memperlihatkan stigmata klasik PKU. Diperlukan pengr-rkuran kadar fenilalanin serum untuk membedakan hiperfenilalaninemia jinak dengan PKU.
Seperti telah disinggung sebelr.rmnya/ telah diketahui sejumlah varian PKU. Varian ini menyebabkan sekitar 2%fingga 37o semua kasr"rs PKU dan terjadi akibat defisiensi enzim selain fenilalanin hidroksilase, seperti dihidropteridin reduktase (DHPR) (lihat Gbr.
NADH
7-B). BenttLk ttnriar PKLI ini secsrn klinis perltt dikennli knrenn tidnk dnpot diternpi dengnn pernbntnsnn nxtp, an fenilnlnnin melnlui msknnnrL.
GALAKTOSEMIA Calaktosemia adalah snatu gangguau resesif autosomal metabolisme galaktosa. Secara normal, iaktase menguraikan laktosa, karbohidrat utama pada susu mamalia, menjadi glukosa dan galaktosa di rnikrovilus usus. Galaktosa kemudian diubah menjadi glr.rkosa melaiui beberapa tahap, pada salah satrlnya diperlukan enzim galaktosa-1-fosfat uridiltransferase. Ketiadaan enzim ini menyebabkan galaktosemia. Akibat tidak adanya transferase, galaktosa-1-fosfat dan metabolit lain, termasuk galaktitol, menumpuk di banyak lokasi, termasuk hati, limpa, lensa mata, ginjal, dan korteks serebri.
Hati, mata, dan otak rnengalami kerusakan paling parah. Hepatomegali yang biasanya muncul secara dini
terutama disebabkan oleh perlemakan, tetapi seiring dengan waktu dapat terjadi pembentukan jaringan parnt luas yang sangat mirip dengan sirosis akibat kecanduan alkohol (Bab 16). Terjadi kekeruhan lensa (katarak), mungkin karena lensa menyerap air dan membengkak akibat galaktitol, yang dihasilkan melahii
jalur metabolisme alternatif, menumplrk dan meningkatkan tonisitas 1ensa. Perubahan nonspesifik terjadi pada snsunan saraf pusat, terrnasnk msaknya sel saraf, gliosis, dan edema. Masih belum diketahui pasti bagaimana mekanisme cedera pada hati dan otak.
Hampir sejak lahir, para bayi pengidap penyakit tersebnt gagal berkembang. Muntnh dnn disre munctrl dalam beberapa hari setelah minum susu. Iklerrrs dan hepntomegall biasanya mulai tampak pada minggu perLama kehidupan. Kntsrak terjadi dalam beberapa minggu, dan dalam 6 sampai 12 bnlan pertama kehidtrpan, dapat terdeteksi adanya retnrdnsi mentsl
,
Penimbunan galaktosa dan galaktosa-1-fosfat dalam ginjal mengganggu transpor asam amino sehingga teqadi aminoasiduria. Terjadi peningkatan frekuensi septikemia Escherichin coll fulminan. Sebagian besar perubahan klinis dan morfologis dapat dicegah dengan menghilangkan galaktosa dari
250
T
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
diet sejak dini selama paling sedikit 2 tahun pertama kehidupan. Diagnosis dapat dictirigai apabila ditemukan gula pereduksi selain glukosa di urine, tetapi pemeriksaan yang secara langsung mengidentifikasi defisiensi transferase di leukosit dan eritrosit lebih dapat diandalkan. Diagnosis antenatal dapat dilakr,rkan dengan enzyme assay atau uji DNA terhadap biakan amniosit atau vilus korion. Pada populasi orangberkulit putih di Amerika Serikat, 70% kasus disebabkan oleh
mntasi
missense
tunggal. Mutasi pada orang berkulit
hitam bersifat lebih heterogen.
PENYAKIT PENIMBUNAN LISOSOMAL
fungsional enzim iisosom tertentu. Berbagai penyakit penimbunan lisosomal dapat dibagi menjadi kelompok biokimiawi substrat dan metabolit yang menumpuk (Tabel 7-6). Di dalam setiap kelompok terdapat beberapa entitas, masing-masing teqadi akibat defisiensi enzim spesifik. UntLrngnyabagi mahasiswa kedokteran dan calon korban penyakit ini, sebagian besar penyakit ini sangat jarang terjadi, dan penjelasan terinci penyakit tersebut sebaiknya dicari dalam buku teks atau artikel khusus. Hanya beberapa yang tersering (lihat Tabel7-6) akan disinggung di sini. Penyakit penimbunan glikogen tipe II (penyakit Pompe), juga gangguan lisosomal, akan dibahas kemndian. besar berdasarkan sifat
Penyakit Tay-Sachs (Gangliosidosis Grr: Defisiensi Heksosaminidase Subunit-o). Gang-
Lisosom, seperti telah diketahui, mengandung beragam enzim hidrolitik yang berperan dalam meng-
uraikan substrat kompleks, seperti sfingolipid dan mukopolisakarida, menjadi produk akhir yang larut. Molekul besar tersebut dapat berasal dari pergantian organel intrasel yang masuk ke lisosom melalui autofagositosis, atau diperoleh dari luar se1 melalui fagositosis. Pada defisiensi enzim lisosom herediter, katabolisme substrat menjadi tidak tuntas sehingga terjadi penimbunan metabolit tak-iarut yang baru terurai secara parsial di dalam lisosom (Gbr. 7-9). Seperti dapat diduga, berbagai sindrom ketiadaanenzim ini diwariskan sebagai suatu sifat resesif autosomal, dan penimbunan zat antara tak-larut teqadi terutama dalam sel sistem fagosit mononukletts, karena
sel ini memakan dan mengttraikan sel darah merah dan leukosit yang menua serta produk penguraian jaringan lainnya. Telah teridentifikasi sekitar 35 penyakit penimbunan lisosomal, masing-masing teqadi akibat ketiadaan
liosidosis ditandai dengan penimbunan gangliosida, terutama di otak, akibat defisiensi enzim katabolik lisosom. Bergantung pada gangliosida yang terlibat, penyakit ini digolongkan lagi menjadi kategori Gn , dan Grr. Penyakit Tay-Sachs, sejauh ini merupakan gangliosidosis tersering, ditandai oleh mutasi dan defisiensi
di subnnit
cr dari enzim heksosaminidase A, yang penting untuk penguraian Gno' Lebih dari 85 mutasi pernah ditemukan; sebagian besar mengenai proses pelipatan protein atau transpor intrasel. Otak adalah organ yang terutama terkena, karena paling terlibat
dalam metabolisme gangliosida. Penimbunan G M2 terjadi dalam neuron, silinder akson saraf, dan sel glia di seluruh sistem saraf pusat. Sel yang terkena tampak membengkak, mungkin berbusa (Gbr. 7-104). Pemerik-
saan dengan mikroskop elektron memperlihatkan konfigurasi kumparan di dalam lisosom (Gbr. 7-108). Perubahan anatomik ini ditemukan di seluruh sistem saraf pusat (termasuk medula spinalis), saraf perifer, dan sistem saraf otonom. Retina juga biasanya terkena.
Penguraian normal di lisosom
Gambar 7-9
-"ffr?:€p("':*
\.4
Diagram skematik yang mem-
perlihatkan patogenesis pekecil dan mudah berdifusi
Defisiensi enzim lisosom
nyakit penimbunan lisosomal. Pada contoh ini, suatu substrat
kompleks biasanya diuraikan oleh serangkaian enzim lisosom
(A, B, dan C) menjadi produk akhir yang mudah larut. Apabila terjadi defisiensi atau malfungsi
salah satu dari enzim tersebut (mis., B), katabolisme menjadi
tidak tuntas, dan terjadi peProduk yang tidak dimetabolisme tertimbun
nimbunan zal antara tak-larul dilisosom.
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
'
251
Tabe| 7-6, PENYAKIT PENIMBUNAN LISOSOMAL Penyakit
Defisiensi Enzim
Metabolit Utama yang Menumpuk
Glukosidase lisosom
Glikogen
Gr, (gangliosidosis)
G", Oangliosida B-galaktosidase
Gangliosida G",, oligosakarida yang
G", (gangliosidosis) penyakit Tay Sachs
HeksosaminidaseA
mengandung galaktosa Gangliosida G*
Glikogenosis Tipe ll (penyakit Pompe)
Sfingolipidosis
Su/fatidosis Penyakit Gaucher Penyakit Niemann-Pick, tipeAdan B
Glukoserebrosidase
Glukoserebrosida
Sfingomielinase
Sfingomielin
MPS lH (Hurler)
r-lduronidase
MPS ll (Hunter) (resesif terkait-X)
r-lduronosulfat sulfatase
Heparan sulfat Dermatan sulfat Heparan sulfat Dermatan sulfat
Glikoproteinosis
Enzim yang berperan dalam penguraian rantai samping oligosakarida pada glikoprotein (beberapa)
Mukopolisakaridosis
Penyakit Tay-Sachs, seperti lipidosis lainnya, paling sering terjadi pada orang Yahudi Ashkenazi, yang frekuensi pembawa sif at heterozigotnya diperkirakan mencapai 1 dalam 30. Heterozigot dapat dideteksi
janin dianggap merupakan indikasi untuk abortus terapeutikus. Bayi yang lahir akan menderita retardasi mental, kebutaan, dan disfungsi saraf berat Sachs pada
yang menyebabkan kematian dalam 2 sampai 3 tahun.
dengan memperkirakan kadar heksosaminidase di dalam serum atau dengan analisis DNA. Diagnosis antenatal dapat dilakukan, dan deteksi penyakit Tay-
,',,',]:,,1S{!l: !ia:.
:3 '
..,ir&r..
r€$i:
.
r&,r. b..'] .: .
:lW;.r..:i..,
:ljwfri
w:.
** ..4f1 . .r. ..r:. . i, ..i:::1r.11,..t:.r.r': . .i
**.8 ',....
ri#
3.-We:
-
ti-
.@.,
ii
Penyakit Niernann-Pick. Nama ini mengactr
pada tiga gangguan yang dapat dipisahkan menjadi dua kategori berdasarkan kriteria biokimiawi dan
,t.,
*]':., "'i1.;$ . ..3{.. l,r' .
ril
Beberapa, bergantung pada enzim spesifik
\._
..: '
i.r
':r"i .S... :1. ,, ,.* i:. ,,.. '.1':.:: i., .:::'' .il '.':..:.,.,a...:'i . I-r'r''l:rl:: ,..
.l')" ,.:6
S:'
.
-!
I i'r'
.,:r: .... ,
ca, '4
..:
'
-.
a -. €i
€
"dA
5
:1..r:rr:,'l j::1r:)l: :,r,.;.:...'.'. .. .r:.rt.:'l.t r:.: :.1'i, l i i.:.,:,.., , ,r'l. .ir.:li.ri:r-ir'.r3r*
'l
lli!:..:li:,,,r' .::irrrl:-i': t'.$.,r,...,:
A
Gambar 7-10 A. Sel ganglion pada penyakitTay-Sachs. Dengan mikroskop cahaya, neuron besar mengalami vakuolisasi lipid yang jelas. B. Penyakit TaySachs. Sebaglan neuron di bawah mikroskop elektron memperlihatkan lisosom yang mencolok dengan konfigurasi kumparan. Sebagian nukleus
diperlihatkan di sebelah atas. (A, Sumbangan Dr. Arthur Weinberg, Department of Pathology, University of Texas, Southwestern Medical Center, Dallas; B, Sumbangan Dr. Joe Rutledge, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
@
252
. BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
dipenuhi oleh butiran atau par:tikel lemak kornpleks, sehingga sitoplasma tampak mengalami rrakuolisasi halus atarr berbrisa (Gbr. 7-11). Karena banyak mengandung sel fagositik, lrgan ynng pnlittg pnrnh ter' kenn ndnlnh limpn, hnti, slLn'rsum ttLlnng, kelenjnr getnh Ltening, dnn paru. Limpa mungkin sangat membesar. Selain itu, seluruh sistem saraf, termasuk medula spinalis dan ganglion, terlibat dalam proses yang tragis dan tak terhentikan ini. Neuron yang terkena membesar dan mengalami vakuolisasi akibat penimbr.tnan iemak. Varian ini bermanifestasi pada tnasa bayi sebagai
Gambar 7-11 Penyakit Niemann-Pick di hati. Hepatositdan sel Kupffertampak bervakuola sepedi busa akibat pengendapan lemak. (Sumbangan Dr. Arthur Weinberg, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas. )
molekttlar. Saiah satu kategori, mencakup tipe A dan B, ditandai dengan defisiensi primer sfingomielinase asam yang menyebabkan penimbunan sfingomielin.
Kategori yang lain, dilambangkan oleh penyakit Niemann-Pick (tipe C), teqadi akibat mutasi pada protein NPC1. Protein tersebut terlibat daiam pengolahan intrasel dan transpor kolesterol yang berasal dari LDL.
Semua tipe jarang ditemukan sehingga pembahasan dibatasi pada varian defrsien-sfingomielinase (tipe A). Pada defisiensi sfingomielinase, terjadi gangguan penguraian sfingomielin menjadi seramid dan fosforilkolin sehingga terjadi kelebihan sfingomielin yang menumpuk di semua sel fagositik dan neuron. Sel fagositik
rtiseromegnli mnsif dsrL lcelninnn neurologih ynng pnroh. Kematjan biasanya terjadl dalam 3 tahun pertama kehidupan. Pengukuran aktivitas sfingomieiinase di leukosit atar"r biakan fibroblas dapat digunakan trntuk mendiagnosis kasus yang dicurigai, serta untuk deteksi pembawa sifat. Diagnosis antenatal dapat dilakukan dengan pemeriksaan enzim atau analisis probe DNA.
Penyakit Gaucher. Penyakit ini terjadi akib;rt mutasi di gen yang mengkode gh-rkoserebrosidase. Terdapat tiga varian resesif autosomal pada penyakit Gaucher yang terjadi akibat mutasi alelik yang berbedabeda. Hal vang ditemukan pada ketiganya adalah defi-
siensi aktivitas suatu glukoserebrosidase yang secara normal memecah residu giukosa dari seramid. Hal ini menyebabkan penimbunan glukoserebrosida pada sel fagositik mononttkletts dan terbentuknya apa yang disebut sebagai sel Gaticher. Secara normal glikoiipid yang berasal dari pemecahan sel darah yang ttta, terutama eritrosit, mengalami penguraian bertahap. Pada penyakit Gaucher, penguraian terhenti pada tahap glukoserebrosida yang, saat transit meialui darah sebagai makromolekul, ditelan oleh sel fagositik tubuh, terutama yang terdapat di hati, 1impa, dan slrmsum tulang. Fagosit ini (se1 Gaucher) membesar,
*': -.'
..
*t: 3
Gambar 7-l
2
penyakit Gaucheryang mengenai sumsum tutang. A. Sel Gaucher dengan sitoplasma granular dipenuhi oleh lemak. B. Mikrograf elektron sel Gaucher dengan lisosom yang memanjang dan teregang. (A dan B, Sumbangan Dr. Mathew Fries, Deparlment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.)
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAI< kaclang-kadang hingga 100 pm, akibat penimbunan lisosom yang teregang, dan memperlihatkan gambaran sitoplasma yang patognomonik seperti "tisu lecek" (Cbr.7-72). Tidak tampak vakuolisasi yang jelas" Salah satu varian, yaitu tipe I, disebut juga bentuk kronik nlrlneurlnopatik, rnenyebabkan 99% kasus penyakit Caucher. Tipe ini ditandai dengan hepatosplenomegaii dan tidak adanya keterlibatan sistem saraf pusat. Limpa sering sangat besar dan mengisi seluruh abdomen. Sel Gar"rcher ditemukan di hati,
limpa, kelenjar getah bening, dan sumsum tulang. Tersingkirnya sumsllm fr-rlang dan erosi korteks dapat menimbulkan lesi tulang yang tampak secara radiologis, serta penurunan elemenberbentLrk dalam darah. Hipersplenisme (Bab 12) juga berperan menimbulkan
anemia dan leukopenia. Tipe
i paling
sering terjadi
pada orang Yahudi Ashkenazidan, tidak seperti varian lain, memungkinkan pasien berumur panjang. Varian tipe II sangat mematikan, mengenai anak pada usia 6 bulan, dan ditandai dengan kelainan sistem saraf pusat
yang parah. Walaupun hati dan limpa juga terkena, gambaran klinis didominasi oleh gangguan saraf. Varian tipe III (juvenilis) melibatkan otak selain visera, tetapi perjalanannya berada di antara tipe I dan II. Ketiga varian terjadi akibat mutasi yang berbedabeda pada gen glukoserebrosidase. Kadar glukoserebrosidase dalam leukosit atau biak-
an fibroblas dapat membantu diagnosis dan deteksi heterozigot. Terapi saat ini ditujukan untuk mengganti enzim melalui inftrs glukoserebrosidase mumi. Terapi yang menjanjikan adalah terapi gen somatik berupa
infus sel bakal/tunas hematopoietik autolog yang ditransfeksikan dengan gen giukoserebrosidase normal invitro. Mukopolisakaridosis. Mukopolisakaridosis (MPS) ditandai dengan gangguan penguraian (karena-
nya penyimpanan) mukopolisakarida di berbagai jaringan. Ingatlah bahwa mukopolisakarida membentuk sebagian bahan dasar (ground substance) dan disintesis di jaringan ikat oleh fibroblas" Sebagianbesar mukopolisakarida disekresikan ke dalam bahan dasar, tetapi fraksi tertenLr,r terurai di dalam lisosom. Beberapa
enzim terlibat dalam jalur katabolik ini; ketiadaan enzim inilah yang menyebabkan tertimbunnya mukopolisakarida di dalam lisosom. Telah dilaporkan beberapa varian klinis MPS, yang diklasifikasikan dengan nomor dari MPS I sampai MPS VII, masingmasing terjadi akibat defisiensi satu enzim spesifik. Mukopolisakarida yang menumpuk di dalam jaringan mencakup dermatan sulfat, heparan sulfat, keratan sulfat, dan (pada beberapa kasus) kondroitin sulfat. Secara umLlm, MPS adalah gangguan progresif yang ditandai dengan keterlibatan banyak organ, termasuk hati, limpa, jantung, dan pembuluh darah. Sebagian besar menyebabkan ruajnh yang kasar, kekeruhan kornen, keksktLnn sendi, dan retnrdosi men-
fal. Ekskresi mukopolisakarida melalui urine sering menrngkat. Semua penyakit ini kecuali satu diturunkan seba gai penyakit resesif autosomal; pengecualiannya,
T
253
sindrom Hunter, adalah penyakit resesif terkait-X. Dari tujuh varian yang diketahui, hanya dua sindronl vang stidah terkenal yang dibahas secara singkat di sini. Sindrom l{r.rrler, juga disebut MPS t lJ, terladiakibat defisiensi l-iduronidase. Anak vang terkena memiliki usia harapan hidup 6 hingga 10 tahun. Seperti pasien yang mengidap sebagian besar beniuk MPS, mereka memperlihatkan gambaran wajah yang kasar disertai cacat tulang, yar.g menimbulkan penampakan yang disebut sebagai gnrgoylivn. Kematian sering disebabkan oleh penyulit jantung akibat terbentuknya lesi
endotel dan endokardinm yang meninggi karena penumpukan mukopolisakarida di arteria koronaria dan katup jantung. Penimbunan dermatan sulfat dan heparan sulfat ditemukan pada se1 sistem fagosit mononukleus, fibroblas, dal endotel serta sei otot polos dinding pembuluh darah. Sel yang terkena membengkak dan sitoplasmanya jernih, akibat menumpuknya bahan positif-PAS (periodic ncid-Schffi di dalarri lisosonr yang membengkak dan mengalami vakr.rolisasi,
Badan inklusi lisosom jr"rga diternukan pada nelrron
dan menyebabkan retardasi nrenlai. Walaupun sebagian besar gambararr klinis dapat dijelaskan berdasarkan penimbr-rnar-r berlebihan mukopolisaka rid
a,
kekakuan sendi, misalnva, mr-rr-rgkin terjadi akibat ganggrian dalam sintesis kolagen. yang terjadi akibaf terganggunya bahan dasa r. Varian lain MPS, yang disebr"r t sindrtom Hwtter,ber beda dengan sindrom Flurler dalam cara pewalisannya (terkait-X), tidak adanya kekeruhan kornea, dan perjalanan klinis yang sering lebih ringan. Seperti pada
sindrom Hurler, mukopolisakarida yang tertimbrrn pada sindrom Hunter adalah heparan sulfat dan dermatan sulfat, tetapi hal ini terjadi akibat defisiensi l-iduronat sulfatase. Walaupun defisiensi enzimnya berbeda, terjadi penimbunan substrat yang sama karena pemecahan heparan suifat dan dermatan sulfat memerlukan, baik L-iduronidase maLlprln sulfatase; apabila salah satu hilang, pemecahan selanjtrtnya terhambat.
PENYAKIT PENIMBUNAN GLIKOGEN (CLIKOGENOSIS) Defisiensi herediter salah sabu enzim yang berperan
dalam sintesis atau pemecahan glikogen dapat menyebabkan penimbunan berlebihan glikogen atau beberapa bentuk abnormal glikogen di berbagai jaringan. Jenis glikogen yang disimpan, lokasinya di dalam sel, dan distribusi jaringan se1 yang terkena berbeda-beda bergantung pada defisiensi enzim spesifik. Apa pun jaringan atau sel yang terkena, glikogen umumnya disimpan di dalam sitoplasma, atau kadang-kadang dalam nukleris. Salah satr-r varian,
penyakit Pompe, adalah suatu bentrrk penyakit penimbunan.lisosomal karena enzim yang hilang terletak dalam lisosom. Sebagian besar glikogenosis diwariskan sebagai penyakit resesif autosomal, seperti layaknya berbagai sindrom "ketiadaan enzim" lainnya.
254
I BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK Penyakit McArdle (glikogenosis tipe V), disebabkan
Telah diketahui sekitar selusin bentuk glikogenosis berdasarkan defisiensi enzimnya. Berdasarkan pato-
fisiologinya, bentuk tersebut dapat dikelompokkan menjadi tiga kategori:
I
Bentnkhepatik. Hati mengandung beberapa enzim yang menyintesis glikogen untLrk disimpan dan juga
untuk diuraikan menjadi glukosa bebas. Oleh karena itu, defisiensi enzim hati yang berperan dalam metabolisme glikogen menyebabkan dua efek klinis utama'. pembesaran hati nkibnt penimlsunnn
glikogen dnn hipoglikemin skibat kegngalan pembentukan glukosa (Gbr. 7-13). Penyakit von Gierke (glikogenosis tipe I), akibat tidak adanya glukosa-6-fosfatase, merupakan contoh terpenting
a
glikogenosis bentr-rk hepatik (T ab el 7 -7). Bentuk miopntik. Di otot lurik, glikogen merupakan sumber energi yang penting. Apabila enzim yang terlibat dalam glikolisis berkurang, terjadi penimbunan glikogen pada otot dan otot melemah akibat gangguan pembentukan energi. Biasanya
bentuk ntiopatik penyakit penimbunan glikogen ditandni dengan krnm otot setel.ah olnhrngn dan kegagnlnn olahrngn memicu peningkntan kadar lnktat darsh karens terhambntnya glikolisis.
I
oleh defisiensi fosforilase otot, adalah prototipe glikogenosis miopatik. Dua bentuk lain glikogenosis tidak pas untuk dikelompokkan dalam kedua tipe yang dijelaskan di atas. Glikogenosis tipe II (penyakit Pompe) disebabkan oleh defisiensi maltase asam lisosom sehingga berkaitan dengan pengendapan glikogen dalam hampir semua organ, tetapi yang mencolok adalah kardiomegali. Brnn che r gly c o genosis (trpe IV) disebabkan oleh pengendapan suatu bentrik abnonnal glikogen yang menyebabkan gangguan hati, jantung, dan otot.
Sr"rbkeiompok utama pada penyakit penimbunan glikogen diringkaskan pada T abeT 7 -7 .
Penyakit yang Disebabkan oleh Mutasi pada Protein yang Mengendalikan Pertumbuhan Sel Seperti diuraikan pada Bab 6, terdapat dua kelas gen, protoonkogen dan gen penekan kanker, yang mengendalikan pertumbuhan dan diferensiasi sel normal. Mutasi yang mengenai gen ini, umumnya di sel somatik, berperan pada patogenesis tumor. Namun, pada sekitar 5% kanker, mutasi yang mengenai gen penekan tumor terdapat di seluruh sel tubuh, termasuk
Berbagai jaringan
sel germinativum sehingga dapat diwariskan kepada ke turunannya. Gen mu tan ini menyebab kan keturunan
rentan terhadap tumor herediter, suatu topik yang dibahas iebih rinci pada Bab 6. Di sini, dibicarakan dua prototipe ftrmor familial yang terjadi karena mutasi herediter pada gen pengendali pertumbuhan.
PENYAKIT PENIMBUNAN GLIKOGEN_TIPE HEPATIK
NEUROFIBROMATOSIS: TIPE 1 DAN 2 Neurofibromatosis terdiri atas paling sedikil dua penyakit dominan autosomal yang mengenai sekitar 100.000 orang di Amerika Serikat. Keduanya disebut sebagai neurofibromatosis tipe / (NF-l; dahr"rlu dikenal
Glukosa darah rendah
PENYAKIT PENIMBUNAN GLIKOGEN - TIPE MIOPATIK
sebagai penyalcit uon Recklinghausen) dan neurofilsromstosis tipe 2 (dahulu disebut neurofibromntosis sentrsl ntatt sktrstik bilnternl). Walaupun pada kedr-ranya sering terbentuk trlmor neurogenik, kedua entitas berbeda secara genetis dan klinis. Neurofibromatosis tipe 1, yang membentuk lebih dari 90% kasus, memiliki tiga gambaran utama:
1. Terbentuknya banyak neurofibroma, biasanya dalambenluk nodus bertangkai yang menonjol dari Gambar 7-13 Afas, Skema sederhana metabolisme normal glikogen dalam hati dan otot rangka. Tengah, Efek defisiensi herediter enzim hati yang
berperan dalam metabolisme glikogen. Bawah, Akibat suatu defisiensi gen pada enzim yang memetabolisme glikogen pada otot rangka.
kulit. Neurofibroma adalah nodr-rs berbatas tegas yang biasanya tidak berkapsul. Pada sebagian kasus, tumor, yang disebut juga tumor pleksiformis,
secara difus mengenai jaringan subkutis dan mengandung banyak gelungan saraf yang menebal;
kulit di atasnya sering mengalami hiperpigmentasi. Secara mikroskopis, neurofibroma memperlihatkan
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 255 Tabel 7-7. SUBKELOMPOK UTAMA GLIKOGENOSIS
Kategori
Tipe
Spesifik
Defisiensi
Enzim
Perubahan
Morfologik
Gambaran Klinis
Klinikopatologik Tipe
hepatik
Hepatorenal (penyakit von Gierke, tipe l)
Glukosa-6-fosfatase
Hepatomegali: penimbunan Pada pasien yang tidak glikogen dan sejumlah diobati, kegagalan tumbuh-
kecil
lemakdidalamsitoplasma; kembang,pertumbuhan
intranukleus penimbunan
glikogen Renomegali:
terhenti, hepatomegali, dan renomegali.
intrasitoplasmagllkogen Hipoglikemiaakibatkegagaldalam sel epitel
korteks
tubulus
an mobilisasi glukosa, sering menyebabkan kejang Hiperlipidemia dan hiperurisemia akibat gangguan metabolisme glukosa, banyak pasien mengidap gout dan xantoma kulit. Kecenderungan mengalami perdarahan akibat
disfungsi trombosit Dengan pengobatan (memberikan glukosa secara
terus-menerus), sebagian besar pasien beftahan hidup dan mengalami
miopatik
Tipe
McArdle
Sindrom (tipe V)
otot
Fosforilase
rangka-pe-
Hanya otot nimbunan terutama di subsarkolema
glikogen lokasi
penyulit tipe lambat (misal, adenoma hati). Kram dengan nyeri apabila
berolahraga berat Mioglobinuria terjadi pada 50% kasus Onset pada masa dewasa (>20 tahun). Olahraga tidak meningkatkan kadar laktat dalam darah
vena Pasien dapat hidup normal Tipe
lain-lain
Glikogenosis generali- Glukosidase (maltase sata Pompe, tipe ll)
lisosom asam)
(penyakit
lanra
ringan: membengkak
Hepatomegali Kardiomegali hebat, hipolisosom tonia otot, dan gagal akibat glikogen yang kardiorespirasi dalam 2 nyebabkan terbentuknya tahun. pola seperti renda Bentuk dewasa yang lebih sitoplasma ringan dengan keterlibatan Kardiomegali: glikogen hanya otot rangka dan
me-
dalam di
dalamsarkoplasmaserta
membran
terbungkus Otot rangka: serupa dengan jantung (lihat Kardiomegali)
bermanifestasisebagai miopati kronik.
proliferasisemuaelemensaraf perifer,termasuksel terletak di atas sebuah neurofibroma. Walaupun jarang, pasienneurofibromatosis tipe t hanya mengSchwann, neurit, dan fibroblas. Komponen ini ter-
sebarsecaraacakdidalamstromamiksoidlonggar. alami bercak cafi-au-lait, yaitu contoh variasi
Tumor serupa, yang berukuran dari mikroskopis ekspresivitas suatll defek genetik. sampai raksasa, dapat terbentuk di semua tempat 3. Hamartoma iris berpigmen, yang disebut nodus (misal,disepanjangbadansaraf,kaudaekuina,dan Lisch, tidak menimbulkan masalah klinis, tetapi saraf kranialis; di peritoneum, orbita, lidah, dan membantu menegakkan diagnosis. saluran
cerna)
2. Lesi kulit berpigmen yang dikenal lait (bercak
caf6-atr "susu cokel at") yang kadang-kadang sebagai
Selain menyebabkan kecacatan, neurofibromatosis dapat menimbulkan kelainan serius, baik akibat lokasi lesi (misal, di dalam kanalis spinalis) atau akibat satu
256
T
BAB
7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
atau lebih neurofibroma jinak teiah mengalami trans-
a
formasi menjadi neoplasma ganas (pada sekitar 3% pasien). Biasanya, sarkoma neurogenik timbul pada
I
)l
o
tumor pleksiformis yang melekat ke berkas saraf besar di leher atau ekstremitas. Para pasien ini juga berisik
L
besar mengalami tumor lain, terutama glioma optik, meningioma, dan feokromositoma. Selain itu, sekitar 30% sampai 50% pasien menga lami berbagai keiainan
o
tr-rlang. Kelainan
ini mencaktrp skoliosis, defek erosi
tularrg, dan kista tulang. Gen lJFT terletak pada kromosom 17 dan mengkode
I
Terkena
l u')
zLll
l Y
lI]
t
L
.---+
KECENDERUNGAN AKIBAT GEN DAN LINGKUNGAN
Gambar 7-14
su.ltLr pr:otein (neurofibromin) yang bekerja sebagai regulator negatif onkoprotein RAS. Seperti dirinci pada Bab 6, aktivitas berlebihan protein RAS dapat berperan dalam tumorigenesis. Neurofibromatosis tipe 2 jarih lebih jarang daripada tipe 1. Walaupun sebagian besar pasien memiliki bercak cnf6-nu-lnit, gambaran penentti pada varian rni
Pewarisan multifaktor. Distribusi kontinu kecenderungan mengidap suatu penyakit multifaktor ditentukan oleh banyak gen dan lingkungan. Ambang kecenderungan menunjukkan batas yang apabila dilewati menyebabkan penyakit bermanifestasi. (Dari Elsas LJ ll, Priest JH: Medicalgenetics. ln: Sodeman WA, Sodeman TM [eds]:
adalah adanya schwanrroma akustik bilateral dan
phia, WB Saunders, 1985, p.59.)
meningioma multipel. Tidak ditemrikan nodus Lisch. Gen trntuk neurofibromatosis tipe 2, yang terletak di 22q72, mengkode merlin, yang mirip dengan protein kerangka sel (sitoskeleton). Seperti neurofibromin, merlin adalah suatu protein penekan tumor. Cara kerjanya tidak diketahui.
Pathologic Physioiogy: Mechanisms of Disease, 7th ed. Philadel-
r
derajat-satr-r (yaibu orang tua, saudara kandung, dan
keturttnan) dari orang yang terkena. Olel-i karena itu, apabila orang tua memiliki satu anak yang terkena, risiko anak berikutnya terkena adalah antara 2"/' danT%. Demikian juga, kemungkinannya akan
GANGGUAN DENGAN PEWAR ISI\N M ULT! FAKTOR Pewarisan multifaktor (disebut juga poligenik) berperan pada banyak ciri fisiologik manusia (misal, tinggi, beraibadan, tekanan darah, warna rambut). Sifat fisiologik atau patologik multifaktor dapat didefinisikan sebagai sifat yang dipengaruhi oleh efek aditif dua atau lebih gen yang efeknya kecil, tetapi dikondisikan oleh pengaruh lingkungan yang nongenetik. Bahkan,
kembar monozigot yang dibesarkan secara terpisah dapat memiliki tinggi badan yang berbeda karena pengaruh gizi atau lingkungan yang lain. Apabila disurvei dalam populasi yang besar, sifat fenotipe yang
diwariskan secara multifaktor memperlihatkan distribusi Gaussian yang kontinu (Gbr.7-7$. Diperkirakan terdapat stratu efek ambang sehingga suatu penyakit akan bermanifestasi hanya apabila melibatkan sejumlah tertentu gen efektor, serta pengaruh lingkungan yang tepat. Efek ambang juga menjelaskan mengapa orang ttra dari seorang anak dengan gangguan poligenetik mungkin normal. Apabila nilai ambang terlampaui, keparahan penyakit akan berbanding lurus dengan jumlah dan derajat pengaruh gen patologik. Gambaran berikut menandakan pewarisan multifaktor. Gambaran tersebut telah dipastikan unttrk pewarisan multifaktor malformasi kongenital dan, mungkin sekali, untuk penyakit multifaktor lain.
s
Risiko mengalami suatu gangguan multifaktor ditentukan oleh jumlah gen mutan yang diwarisi. Oleh karena ittr, risiko lebih besar pada saudara kandung pasien yang ekspresi penyakitnya parah.
Angka rekurensi gangguan (dalam rentang 2olu sampai 7'k) sama untuk semua anggota keluarga
&
sama bahwa salah satu orang tua terkena.
Kemungkinan bahwa kedua kembar identik akan terkena jauh lebih kecil daripada 100%, tetapi lebih besar daripada kemungkinanbahwa kedua kembar nonidentik akan terkena. Pengalaman membrrktikan, sebagai contoh, bahwa frekuensi kesesuaian untuk kembar identik terletak pada kisaran 20uk sampai 40%.
m Risiko rekurensi kelainan fenotipe
pada kehamilan berikutnya bergantung pada hasil akhir kehamilan
sebelumnya. Apabila salah seorang anak terkena, terdapat kemungkinan sampai 7% bahwa anak berikuLnya akan terkena, tetapi setelah dua anak terkena, risiko meningkat menjadi 9%.
Bentuk pewarisan ini diperkirakan mendasari berbagai penyakit umrlm, misalnya diabetes melitus, hipertensi, gout, skizofrenia, gangguan bipolar, dan bentuk tertentu penyakit jantung kongenital, serta beberapa kelainan tulang. Hipertensi merupakan contoh yang baik tentang pewarisan multifaktor. Terdapat bukti yang baik bahwa tingginya tekanan darah seseorang, paling tidak sebagian, di bawah pengaruh genetik, yang tampaknya dikendalikan oleh banyak gen dengan efek kecil. Tingkat tekanan populasi trmum berada dalam kurva distribusi Gauss kontinu. Pada tingkat ketinggian tekanan darah tertentu, dikatakan ter:dapat hipertensi, karena tekanan melebihi batas ini dilaporkan menyebabkan kerugian signifikan bagi
individu. (Hipertensi diuraikan pada Bab 10).
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK.
nya sel anak trisomik dan monosomik; keturunan dari sel ini akan menghasilkan suatu mosaik. Seperti akan
GANGGUAN SITOGENETIK
dibicarakan, mosaikisme yang mengenai kromosom
Sebelum kita melanjutkan pembahasan mengenai penyimpangan kromosom, perlu diingat bahwa pe-
seks sering terjadi, sedangkan mosaikisme autosom
jarang ditemukan.
nentuan kariotipe merupakan alat dasar bagi para ahli sitogenetik. Kariotipe adalah representasi fotografik sebaran metafase yang telah diwarnai yang meny.usun kromosom dari yang terpanjang hingga terpendek. Telah dikembangkan berbagai teknik untuk mewamai kromosom. Pada teknik pewarnaan Giemsa (G bmding) yang telah digunakan luas, setiap set kromosom
Kelainan Struktur. Perubahan strnkttrr kromosombiasanya terjadi akibat kerusakan kromosom yang diikuti oleh hilang atau tertata-ulangnya kromosom. Perr.rbahan ini biasanya dinamai dengan mengglrna_ kan s-ingkatan sitogenetik , p (petit) menandakanierlgurl pendek kromosom, dan Q, iengan panjang, Setiap lengan kemudian dibagi menjadi regio bernom or (1 , i, 3, dan seterusnya) dari sentromer ke arah luar, dan di dalam setiap regio setiap pita diberi nornor (Gbr. 7- l6).
tampak memiliki pola tersendiri pita terang-gelap dengan lebar bervariasi (Gbr. Z-15). pemakaian teknik bnnding memungkinkan kita mengidentifikasi secara pasti setiap kromosom, serta menentukan lokasi pasti
perubahan struktural di kromosom (dijelaskan
kemudian). Kelainan kromosom teqadi jauh lebih sering daripada yang Llmumnya diperkirakan. Diduga sekitar 1 dari 200 neonatus mengalami suatu bentuk kelainan kromosom. Angkanya akan jauh lebih tinggi pada janin
Dengan demikian, 2q34 menunjukkan krornosom 2, lengan panjang, regio 3, dan pita 4. pola tata ul.rrrg kromosom setelah kerusakan (diagram di Gbr. Z- li adal ah sebagai berikut:
5
yang tidak bertahan hidup sampai aterm. Diperkirakan pada 50% dari abortus trimester pertama, janin mengalami kelainan kromosom. Gangguan sitogenetik dapat
terjadi akibat perubahan jumiah atau struktur kromosom dan mungkin mengenai autosom atau kromosom
libatkan lengan panjang (q) kromosonr 2 d i regio .3, pita I, dan lengan pendek kromosom 5, regio 1, pita Apabila kesellrruhan potongan fragmen tersebul. '1. dipertukarkan, hasil translokasi timbal-balik yang ierjadi (lihat Gbr. 7-17) ttdak rnemLrahayakan bagi pembawa sifat, yang memiliki jumlah normal kromosom dan bahan genetik vang lengkap. Namr_rn, saat gametogenesis, terbenttik gamet abnormal sehingga zigot yang terbentuk abnormal. pola khusr.rs translokasi yang melibatkan dLra kromosonr
Kelainan Jumlah. Pada manusia, jr,rmlah kromosom normal adalah 46 (yaitu 2n = 46). Setiap kelipatan bulat jumlah haploid (rr) disebut cuTtloid. Jumlah
kronrosom seperti 3n atatr 4n disebut poLiptoid. Poliploidi biasanya menyebabkarr abortns spontan. Semua jr.rmlah yang bLrkan mernpakan kelipatanbulat
dari n disebut nneuploid. Penyebab ntama aneuploidi adalah nondisjtmctior? pasangan homolog kromosom pada pembelahan meiotik pertama atau kegagalan sister t-hromntid rnemisah sewaktu pembelahan meiotik kedua. Yang terakhir juga dapat terjadi sewaktlr pembelahan sel somatik yang menyebabkan terbentuknya dua sel anetiploid. Kegagalan pembentukan pasangan
akrosentrik disebut translokasi ccttttic frLsion-tt1pr, (tipe fr-rsi sentrik), atau robertsoninn. Biasanr,..r, pemutnsan terjadi dekat dengan sentrome,., ,,,"ngenai leng;an pendek kedr.ra kromosom. peminclah-
diiknti oleh penylrslrnan
acak (anaphase lng) juga dapat menyebabkan aneuploidi. Apabila nondisjunction terjadi pada saat meiosis, gamet yang terbentuk memiliki kromosom tambahan (n + 1) atau kekurangan satu kromosom (ir - I). Pembuahan terhadap gamet ini oleh gamet normal akan menghasilkan dua jenis zigot: trisomik, dengan kromosom ekstr a (2n + 1), atau m onosomik (2n - I). Monosomi yang melibatkan alrtosorn tidak memungkinkan kehidupan, sedangkan trisomi autosom tertentu dar-r monosomi yang melibatkan kromosom seks masih memungkinkan kehidupan. Kelainan ini, seperti yang akan kita lihat, biasanya berkaitan dengan kelainan fenotipe dengan derajat bervariasi. Mosnikisme (mosaicism) adalah kata yang digunakan untuk menjelaskan adanya dua atau lebih populasi sel pada orang yang sama. Dalam konteks jumlah kromosom, nondisjtLncflon mitotik pascazigotik akan menyebabkan terbenbr-rk-
Trnnsloknsl menunjukkan pernindahan sa tlr bagian dari sebuah kromosom ke kromosom lain. Ptoses ini biasanya timbal-balik (yi., terjadi perirrkaran fragmen antara dua kromosom). Dalam singkatan genetik, translokasi ditandai dengan f diikr-rti oleh kromosom-kromosom yang terlibat dalam urutan
nomor/ misalnya 46,XX,t(2;5)(q3t;pta). Hal ini mentrnjukkan translokasi timbal-balik yang me_
seks.
kromosom homolog yang
257
'
an segmen menyebabkan terbentuknya
salLr
kromosom yang sangat be'sar dan saiu kromosorr.r yang sanga t kecil (lil-ra t Gb
r.7
-I7). Fragmen
pe n
cl e
k
lenyap, dan pembawa sifat rnemiliki45 kromosom. Karena lengan pendek semlla kromosonr .rkrosentrik memiliki barryak salinan gen Lrntr-rk RNA ribosom, kehilangan tersebut masih memun gkirrkan kehidupan. Namun, saat gar-netogenesis, timbLr kesuiitan yang menvebabkan terbentuknya ketidakseimbangan gamet yanU mungkin menye.babkan kelainan keturtrnan. I
I
[sokromosom terbentuk apabila sentromer terlr.rgr secara horizontal dar-r tidak secara vertik;ll. S.rlalr satu dari dtra lengan kromosom kemudian ler.rvap,
dan lengan yang tersisa mengalami dupli[asi, sehingga terbentuk sebuah kromosom han1,6 dengan dua lengan pendek atau dua lengarr panjang. Isokromosom yang paling sering terdapat
258
S BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK ,q
rysil
dlr ,,$d
ffi s'
#
^#
** r#
s s *#.
-H
*w
#
ffi
_s
*'.,ir ffiffi
$
# # ffi
#ffi
sM
#ij
#
#
4
r.
t
.
.ffi
ql
td..r
#F rM
tr_
#&
dd
H-# ffi-# tr-ffiffi
# evqib
#*
h ffi
## #t*
r-*
k*sr
s
#-# $-%-#-
$
ffi ffitr
trry-
it
s _$ {M
fr-k#-&n-
# S
ts _#F #
dqs t,4
w'ffi_
&
,
* *-#w
r
l3
s-6#-,ffiff-
1f;
M"" -# t?
w
*a rs
%
6
,#
??
ts
es
xlY
Gambar 7-1 5 Kariotipe lelaki normal dengan G banding. (Sumbangan Dr. Nancy R. Schneider, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas).
pada bayi lahir hidup adalah yang melibatkan lengan panjang kromosom X dan disebut i(Xq). Apabila dibuahi oleh gamet yang mengandung kromosom X normal, terjadi monosomi untuk gen di Xp dan trisomi untuk gen di Xq.
I
Delesi adalah hilangnya sebagian dari sebuah kromosom. Suatu kerusakan dapat menyebabkan
delesi satu segmen terminal. Dua kerusakan interstisitrm, disertai penyatuan kembali segmen proksimal dan distal, dapat menyebabkan hilang-
! eita G negatif atau berwarna ffi Pita G positif n Pita G bervariasi Gambar 7-16 Contoh diagramatik pita kromosom midmetafase untuk menunjukkan tata nama
lengan, regio, dan pita. (Berdasarkan Yunis JJ, Chandler MS: The chromosomes of man-clinical and biologic significance. A review. Am J Pathol B:466; 1977.)
pucat
BAB 7 PENYAKIT GENETII< DAN ANAI<
'
259
TRANSLOKASI
r
Timbal-balik seimbang
Y
LXill_._LJ
Y
Fusi sentrik
\w&$Nffiwtr&/
Robertsonian
cilf:sffi
tffi)l
DELESI
t@ b@
GCF-C}UDip] I
gD^ /K
Fragmen
INVERSI
ffi
s@wil Hilang
ISOKROMOSOM
*ffi
cl}m
KROMOSOM CINCIN
Parasentrik,Wffi$ Perisentrik
i1-.-E-1,A
\g
tC,'-
€!,.,n;"._,
Gambar 7-17 Jenis penyusunan ulang kromosom
I I
nya sebuah segmen intermediat. Fragmen yang terisolasi, yang tidak memiliki sentromer, hampir tidak pernah bertahan sehingga banyak gen yang hilang. Inaersi terjadi apabila terdapat dua kerusakan interstisium di sebuah kromosom, dan segmen menyatu kembali setelah berputar penuh. Kromosom cincin adal.ah varian dari delesi. Setelah segmen darisetiap ujung kromosom lenyap, lenganlengan kembali menyatu untuk membenbr-rk sebuah
cincin. Dengan latar belakang ini, kita mula-mula dapat beralih ke beberapa gambaran umum gangguan kromosom/ diikuti oleh beberapa contoh spesifik penyakit yang melibatkan perubahan kariotipe.
r
Gangguan kromosom mungkin berkaitan dengan
pengurangan (delesi, monosomi), penambahan (trisomi), atau kelainan tata ulang (translokasi)
r
kromosom. Secara umllm, hilangnya bahan kromosom me-
r
nimbulkan kecacatan yang lebih parah daripada penambahan bahan kromosom. Kelebihan bahan kromosom dapat berasal dari sebuah kromosom lengkap (seperti pada trisomi) atau dari suatu bagian sebuah kromosom (seperti
r
pada translokasi robertsonian) Ketidakseimbangan kromosom seks (kelebihan atau
kekurangan) jauh lebih dapat ditoleransi daripada
ketidakseimbangan serupa yang mengenai
I
r
autosom.
Cangguan kromosom seks sering menimbulkan kelainan yang samar, kadang-kadang tidak terdeteksi saat lahir. Infertilitas, salah satu manifestasinya yang umum, tidak dapat didiagnosis sampai usia dewasa muda. Pada sebagian besar kasus, gangguan kromosom terjadi akibat perubahan de novo (yaitu orang tua normal, dan risiko rekurensi pada saudara kandung rendah). Pengecualian yang jarang, tetapi penting
terhadap prinsip ini diperlihatkan oleh sindrom Down bentuk translokasi.
Gangguan Sitogenetik yang Melibatkan Autosom Tiga trisomi autosom (27, 78, dan 13) dan satu sindrom delesi (sindrom cri du chnt),yang terjadi akibat delesi parsial lengan pendek kromosom 5, merupakan kelainan kromosom yang pertama kali diidentifikasi. Saat ini telah ditemukanbeberapa sindrom delesi dan trisomi lain (seperti yang mengenai 22q). Sebagian besar gangguan ini cukup jarang ditemukan, tetapi gambaran klinis biasanya cukup jelas sehingga mudah dikenali. Beberapa gambaran ketiga entitas yang paling sering disajikan pada Gamb ar 7-L8. Hanya trisomi 21 dan delesi 22q11 yang cukup sering sehingga layak dibicarakan lebih lanjut"
260
T BAB 7 PENYAKIT
GENETIK DAN ANAK
Lipatan epikantus dan profil
Retardasi mental
-./
Kulit leher menebal
wajah
rata
Lipatan simian
TRrsoMl 21: srNDRoM DowN lnsiden: 1 dalam 700 kelahiran Kariotipe Tipe trisomi 47,>4, +21 Tipe translokasi: 46,XX, de(14;21)(q10;q10),+21 Tipe mosaik 46,XXl47,xX,+21
21:
Cacat lantung bawaan Hernia umbilikalis
Stenosis USUS
Predisposisi mengalami leukemia
Oksiput menonjol Retardasi mental
;-}
l''lipotonia
P
Mikrognatia
<"-/
Celah antara jari kaki pertama dan kedua
17; ;\ +'
Telinga letak rendah Leher pendek Jari tangan tumpang tindih Cacat
TRISOMI 18: SINDROM EDWARDS
janiung bawaan
lnsiden: 1 dalam 8.000 kelahiran Kariotipe Tipe trisomi Tipe mosaik
18
ffi'ffi"l
Malformasi ginjal
47,XX, +18
ew
oU,**r47,XX,+18 Abduksi paha terbatas
Mikrosefalus dan retardasi mental
Bibir dan
langii-langit sumbing
Kaki mirip alas kursi goyang
Cacat jantung Hernia umbilikalis
Cacat ginjal
TRISOMI 13: SINDROM PATAU '1 dalam 15.000 Kariotipe Tipe trisomi Tipe translokasi: Tipe mosaik:
lnsiden:
13:
Kaki mirip alas kursi goyang
Gambar
7-1 B
Gambaran klinis dan kariotipe beberapa trisomi autosom.
kelahiran
47,XX, +13 46,XX,+13,de(13;14)(q10;q10) 46,XX47,XX,+13
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAI<
TRTSOMT
21 (STNDROM DOWN)
Sindrom Down adalah gangguan kromosom yang
paling sering ditemukan. Sekitar 95"k orang yang terkena memiliki hisomi 21 sehingga jumlah kromosom mereka adaiah 47. Seperti telah disinggung sebeium-
nya, penyebab tersering trisomi, dan karenanya sindrom Down, adalah nondisjunction meiotik. Orang tua para anak ini memiliki kariotipe normal dan normal dalam semlla aspek. L[sis ibtt memperlihatknn pengartrh kuat pnda insiden sindrom Doiun. Kelainan ini terjadi pada 1 dari 1550 keiahiran hidup pada peremprlan berusia kurang dari 20 tahun, berbeda dengan 1 dari 25 kelahiran hidr-rp pada perempuan berusia lebih dari 45 tahun. Korelasi dengan usia ibu mengisyaratkan bahwa pada sebagian besar kasns nondisjunction meiotik pada kromosom 21 terjadi di ovum. Memang, pada95% kasus kromosom tambahan berasal dari ibu. Penyebab meningkatnya kerentanan
I
261
tersebut biasanya familial, dan kromosom yang mengalami translokasi diwarisi dari salah satu orang tua, yang Llmrlmnya adalah pembawa sifat untuk translokasi robertsonian. Konsekuensi perkawinan seorang pembawa translokasi 14;27 (yang mungkin secara fenotipe normal, dengan jumlah kromosom 45) dan seorang normal diperlihatkan pada Gambar 7-19. Waiaupun secara teoretis pembawa sifat memiliki kemungkinan satu dari tiga memiliki seorang anak hidup dengan sindrom Down, pada kasi-rs ini frekuensi anak yang diamati mengidap penyakit ini jauh lebih rendah. Penyebab ketidakcocokan ini belum diketahui pasti. Sekitar 1% pasien trisomi 21 bersifat mosaik, biasanya memiliki camprlran sel dengan kromosom 46 dan 47. Hal ini terjadi akibat nondisjunction mitotik kromosom 21 pada tahap awal embriogenesis. Gejala pada kasus semacam ini bervariasi dan lebih ringan, bergantung pada proporsi sel yang abnormal.
ovlrm terhadap nondisjunction belum sepenuhnya
Cambaran klinis sindrom Down diperlihatkan
dipahami. Tidak ditemukan efek usia ayah pada kasus yang kromosom tambahannya berasal dari ayah. Pada sekitar 4% dari semua pasien trisomi 21, bahan kromosom tambahan terdapat bukan sebagai kromo-
pada Gambar 7-18. Yang cukup khas adalah kombinasi lipatnn epilcnnttts dan profil zunjnh ynng rafn. Trisomi 21 adalah penyebab utama retnrdasi mentnl . Derajat
som tambahan, tetapi sebagai translokasi lengan panjang kromosom 21 ke kromosom 22 atau 14. Kasns
retardasi mental cukup berat: IQ bervariasi dari 25 hingga 50. Malformasi kongenital sering ditemukan dan menimbulkan kendala yang cukup berat. Sekitar
Sel normal
Keturunan
Trisomi
t14
Pembawa
sifat
Trisomi 21
MENINGGAL
STABIL
Gambar 7-19 Akibat translokasi robertsonian (14.21) pada gametogenesis dan terjadinya sindrom Down.
Monosomi
ll
21
MENINGGAL
I
262I BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
40% pasien trisomi 21 mengidap malformasi jnntung, yang merupakan penyebab utama kematian pada masa anak-anak dini.Infeksi serius adalah penyulit penting
lainnya penyebab morbiditas dan mortalitas. Seperti pada gambaran klinis lainnya, penyebab mendasar meningkatnya kerentanan terhadap infeksi belum sepenuhnya diketahui. Ketidakseimbangan kromosom, melalui suatu cara yang belum diketahui, juga meningkatkan risiko pasien terjangkit leukemia okut, terutama leukemia megakariosit akut.
Akhir-akhir ini, prognosis umum bagi pengidap sindrom Down telah membaik secara bermakna karena perbaikan pengendalian infeksi. Saat ini, diperkirakan bahwa sekitar 80% dari mereka yang tidak mengidap penyakit jantung bawaan dapat bertahan hingga usia 30 tahun. Prognosis kurang baik bagi mereka yang mengalami malformasi jantung. Sebagian besar dari mereka yang bertahan hidup hingga usia pertengahan kemudian mengalami perubahan histologik, metabolik, dan neurokimia penyakit Alzheimer (Bab 23). Banyak yang mengalami demensia berat. Dasar keterkaitan ini
masih terus diteliti, dengan harapan menemukan petunjuk tentang patogenesis penyakit Alzheimer. Walaupun kariotipe sindrom Down telah diketahui sejak beberapa dekade, dasar molekular penyakit tersebut masih belum jelas. Data dari proyek genom manusia mengisyaratkan bahwa kromosom 21 mengandung 225 gen. Apa gen-gen yang penting dan bagaimana ketidakseimbangan gen-gen tersebut menimbulkan sindrom Down, sekarang sedang diteliti secara aktif.
SINDROM DELESI KROMOSOM 22q1 1 Sindrom kromosom 22q11 mencakup suatu spektrum gangguan yang terjadi akibat delesi interstisium pita 11 di lengan panjang kromosom 22. Gambaran klinis delesi ini antara lain cacat jantung
Gangguan Sitogenetik yang Melibatkan Kromosom Seks Sejumlah kariotipe abnormal yang melibatkan d ar i 45,X hingga 49,XXXXY, masih memungkinkan penderita hidup. Memang, terdapat lelaki yang secara fenotipe normal, tetapi memiliki dua, bahkan tiga kromosom Y. Deviasi kariotipe yang ekstrem tersebut tidak ditemukan pada kromosom seks, berkis a r
autosom. Keleluasaan ini temtama disebabkan oleh dua
faktor: (1) lyonisasi kromosom X dan (2) sedikitnya informasi genetik yang terkandung dalam kromosom Y. Pembahasan lyonisasi harus dimulai dari badan Barr, atau kromatin seks, suatu gumpalan mencolok kromatin yang melekat ke membran nukleus interfase semua sel somatik perempuan. Pada tahun 7962,Mary Lyon mengusulkah bahwa bsdan Barr mencerminknn satu kromosom X yang secara genetis inaktif. Inaktivasi
ini terjadi pada awal kehidupan janin, sekitar 16 hari setelah konsepsi, dan secara acak menginaktifkan kromosom X dari ayah atau ibu di tiap-tiap sel primitif pada mudigah yang sedang tumbuh. Setelah diinaktifkary kromosom X yang sama tetap netral secara genetis
di semua progeni sel tersebut. Selain itu, seiuruh kromosom X, kecuali satu, diinaktifkan sehingga seorang perempuan 48,XXXX hanya memiliki satu kromosom X aktif dan tiga badan Barr. Fenomena ini menjelaskan mengapa perempuan normal tidak memperlihatkan peningkatan dua kali lipat (dibandingkan dengan lelaki) kadar fenotipe yang dikode oleh kromosom X. Hipotesis Lyon juga menjelaskan mengapa perempuan normal dalam realitasnya adalah mosaik, mengandung dua populasi sel-satu dengan X maternal aktif, yang lain dengan X paternal aktif. Walaupun pada dasarnya akurat, hipotesis Lyon telah sedikit banyak mengalami modifikasi, seperti yang akan kita lihat pada pembahasan tentang sindrom Turner. Kromosom Y tambahan dapat ditoleransi karena satu-satunya informasi yang diketahui dibawa oleh
bawaan yang mengenai saluran keluar, kelainan langit-langit, dismorfisme wajah, hambatan pertumbuhan, hipoplasia timus disertai gangguan imunitas sel T, dan hipoplasia paratiroid yang menyebabkan hipokalsemia. Dahulu, gambaran klinis ini dipercayai mencerminkan dua gangguan berbedasindrom DiGeorge dan sindrom aeloknrdiofasial.
kromosom Y tampaknya berkaitan dengan diferensiasi
Namury sekarang diketahui bahwa keduanya disebab-
pada lengan pendek kromosom Y.
lelaki. Perlu dicatat bahwa berapa pun jumlah kromosom X, adanya sebuah Y selalu menentukan fenotipe Ielaki. BadanY tampak sebagai titik kecilberfluoresensi
terang pada nukleus interfase yang diwarnai dengan zal warna fluoresen dan diperiksa di bawah mikroskop ultraviolet. Gen untuk diferensiasi laki-laki terletak
Dua gangguan-sindrom Klinefelter dan sindrom kan oleh delesi 22q7I. Diperkirakan variasi dalam Tumer-yang terjadi akibat penyimpangan kromosom ukuran dan posisi delesi merupakan penyebab perseks akan dibahas secara singkat. bedaan gambaran klinis. Apabila imunodefisiensi sel . T dan hipokalsemia adalah gambaran yang menonjol, pasien dikatakan mengidap sindrom DiCeorge, SINDROM KLINEFELTER sedangkan pasien yang mengidap sindrom velokardioSindrom ini sebaiknya didefinisikan sebagai hipofasial mengalami imunodefisiensi ringan disertai gonadisme lski-laki yang terjadi apabila terdapnt padismorfologi berat dan cacat jantung. Iing sedikit dua kromosom X dan satu atau lebih Diagnosis penyakit ini dapat diduga berdasarkan gambaran klinis, tetapi dapat dipastikan hanya kromosom Y. Sebagian besar pasien adalah 47,XXy. Kariotipe ini terjadi akibat nondisjunction kromosom dengan deteksi delesi dengan fluorescence in situ hybseks sewaktu meiosis. Kromosom X tambahan mungkin ridization (FISH) (lihat Gbr. 7 -438).
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
T
263
berasal dari ibu atau ayah. Usia ibu yang lanjut dan riwayat iradiasi salah safu orang tuamungkinberperan menyebabkan kesalahan meiosis yang menyebabkan terjadinya gangguan ini. Sekitar 15% pasien memper-
terior yang rendah; kubitus valgus (meningkatnya sudut angkat lengan); dada mirip tameng dengan puting payudara terpisah j auh; lengkung langit-langit
lihatkan pola mosaik, termasuk 46,Xy/47,XXY,
kelainan kongenital, seperti ginjal tapal-kuda, katup aorta bikuspid, dan koarktasio aorta (Gbr. 7-20). Anak perempuan yang terkena gagal membentuk tandatanda seks sekunder; genitalia tetap infantil, perkembangan payudara minimal, dan rambut pubis tipis. Sebagian besar mengalami amenorea primer, dan
47,XXy /48,XXXY, dan berbagai variasi dari tema ini.
Adanya turunan sel 46,XY pada mosaik biasanya berarti penyakit yang lebih ringan.
Walaupun penjelasan berikut berlaku untuk sebagian besar pasien, perlu dicatat bahwa sindrom
Klinefelter'memperlihatkan gambaran klinis yang sangatberagam. Pada sebagian, sindrom ini mungkin bermanifestasi hanya sebagai hipogonadisme, tetapi sebagian besar pasien memperlihatkan habitus tubuh khas berupa peningkatan pnnjang antarn telapak kaki dnn tulang pubis, yang menciptakan kesan tubuh panjang. Bentuk tubuh enukoid juga khas. Berkurangnya rambut wnjah, tubuh, dan pubis serta ginekomastin
juga sering ditemukan. Testis sangat kecil, kadangkadang dengan garis tengah terpanjang hanya 2 cm. Seiring dengan atrofi testis, kadar testosteron serum lebih rendah daripada normal, dan kadar gonadotropin urine meningkat.
Efek klinis utama sindrom ini adalah sterilitas. Jarang ada pasien yang subur, dan pasien semacam ini mungkin merupakan mosaik dengan proporsi sel 46,XY yangbesar. Sterilitas disebabkan oleh gangguan
spermatogenesis, kadang-kadang sampai tahap azoospermia. Secara histologis, terjadi hialinisasi tubulus, yang tampak seperti "bayangan" pada potongan jaringan. Sebaliknya, sel Leydig menonjol karena hiperplasia atau peningkatan relatif akibat hilangnya tubulus. Walaupun sindrom Klinefelter mungkin menyebab-
kan retardasi mental, derajat gangguan intelektual biasanya ringan dan pada sebagian kasus tidak terdeteksi. Berkurangnya intelegensi berkaitan dengan
jumlah kromosom X tambahan. Oleh karena itu, pada pasien dengan varian tersering (XXY), intelegensi hampir normal, tetapi pada mereka yang mengidap varian jarang dengan tambahan kromosom X, ditemukan penurunan tingkat intelegensi yang signifikan serta abnormalitas fisik yang lebih parah.
SINDROM TURNER Sindrom Turner, yang ditandai dengan hipogonadisme primer pada fenotipe perempuan, terjadi
akibat monosomi parsial atau total lengan pendek kromosom X. Pada sekitar 57'/" pasien, kromosom X utuhhilang sehingga terbentuk kariotipe 45,X. Pasien ini mengidap penyakit paling parah, dan diagnosis sering dapat ditegakkan saat lahir atau pada awal masa anak. Gambaranklinis khas pada sindromTumer 45,X adalah retardasi pertumbuhan yang mencolok sehingga tubuh pendek (kurang dari persentil ketiga); membengkaknya tengkuk akibat pelebaran saluran limfatik (pada masa bayi) yang tampak sebagai leher bersayap pada anak yang lebih tua; garis rambut pos-
yang tinggi; limfedema tangan dan kaki; serta berbagai
pemeriksaan morf ologik memperlihatkan transf ormasi
ovarium menjadi jaringan putih stroma fibroid tanpa folikel. Status mental para pasien ini biasanya normal, tetapi pernah dilaporkan kelainan ringan pada proses pengolahan informasi visual-spasial nonverbal. Yang menarik, pada 25'/" sampai 30% pasien ditemukan hipotiroidisme akibat autoantibodi, terutama pada perempuan dengan isokromosom Xp (lihat selanjutnya). Pada pasien dewasa, kombinosi tubuh pendek dnn amenorea primer seyogianya menjadi tanda kuat adanya sindrom Turner. Diagnosis dipastikan dengan penentuan kariotipe. Sekitar 43% pasien dengan sindrom Tumer bersifat mosaik (salah salu lurunan sel memiliki genotipe 45,X) atau memperlihatkan kelainan struktural di kromosom X. Kelainan ini disajikan pada Gambar 7-20. Yang tersering adalah delesi lengan pendek sehingga terbentuk sebuah isokromosom lengan panjang, 46,X,i(X)(q10). Efek akhir kelainan struktural terkait adalah terbenbuknya monosomi parsial kromosom X. Kombinasi delesi dan mosaikisme juga pemah dilaporkan. Kita perlu
menyadari adanya heterogenitas kariotipe pada sindrom Turner karena hal tersebut merupakan penyebab perbedaan fenotipe yang signifikan. Berbeda dengan pasien monosomi X, mereka yang bersifnt mosaik ntau mengidap aarian delesi mungkin memiliki penampakan yang hampir normal dan hanya bergejala nmenorea primer.
Kita perlu mengingat kembalihipotesis Lyon dalam
konteks sindrom Tumer. Apabila diperlukan hanya satu kromosom X aktif untuk perkembangan normal perempuan (seperti yang diajukan dalam hipotesis Lyon), pasien yang kehilangan secara parsial atau total satu kromosom X tidak akan memperlihatkan stigmata sindrom Turner. Berdasarkan inkonsistensi ini dan pengamatan lain, hipotesis Lyon kemudian dimodifikasi. Sekarang diketahui bahwa walaupun satu kromosom X mengalami inaktivasi di semua sel sewaktu embriogenesis, kromosom tersebut mengalami
reaktivasi secara selektif pada sel germinativum sebelum pembelahan meiotik pertama. Selain itu, gen tertentu kromosom X tampaknya tetap aktif di kedua kromosom X padabanyak sel somatik perempuan normal. Oleh karena itu, untuk gametogenesis normal dan perkembangan perempuan, diperlukan dua salinan
dari sebagian gen yang terletak di kromosom X. Sebagian gen ini telah mulai teridentifikasi. Sebagai contoh, sebuah genhomeobox yang secara tepat diberi
264
J BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
Garis rambut
Tubuh pendek
posterior yang rendah Leher bersayap
SINDROM TURNER
lnsiden: 1 dalam 3000 kelahiran perempuan Koarktasio aorta
Dada lebar dengan puting berjarak jauh
Kariotipe: Klasik: Defektif Kromosom X kedua:
45,X
a6,x,i(xq) 46,XXq46,XXp-
46,X,(X)
Kubitus valgus Tipe mosaik
45,)U46,XX
Ovarium berupa sebuah berkas, infertilitas, amenorea Nevus pigmentosus
Limfedema perifer saat lahir
Gambar 7-20 Gambaran klinis dan kariotipe sindrom Turner.
rralrna short stature homeobox (SHOX),
terletak di
Xp22.32, tampaknya berperan dalam pertumbuhan vertikal. Ini adalah salah satu gen yang tetap aktif pada kedua salinan kromosom X. Homolog gen SHOXjuga ditemukan di kromosom Y, yang memastikan bahwa laki-laki dengan hanya satu salinan kromosom X dapat berkembang dengan normal.
Triplet Repeat Mutations: Sindrom X Rapuh Sindrom X rapuh (frngile X syndromc) adalah prototipe penyakit yang mutasinya ditandai oleh sekuensi tiga nukleotida yang berulang dan panjang. Contoh lain penyakit yang berkaitan dengan mutasi peng-
trlangan (repent) trinukleotida adalah penyakit Hun-
tington dan distrofi miotonik. Penyebab lebih dari
GANGGUAN GEN-TUNGGAL DENGAN POLA PEWARISAN ATIPIKAL Tiga kelompok penyakit yang te{adi akibat mutasi yang mengenai gen tunggal tidak mengikuti hukum pewarisan mendelian:
r r r
Penyakit yang disebabkan oleh repeat triplet mLtta' - tion
Penyakit yang disebabkan oleh mutasi pada gen mitokondria Penyakit yang berkaitan dengan genomic imprint' ing
selusin penyakit sekarang diketahui disebabkan oleh ekspansi patologik pengulangan trinukieotida, dan semlla penyakit yang ditemr"rkan sejauh ini berkaitan dengan perubahan neurodegeneratif. Pada setiap penyakit tersebut, amplifiknsi s(.t tertentu ynng terdiri ntas tign nukleotids di dnlsm gen mengganggu fungsi gen tersebut. Ciri tertentu pada trirutcleotide repeat tntttations, yang akan dijelaskan, merupakan penyebab pola pewarisan penyakit yang atipikal. Sindrom X rapuh ditandai dengan retardasi mental dan kelainan di kromosom X (Cbr. 7-21). Penyakit ini merupakan salah satu penyebab tersering retardasi mental familial. Kelainan sitogenetik dipicu oleh
kondisi pembiakan tertentu dan tampak sebagai
dls-
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
T
265
X rapuh, tampak sebagai diskontinuitas pewarnaan. (Sumbangan Dr. Patricia Howard-Peebles, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas. )
mengalami retardasi mental sedang sampai berat. Mereka memperlihatkan fenotipe fisik khas beruper wajah panjang dengan mandibula besar, teiinga besar, dan testis besar (makro-orkidisme). Walaupun khas untuk sindrom X rapuh, berbagai kelainan ini tidak selalu ada dan mungkin samar. Satu-satunya kelainan fisik yang khas dan dapat dideteksi pada paling sedikit 90% lelaki dengan sindrom X rapuh pascapubertas adalah makro-orkidisme. Sindrom X rapuh terjadi akibat mutasi pada gen FMRI yangterletak dixq27.3. Seperti semua ganggucxl resesif terkait-X, penyakit ini mengenai laki-laki. Namun, tidak seperti gangguan resesif terkait-X lain, sekitar 20'/"lelakiyang diketahui membawa mutasi X rapuh ini secara klinis dan sitogenetis normal. "Lakilaki pembawa sifat" ini dapat mewariskan penyakit kepada cucu laki-laki melalui anak perempuan mereka yang secara fenotipe normal. Keanehan lain adalah adanya retardasi mental pada 50% perempuan pembawa sifat. Gambaran yang tidak lazim ini diperkirakan berkaitan dengan sifat dinamik mutasi
kontinttitns peToarnaan atau konstriksi lengan panjang kromosom X. Secara klinis, laki-laki yang terkena,
(Gbr. 7 -22).Pada populasi normal, jumlah pengulangan CGG di gen FMR1 kecil, rata-rata sek ltar 29 , sedangkan orang yang terjangkit memiliki 230 sampai 4000 pengr-rlangan. Apa yang disebut sebagai mutasi penuh ini diperkirakan terjadi melalui tahap antarapranutnsi
ffi
ffi GambarT-21
LAKI-LAKI PEMBAWA SIFAT
Kromosom X
PEREMPUAN NORMAL
Pramutasi
Fenotipe
Normal
-
A
REIVPUAN PEMBAWA
-
Kromosom
(.:i:
X
Normal
-
Fenotipe
\v
PEREMPUAN PEIVBAWA
SI FAT
)
Normal/Pram utasi
Normal
-
Kromosom X Fenotipe
Mutasi
penuh Normal 50% perempuan terkena,sering ringan Normal
penuh Normal/Mutasi
Terkena
Normal Normal
GambarT-22 Silsilah sindrom X rapuh. Perhatikan bahwa pada generasi pertama, semua anak laki-laki normal dan semua perempuan pembawa sifat. Saat oogenesis pada perempuan pembawa sifat, pramutasi meluas menjadi mutasi penuh; oleh karena itu, pada generasi berikutnya semua laki-laki yang mewarisi X dengan mutasi penuh akan terkena. Namun, hanya 50% perempuan yang mewarisi mutasi penuh akan
terkena, dan sering hanya ringan. (Sketsa asli sumbangan Dr. Nancy Schneider, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
266
T
BAB
7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK dan intron (lihat Gbr. 7-23).Padabeberapa kasus, seperti sindrom X rapuh, terjadi penekanan sintesis
yang ditandai dengan 52 sampai 230 pengulangan CGG. Lelaki dan perempuan pembawa sifat mengalami pramutasi. Saat oogenesis (tetapi bukan spermatogen-
protein, sedangkan pada yang lain, contohnya penyakit Huntington, produk gen abnormal mengganggu fungsi protein normal (Bab 23).
esis) pramutasi dapat diubah menjadi mutasi penuh
oleh amplifikasi lebih lanjut pengulangan CCC, yang kemudian dapat diwariskan kepada anak laki-laki dan anak perempuan dari perempuan pembawa sifat. Pengamatan ini memberikan penjelasan mengapa sebagian laki-laki pembawa sifat tidak terjangkit (mengalami pramutasi) dan beberapa perempuan pembawa sifat terjangkit (mereka mewarisi mutasi penuh). Dasar molekular sindrom X rapuh kini mulai di-
pahami. Pengulangan CGG terletak di regio 5' gen FMRI yang tidak ditranslasikan (Gbr.7-23). Pada pasien dengan penyakit ini, pengulangan CGG yang meluas mengalami hipermetilasi. Metilasi kemudian meluas ke hulu ke regio promotor sehingga terjadi 'pemadaman' (silencing) transkripsional gen FMR1. Produk genFMRl,yang disebut protein FMR (FMRP), diekspresikan secara luas di jaringan normal, tetapi kadar transkrip yang tinggi ditemukan dalam otak dan testis. Bukti mutakhir menunjukkanbahwa FMRP adalah suatu protein pengikat RNA yang mengendalikan translasi protein. Oleh karena itu, diduga hilangnya FMRP pada sindrom X rapuh menyebabkan disregulasi produksi sebagian protein sasaran penting yang teriibat
pada fungsi normal saraf. Sebelum menutup pembahasan ini, layak kiranya
apabila diajukan beberapa komentar umum tentang
penyakit lain yang berkaitan dengan ekspansi pengulangan trinukleotida.
r
Pada semua kasus, fr-rngsi gen berubah oleh ekspansi
pengulangan, tetapi ambang pasti saat mana pramutasi berubah menjadi mtrtasi penuh berbeda
:
r
untuk setiap penyakit. Walaupun ekspansi pada sindrom X rapuh terjadi saat oogenesis, pada penyakit lain, seperti penyakit Huntington, pramutasi diubah menjadi mutasi penuh saat spermatogenesis. Ekspansi mungkin meiibatkan setiap bagian gen,
termasuk regio yang tidak ditranslasikan, ekson, Promotor
Sekuensi Penyakit
Penyakit yang Disebabkan oleh Mutasi Gen Mitokondria Mitokondria mengandung beberapa gen yang mengkode enzim yang berperan dalam fosforilasi oksidatif . Pewarisan DNA mitokondria berbeda dengan pewarisan DNA inti sel, yaitu bahwa yang pertama berkaitan dengan pewarisan maternsl Kekhususan ini disebabkan oleh fakta bahwa ovum mengandung mitokondria di dalam sitoplasmanya yar.gbanyak, sedangkan spermatozoa mengandung hanya sedikit, kalaupun ada, mitokondria. Oleh karena itu, komplemen DNA mitokondria pada zigotberasal seluruhnya dari ovum. Ibu mewariskan gen mitokondria kepada semua keturunannya, baik laki-laki maupun perempuan; namun, anak perempuan, bukan anak laki-laki, yang mewariskan DNA tersebut lebih lanjut kepada
keturunalnya. Penyakit yang disebabkan oleh mutasi pada gen mitokondria jarang ditemukan. Neuropati optik herediter Leber adalah prototipe unfuk kelompok penyakit ini. Penyakit neurodegeneratif ini bermanifestasi sebagai berkurangnya penglihatan sentral bilateral secara progresif yang akhimya menyebabkan kebutaan.
Genomic Irnprinting: Sindrom Prader-Willi dan Sindrom Angelrnan Semua manusia mewarisi dua salinan dari setiap gery yang terdapat di kromosom homolog ibu dan ayah.
Biasanya diasumsikan bahwa tidak terdapat perbedaan antara gen homolog normal yang berasal dari ibu atau ayah. Memang, hal ini berlaku untuk banyak gen.
UTR
Ekson
UTR
12 mer
CGC triplet
GAA triplet
CAG triplet
CTG triplet
Epilepsi mioklonus
Sindrom X rapuh
Ataksia Friedreich
Penyakit Huntington
Distrofi miotonik
CCCCGCCCCGCG
Gambar 7-23 Tempat ekspansi dan sekuensi yang terkena pada penyakit tertentu yang disebabkan oleh mutasi pengulangan nukleotida. UTR, regio yang tidak ditranslasikan.
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK Namun, sekarang dipastikan bahwa pada beberapa gen terdapat perbedaan fungsional antara gen ibu dan ayah. Perbedaan ini disebabkan oleh proses epigenetik yang disebut genomic imprinting; gen tertentu secara
diinaktifkan" selama gametogenesis ayah
diferensial dan ibu. Oleh karena lfu,maternal imprinting mengacu pada inaktivasi transkripsional alel ibu, sedangkan paternal imprinting menandakan bahwa alel ayah yang diinaktifkan. Imprinting terjadi di ovum atau sperma dan kemudian diwariskan ke semua sel somatik yang berasa I da ri zigot. Genomic imprinting paling jelas dicontohkan oleh dua gangguan genetik yang jarang ditemukan: sindrom "
delesi regio yang sama, tetapi pada kromosom yang berasal dari ibu. Pasien dengan sindrom Angelman juga
mengalami retardasi mental, tetapi selain itu juga memperlihatkan langkah ataksik, kejang, dan tertawa yang aneh. Karena adanya ataksia dan tertawa, sindrom
ini juga disebut sebagai
happy puppet syndrome (sindrom boneka lucu). Pembandingan kedua sindrom ini jelas memperlihatkan adanya efek "orang tua asa1" pada fungsi gen. Seandainya semua gen ayah dan ibu yang terdapat di dalam kromosom 15 diekspresikan secara identik, gambaran klinis akibat delesi ini akan
identik tanpa memandang asal dari kromosom
dalam konteks imprinting (Gbr. 7-2\. Diperkirakan suatu set gen di kromosom 15q21 ibu mengalami iir-
printing (silenced), sehingga sattt-satunya alel fungsional dihasilkan oleh kromosom dari ayah. Apabila alel-alel ini hilang akibat delesi (pada kromosom dari ayah), pasien mengalami sindrom PraderWilli. Sebaliknya, suatu gen tertentu yang juga terletak di regio yang sama pada kromosom 15 mengalami lnprinting pada kromosom dari ayah. Hanya a1el gen di kromosom 15 yang berasal dari ibu yang secara nor-
15 ynng bernssl dari aynh. Berbeda dengan pasien
sindrom Prader-Willi, pasien dengan sindtom
(M)
AYAH (P)
R R d NhC kJ ktir
Gen-sen Prader-witti yang mengalami imprintins I
n
g
a
Gen-gen Prader-witti yang aktif
- f""l#i:'; T"il/,#?
-
I
UU ,/
(M)
(P)
aa
Tempat delesi
-l
Delesi pada kromosom ibu
ln
\ Delesi pada
\sa
kromosom ayah
,/ d S
15
(apakah ayah atau ibu). Dasar molekular kedua sindrom ini dapat dipahami
bohruo padn semua kasus delesi mengenni kromosom
G e n An se ma n va
267
Angelman (yang secara fenotipe berbeda) lahir dengan
Prader-Willi dan sindrom Angelman. Sindrom Prader-Wilh ditandai dengan retardasi mental, tubuh pendek, hipotonia, kegemukan, tangan dan kaki kecil, dan hipogonadisme. Pada 50% hingga 60% kasus, dapat dideteksi delesi interstisium pita q12 di lengan panjang kromosom 15 [yaitu del(15)(q11;q13)1. Pada banyak pasien tanpa kelainan sitogenetik yang jelas, analisis FISH memperlihatkan delesi kecil di dalam regio yang sama. Ynng mencolok adslah
rBU
I
a\ f| tbj *l-l I l<
Gen-oen -yangPrader-Willi aktif
Gen-gen Prader-Willi.yanS^ mensaramr mpnnttns
Gen Angelman yang
GenAngermanyansaKif
mengalami imprinting
I
Tempatdetesi
tJLJ
ilil TJU
SINDROM IDROM ANGEL MAN
SINDROM PRADER.WILLI
GambarT-24 Gambaran diagramatik genetika sindrom Angelman dan sindrom Prader-Willi.
I
268
T
BAB
7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
mal aktif. Delesi gen maternal tersebut pada kromosom
menimbulkan sindrom Angelman. Penelitian molekular pada pasien dengan sindrom Prader-Willi yang secara sitogenetis normal mengungkapkan bahwa pada sebagian kasus kedua kromosom 15 yang secara struktural normal berasal dari ibu. Pewarisan kedua kromosom pada sepasang dari saiah satu orang tua disebut disomi uniparental. Efek akhir adalah sama (yi., pasien tidak memiliki set fungsional gen dari kromosom 15 paternal lnonimprintedl). Sindrom Angelman, seperti 15
dapat diperkirakan, juga dapat terjadi akibat disomi uniparental pada kromosom 15 parental.
Gen sindrom Angelman (yang mengalamiimprint, ing pada kromosom dari ayah) sekarang diketahui mengkode sebuah ligase yang berperan pada jalur proteolitik ubikuitin-proteasome (Bab 1). Gen irri, yang disebut secara agak susah payair sebagai LIBE3A,terutama diekspresikan dari alel ibu di regio spesifik otak normal. Pada sindrom Angelman,UBE3A tidak diekspresikan di regio otak tersebut-sehingga terjadi gangguan neurologik. Sindrom Prader-Willi, tidak seperti sindrom Angelman, kemungkinan besar disebabkan oleh hilangnya beberapa gen yang terletak antara 15q11 dan q13. Gen ini sedang diteliti ciri-cirinya.
ru
ffi
Penyakit Anak
ffi
1-4 tahun : Semua penyebab
Seperti telah disinggung dan digambarkan dengan beberapa contoh, banyak penyakit pada masa bayi dan anak memiliki asal genetik. Penyakit yang lain, walanpun tidak genetik, bersifat unik bagi anak atan memperlihatkan bentuk tersendiri pada tahap kehidupan ini sehingga layak disebut sebagai penynkit annk (pe-
Cedera Anomali kongenital Neoplasma ganas Pembunuhan Penyakit jantung
dintric disease). Selama setiap stadium perkembangan, bayi dan anak rentan terhadap berbagai kelompok penyakit (Tabel 7-8). Jelaslah, penyakit pada masa bayi (p., tahun pertama kehidupan) menimbulkan risiko mortalitas
Cedera Neoplasma ganas Anomali kongenital Pembunuhan
5-9 tahun : Semua penyebab
Penyebab
Angka*
Di bawah 1 tahun: Semua penyebab
692
0-1 4
tahun: Semua penyebab
Lainlain Anomali kongenital Sindrom kematian bayi mendadak Pneumonia
Gangguan saluran cerna
18,5
Cedera Neoplasma ganas Bunuh diri Pembunuhan Anomali kongenital -Jumlah
Penyakit perinatal Retardasi pertumbuhan intrauterus/ berat lahir rendah Sindrom gawat napas Hipoksia intrauterus/asfiksia lahir Trauma lahir
18,5
Penyakit jantung 1
Tabel 7-8. PENYEBAB KEMATIAN BERDASARKAN USIA
43,3
kematian per 100.000 populasi
tertinggi. Selama fase ini, masa neonatus (4 minggu pertama kehidupan)jelas mempakan masa yang paling berbahaya. Setelah bayi selamat melewati tahun pertama kehidtipan, prognosis sangat membaik. Namun, yang menyedihkan adalah kenyataan bahwa antara usia 1 dan 15 tahun, cedera akibat kecelakaan menjadi
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 269
Gambar 7-25 Keparahan malformasi manusia dapat berkisar dari insidental sampai letal. Potidaktiti(satu atau lebih tambahan jari) dan sindaktiti (fusi jari), keduanya diperlihatkan pada A, tidak banyak berdampak apabilatimbultersendiri. Demikian juga sumbing bibir(B), dengan atau , tanpa sumbing langitlangit, masih memungkinkan kehidupan apabila terjadisebagaianomali tersendiri; namun, pada kasus ini, anak menderita sindrom malformasi (trisomi 13) dan meninggal akibat cacat jantung yang parah. Bayi lahir mati yang diperlihatkan pada C mencerminkan malformasi berat yang pada dasarnya letal, yang strukturwajah bagian tengahnya menyatu atau cacat; pada hampir semua kasus, morfogenesis eksternal separah ini disertai anomali internal yang berat seperti gangguan perkembangan otak dan cacat jantung. A dan C, sumbangan Dr. Reade Quinton, B, sumbangan Dr. Beverly Rogers, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.
)
penyebab utama kematian. Tidak semrla penyakit yang tercantum pada Tabel 7-B dijelaskan dalam bab ini, hanya beberapa yang paling sering terjadi yang dipilih.
Walaupun prinsip umum penyakit neoplastik dan tumor spesifik dibahas di bagian lain, beberapa tumor anak akan dijelaskan pada bab ini untuk menekankan perbedaan antara neoplasma anak dan dewasa.
. ANOMALI KONGENITAL Anomali kongenital adalah cacat strnktural yang ada sejak lahir, walaupun sebagian, seperti cacat jantung dan anomali ginjal, mungkin belurn muncul secara klinis sampai beberapa tahun kemudian. Seperti
akan tampak dari pembahasan berikut ,katakongenital
tidak mengisyaratkan atau menyingkirkan penyebab genetik atas cacat lahir. Diperkirakan sekitar 3% neonaLlls menderita suatu anomali mayor, yang didefinisikan sebagai cacat lahir yang bermakna secara kosmetis
atau fungsi. Seperti ditunjukkan pada Tabel T-8, anomali kongenital adalah sebab penting kematian bayi. Selain itu, anomali kongenital terus menjadi penyebab penting penyakit, hendaya, dan kematian sepanjang tahun awal kehidupan. Sebelum etiologi dan patogenesis anomali kongenital diuraikan, ada baiknya kita mengetahui definisi sebagian istiiah yang digunakan untuk menjelaskan kesaJahan morfogenesis.
I Mnlformasi mencerminkan kesalahan primer morfogenesis. Dengan kata lain, terdapat proses perkembangan yang secara intrinsik nbnormol. Malformasi biasanya bersifat multifaktor bukan akibat kelainan satu kromosom atau gen. Malformasi mungkin muncul dalam beberapa pola. Pada sebagian, misalnya penyakit jantung kongenital, satu sistem tubuh mungkin terkena, sedangkan pada yang lain, dapat ditemukan beragarn malformasi yang mengenai banyak organ dan jaringan (Cbr.7-25). Disruption (gangguan) terjadi akibat destruksi sekunder suatu organ atau bagian tubuh yang sebelumnya berkembang normal; oleh karena itu, berbeda dengan malformasi, disruption timbul akibat gangguan ekstrinsik padn morfogenLtsis. Amniotic band, yang menandakan mptllr amnion disertai pembentuk an " pita" yang mengelilingi, menekan, atau melekat ke suatn bagian janin yang sedang tumbuh, adalah contoh klasik disnLption (Cbr 7-26). Berbagai agen lingkungan dapat menyebabkan'ilisruption (lihat selanjuhrya). Gangguan tidak diwariskan sehingga tidak disertai risiko rekurensi pada kehamilan Leriku rnya. D eformnsi, seperti disntption, juga mencerminkan gangguan ekstrinsik padn perkembangan bukan kesalahan intrinsik morfogenesis. Deformasi merupakan masalah yang sering ditemukan, mengenai sekitar 2% neonatus dengan derajatbervariasi. Yang
270. BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
mendasar pada patogenesis deformasi adalah penekanan lokal atau umum terhadap janin yang sedang tumbuh oleh gaya biomekanis abnormal sehingga akhimya terjadi beragam kelainan struktural. Faktor mendasar yang paling sering ditemukan sebagai penyebab deformasi adalah keterbatasan uterus. Usia gestasi antara minggu ke-35 dan 38, terjadi peningkatan pesat ukuran janin yang melebihi pertumbuhan uterus, dan jumlah relatif cairan amnion (yang biasanya berfungsi sebagai bantalan)
juga berkurang. Oleh karena itu, bahkan janin normal sedikitbanyak juga mengalami hambatan oleh
uterus. Namun, beberapa faktor meningkatkan kemungkinan terj adinya tekanan berlebihan pada janin, termasuk keadaan ibu, misalnya kehamiian pertama, uterus kecil, malformasi uterus (bikornuatus), dan leiomioma. Faktor yang berkaitan dengan
janin, misalnya janin multipel, oligohidramnion, dan kelainan presentasi janin, juga mungkin berperan. Sekuensi mengacu pada anomali kongenital multipel yang terjadi akibat efek sekunder dcrri kesrilahnn
tunggal lokalisata pada orgnnogenesis. Kejadian pemicu mungkin berupa malformasi, deformasi, atau disruption. Contoh yang baik adalah sekuensi oli gohid ramnion ( a tau Po tter) (Gb r . 7 -27 A). Oligo-
Gambar 7-26 Disruptionterladi pada organ atau struktur yang berkembang nor-
hidramnion, yang menandakan berkurangnya cairan amnion, dapat disebabkan oleh beragam
mal karena suatu kelainan ekstrinsik yang mengganggu morfogenesis normal. Pita amnlotik (tanda panah\ merupakan penyebab disrupsi yang sering ditemukan dan pada contoh di gambar menyebabkan gangguan perkembangan jari tangan.
kelainan ibu, plasenta, atau janin yang tidak terkait. Kebocoran kronik cairan amnion akibat ruptur am-
nion, insufisiensi uteroplasenta akibat hipertensi
Agenesis
ginjal Kebocoran amnion Lain-lain
"/
OLIGOHIDRAMNION
Amnion nodosum
PENEKANAN JANIN
,r*,(,(lR Perubahan Kelainan posisi
wajah
kaki, tangan
Presentasi bokong
GambarT-27 A. Bavr dengan sekuensi oligohidramnion (Potter). Perhatikan wajah yang datar dan kaki cacat (talipes ekuinovarus). B. Diagram skematik patogenesis sekuensi oligohidramnion (Potter)
272.
BAB"7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
Seperti semlla teratogen lingkungan lainnya, usin gestnsi sant janin terpajan rubela sangat penting.
uterus dapat dibagi menjadi dua fase: masa mudigah, yang menempati 9 minggu pertama kehamilan, dan masa janin, yang berakhir saat lahir. Pada periode mudigah dini (3 minggu pertama setelah pembuahan), suatu bahan perusak mungkin menghancurkan cukup banyak sel sehingga mr"rdigah mati atau terjadi keguguran, atar-r hanya beberapa sel sehingga mudigah dapat pulih tanpa mengalami cacat. Antara tiga dan sembilan minggu, mudigah sangat rentan terhadap teratogenesis;
Frekuensi infeksi rubela embrionik setelah infeksi simtomatik pada ibu hamil adalah lebih dari B0% selama 12 minggu pertama gestasi dan turun menjadi 25"/" pada akhir trimester kedua. Namun, malformasi akibat rubela hampir selalu terjadi sebelum minggu ke-
16 perkembangan. Tetrad cacat jantung bawaan, katarak, tuli, dal retardasi mental mencerminkan manifestasi klasik embriopnti rubeln. Infeksi sitomegalovirus kongenital dibahas pada Bab 13.
kepekaan selama periode ini memuncak pada minggu keempat dan kelima. Pada periode inilah organ diciptakan dari lapisan sel germinativum" Masa janin yang mengikuti organogenesis ditandai terutama oleh pertumbuhan dan pematan gan lebih
Berbagai obat dan zat kimia dicurigai bersifat teratogenik, tetapi mungkin kurang dari 1% malformasi
kongenital disebabkan oleh bahan-bahan tersebut. Daftarnya mencakup talidomid; antagonis folat; hormon androgen; aikohoi; antikejang; warfarin (antikoagulan oral); dan asam 13-sls retinoat, yang digunakan Llntrlk mengobati akne parah. Sebagai contoh, tnlidomid, yang semula digunakan sebagai obat penenang di Eropa dan saat ini sedang dipertimbangkan untuk sifat antiangiogeniknya, menimbulkan insiden malformasi ekstremitas yang sangat tinggi (50% sampai 80%). Alkohol, mungkin bahan yang paling sering digunakan saat ini, merupakan teratogen lingkungan yang penting. Bayi yang terkena memperlihatkan retardasi pertumbuhan pranatal dan pascanatal, anomali wajah (mikrosefalus, fisura palpebra pendek, hipoplasia maksila), dan gangguan psikomotor. Kelainan ini bersama-sama disebut sebagai sindrom nlkohol jnnin (fetal slcohol syndrome). Sementara nikotin yang berasal dari asap rokok belum secara meyakinkan dibuktikan sebagai teratogen, pada para perempuan hamil perokok ditemukan peningkatan mencolok insiden abortus spontan, persalinan prematur, dan kelainan plasenta; bayi yang lahir dari ibu yang merokok seringmengalamiberat lahir rendah dan
mungkin rentan terhadap sindrom kematian bayi mendadak. Berdssrryknn temusn ini, pnjnnan ke nikotin sebaiknyn dihindnri selsma kehamilsn. Di antara penyakit ibu yang tercantum pada Tabel 7-9, diabetes melitus adalah entitas yang sering ditemukan, dan walaupun terdapat kemajuan dalam pe-
mantauan obstetrik antenatal dan pengendalian glukosa, insiden malformasi mayor pada bayi dari ibu diabetes tetap berada antara 5'/" dan 10% pada sebagian besar penelitian. Hiperinsulinemia janin akibat hiperglikemia ibu menyebabkan makrosomia janin (organomegali danpeningkatanmassa otot dan lemak tubuh); anomali jantung, cacat neural tube, dan malformasi srlsunan saraf pusat lainnya adalah sebagian dari anomali mayor yang ditemukan pada embriopati diobetik.
Patogenesis. Patogenesis cacat lahir bersifat
lanjut organ, disertai penurlrnan mencolok kerentanan terhadap teratogen. |anin kini rentan terhadap retardasi perbumbuhan atarr cedera pada organ yang sudah terbentuk. OIeh karena itu, zat teratogenik yang sama mungkin menimbr-rikan efek berbeda apabila pajanan terjadi pada masa gestasi yangberbeda. Seperti telah dijelaskan, infeksi virus seperti rubela menimbulkan disrtLption pada perkembangan di trimester pertama" tetapi pada tahap kehamilan selanjutnya akibat infeksi virus biasanya adalah cedera jaringan disertai oleh peradangan
(misal, ensefalitis kongenital). Saat terjadinya gangguan dapat diperkirakan dari pola disruption yang terdapat sejak lahir atau pada abortus. Sebagai contoh, cacat sekat ventrikel akibat terpajan suatu teratogen pasti terjadi sebelum gestasi 6 minggu,
I
karena sekat ventrikel menutup pada masa ini.
Gen ynng ffiengendsliknn morfogenesis mtmgltin menjadi sasaran teratogen. Bukti tentang peran mutasi gen-tr-rnggal dalam menyebabkan kecacatan pada manusia semakin banyak" Oleh karena itu, tidaklah mengherankan bahwa fungsi gen yang
mengendalikan perkembangan juga dapat dipengaruhi oleh teratogen. Salah satu kelas dari gen semacam ini, yang disebut genHOX, mengendaiikan transkripsi beberapa gen lain, dan pada hewan percobaan, zalyangmengubah ekspresi gen HOX diketahui menyebabkan kecacatan. Bayi yang lahir dari ibu yang mendapat asam retinoat untuk akne berat mengalani embriopati asnm retinont, yang ditandai dengan kecacatan pada sistem saraf pusat, jantr.rng, dan wajah. Paling tidak sebagian efek teratogenik asam retinoat diperantarai oleh modulasi gen HOX; bukti mutakhir jr-rga memperlihatkan keterlibatan gen perkembangan lainnya, seperti sonic hedgehog homologue (SHH), pada embriopati
retinoat.
kompleks danmasihbelum dipahami, tetapi kita dapat menerapkan dua prinsip umum yang penting pada
patologi perkembangan tanpa memandang etiologi malformasi kongenital: r Sant terjadi gangguan/ceders berdsmpnk penting, bnik pada kejadian ffiaupun jenis malformasi yang dihnsilkan. Pada manusia, perkembangan intra-
INFEKSI PERINATAL Infeksi pada janin dan neonatus mungkin diperoleh melalui serviks (infeksi asendens, transervikal) atau transplasenta (infeksi hematoiogik).
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK Infeksi transerviks, atau ssendens, adalah penyebar-
an infeksi dari kanalis servikovagina dan mungkin terjadi in utero atau saat lahir. Sebagian besar infeksi bakteri (misal, infeksi streptokokus B-hemolitikus) dan beberapa infeksi virus (misal, herpes simpleks) terjadi
melalui cara ini. Secara umum, janin terjangkit infeksi karena "menghirup" cairartamnion yang terinfeksi ke daiam paru atau karena melewati jalan lahir yang terinfeksi saat persalinan. Infeksi janin biasanya berkaitan dengan peradangan membran j anin (korioamnionitis) dan peradangan funikulus umbilikalis (funisitis). Cara
pun pada banyak kasus penyebab spesifik tidak diketahu
berbagai penyebnb jnnin terdapat penyebab yang mengganggu pertumbrihan walaupun sumbu uteroplasenta adekuat. Penyebab iersebut
mencakup gangguan kromosom, malformasi kongenital, dan infeksi kongenital. Apabila disebab-
kan oleh faktor intrinsik bagi janin, retardasi
I
tersebut dapat terjadi akibat plasenta previa (implantasi plasenta yang rendah), solusio plasenta (terpisahnya plasenta dari desidua oleh bekuan retroplasenta), atau infark plasenta, Pada IUGR
kompleks TORCH adalah sebagai berikut'. T oxoplasmn (T), virus rubela (R), sitomegalovirus(C), herpesuirus (H), dan salah satu dari sejumlah mikroba lain (other,
akibat faktor plasenta (atau ibu), retardasi pertumbuhan yang terjadi b ersifat ssimetrlk (yaitu otak
O) seperti T. pnllidum. Berbagai mikroorganisme
s nd nl nh p e ny eb ab t er s er in g mo r t slit trs dnn morbiditas neonatus dnn didefinisiknn berdasnrkan usia gestnsi ynng kurang dsri 37 minggu. Seperti dapat diduga,bayi yang lahir sebelum usia gestasi sempurna juga memiliki berat yang kurang daripada P r em n t ur i t a
normal (<2500 g). Faktor risiko utama untuk premnturitas adalah ruptur prematur selaput ketuban (ketuban pecah dini, KPD), korioamnionitis, kelainan
plasenta, dan kehamilan kembar. Telah dipastikan
tumbuha nny a s im e t r ik (yai tu mengen ai s emlla sistem secara seimbang). Penyebnb plasenta mencakup semua faktor yang mengganggu jalur pasokan uteroplasenta " Keadaan
p er
transplasenta lebih luas daripada efek infeksi asendens.
.:.PREMATURITAS DAN ':,,,:,i RETAR DASI PERTUM BU HAN . INTRAUTERUS
i.
I Di antara
Infeksi transplasenta yang terpenting dapat mudah diingat dengan kependekan TORCH. Unsur pada
tersebut dikelompokkan menjadi satu karena dapat menimbulkan manifestasi klinis dan patologis yang serupa, termasuk demam, ensefalitis, korioretinitis, hepatosplenomegali, pneumonia, miokarditis, dan anemia hemolitik. Embriopati rubela telah dibahas; infeksi sitome galovirus kongenital dan sifilis masing-masin g dijelaskan pada Bab 13 dan 18.
273
bandingkan dengan usia gestasi. Sebaliknya, hampir sepertiga bayi yang beratnya kurang dari 2500 g lahir aterm sehingga disebut undergrorunbukan imatur. BnrTl yang kecil untuk usia kehnmikm (SGA) ini mengnlnmi r e t ar d n s i p e r t umb uh an in t r rnt t e r u s ( lL.t G R) . IUG R d ap a t terjadi akibat kelainan janin, ibu, atau plasenta, walau-
penyebaran ini biasanya menyebabkan pnenmonia dan, pada kasus yang berat, sepsis dan meningitis. Infeksi transplnsenta biasanya disebabkan oleh vi-
rus, parasit (misal, spesies Plnsmodium, penyebab malaria), dan beberapa bakteri (misal, Treponamn pnllidtLm). Mikroba penginfeksi memperoleh akses ke aliran darah janin melalui vilus korion. Efek infeksi
f
relatif tidak terkena dibandingkan dengan organ
f
visera seperti hati). Fsktor ibtt sejauh ini mertLpnkan penyebnb tersering defisit pertuntbuhrm pada bnyi SG,4. Faktor tersebut mencakup penyakit pembuiuh, seperti preeklamsia ("toksemia kehamilan") (Bab 19) dan hipertensi
kronik. Selain itu, penyalahgunaan narkotik, alkoholisme, dan merokok sangat berpengaruh buruk bagi pertumbuhan janin. Bayi SGA mengalami kendala tidak saja pada masa
perinatai, tetapi juga pada masa anak dan dewasa. Mereka berisiko lebih besar mengalami disfungsi otak,
kesulitan belajar, dan gangguan sensorik (misal, pengiihatan, pendengaran).
',SINDROM GAWAT NAPAS PA.DA NEONATUS Gawat napas pada neonatus memiliki banyak penyebab, termasuk sedasi berlebihan pada ibr.r, cedera kepala janin saat persalinan, aspirasi darah atau cairan
bahwa anakyang lahirsebelum periode gestasi lengkap memperlihatkan angka morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi daripada bayi aterm. Imaturitas sistem organ pada bayi prematur menyebabkan mereka sangat rentan terhadap beberapa penyulit, termasuk:
amnion, dan hipoksia intrauterus akibat belitan tali pusat di leher. Namun, penyebab tersering adalah
r I I
ninggal akibat penyakit ini. Di Amerika Serikat, sekitar 60.000 kasus RDS dilaporkan setiap tahnn, dengan angka kematian tahunan mencapai 5000. Patogenesis. RDS padn dasnrnya adnlal'L penynlcit bnyiprematur. Penyakit tersebut mengenai 15% sampai 20"/" dari mereka yang lahir antara 32 dan 36 minggu gestasi, dan prevalensinya meningkat menjadi 60%
Penyakitmembranhialin (sindrom gawatnapas) Enterokolitisnekrotikans Perdarahan intraventrikel dan matriks germinativum (Bab 23)
Walaupun bayi prematur memiliki berat lahir rendah, berat tersebut biasanya sesuai apabila di-
sindrom gawatnapas (RDS), yang juga dikenal sebagai
penyakit membrnn hinlin karena terbentuknya "membran" di rongga udara perifer bayi yang me-
274. BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
untukbayi yang lahir sebelum 28 minggu. Faktor lain yang berperan adalah diobetes ibu, seksio sesaria sebelum mulai persnlinan, dan kehamilan kembnr. Anak laki-laki berisiko lebih besar daripada anak
Sintesis surfaktan distur oleh hormon. Kortikosteroid merangsang pembentukan lemak surfaktan dan
oleh pneumosit tipe II dan, pada tarikan napas pertama
apoprotein terkait. Oleh karena itu, keadaan yang berkaitan dengan stres intrauterus dan hambatan pertumbuhan yang meningkatkan pelepasan kortikosteroid akan menurunkan risiko RDS. Tiroksin bekerja secara sinergistis dengan kortikosteroid, tetapi insulin melawan efek ini. Diabetes yang tidak terkendali pada oerempuan hamil menyeb abkan terj adi hiperinsulinemia kompensatorik pada janin, yang pada gilirannya akan menekan sintesis surfaktan. Hal ini dapat menjelaskan tingginya risiko RDS pada bayi yang lahir dari ibu diabetes. Persalinan diketahui meningkatkan
oleh bayi sehat, dengan cepat melapisi permukaan alveolus sehingga terjadi penurunan tegangan permuka-
sintesis surfaktan; oleh karena itu, seksio sesar sebelum onset persalinan dapat meningkatkan risiko RDS.
perempuan. Defek mendasar pada RDS adalah ketidakmampuan paru imatur untuk menghasilkan surfaktan dalam
jumlah memadai. Surfaktan adalah suatu kompleks fosfolipid aktif-permukaan (surface-actiae), terutama dipalmitoilfosfatidilkolin (lesitin) dan paling sedikit dua protein yang diperkirakan esensial untuk fungsi dan metabolisme normai lemak. Surfaktan disintesis
an dan tekanan yang dibutuhkan untuk menjaga alr.eolus agar tetap terbuka. Padaparu yangkekurangan surfaktan, alveolus cenderung kolaps, dan dibutuhkan
upaya inspirasi yang lebih kuat setiap kali bernapas untuk membuka alveoius. Bayi cepat lelah akibat bernapas, dan terjadi atelektasis generalisata. Hipoksia yang terjadi memicu serangkaian kejadian yang berakhir pada kerusakan epitel dan endotel dan akhimya pembentukan membran hialin (Gbr. 7-28).
MORFOLOG' Paru bayi RDS berukuran normal;tetapi berat dan relatif kurang berisi udara. Pada paru tampak bercak keunguan, dan secara mikroskopis jaringan tampak padat,
dengan alveolus yang kurang berkembang dan umumnya kolaps (atelektatik). Apabila bayi meninggal dalam beberapa jam pertama kehidupan, hanya terdapat debris nekrotik di bronkiolus terminal dan duktus
alveolaris. Pada perjalanan penyakit selanjutnya, bronkiolus, duktus alveolaris, dan beberapa alveolus dilapisi oleh membran hialin eosinofilik yang khas (Gbr.
7-29). "Membran" tersebut mengandung sel epitel nekrotik bercampur dengan protein plasma. Selain
PREMATURITAS
*
Penurunan sintesis, penyimpanan, dan pelepasan surfaktan
* M
*
pembentukan membran, terjadi kongesti vaskular yang intens. Apabila bayi meninggal setelah beberapa hari, tanda-tanda proses reparasi termasuk proliferasi pneumosit tipe ll dan fibrosis interstisium dapat ditemukan.
Meningkatnya tegangan permukaan alveolus
f-
+ Atelektasis
Perfusi tidak merata
*
_
-1
Hipoventilasi
*
-
Gambaran Klinis. Walaupun pada penyebab lain gawat napas neonatus mungkin mengalami apnea atau hipoksia sejak lahir, bayi dengan RDS biasanya tampak normal saat lahir, tetapi dalam beberapa menit sampai beberapa jam tampak terengah-engah dan rnengorok yang secara progresif memburuk dan, kecuali dapat
diatasi dengan terapi, menyebabkan kematian. Memang, RDS adaiah penyebab utama kematianpada masa neonatus.
Terapi dirancang untuk menunjang ventilasi sampai bayi mampu bemapas sendiri, yang pada kasus
ringan diharapkan terjadi pada hari ketiga atau Kebocoran plasma ) ke dalam alveolus
Fibrin + sel nekrotik (membran hialin)
keempat kehidupan. Terapi dengan aerosol surfaktan alami atau rekombinan digunakan secara luas untuk profilaksis dan terapi RDS. Semakin besar berat lahir dan usia gestasi, semakin baik prognosisnya. Kematian
dan morbiditas dapat terjadi tidak saja akibat 'Garnhari'' 7-2S
Ringkasan patofisiologi sindrom gawat napas (lihat teks).
hipoksemia, tetapi juga akibat peny-rlit lain persalinan
prematur (perdarahan intraventrikel, enterokolitis nekrotikans).
BAB
7
PENYAKIT GENETIK DAN
ANAK
'
275
displasia br onkopulmonnl, melrrtlliki etiologi multifaktor. Penyakit ini terjadi akibat cedera anoksia primer, serta akibat terpajan oksigen konsentrasi tinggi dan
ventilasi tekanan-positif yang diperlukan untuk mengobati penyakit ini. Temuan patologik pada displasia bronkopulmonal adalah hiperplasia dan metaplasia skuamosa epitel bronkus, fibrosis peribronkus, obliterasi fibrotik bronkiolus, dan peregangan berlebihan alveolus. Beberapa bulan seteiah cedera akut, dapat ditemukan fibrosis interstisium luas dan
"sarang tawon", yang analog dengan yang terjadi setelah kerusakan alveolus diftrs pada orang dewasa (Bab 13). Gambar 7-29 Penyakit membran hialin (pewarnaan H & E). Tampak atelektasis
dan dilatasi alveolus bergantian. Perhatikan membran hialin eosinofilik tebal yang melapisi alveolus yang melebar.
Sebagian kecil bayi RDS yang selamat kemudian mengalami sekuele jangka panjang yang berkaitan dengan kelainan perkembangan saraf dan penyakit paru kronik. Kelainan saraf terjadl akibat efek hipoksia pada neuron atau akibat perdarahan intraserebrum. Penyakit paru kronik , ya g bermanifestasi sebagai
Metode paling efektif untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas akibat RDS adalah pencegahan-terutama pencegahan persalinan prematur sampai parr-r cukup matang untuk menghasilkan surfaktan yang adekuat. Perkiraan yang handal tentang tingkat kematangan paru janin dapat diperoleh dengan mengukur konsentrasi fosfolipid surfaktan (misal, iesitin) dalam cairan amnion yang diambil dengan amniosentesis. Pengukuran maturitas janin lainnya yang noninvasif (misal, dengan ultrasonografi) sering digunakan. Apabila pemeriksaan mengisyaratkan bahwa paru janin masih imafur, upaya untuk menunda
persalinan sampai paru matang harus dilakukan. Apabila persalinan dini tidak terhindarkan, pemberian kortikosteroid kepada ibu dapat menurunkan risiko RDS dengan meningkatkan sintesis surfaktan.
Gambar 7-30 Enterokolitis nekrotikans. A. Pemeriksaan pascamodem pada kasus parah memperlihatkan bahwa seluruh usus halus mengalami peregangan berlebihan dengan dinding yang sangat tipis (biasanya hal ini mencerminkan ancaman perforasi). B. Bagian lleum yang kongestif memperlihatkan infark hemoragik dan nekrosis transmural pada pemeriksaan mikroskopik. Gelembung gas submukosa (pneumatosis intestinalls) dapat terlihat di beberapa tempat (fanda panah).
276
A BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
ENTEROKOLITIS NEKROTI KANS Enterokolitis nekrotikans (NEC) tertttama merupakan komplikasi pada bayi prematur dan menyebabkan morbiditas dan mortalitas perinatal tinggi. Penyebab NEC masih diperdebatkan, tetapi kemungkinan besar bersifat multifaktor. Iskemis usus adalah prasyarat dan dapat terjadi akibat hipoperfusi generalisata atau
penlrrllnan selektif aliran darah ke usns untuk mengalirkan oksigen ke organ vital, seperti otak. Faktor predisposisi lain meliputrkolonisttsi bskteri pada usus
dan pemberian
mnksnnrL
formuln; keduanya
memperparah cedera mukosa pada usLls yang imatur. NEC biasanya mengenai ileum terminal, sekr,tm, dan kolon kanan, walaupun semua bagian usus halus dan besar dapat terkena. Segmen yang terkena meregang, rapuh, dan mengalami kongesti (Gbr. 7-30), atau jelas
tampak mengalami gangren; dapat ditemukan perforasi usus disertai peritonitis. Secara mikroskopis, NEC dilaporkan berkaitan dengan nekrosis koagulatif mukosa atau transmural, ulserasi, kolonisasi bakteri, dan gelembung gas submukosa. Proses perbaikan, seperti jaringan granulasi dan fibrosis, mungkin ditemukan segera setelah episode akut. Perjalanan klinis biasanya tipikal, dimulai dengan
munculnya tinja berdarah, distensi abdomen, dan kolaps sirkulasi. Radiografi abdomen sering memper-
iihatkan gas di dalam dinding usus (pneuntstosis intestinalis). Apabila dideteksi secara dini, NEC sering dapat diatasi secara konservatif, tetapi banyak kasus memerlukan intervensibedah dan reseksi segmen usus yang nekrotik. NEC menyebabkan angka kemalian peri-
natal yang tinggi; bayi yang bertahan hiduptsering lrrengalami striktur pnsca-NEC akibat fibrosis pada proses penyembuhan.
SINDROM KEMATIA.N BAYI MENDADA.K Definisi sindrom kematian bayi.ridnda d'ak (stLdden infnnt denth syndrome, SIDS) adalah "kematian yang mendadak dan tidak diduga pada bayi berusia ktrrang dari setahun yang sebab kematiannya tetap tidak dapat dijelaskan setelah dilakukan autopsi lengkap, pemeriksaan tempat kejadian, dan penelitian terhadap riwayat bayi tersebut". Di Amerika Serikat, SIDS merupakan penyebab sekitar 3000 kematian per tahun. Di negara maju, SIDS
merupakan penyebab utama kematian pada tahun pertama kehidupan. Pada 90'k kasus, bayi berusia kurang dari 6 bulan; sebagian besar berusia antara 2 dan 4 bulan. Diagnosis SIDS pada anak yang berrisia kurang dari 1 bulan atau lebih dari 6 bulan harus ditegakkan dengan hati-hati. Biasanya kematian terjadi saat tidur dan tanpa ada tanda-tanda upaya bertahan; oleh karena itu, timbul nama "crib denth" atau "cot death" (kematian di tempat tidur bayi). Walaupun
Tabel T-10. FAKTOR' YANG BERKAITAN,,DENGAN SINDROM KEMATIAN BAYI MENDADAK
Janin Muda (<20 tahun) Tidak menikah
lnterval antar gestasi pendek Status sosioekonomi rendah Merokok Penyalahgunaan obat Ras kulit hitam (?sosioekonomi)
Prematur Berat lahir rendah Jenis kelamin laki-laki Hasil dari persalinan multipel Bukan anak pedama SIDS pada saudara kandung
SIDS, sudden lnfantdeath syndrome
penyebab SIDS tidak diketahr-ri, beberapa faktor yang berkaitan dengan ibu dan bayi dilaporkan menyebabkan peningkatan risiko SIDS (Tabel 7-70). Karena alasan yang belum jelas, terjadi peningkatan risiko SIDS pada bayi yang tidur dalam posisi telungkup, sehingga American Academy of Pediatrics segera mengeluarkan anjuran agar bayi dibaringkan dalam posisi telentang saat tidnr. Strategi "back to sleep" yang sederhana ini telahmenurunkan insiden SIDS sebesar 40% dalam 10 tahun terakhir. Pemeriksaan anatomik terhadap korban menghasilkan temuan histologik yang tidak konsisten, seperti adanya petekie timus atau kongesti pemblrluh paru. Gambaran ini biasanya samar, tidak jelas maknanya, dan tidak ditemukan pada semtta kasr-rs. Pentingnya pemeriksaan pascamortem terletak pada kemampuannya mengidentifikasi kausa lain kematian mendadak pada bayi, misalnya miokarditis tersembunyi, penyakit janfung bawaan, atau bronkopneumonia (ad anya salah satu dari hal.ini menyingkirkan diagnosis SIDS), dan
dalam.menyingkirkan kemungkinan penganial'aan anak. Berbagai kelainan mikroskopik pernah ditemukan di regio tertentu otak, tenttama batang otak. Di daerah ini terdapat struktur yang mengendalikan irama pernapasan dan jantung atau mengoordinasikan respons tubuh terhadap hipoksemia dan hiperkarbia (misal, nukleus arkuabus). Namun, perlu dicatat bahwa perubahan mikroskopik yang ditemukan pada s truktr-rr tersebut dapat mendahului atau terjadi akibat hipoksia
kronik, sehingga terdapat kemungkinan bahwa perubahan itu sendiri bukan merupakan kelainan mendasar pada SIDS.
Sebagian besar ahli beranggapan bahwa SIDS bukan satu entitas, tetapi suatu gangguan dengan penyebab multipel. Pada beberapa bayi, SIDS mungkin merupakan manifestasi kelainan hered iter me tabolisme asam lemak, seperti defisiensi herediter asil koenzim A rantai sedang (asi1-KoA) dehidrogenase. Pada yang lain, SIDS mungkin terjadi akibat disfungsi pernapasan. Pada yang lain lagi, kelainan ini merupakan manifestasi tidak lazim suatu infeksi mikroba. Rangkaian
hipotesis ini dapat dilanjutkan, tetapi cukuplah
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK dikatakan bahwa tidak ada satu pun dari teori ini, tersendiri atau bersama-sama, yang saat ini dapat menjelaskan kematian tragis ini.
'
277
Tabel 7-11. PENYEBAB UTAMA HIDROPS FETALIS
Kelainan kromosom Sindrom Turner
HIDROPS FETALIS Hidrops fetnlis (HF) adalah istilah yang digunakan
untuk edema generllisata padn janin, sllatu manifestasi berat penumpukan progresif cairan selama pertumbuhan intrauterr.ls yang sering mematikan.
Trisomi (21 ,13,18) Anemia janin lmunologik: hemolisis Rh danABO Nonimunologik: s-talasemia homozigot, infeksi parvovirus 819 Kardiovaskular (anomali jantung, aritmia) Kehamilan kembar (sindrom transfusi kembar-ke-kembar)
Penyebab HF beragam; penyebab terpenting disajikan
pada Tabel 7-11. Dahulu, anemia hemolitik akibat ketidaksesuaian golongan darah Rh antara ibu dan janin (hidrops imun) rnerupakan penyebab tersering HF, tetapi berkat keberhasilan profilaksis penyakit ini 'hidrops nonhnun telah selama kehamilan, penyebab menjadi penyebab utama. Secara khustts, berbagai penyebab yang tercanbr-rm pada TabelT-7l tidak selalu menyebabkan terjadinya hidrops fetalis, yang merupakan manifestasi terberat dalam spektrr"rm penimbunan cairan intrauterus (Gbr.7-31); tidak jarang ditemukan edema yang bersifat lebih lokal, misalnya efusi pleura atau peritonettm tersendiri, atau penimbunan cairan postnuchnl (belaknrLg tengktLk, higromn kistik; lihat selanjutnya). Mekanisme hidrops imun akan dibahas terlebih dahulu, diikuti oleh penyebab penting lain HF.
Hidrops lmun Hidrops fetalis imttn disebnbknn oleh penynkit hemolitik diinduksi nntibodi padn neonnttrs yang
disebnbknn oleh ketidakcocolcsn golongnn dnrnh ontnrn ibtr
dnn janin. Ketidakcocokan ini hanya terjadi apabila janin mewarisi determinan antigenik sel darah merah dari ayah yang asing bagi ibu. Antigen yang tersering menyebabkan hemolisis signifikan adalah antigen golongan darah Rh dan ABO. Dari berbagai antigen
yang tercakup dalam sistem Rh, hany.a antigen D yang menjadi penyebab utama ketidakcocokan Rh. Sel darah merah janin dapat mencapai sirkuiasi ibr-r pada trimester terakhir kehan-rllan, saat sitotrofoblas tidak lagi terdapat sebagai sawar, atau selama persalinan itu sendiri (perdnrahan fetomnternnl). Ibu kemr"rdian menjadi tersensiLisasi terhadap antigen asing dan membentuk antibodi yang dapat dengan bebas melewati plasenta
mennju janin dan menyebabkan destruksi eritrosit. Sekali hemolisis imun dimulai, akan terjadi anemia progresif pada janin disertai iskemia jaringan, gagal janttrng intrauterus, dan penumpukan cairan di perifer
Gambar
7-31
I
Hidrops fetalis. A. Penimbunan generalisata cairan pada janin. 8. Penimbunan cairan terutama menonjol pada jaringan lunak leher. Keadaan ini disebut higroma kistik. Higroma kistik biasanya ditemukan, tetapi tidak terbatas pada, anomali
kromosom konstitusional seperti kariotipe 45,X0. (Sumbangan Dr. Beverly Rogers, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.)
278
I
BAB
7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
(edema). Seperti akan dibahas, gagal jantung juga mungkin merupakan jalur akhir untuk terjadinya edema pada banyak kasus HF nonimun. Beberapa faktor memengaruhi respons imun terhadap sel darah merah janin positif-Rh yang mencapai
sirkulasi ibu.
r
t
Apabila juga terdapat ketidakcocokan ABO, ibu akan terlindung dari imunisasi Rh karena sel darah merah janin segera dilapisi oleh isohemaglutinin dan disingkirkan dari sirkulasi ibu. Respons antibodi bergantung pada dosis antigen yang mengimunisasi; oleh karena itu, penyakit hemolitik hanya terjadi apabila ibu telah mengalami
r
perdarahan transplasenta yang bermakna (lebih dari 1 mL sel darah merah positif-Rh). Isotipe antibodi penting karena imunoglobulin G (IgG) (bukan IgM) dapat melewati plasenta. Pajanan awal ke antigen Rhmemicu pembentukan antibodi IgM, sehingga penyakit Rh snngat jnrang pada ke-
hamilan pertama. Pajanan berikutnya sewaktu kehamilan kedua atau ketiga umumnya menyebabkan respons antibodi IgG yang cepat.
Apresiasi peran sensitisasi sebelumnya daiam patogenesis penyakit hemolitik-Rh pada neonatus mendorong dikembangkannya tindakan pengendalian terhadap penyakit tersebut. Saat ini, ibu Rh-negatif
diberi globulin anti-D segera setelah melahirkan seorang bayi Rh-positif. Antibodi anti-D menutupi tempat antigenik dalam sel darah merah janin yang mungkin bocor ke dalam sirkulasi ibu saat persalinan sehingga sensitisasi berkepanj angan terhadap antigen Rh dapat dicegah.
Karena hemolisis Rh kini telah berhasil dicegah, ketidakcocokan ABO fetomatemal sekarang menjadi penyebab tersering penyakit hemolitik imun pada neonatus. Walaupun ketidakcocokan ABO terjadi pada sekitar 20% sampai 25% kehamilan, hanya sebagian kecil bayi yang kemudian lahir dengan mengalami hemolisis, dan secara umum penyakilnya jauh lebih ringan daripada keiidakcocokan Rh. Penyakit hemolitik ABO terjadi hampir hanya pada bayi dengan golongan darah A atau B yang lahir dari ibu golongan O. Isohemaglutinin anti-A dan anti-B yang normal pada ibu golongan O
biasanya dari jenis IgM sehingga tidak melewati plasenta. Namun, oleh sebab yang belum diketahui, beberapa perempuan golongan O memiliki antibodi IgG yang ditujukan kepada antigen golongan A atau B (atau keduanya), bahkan tanpa sensitisasi sebelumnya. Oleh karena itu, bayi pertama mungkin terkena. Untungnya,
bahkan dengan antibodi yang diperoleh melalui plasenta, lisis sel darah merah janin minimal. Belum ada metode yang efektif untuk mencegah penyakit hemolitik akibat ketidakcocokan ABO.
Hidrops Nonimun Penyebab utama hidrops nonimun adalah penyebab
yang berkaitan dengan cacst knrdioaaskulsr, nnomali kromosom, dan snemia janin. Cacat kardiovaskuiar struktural dan fungsional (yaitu aritmia) dapat menyebabkan gagal jantung intrauterus dan hidrops. Di antara berbagai anomali kromosom, kariotipe 45,X (sindrom Turner) dan trisomi 27 dan 18 dilaporkan berkaitan dengan hidrops fetalis; Llmumnya, dasar hal
ini adalah adanya anomali jantung struktural,
Gambar 7-32 A. Badan inklusi parvovirus intranukleus pada prekursor eritroid (normoblas); badan inklusi ini dapat d itemukan di dalam prekursor sel darah merah sumsum tulang, atau normoblas dalam sirkulasi. B. Pada anemia berat akibat faktor imun dan nonimun, tampak kelompokan normoblas dengan inti berwarna gelap dijaringan seda di pembuluh darah (eritroblastosis fetalis). (Sumbangan Dr. Beverly Rogers, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.)
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
'
279
walaupun pada sindrom Turner mungkin terdapat kelainan drainase limf dari leher sehingga terjadi penimbunan cairan postnuchal (higromn kistik). Anemia janin akibat penyebab di luar ketidakcocokan Rh atau
ABO juga menyebabkan hidrops fetaiis (HF). Pada kenyataannya, di sebagian belahan dunia (misal, Asia Tenggara), anemia janin yang berat akibat talasemia-cx
homozigot mungkin merupakan penyebab tersering HF. Infeksi transplasenta oleh parvovirus B19 kini diketahui sebagai penyebab penting HF. Virus masuk ke dalam prekursor eritroid (normoblas) tempat virr"rs tersebut berkembang biak. Hal ini menyebabkan terhentinya proses pematangan eritrosit dan anemia aplastik. Badan inklusi intranukleus parvovirus dapat dilihat dalam prekursor eritroid sumsum tulang atau dalam sirktrlasi (Gbt.7-32A). Dasar terjadinya HF pada anemia janin akibat kelainan imunologik dan nonimunologik adalah iskemia jaringan disertai disfungsi miokardium sekunder dan kegagalan sirkulasi. Selain
itu, mungkin timbul gagai hati sekunder disertai penurunan fungsi sintesis yang ikut berperan menyebabkan hipoalbuminemia, penltrunan tekanan onkotik, danedema.
Kemikterus. Hiperbilirubinemia berat pada masa neonatus-sebagai
contoh, disebabkan oleh hidrolisis imun-menyebabkan pigmen bilirubin (tanda panah)mengendap di parenkim otak. Hal ini terjadl karena sawardarah-otak belum berkembang sempurna pada masa neonatus dibandingkan masa dewasa. Bayl yang bertahan hidup akan menderita sekuele neurologik jangka-panjang.
MORFOLOGI Kelainan anatomik pada janin dengan penimbunan cairan intrauterus bervariasi sesuai keparahan penyakit
dan etiologi yang mendasarinya. Seperti telah disinggung, HF mencerminkan manifestasi yang paling parah dan generalisata (lihat Gbr. 7-3'l ), dan dapat terjadi edema yang lebih ringan, seperti penimbunan cairan di pleura, peritoneum, atau tengkuk. Oleh karena itu, bayi mungkin lahir mati, meninggal dalam beberapa
toksik. Ganglia basal dan batang otak sangat rentan terhadap pengendapan pigmen bilirubin, yang menimbulkan rona kekuningan khas pada parenkim (Gbr. 7-33). Yang menarik adalah bahwa orang dewasa terlindung dari efek hiperbilirubinemia ini dengan adanya sawar darah-otak.
hari pertama, atau pulih total. Adanya gambaran dismorfik mengisyaratkan kelainan kromosom konstitusional sebagai penyebab; pemeriksaan pascamortem mungkin memperlihatkan anomali jantung. Pada HF yang berkaitan dengan anemia, baik janin maupun plasenta biasanya pucat; pada sebagian besar kasus, hati
dan limpa membesar akibat gagal jantung dan kongesti. Selain itu, sumsum tulang memperlihatkan hiperplasia kompensatorik prekursor eritroid (pengecualian yang penting adalah anemia aplastik terkaitparvovirus), dan terdapat hematopoiesis ekstramedula di hati, limpa, dan mungkin jaringan lain seperti ginjal,
paru, dan bahkan jantung. Peningkatan aktivitas
hematopoietik merupakan penyebab ditemukannya banyak sel darah merah imatur, termasuk retikulosit, normoblas, dan eritroblas dalam sirkulasi perifer (eritroblastosis fetalis) (Gbr. 7-328). Adanya hemolisis pada ketidakcocokan Rh atau ABO
disertai komplikasi tambahan berupa peningkatan bilirubin darah akibat pemecahan sel darah merah. Apabila hiperbilirubinemianya mencolok (biasanya di atas 20 mg/dl pada neonatus aterm, sering kurang pada bayi prematur), sistem saraf pusat dapat rusak (kernikterus). Biliburin tak terkonjugasi yang beredar dalam darah diserap oleh jaringan otak dan menimbulkan efek
Perjalanan Penyakit. Pengenalan dini HF merltpakan hal penting, karena bahkan penyakit yang parah
dapat terselamatkan dengan terapi yang saat ini tersedia. HF yang terjadi akibat ketidakcocokan Rh sedikit banyak dapat diprediksi secara akurat, karena berkaitan dengan peningkatan pesat titer antibodi Rh pada ibu selama kehamilan. Cairan amnion yang diambil dengan amniosentesis mungkin memperlihatkan kadar bilirubin yang tinggi. Uji antiglobulin mantisia (uji Coombs ,Bab 12) positif pada darah tali pr-rsat janin apabila sel darah merah telah dilapisi oleh antibodi ibu. Transfusi tukar antenatal merupakanbenbuk terapi yang efektif. Setelah lahir, fototerapi akan bermanfaat karena sinar tampak akan mengubah bilirubin menjadi dipirol yang cepat diekskresikan. Seperti telah dibahas, pada sebagian besar kasus, pemberian globulin anti-D kepada ibu dapat mencegah timbulnya eritroblastosis
Rh. Penyakit hemolitik golongan ABO lebih sulit diperkirakan, tetapi mudah diantisipasi dengan menyadari ketidakcocokan darah antara ibu dan ayah serta pengukuran hemoglobin dan bilirubin pada
280
T
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
neonatus yang rentan. Jelaslah pada kasus HF yang
paru rekuren dan kronik serta insufisiensi pankreas. Selain itu, walaupun kelenjar keringat eksokrin secara
menyelumh unbuk menentukan penyebab hidrops dan
struktural normal (dan tetap demikian sepairjang perjalanan penyakit), tingginyn kndnr nntriunt lclorida di dnlnm keringnt ndskfu kelttinnn biolciminui qnng konsistcn tlnn khns podn CF.
fatal, perlu dilakukan pemeriksaan pascamortem
menyingkirkan penyebab yang mungkin rekuren seperti suatu kelainan kromosom.
FIBROSIS KISTIK Dengan insiden 1 dalam 2500 kelahiran hidup dan frekuensi pembawa sifat 1 dalam 25 sampai 30, fibrosis kistik (CF) merupakan gangguan resesif antosomal paling mematikan yang mengenai orang kulit putih. Penyakit ini jarang ditemukan pada orang Asia dan orang kulit hitam. CF berkaitan dengan kelainan luas di proses sekresi semrla kelenjar eksokrin. Memang, sekresi mr-rkus yang terlahr kental yang menghambat
jalan napas dan duktus pankreatikus merupakan penyebab dua manifestasi klinis terpenting: infeksi
Patogenesis" Walaupr"rn CF dilapork;rn berkaitan dengan sejumlah besar kelainan, defL:k primer terletnk pnda penyalttran ion ldoridn (C/-) meler,vati epitel. Perubahan pada mukris dianggap disebabkan o1"l.r gor-'gguan transpor ion Cl . Pada epitelnormal, pemindahan
ion Cl- menembus membran terjadi melalui protein transmembran yang membentuk saluran klorida. Saluran ini berfurrgsi seperti gerbang tempat ion C1 masnk atau kelnar sel. Terdapat dua jenis saluran Cl sallrran yang dibrrka oleh jalur dependen-adenosin monofosfat siklik (cAMP), dan saiuran yang dikendalikan oleh ion Cat*. Pada CF, salur;rn Ci- dependencAMP, yang jtrga disebut sebagai ctlstic.fibrosis trnns, :
FIBROSIS KISTIK LUMEN KELENJAR KERINGAT
Na+
:.,i
FIBROSIS KISTIK
NORIVIAL
JALAN NAPAS
Gambar 7-34 Penyaluran ion dalam saluran keringat dan epiteljalan napas normal, dibandingkan dengan di dalam jaringan sepadan pada pasien dengan fibrosis kistik" Pada fibrosis kisiik, tidak adanya saluran Cl-, cystic flbrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), menghambat reabsorpsi Cl-dan Na- dalam saluran keringat, sehingga menyebabkan kandungan garam didalam keringat tinggi. Dalam saluran napas, kegagalan sekresi Cl- dari sel ke ruang udara secara tidak langsung meningkatkan reabsorpsi ion Na- dan air sehingga mukus mengalami dehidrasi.
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK ffiembrane clndltctance regulators (CFTRs), mengalami kerusakan. Mutasi di gen CFTR menyebabkan membran epitel relatif impermeabel terhadap ion Cl- (Gbr. 7-34).
Namrm, dampak kelainan ini pada fungsi transporbersifat spesifik-jaringan. Pada kelenjar keringat, sebagai contoh, konsentrasi Na* dan Cl yang disekresikan ke daiam lumen kelenjar normal, tetapi epitel yang melapisi kelenjar keringat impermeabel terhadap C1-. Oleh karena itu, sewaktu keringat bergerak ke permukaan, reabsorpsi normal Cl- melalui CFTR yang diserLai oleh kation Na-, tidak terjadi. Hal ini menjadi penyebab tingginya kadar NaCl di dalam keringat pasien CF. Di saluran napas, aliran ion Cl- dan akibat mutasi CFTR cukup berbeda. Pada epitel saluran napas normal, Cldisekresikan ke dalam saluran napas melalui saluran
klorida dependen-cAMP. Gangguan penyaluran Cldari epitel ke dalam lumen jalan napas menyebabkan serangkaian kejadian sekunder, yang akhrrnya menyebabkan peningkatan penyerapan Na* dan air dari ruang udara ke darah. Hal tersebut menurunkan kadar
air di dalam lapisan mukus di epitel pernapasan. Dehidrasi mukus ini menyebabkan gangguan kerja mukosilia dan menumpuknya sekresi kental yang menghambat aliran udara dan memudahkan teqadinya
infeksi paru berulang (Cbr. 7-35).
Defek genetik-mutasi CFTR
I
281
Namun, obstruksi saja tampaknya kurang memadai
untuk menjelaskanpatogenesis penyakit paru, dan diperkirakanbanyak faktor ikut berperan. Paru pada fibrosis kistik ditandai dengan respons peradangan yang berlebihan tetapi tidak efektif. Reaksi peradangan neutrofilik yang berlebihan tampaknya teqadi tanpa bergantung pada hfeksi; sebagai contoh, cairan bronkoaiveolus paru bayi mengandung kadar interler-ikin-B (IL-B), suatu kemoatraktan utama unbukneutrofil, yang tinggi walaupun tidak terdapat infeksi. Pada infeksi, respons ini semakin hebat. Selain itu, konsentrasi peptida antimikroba defensin dalam cairan paru berkurang. Studi terakhir mengisyaratkan bahwa akibat kelainan saluran Cl-, epitel CF mengonsumsi iebih banyak oksigen daripada epitel normal sehingga tercipta lingkungan yang anaerobik" Psettdlmlnas neruginosn yang secara normal aerobik berespons
terhadap perubahan tersebut dengan mengambil bentuk fenotipe mukoid yang resisten terhadap fagositosis oleh neutrofil. Oleh karena itn, respons netitrofil yang berlebihan kemudian menghancurkan jaringan sementara bakteri tampak "berlenggang kangkung". Patogenesis disfilngsi pankreas bahkan lebih tidak jelas 1agi. Seperti akan dijelaskan, obstruksi duktus pankreatikns dapat menyebabkan kerusakan total fungsi eksokrin pankreas. Yang menarik, pankreatitis kronik saja (Bab 17) dilaporkan berkaitan dengan mutasi di gen CF (CFTR). Cen CFTR terletak di kromosom 7 (7q37-32), dan sampai saat ini lebih dari 300 mutasi telah diidentifikasi pada gen ini. Sekitar 70% pasien mengalami suatu mntasi umum yang ditandai dengan delesi tiga pasangan basa yang menyebabkan delesi fenilalanin di posisi
asam amino 508 (4508). Tiga pr-rluh persen kasus sisanya disebabkan oleh berbagai lesi genetik lain, termastrk mutasi frnmeshifts, nissense, dan nonsense. Sampai tahap tertentr,r, keparahan manifestasi klinis dan sistem organ yang terkena berkaitan dengan sifat Obstruksi saluran napas lnfeksi bakteri kronik
mutasi. Mutasi A508, yaitu bentuk tersering, menyebab-
kan tidak adanya CFTR di membran sel sehingga te4adi impermeabilitas terhadap ion
lnfluks neutrofil; pembebasan elastase, DNA, dan mediator peradangan
Bronkiektasis; gagal napas
Ci
yang ekstrem.
Para pasien ini sakit parah dengan insufisiensi pankreas dini dan penyakit pernapasan dengan derajat bervariasi. Sebaliknya, sebagian mutasi yang jarang terjadi menyebabkan terbentuknya saluran C1 yang masih memungkinkan penyah-rran klorida secara normal; pada pasien dengan mutasi semacam ini, klorida keringat normal dan satr"r-satr"rnya manifestasi penyakit adalah infertilitas laki-laki (lihat selanjutnya).
Gambar 7-35 Patofisiologi sekuele mutasi pada gen cystic fibrosis transmem-
brane conductance regulator (CFTR) yang menimbulkan bronkiektasis dan gagal napas. Bagaimana mutasi CFTR menyebabkan peningkatan berlebihan respons neutrofil dan penurunan aktivitas antibakteri masih belum diketahui. cAMP, AMP siklik. (Dimodifikasi dari Knowles MR, et al: Pharmacologic modulation of salt and water in the airway epithelium of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med '1 51 [Suppl 3]:565;1 995)
MARFOLAGI Perubahan anatomik pada CF sangat bervariasi dan bergantung pada jenis mutasi dan keparahan ekspresi gangguan genetik ini. Kelainan pankreas ditemukan pada sekitar B5% pasien. Kelainan tersebut mungkin hanya terdiri atas penimbunan sekresi hipereosinofilik
282.
BAB
7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
khas, yang mencerminkan musin kental, di dalam duktus yang melebar (Gbr. 7-364). Pada kasus yang lebih parah, duktus tersumbat total sehingga kelenjar eksokrin mengalami atrofi; pulau Langerhans biasanya, tetapi tidak selalu, tidak terkena. Duktus mungkin berubah menjadi kista yang dipisahkan hanya oleh pulau Langerhans dan stroma fibrosa tebal sehingga muncul gambaran yang disebut penyakit fibrokistik pankreas. Tidak adanya sekresi pankreas dapat menyebabkan malabsorpsi berat, terutama lemak. Kemudian dapat terjadi kekurangan vitamin A, yaitu suatu vitamin larut lemak, yang ikut berperan menyebabkan meta-
plasia skuamosa di dinding duktus. Sekresi hipereosinofilik yang serupa dengan yang ditemukan pada pankreas mungkin juga terdapat dalam kelenjar ileum, kolon, apendiks, dan liur. Lesi paru ditemukan pada hampir semua kasus dan, dengan terapi yang adekuat terhadap kelainan pankreas, merupakan aspek paling serius pada penyakit ini. Retensi musin yang terlalu kental di dalam saluran napas halus menyebabkan dilatasi bronkiolus dan bronkus disertai infeksi sekunder sehingga sering timbul sekuele bronkitis kronik berat, bronkiektasis, dan abses paru (Bab 13). Staphylococcus aureus dan P. aeruginosa merupakan dua patogen yang paling sering diisolasi dari pasien CF. Seperti telah dijelaskan, P. aeruginosa bentuk mukoid, yang jarang ditemukan pada orang yang tidak mengidap CF, ditemukan pada lebih dari 50% pasien CF. Frekuensi
infeksi oleh mikroba lain, Burkholderia cepacia, sualu bakteri oportunistik yang sangat sulit diberantas, juga meningkat. Parenkim paru mungkin mengalami emfisema atau atelektasis (Bab 13). Sumbatan usus halus akibat impaksi musin kental (ileus mekonium) tidak
jarang menjadi penyulit pada neonatus dengan CF; obstruksi usus dapat sedemikian parah sehingga ter-
jadi ruptur in utero dan peritonitis mekonium. Pada sekitar 25% pasien, adanya mukus di dalam saluran
empedu mengganggu sekresi empedu sehingga gang-
guan malabsorpsi menjadi semakin parah; seiring dengan waktu, dapat terjadi sirosis biliaris (Bab 16) pada sebagian pasien ini (Gbr. 7-368). Duktus dan kelenjar dalam saluran reproduksi laki-laki sering terkena; obstruksi vas deferens, epididimis, dan vesikula seminalis menyebabkan azospermia dan infertilitas pada lebih dari 95% pasien CF. Ketiadaan bilateral vas deferens merupakan manifestasi CF yang jarang, tetapi pada beberapa laki-laki kelainan ini mungkin merupa-
kan satu-satunya gambaran yang mengisyaratkan bahwa mereka mungkin mengalami mutasi CFIR.
Gambaran Klinis. Gambaran klinis penyakit ini sangat bervariasi dan berkisar dari ringan sampai parah dengan onset dari lahir sampai beberapa tahun kemudian. Sekitar 5% sampai 10% kasus memperlihatkan gejala klinis saat lahir atau segera sesudahnya berupa serangan ileus mekonium. Yang lebih sering terjadi adalah mtrnculnya malabsorpsi (misal, tinja banyak dan berbau busuk; distensi abdomen; dan gangguan pertambahan berat) pada tahun pertama kehidupan. Gangguan penyerapan lemak dapat memicu defisiensi vitamin larut-lemak sehingga timbul manifestasi avitaminosis A, D, E, atau K. Apabila anak berhasil mengatasi hal ini, mungkin munculganggunn psru, seperti batuk kronik, infeksi paru persisten, penyakit paru obstruktif, dan kor pulmonale. Sebagian pasien juga memperlihatkan helainan saluran napas a/as (srnusitis kronik, polip hidung berulang). Infeksi paru persisten merupakan penyebab pada 80% sampai 90% kematian. Dengan membaiknya pengendalian
Gamhar 7-3S A. Fibrosis kistik pada pankreas. Tampak dilatasi duktus yang tersumbat oleh zat eosinofilik. Perhatikan fibrosis dan atrofi asinus pankreas di Iatar belakang. 8. Sirosis hati adalah penyulit fibrosis kistik yang jarang ditemukan dan biasanya terjadi pada pasien berusia lanjut. (A dan 8, Sumbangan Dr. Linda Margraf, Depaftment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 283 terhadap infeksi, semakin banyak pasien yang dapat bertahan hidup hingga dewasa; median usia harapan hidup adalah sekitar 30 tahun. Diagnosis CF didasarkan pada temuan klinis dan kelainanbiokimiawi keringat. Uji klorida keringat yang dilaksanakan dan dibaca dengan benar sangat penting
untuk diagnosis. Meningkatnya elektrolit keringat sering ditemukan (ibu sering menegakkan diagnosis karena bayinya "terasa asin"). Analisis biokimiawi terhadap keringat tidak bermanfaat unLuk mendeteksi
heterozigot (yang kadar klorida dalam keringatnya normal) atau diagnosis pranatal; namun, karena gen CF telah berhasil diklona dan lebih dari dua pertiga pasien menderita penyakit akibat mutasi gen-tunggal, sekarang dapat dilakukan deteksi pembawa sifat dengan mutasi yang paling sering ditemnkan. Analisis genetik juga sangat penting dalam menegakkan diagnosis CF pada pasien dengan gejala tak-khas, atau pada
gan tempat kelainan tersebut terjadi. Walaupun unsur selularnya matur dan identik dengan yang ditemukan di bagian organ lainnya, pertumbuhan
ini tidak mengikuti arsitektur normal jaringan sekitarnya. Hamartoma dapat dianggap sebagai penghubung antara malformasi dan neoplasma. Caris batas antara hamartoma dan neoplasma jinak sering tidak jelas dan diinterpretasikan secara beragam. Hemangioma, limfangioma, rabdomioma jantung, dan adenoma hati dianggap oleh sebagian orang sebagai hamartoma dan oleh orang lain sebagai neoplasma sejati.
Tumor Jinak Hampir semua tumor dapat ditemukan pada kelompok usia anak-anak, tetapi tiga di antaranyahemangioma, limfangioma, dan teratoma sakro-
uji keringat (atau, yang
koksigeus-memerlukan perhatian khusus di sini
jarang, normal). Pada pasangan yang anak sebelumnya terkena, atau teridentifikasi sebagai pembawa sifat CF, analisis mutasi langsung pada periode antenatal akan memberi hasil yang dapat diandalkan dalam kaitannya
masa bayi. Dapat ditemukan hemangioma kavernosa dan kapiler (Bab 10), walaupun yang terakhir sering
kasus yang sulit dilakukan
dengan status CFTR janin dalam kandungan. Jumlah mutasi yang dapat menyebabkan CF sangatlah besar
sehingga uji penyaring berbasis-populasi tidak bermanfaat. Terapi CF umumnya simtomatik, tetapi terapi gen sudah tampak di ufuk. Pemindahan gen CFTR ke dalam sel pasien CF akan mengoreksi kelainan penyaluran
Cl- in vitro, dan dengan vektor yang sesuai kita mungkin dapat merancang strategi yang efektif untuk memindahkan gen in vivo.
TUMOR DAN LESI MIRIPTUMOR PADA BAYI D.AN.ANAK Neoplasma ganas merupakan penyebab tersering kedua kematian pada anak berusia antara 4 dan L4 tahun;hanya kecelakaan yang memiliki angka kematian yang lebih besar. Tumor jinak bahkan lebih sering ditemukan daripada tumor ganas. Tumor sejati dan lesi mirip-tumor pada bayi dan anak sulit dibedakan secara morfologis. Dalam konteks ini, perlu diketahui dua kategori spesial untuk lesi
mirip-tumor.
I
Heterotopia alau koristoms adalah sel atau jaringan yang secara mikroskopis normal, tetapi terdapat di
lokasi abnormal. Contohnya adalah sepotong jaringan pankreas di dinding lambung atau usus halus, atau massa kecil sel adrenal di ginjal, paru, ovarium, atau tempat lain. Potongan jaringan heterotopik ini biasanya tidak terlalu bermakna, tetapi kadang-kadang secara klinis disangka
I
neoplasma. Hamsrtomc mengacu pada pertumbuhan berlebihan, tetapi fokal, sel dan jaringan yang asli bagi or-
karena sering terjadi pada masa anak. Hemangiomrz merupakan tumor tersering pada
tampak lebih selular daripada pada orang dewasa sehingga menimbulkan kekhawatiran yang sebenarnya tidak perlu. Pada anak, sebagian besar hemangioma terletak di kulit, terutama wajah dan kulit kepala, membentuk massa merah-biru yang datar atau meninggi dan iregular; lesi datar yang luas disebut juga
port wine stain. Hemangioma mungkin membesar seiring dengan pertambahan usia, tetapi pada banyak kasus lesi akan menciut secara spontan (Gbr.7-37). Sebagian besar kasus hemangioma superfisial hanya
menimbulkan permasalahan kosmetik; walaupun jarang, hemangioma mungkin merupakan manifestasi ari suatu gangguan herediter yang berkaitan dengan
penyakit di organ dalam, seperti sindrom von HippelLindau dan sindrom Sturge-Weber (Bab 23). Limfangioma merupakan padanan limfatik pada hemangioma. Kelainan ini ditandai dengan ruang kistik dan kavemosa yang dilapisi oleh sel endotel dan dikelilingi oleh agregat limfoid; mang tersebuibiasanya terisi oleh cairan pucat. Lesi mungkin muncul di kulit tetapi, yang lebih penting, juga ditemukan di bagian yang lebih dalam di leher, ketiak, mediastinum, dan retroperitoneum. Walaupun secara histologis jinak, lesi cenderung membesar setelah lahir dan dapat menekan struktur di mediastinum atau berkas saraf di ketiak. Higroma kistik adalah penimbunan cairan limfatik di tengkuk yang sering ditemukan pada abortus dengan kariotipe 45,X (sindrom Turner); tidak seperti limfangioma, tidak ditemukan ruang melebar yang dilapisi oleh endotel. Teratoma sakrokoksigeus merupakan tumor sel germinativum yang paling sering pada masa anak, membentuk 40olo atar lebih kasus (Gbr. 7-38). Karena mekanisme yang mendasari teratogenesis dan onkogenesis bertumpang tindih, merupakan hal menarik
bahwa sekitar
10oh
teratoma sakrokoksigeus berkaitan
284
f BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
Gambar 7-37 Hemangioma kapiler kongenital saat lahir (A) dan saat usia 2 tahun (8)setelah lesi mengalami regresi spontan. (Sumbangan Dr. Eduardo Yunis, Children's Hospital of Pittsburgh.)
dengan cacat lahir, terutama cacat ustls belakang(hind-
guf) dan regio kloaka serta cacat lain di garis tengah (misal, meningokel, spina bifida) yang diperkirakan btrkan merupakan efek lokal tttmor. Sekitar 75'k dari tumor ini secara histoiogis jinak dengan perjalanan tenang, dan sekitar 72"h jelas ganas dan mematikan (Bab 18). Sisanya dianggap sebagai teratoma imatur dan potensi keganasannya berkaitan dengan jumlah unsur imattrr yang ada. Sebagian besar teratoma jinak ditemukan pada bayi berusia lebih mr-rda (<4 bulan), sedangkan anak dengan lesi ganas cenderung berusia lebih tua.
Turnor Ganas Sistem organ yang paling sering terkena neoplasma ganas pada masa bayi dan anak adaiah sistem hematopoietik, jaringan saraf, dan jaringan lr.rnak (Tabel 7-
12). Hal
ini sangat berbeda dibandingkan
dengan
dewasa, yang bentuk tersering keganasannya ditemu-
kan pada paru, jantrrng, prostat, dan kolon" Tumor ganas pada masa bayi dan anak secara biologis dan
histologis berbeda dengan yang ditemukan pada dewasa. Perbedaan utamanya adalah sebagai berikul:
r I r r
Relatif lebih seringnya ditemukan keterkaitan erat antara kelainan perkembangan (teratogenesis) dan induksi tumor (onkogenesis) Prevalensi kelainan atau sindrom gerretik konstitusional yang memudahkan terjadinya kanker Kecenderungan keganasan janin dan neonatus unbuk sembuh sempuma atau mengalami "difererrsiasi" menjadi tumor matur Membaiknya kelangsungan hidtrp atau kesembuhan pada banyak tumor anak, sehingga sekarang perhatian lebih banyak dibr,rjukan pada penurunan eiek simpang kemoterapi dan radioterapi pada mereka yang selamat, termasuk kemungkinan timblrlnya keganasan kedua
Gambar 7-38 Teratoma sakrokoksigeus. Perhatika n ukuran lesi dengan besar bayi.
d
ibandi ngkan
Secara histologis, banyak neoplasma ganas pada populasi pediatrik bersifat khas. Secara Lrmlrm, tumor ini cendening memiliki gambaran mikroskopik primi tif (embrionnl) bukan pleomorfik-anaplastik, dan sering memperlihatkan gambaran organogenesis yang spesifik untuk asal tumor. Karena gambaran histologiknya yang primitif, banyak tumor an;rk secara koiektif disebut sebagai ttnnor sel lcccil, bulnt, Dirur. Tumor ini ditandai dengan lembaran-lembaran sel dengan inti kecil dan bulat. Tumor dalam kategori ini meliputi neuroblastoma, limfoma, rabdomiosarkoma, sarkoma Ewing (tr"r-
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK Tabel 7-1 2.
N
EOPLASMA GANAS YANG SERI NG
D
0-4 thn
5-9 thn
Leukemia Retinoblastoma Neuroblastoma
Leukemia Retinoblastoma Neuroblastoma
I
285
ITEMU KAN PADA MASA BAYI DAN ANAK
1
0-1 4
thn
TumorWilms Hepatoblastoma Sarkoma jaringan lunak
(terutama rabdomiosarkoma)
Hepaiokarsinoma
Hepatokarsinoma
Sarkoma jaringan lunak
Sarkoma jaringan lunak
Teratoma
Tumor sistem saraf pusat Tumor Ewing
Tumor sistem saraf pusat
Limfoma
mor neuroektodenn perifer), dan sebagian kasus tumor
Sarkoma osteogenik Karsinoma tiroid Penyakit Hodgkin
Wiims. Biasanya terdapat cukup banyak gambaran khas untuk menegakkan diagnosis pasti hanya berdasarkan pemeriksaan histologik, tetapi apabila diperlukan, temuan klinis dan radiografik, dikombinasikan dengan pemeriksaan tambahan (misal, analisis kromosom, pewarnaan imunoperoksidase, dan
tampak berbatas tegas atau bahkan berkapsul, tetapi tumor besar sering tumbuh ke dalam organ di dekatnya (ginjal, haii, pankreas). Tumor tahap lanjut sering menginvasi vena renalis, sering meluas ke dalam vena kava inferior. Pada potongan melintang, tumor tampak ber-
pemeriksaan mikroskop elektron) dapat dimanfaatkan.
degenerasi kistik, dan kalsifikasi. Secara histologis, sel, yang tumbuh dalam lembar-
Tiga tumor yang sering ditemukan-neuroblastoma, retinoblastoma, dan tumor Wilms-akan dibahas di
sini untuk menekankan perbedaan antara tumor pediatrik dan tumor dewasa.
NEUROBLASTOMA Neuroblastoma, tumor padat yang paling sering
warna putih-abu-abu, lunak, dan rapuh, dan tumor besar sering memperlihatkan daerah perdarahan, nekrosis,
an-lembaran padat, tampak bulai sampai ovoid dan terlihat primitif dengan nukleus besar hiperkromatik dikelilingi oleh sedikit sitoplasma (Gbr. 7-394). Jelaslah bahwa diferensiasi yang hampir tidak ada sama sekali menyebabkan tumor ini sulit dibedakan dari tumor sel kecil, bulat, biru lainnya. Namun, pada neuroblastoma gambaran yang lebih khas sering dapat ditemukan:
selain neoplasma stlsunan saraf pusat pada masa anak,
sebagai contoh, rosette (Homer-Wright pseudorosetfes), sel tumornya tersusun mengelilingi perifer
menyebabkan sekitar 15% kematian akibat kanker pada anak. Sebagian besar (80% sampat 90%) ditemukan pada anak berusia kurang dari 5 tahun, banyak pada
suatu ruang sentral yang terisi oleh tonjolan fibrilar sel. Gambaran penolong lainnya adalah deteksi enolase spesifik'neuron secara imunokimiawi dan adanya
tahun pertama kehidupan. Neuroblastoma memperlihatkan beberapa gambaran khas dalam riwayat alaminya, termasvk regresi spontnn dan maturssi spontnn atau ynng dipicu oleh terapi.
granula sekretorik terbungkus membran berisi katekolamin dalam sitoplasma pada pemeriksaan dengan
Neuroblsstomn dnpat terjadi
di mnnn saja pada
sistem saraf simpatls dari kepala sampai pinggul. Sekitar 75% timbul di dalam abdomen: sekitar separuh
dalam kelenjar adrenal dan separuh Iainnya di ganglion otonom paravertebra abdomen. Neoplasma serupa jarang timbul di otak. Sebagian besar timbul secara sporadis, tetapi sebagian kecil bersifat
familial
dengan pewarisan dominan autosomal, dan pada kasus semacam ini neoplasma mungkin mengenai kedua adrenal atau banyak tempat otonom primer.
MORFOLOGI Tumor ini memiliki ukuran beirrariasi dari nodul-nodul mikroskopik (biasanya pada bayi) hingga massa yang hampir mengisi seluruh abdomen. Tumor kecil mungkin
mikroskop elektron. Beberapa neoplasma memperlihatkan tanda-tanda maturasi, baik secara spontan maupun setelah diterapi. Mungkin ditemukan sel besar yang memiliki lebih banyak sitoplasma dengan nukleus vesikular besar dan nukleolus mencolok, yang mencerminkan sel ganglion dalam berbagai tahap maturasi, pada tumor yang ber-
campur dengan neuroblas primitif (ganglioneuroblastoma). Lesi yang berdiferensiasi lebih baik mengandung banyak sel besar yang mirip dengan sel ganglion tanpa neuroblas; neoplasma ini layak diberi nama ganglioneuroma (Gbr. 7-398). Pematangan neuroblas menjadi sel ganglion biasanya disertai oleh kemunculan sel Schwann berbentuk gelendong; diper-
kirakan yang terakhir tidak berasal dari maturasi neuroblastik tetapi merupakan populasi reaktif yang direkrut dari jaringan nonneoplastik sekitar oleh sel tumor. Adanya sel ganglion dan stroma schwannian dilaporkan berkaitan dengan prognosis yang lebih baik (lihat selanjutnya).
286
T BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
ws
. s:
..
*a
l;l;-
ti. 1i
!3
",11
&;$:-
1r"
Gambar 7-39 ,4. Neuroblastoma terdiri atas lembaran-lembaran sel primitif, dengan nukleus hiperkromatik dan sitoplasma sedikit, sehingga tumor ini
layak disebut sebagai tumor sel biru kecil. Karioreksis dan mitosis nukleus, yaitu gambaran cepatnya pergantian sel, mudah ditemukan. B. Ganglioneuroma, yang berasal dari maturasi neuroblastoma secara spontan atau setelah terapi, ditandaidengan kelompok sel besar dengan nukleus vesikular dan banyak sitoplasma eosinofilik (fan da panah),yang mencerminkan sel ganglion. Sel Schwann berbentuk
kumparan tampak dalam stroma di latar belakang.
Perjalanan Penyakit. Anak berusia kurang dari 2 tahun dengan neuroblastoma umurrlnya memberikan gambaran abdomen menonjol akibat adanya massa, demam, dan penurunan berat. Pada anak yang lebih tua, neuroblastoma mungkin tidak disadari sampai terjadi metastasis yang menyebabkan hepatomegali, asites, dan nyeri tulang. Neuroblastoma dapat bermeta-
stasis secara luas melalui sistem darah dan limfatik, terutama ke hati, paru, dan tulang, selain ke sumsum
tulang. Sekitar 90% neuroblastoma, di mana pun letaknya, menghasilkan katekolamin (serupa dengan katekolamin pada feokromositoma), yang merupakan gambaran diagnostik penting (yaitu peningkatan kadar
gembirakan ini tidak diketahui. Usia adalah penentu penting lain untuk prognosis, dan anak berusia kurang dari 1 tahun memiliki prognosis yang jauh lebih baik daripada anak yang lebih tua dengan stadium penyakit yang sama. Sebagian besar neoplasma pada usia bayi adalah stadium I atau II, atau IV-S. Analisis molekular dan genetik terhadap tumor ini juga memberikan informasi mengenai prognosis. Delesi lengan pendek kromosom 1 (1p36) biasanya berkaitan dengan penyakit yang agresif; diperkirakan sebagian delesi ini melibatkan gen TP73 (dahulu p73), yang termasuk famili 7P53 (p53) gen penekan tumor. Amplif ikasi onko gen MYCN (dahulu N-m y c) |uga merup akan
katekolamin dan asam vanililmandelat [VMA] dan asam homovanilat [HVA] dalam darah). Walaupun
menghasilkan katekolamin, hipertensi jauh lebih jarang terjadi pada neoplasma ini daripada
Tabel 7-1 3. PENENTUAN STADIUM NEUROBLASTOMA
feokromositoma (Bab 20). Banyak faktor memengaruhi prognosis, tetapi ynng
terpenting ndalah stctdium tumor dan usin pasien. Penenbuan stadium neuroblastoma (Tabel 7-13) sangat
penting dalam memperkirakan prognosis. Untuk stadium IV-S (S artinya spesial) perlu dibuat catatan khusus, karena prognosis para pasien ini sangat baik, walaupun penyakitnya menyebar. Seperti diperlihatkan pada Tabel7-73, tumor primer seyogianya diklasifikasikan ke dalam stadium I atau II, tetapi terdapat metastasis, yang terbatas di hati, kulit, dan sumsum
tulang, tanpa keterlibatan tulang. Bayi ini memiliki prognosis baik dengan terapi minimal, dan tumor primer atau metastatik tidak jarang mengalami regresi spontan. Dasar biologis perilaku tumor yang meng-
Stadium
I ll
Tumorterbatas diorgan asal Tumor meluas melewati organ asal tetapi tidak melewati garis tengah
lll
Tumor meluas melewati garis tengah
lV IV-S
Kelenjar getah bening ipsilateral mungkin atau tidak terkena Kelenjar getah bening ipsilateral mungkin atau tidak terkena Penyakit metastatik ke visera, kelenjar getah bening jauh, jaringan lunak, dan tulang Pasien yang tumornya sebenarnya stadium I atau ll, tetapi memperlihatkan metastasis jauh ke hati, kulit, atau sumsum tulang (tanpa bukti keterlibatan tulang)
Dari Silverman ML, LeeAK:Anatomyand pathologyof the adrenal glands. Urol Clin North Am'1 6:41 7;'1 989,
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK isyarat prognosis yang buruk. Terdapat concordance (kesesuaian) yang tinggi antara delesi 1p36 dan peningkatan jumlah salinan MYCI\I , dan tumor dengan profil genetik ini memiliki fenotipe yang sangat agresif.
RETiNOBLASTOMA Retinoblastoma adalah tumor mata ganas tersering pada masa anak-anak. Dari sudut pandang patologik dan klinis, retinoblastoma bersifat tidak lazim dalam beberapa aspek dibandingkan dengan sebagian besar
tumor padat lainnya. Retinoblastoma sering timbul sebagai tumor kongenital, dapat bersifat mtiltfoknl dan bilsternl, mengalami regresi spontan, dan pasien mem-
perlihatkan peningkatan mencolok insiden tumor primer kedua. Insiden menurun seiring dengan usia, dan sebagian besar kasus didiagnosis sebelum usia 4 tahun. Retinoblastoma muncul dalam pola familial dan
sporadik. Pada
familial biasanya terdapat banynk tumor yang bilateral, walaupun tumor tersebut mungkin juga unifokal dan unilateral. Semua tumor nonherediter sporadik bersifat unilateral dan unifokal. Pasien dengan retinoblastoma familial juga berisiko besar mengalamt osteosnrkoms dan tumor jaringan lunak lainnya. Seperti dirinci pada Bab 6, retinoblastoma merupakan prototipe bagi sekelompok kanker manusia yang berkaitan dengan mutasi resesif yang menyebabkan gen kehiiangan fungsi di lokus genetik tertentu yang kasus
mengandung gen penekan kanker.
MORFOLOGI Retinoblasioma diperkirakan terjadi dari suatu sel yang berasal dari neuroepitel, biasanya di retina posterior
I
287
(Gbr. 7-404). Tumor cenderung membentuk massa nodular, sering dengan penyebaran satelit. Pada pemeriksaan dengan mikroskop cahaya, daerah yang tidak berdifurensiasi pada tumor ini ternyata terdiri atas sel kecil bulat dengan nukleus besar hiperkromatik dan sedikit sitoplasma, mirip dengan retinoblas yang tidak berd ife rensiasi. Struktur yang telah berdiferensiasi ditemukan di dalam banyak retinoblaston'la, yang paling khas adalah rosette yang dilaporkan oleh Flexner dan Wintersteiner (rosette Flexner-WintErsteiner; Gbr. 7-408). Struktur tersebut terdiri atas kelompok sel kolumnar pendek atau kuboid yang tersusun melingkari sebuah lumen sentral {berbeda dengan pseudorosetfe pada neuroblastoma, yang tidak memiliki lumen di bagian tengah), lnti sel tergeser menjauhi lumen, yang dengan mikroskop cahaya tampak memiliki membran pembatas (limiting
membrane) mirip dengan membran pembatas eksternal pada retina. Sel tumor dapat menyebar keluar rnata melalui saraf
optikus atau ruang subaraknoid. Tempat tersering terjadinya metastasis jauh adalah sistem saraf pusat, tengkorak, tulang distal, dan kelenjar getah bening.
Gambaran Klinis. Usia median pasien saat datang adalah 2 tahun, walaupun tumor mungkin sudah ada
sejak lahir. Cambaran awal adalah gangguan penglihatan, strabismus, rona keputihan di pupil ("pantulan mata kucing"), dan nyeri spontan atau tekan di mata. Sekitar 60% sampai 70% bumor berkaitan dengan mutasi gen RB1 di sel germinativum sehingga bersifat herediter. Sisa 30% sampai 40% timbul secara sporadis dan memperlihatkan mutasi gen RB 1 somatik. Apabila lidak diobati, tumor biasanya fatd,,tetapi terapi
dini dengan enukleasi, kemoterapi, dan radioterapi, biasanya menyelamatkan pasien. Seperti telah disingp;ung, beberapa tumor rnengalami regresi spontan,
Gambar 740 Retinoblastoma. A. Perhatikan tumoryang "rapuh" pada retina yang berbatasan dengan saraf optikus. B. Pembesaran kuat memperlihatkan rosefle Flexner-
Wintersteiner (tanda panah) dan banyak gambaran mitotik. (H & E x 40.)
288
T
BAB
7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
dan pasien dengan retinoblastoma familial berisiko besar mengalami osteosarkoma dan tumor jaringan lunak lainnya.
TUMOR WILMS Tumor Wilms, atau nqfroblastlnla, merupakan tumor ginjal primer tersering pada anak. Sebagian besar kasus terjadi pada anak usia antara 2 dan 5 tahun. Tumor ini memberikan gambaran tentang beberapa konsep penting pada tttmor anak: hubungan antara malformasi kongenital dan meningkatnya risiko tllmor, kemiripan histologik antara tumor dan organ yang sedang tumbuh, dan akhirnya kesuksesan yang luar biasa dalam terapi tumor anak. Setiap konsep ini akan jelas dari bahasan beriktrt. Tiga keiompok malformasi kongenital dilaporkan berkaitan dengan meningkatnya risiko tumor Wilms. Pasien dengan sindromWAGR, yang ditandai dengan nniridia, kelainan genital, dan retardasi n-Lental, memiliki kemungkinan 33ok mengidap tumor Wilms. Kelompok pasien lainnya, ydtu mereka yang mengrdap sindrom DerLtls-Drnsh, juga berisiko sangab tinggi mengidap tumor Wilms. Sindrom ini ditandai dengan disgenesis gonad dan kelainan ginjal. Kedr.ra keadaan ini dilaporkan berkaitan dengan hiiangnya bahan genetik pada kromosom 11p13, tempat gen penekan tumor Wilms
1
(WTl) berada. Kelompok pasien ketiga,
yaitrt mereka yang menderita sindrom BeckzuithWiedennnn, juga berisiko tinggi mengidap trtmor Wilms. Para pasien ini memperlihatkan pembesaran setiap organ (misal, lidah, ginjal, atau hati), atar,t ke-
didiagnosis. Pada potongan melintang, tumor teraba lunak, homogen, dan berwarna cokelat sampai abuabu, dengan beberapa fokus perdarahan, degenerasi kistik, dan nekrosis (Gbr. 7-41). Secara mikroskopis, tumor Wilms ditandai dengan gambaran berbagai iahap nefrogenesis. Kombinasi trifasik klasik berupa sel blasiemal, stroma, dan epitel ditemukan di sebagian besar lesi, walaupun persentase setiap komponen bervariasi (Gbr. 7-a4. Lembaran-lembaran sel biru kecil, dengan sedikit gambaran khas, menandai komponen blastemal. "Diferensiasi" epitel biasanya mengambil bentuk glomerulus atau tubulus abortif. Sel stroma biasanya bersifat fibrotik atau miksoid, walaupun tidak jarang ditemukan "diferensiasi" oiot rangka. Walaupun jarang, elemen heterolog lain dapat ditemukan, termasuk epitel skuamosa atau musinosa, otot polos, jaringan lemak, tulang rawan, dan jaringan osteoid dan neurogenik. Sekitar 5% tumor mengandung fokus anaplasia (sel dengan nukleus besar, hiperkromatik, pleomorfik, dan mitosis abnormal) (lihat Gbr.7-42). Pola distribusi sel anaplastik di dalam tumor primer (fokal vs. difus) memiliki dampak penting dalam terapi dan prognosis (lihat selanjutnya). Nephrogenic resfs adalah lesi prekursor putatif tumor Wilms dan kadang-kadang terdapat di parenkim ginjal dekai tumor. Nephrogenic rest memiliki spektrum gambaran histologik dari massa ekspansif yang mirip tumor Wilms (hyperplastic resfs) sampai sc/erofic rests yang terdiri dari campuran glomerulus atau tubulus irhatur. Adanya nephrogenic resf ini dalam spesimen perlu dilaporkan karena pasien berisiko besar mengalami tumor Wilms pada ginjal kontralateral.
seluruhan segmen tubuh (hemihipertrofi); pembesaran se1
korteks adrenal (sitomegall adrenal) merupakan
gambaran mikroskopik yang khas. Lokus genetik yang
terlibat pada pasien ini juga adalah di kromosom 11, tetapi pada 11p15.5. Terdapat beberapa gen kandidat yang terletak di lokr"rs ini (yang secara putatif disebut WT2), tetapi identitas pasti gen yang berperan dalam
trrmorigenesis masih belum diketahui. Sindront Beckuith Wie.demnnn merupnkan suntu contoh gangguan genomic imprinting (lihat sebelr-rmnya), dan penyimpangan ekspresi gen pendorong perhrmbuhan yang secara normal tertekan, misalnya insulin-lilce growth fnctor 2 ("loss of intprinting") dipostulasikan menyebabkan pembesaran organ dan tumorigenesis. Oleh karena itu, keterkaitan ini mengisyaratkan bahwa
pada sebagian kastts malformasi kongenital dan tu-
mor mencerminkan manifestasi kerusakan genetik yang mengenai sebuah gen atau gen yang berkaitan erat.
MORFOLOGI Secara makroskopis, tumor Wilms cenderung membentuk suatu massa besar, tunggal, dan berbatas tegas walaupun 10% bersifat bilateral atau multisentrik saat
Gambar 741 Tumor Wilms di kutub bawah ginjal dengan warna khas cokelat sampai abu-abu dan batas tegas.
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 289
Fluorescence in Situ Hybridization (FISH) FISH telah menj adi pemeriksaan tambahan penting pada penentuan kariotipe mtin. I(endala utama pada
penentuan kariotipe adalah bahwa penentuan ini hanya dapat diterapkan pada sel yang sedang membelah atau dapat dipicu untuk membelah in vitro. Masalah ini dapat diatasi denganprobe (pelacak) DNA yang mengenali sekuensi spesifik-kromosom. Berbagai
ini dilabel dengan zat warna fluoresen dan diaplikasikan ke nukleus interfase atau sebaran metafase. Prob e mencari sekuensi komplementemya di kromosom sehingga melabel regio kromosom spesifik yang dapat probe
dilihat di bawah mikroskop flnoresen. Kemampuan
Gambar742 Gambaran histologik trifasik tumor Wilms dengan daerah stroma yang selnya sedikit di kiri, sel berbentuk kumparan, dan elemen epitel (satu tubulus di tengah) dan blastemik (sel biru tersusun rapat). (Sumbangan Dr. Charles Timmons, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
Perjalanan Penyakit. Keluhan pasien biasanya berkaitan dengan ukuran tumor yang luar biasa. Biasanya terdapat massa abdomen yang mudah diraba,
yang mungkin meluas melewati garis tengah dan sampai ke panggul. Wdaupun lebih jarang, pasien mungkin datang dengan demam dannyeri abdomen, disertai hematuria atau, kadang-kadang, obstruksi usus akibat tekanan tumor. Prognosis tumor Wilms umurrinya sangat baik, dan hasil baik diperoleh dengan kombinasi nefrektomi dan kemoterapi. Angka harapan hidup dua-tahun sampai setinggi 90%, bahkan untuk tumor yang telah menyebar keluar ginjal, dan angka
kesintasan
2 tahun biasanya mengisyaratkan
kesembuhan. Tumor dengan anaplasia difus, terutama yang dengan penyebaran di luar ginjal, memiliki prog-
nosis paling buruk, yang menekankan perlunya identifikasi pola histologik secara tepat.
DIAGNOSIS PENYAKIT GENETIK Genom manusia terdiri atas23 pasang kromosom, yang mengandung sekitar 30.000 gen, selain sejumlah besar sekuensi DNA noncoding (tidak mengkode pro-
tein). Oleh karena itu, pemeriksaan bahan genetik dapat melibatkan pemeriksaan keseluruhan kromosom
(analisis sitogenetik konvensional), regio tertentu kromosom menggunakan probe DNA (FISH), atau sekuensi DNA spesifik (analisis molekular). Analisis
sitogenetik konvensional melibatkan penentuan kariotipe (hlm.228). FISH dan anaiisis molekular akan dibahas secara singkat pada bagian berikut ini.
FISH untuk menghindari kebutuhan akan selhidr"rp sangat berarti saat diperlukan diagnosis yang cepat (misal, pada bayi yang sakit berat dan dicurigai merrg-
idap suatu gangguan genetik). Analisis semacam ini dapat dilakukan terhadap sampel pranatal (misal, sel yang diperoleh dari amniosentesis, biopsi vilus korion, atau darah tali pusat), limfosit darah perifer, bahkan potongan jaringan simpanan. FISH telah digunakan untuk mendeteksi kelainan jumlah kromosom (aneuploidi) (Gbr. 7 -a3A) ; untuk membuktikan mikrodelesi yang tersamar (Gbr. 7-438) atau translokasi kompleks yang tidak terdeteksi dengan penentuan kariotipe rutin; untuk analisis amplifikasi gen (misal, amplifikasi ERBB2 [HER2/NELI/ pada kanker payudara atan amplifikasi MYCN pada neuroblastoma); dan unttrk menentukan letak gen yang baru ditemukan pada lokus kromosomnya.
Deteksi Molekular Gangguan Genetik Banyak penyakit genetik disebabkan oleh pembahan ringan pada setiap gen yang tidak dapat dideteksi dengan pemeriksaan kariotipe rutin, atau bahkan FISH. Secara tradisional, diagnosis gangguan gen-tunggal
bergantung pada identifikasi produk gen abnormal (misal, pada hemoglobin atau enzim mutan) atau efek klinis, seperti anemia atau retardasi mental (misal, pada fenilketonuria). Sekarang, kita dapat mengidentif ikasi mutasi di tingkat DNA dan menegakkan diagnosis genetik untuk beberapa gangguan mendelian. Deteksi molekular penyakit herediter memiliki beberapa keunggulan dibandingkan dengan teknik lain:
I
Cara ini sangat sensitif. Jumlah DNA yang diperlu-
kan untuk diagnosis dengan teknik hibridisasi molekular mudah diperoleh dari 100.000 se1. Selain itu, pemakaian reaksi beranLai polimerase (polylnerase chsin renction, PCR) memungkinkan dilakr_rkannya multiplikasi DNA atau RNA jutaan kali sehingga cukup diperlukan 1 atau 100 sel untuk analisis. Sejumlah kecil darah atau bahkan, darah
290
T BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
Gambar 7-43 Fluorescence in situ hybridization (FISH). A. Nukleus inter-fase dari seorang pasien lelaki yang dicurigai mengidap trisomi 18. Digunakan (satu tiga probefluoresen yang berbeda dalam suatu "FtSH coct
kering sudah dapat menyediakan DNA untuk
r
amplifikasi PCR. Uji-uji berbasis-DNA tidak bergantung pada produk gen yang mungkin diproduksi hanya di sel khusus tertentu (misal, otak) atau ekspresi suatu gen mungkin baru terjadi pada usia lanjut. Karena hampir semua sel normal di tubuh mengandung DNA yang sama pada gangguan herediter, setiap sel pascazigot membawa gen mutan.
Kedua hal tersebut menimbulkan dampak besar untuk diagnosis pranatal penyakit genetik, karena sudah diperoleh jumlah sel yang memadai hanya dari beberapa mililiter cairan amnion atau dari biopsi vilus korionyang dapat dilakukan sedini trimester pertama'
Terdapat dua pendekatan berbeda untuk mendiagnosis molekular penyakit gen tunggal: deteksi
langsung mutasi dan deteksi tak-langsung yang didasarkan pada keterkaitan (linkage) gen penyakit dengan penanda-penanda pengganti di genom. Kedua metode ini dijelaskan pada bagian berikut.
DIAGNOSIS GEN LANGSUNG Victor McKusick, seorang ahli genetika terkenal, dengan tepat menyebut diagnosis gen langsung sebagai
biopsi diagnostik terhadap genlm manusia. Diagnosis semacam ini bergantung pada deteksi perubahan
kualitatif penting pada DNA. Terdapat dua variasi pada diagnosis gen langsung. Salah satu teknik bersandar pada kenyataan bahwa
sebagian mutasi mengubah atau menghancurkan tempat restriksi (restriction slles) tertentu di DNA normal (tempat restriksi adalah sekuens DNA pendek dan spesifik yang dikenali oleh restriction enzymes, yang memiliki kemampuan membelah DNA di tempattempat ini). Sebagai contoh, pada gen B-globin notmal, terdapat tiga tempat yang dikenali oleh enzim restriksi MsfII (Gbr. 7-44). Mutasi sabit yang menyebabkan anemia sel sabit (Bab 12) melibatkan suatu perubahan satu pasangan basa (A + T) yang menghilangkan satu dari tiga tempat MsfII. Apabila DNA dari seorang normal dicerna oleh MslII, dikenai elektroforesis pada sebuah
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
Sekuens pengenalan
Mstll
5
b
7
Pro
Glu
Glu
cc
T
G
A,.l
cc r
G
l'T:lr
'
291
GGAGHbA
*
Pro
GAG
Val
Glu
Gambar744 Diagnosis gen langsungl deteksi mutasi sabit dengan
A
Mstt
1
1.15 kb Probe cDNA
analisis Southern blot.
A
I
lr
Mstll
Substitusi A -+ T pada kodon
I
keenam gen po globin
.2kb
menghasilkan alel p.. Substitusi
'
ini menghilangkan sebuah
I
A
Msf,l
Msfll
1.35 kb
1 15kb
trlGt
n
H! H AS
Heterozigot
SS
Homozigol
tempat pengenalan Mslll di DNA B-globin. Oleh karena itu, saat dicerna oleh Mstlldan diprobe
dengan DNA komplementer (cDNA) yang sesuai, alel Bs menghasilkan fragmen 1,35-kb
dan bukan fragmen normal 1,1
s-kb. Hb, hemoglobin.
AA
Normal
Analrsis Southern blot
gel, dan dihibridisasikan dengaul pr obe
DNA radioaktif
yang spesifik untuk gen B-globin (hibridisasi Southern blot),maka terdeteksi sebuah pita 1,15 kb yang bereaksi denganprobe. Pita semacam ini terbentuk dari fragmen 1,15-kb dari kedua kromosom normal. Di pihak lain,
analisis serupa terhadap DNA dari sel pasien yang homozigot untuk gen hemoglobin sel sabit (HbS) meng-
hasilkan pembentukan sebuah fragmen yang lebih besar (1,35 kb), karena hilangnya tempat MstII dari kedua kromosom. Pada heterozigot, kromosom norrnal menghasilkan sebuah pita 1,15 kb, sedangkan kromosom yang membawa mutasi menghasilkan pita 1,35 kb. Oleh karena ilu, analisis Southern blof memperlihat,
kan dua pita yang berukuran berbeda sehingga pembawa sifat heterozigot dapat terdeteksi.
Apabila mutasi tidak mengubah tempat restriksi, dapat digunakan pendekatan lain yang didasarkan pada pemak aian oligonukleo tida sp esifik-alel (Gbr. 7 45). Sebagai contoh, banyak kasus defisiensi o,antitripsin disebabkan oleh sebuah perubahan G + A pada gen a,-antitripsin, menghasilkan apa yang disebut sebagai alel Z (Bab 13). Dibuat dua oligonukleotida, yang di bagian tengahnya mengandung basa yang membedakan alel normal dan mutan.
Oligonukleotida spesifik-alel ini kemudian dapat digunakan sebagai probe berlabel rad.ioaktif dalam analisis Southern b/of . Oligonukleotida yang mengandung sekuens gen normal akan berhibridisasi dengan DNA normal dan mutan, tetapi hibridisasi dengan DNA mutan tidak stabil karena terdapat ketidakcocokan pada satu pasanganbasa. Oleh karena itu, di bawah kondisi hibridisasi yangketat, probe normal berlabel menghasilkan sinyal autoradiografik yang kuat dengan DNA dari orang normal, tidak ada sinyal pada DNAyang diekstraksi dari pasien yanghomozigot untuk gen mutan, dan sinyal lemah dengan DNA dari seorang heterozigot. Pada probe yang mengandung sekuens mutan, pola hibridisasinya menjadi terbalik. Tentu saja, heterozigot akan bereaksi dengan kedua probe karena memiliki satu gen normal dan satu gen mutan. Analisis PCR. Teknik seperti hibridisasi Southern blol memerlukan DNA genom dalam jumlah besar. Sebaliknya, analisis PCR, yang melibatkan amplifikasi DNA secara eksponensial, memerlukan jumlah bahan awal yang jauh lebih sedikit. Analisis PCR sekarang digunakan secara luas dalam diagnosis molekular.
Apabila digunakan RNA sebagai substrat, RNA
292. BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
Analisis PCR juga sangat berguna apabiia mutasi berupa delesi atau ekspansi. Seperti telah dibahas, beberapa penyakit seperti sindrom X rapuh, berkaitan
tersebut mula-mula ditranskripsikan terbalik untuk memperoleh cDNA kemudian diamplifikasi dengan PCR. Metode ini sering disingkat sebagai RT-PCR. Seperti metode diagnosis gen langsung lainnya, sekuens gen normal harus diketahui. Untuk mendeteksi
dengan pengulangan trinukleotida. Cambar 7-46 memperlihatkan bagaimana analisis PCR dapat digunakan untuk mendeteksi mutasi ini. Dua printer yang
gen mutan, dirancang dua primer yang berikatan dengan ujung 3' dan 5' dari sekuens normal. Dengan menggunakan DNA polimerase yang sesuai dan siklus termal, DNA sasaran diperbanyak secara luar biasa,
berikatan dengan suatu sekuens di ujung 5' gen FMR1, yang terkena oleh pengr-rlangan trinukieotida, digunakan untuk memperbanyak sekuens antara. Karena terdapat perbedaan besar dalam jumlah pengulangan, trkuran produk PCR yang diperoleh dari DNA orang normal dengan dari mereka yang mengalami pramutasi jelas berbeda. Perbedaan ukuran ini terungkap oleh perbedaan migrasi produk DNA amplifikasi pada gel. Mutasi lengkap tidak dapat dideteksi oleh analisis PCR karena segmen DNA yang terkena terlalu besar untuk analisis PCR konvensional. Pada kasus sernacam ini, harus dilakukan analisis Southern b/of terhadap DNA genomik (lihat Gbr. 7-46). Kini mulai tersedia berbagai teknologi berbasis-PCR
menghasilkan jutaan salinan sekuens DNA antara dua
tempat primer. Apabila mutasi spesifik diketahui mengenai snatu tempat restriksi, DNA yang telah di-
amplifikasi tersebut dapat dicerna. Karena mutasi mengenai suatu tempat restriksi, alel mutan dan alel normal menghasilkan produk yang ukurannya berbeda. Perbedaan ini akan tampak sebagai pita-pita yangberlainan pada elektroforesis gel agarosa' Apabila, di pihak lain, sekuens gen normal diketahui, tetapi sekuensi alel mutan tidak diketahui, DNA dari pasien
yang telah diamplifikasi dapat disekuens dengan metode konvensional. Dengan membandingkan sekuens gennormal, mutasi penyebab penyakit dapat diketahui.
Xbal
*
.
2.6
kb
_L.,
Hindlll
yang menggunakan indikator fluorofor (fluorophore) untuk mendeteksi ada tidaknya mutasi secara "renl' time" (yaltu selama fase eksponensial amplifikasi
STRUKTUR GEN
J
-_-----E
Gambar 745 GAC
GAC
AAA
Normal (alel M)
Diagnosis gen langsung yang
* GAG
AAC
fuAA
menggunakan suatu probe
Mutan (alel Z)
oligonukleotida dan analisis SoulhHIBRIDISASI
Probe oligonukleotida M (normal)
A
Kuat Gen normal
L"t"h
1 \.. Gen mutan /'
Z
./V\",tr\*,ft'-fv\/\Ln-/V\-
prob"
PROBE NORMAL
no,.r"r2
+A
mengubah alel cx,-antitripsin normal (alel M) menjadi alelZ mutan. Perubahan ini melibatkan ekson V gen o,-antitripsin, yang terletak
antara tempat restriksi untuk enzimXbal dan Hrndlll. B, Prinsip
probe origonukr"otidu
ACCATCGACAACAAAGGGA
ern blot. A, Perubahan G
^uat
analisis probe oligonukleotida. Dua probe oligonukleotida sintetik, satu
L""h
sesuai sekuensnya dengan alel normal (probe alel M) dan yang
PROBE Z
,*EEI,.-,IEH
lain dengan alel mutan (probe alel Z), dijajarkan dengan gen normal
dan mutan, dan pola hibridisasi
dengan berbagai kombinasi ditunjukkan disebelah kanan. C,
Hasil analisis Southern blot apabila DNA dari orang normal atau mereka yang heterozigot atau homozigot untuk alel Z mutan dicerna (dengan Xbal dan Hrndlll)
Normal Heterozigot
Mt\4
MZ
Homozigot ZZ
Normal
MM
ANALISIS SOUTHERN BLOT
Heteroziool
MZ'
Homozigot
zz
dan diprobe dengan probe oligonukleotida normal (M)atau Z
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAI<
Regio Sekuensgenpengkode CGC untuk FMRI
T
293
DNA). Teknologi ini secara bermakna mengurangi waktu yang diperlukan untuk mendeteksi mutasi
Pengulanlan Normal
dengan menyingkirkan tahap pencernaan restriksi dan elektroforesis yang digunakan pada pemeriksaan PCR konvensional. Saiah satu contoh analisis mutasi hlqhtWoughptLt adalah moleculsr bencon technology. Mo-
Pramubsi Mutasi penuh
Tempat pengenalan EcoR
lecttlar beacon adalah probe oligonukleotida fluoresen berbentuk jepit rambut yang hanya ber-
I
;9
\Ar\fii Probe\n.
fluoresensi setelal-r berhibridisasi dengan sekuens sasaran (DNA zuild-type). Apabila terdapat ketidakcocokan DNA akibat mutasi, bidak terjadi pembenlukan pasangan dan tidak timbr"il fluoresensi.
W - tJ'g5r* -
-
ANALISIS KETERKAITAN
-
Normal Pramutasi Mutasi
Normal Pramutasi Mutasi
Penuh
penuh
-
-
Southern blot
PCR
Gambar 746 Penerapan diagnostik Southern blotdan reaksi rantai polimerase (PCR) pada sindrom X rapuh. Dengan PCR, perbedaan dalam ukuran
pengulangan CGG antara orang normal dan pramutasi menghasilkan produk yang ukuran dan mobilitasnya berbeda. Pada
mutasi penuh/lengkap, regio antara primerlerlalu besar untuk diamplifikasi dengan PCR konvensional. Pada analisis Southern b/of, DNA dipotong oleh enzim yang mengapit regio pengulangan CGG dan kemudian diprobe dengan DNA yang berikatan dengan bagian gen yang terkena. Satu pita keciltampak pada laki-laki normal, pita dengan berat molekul lebih besarditemukan pada laki-laki dengan pramutasi, dan pita yang sangat besar (biasanya difus) pada yang mengalami mutasi penuh.
Diagnosis gen langsung hanya mungkin dilakukan apabila gen mutan dan padanan normalnya telah diketahui dan diklona serta sekuens nukleotida keduanya diketahui. Pada beberapa penyakit yang memiliki dasar genetik, termasuk beberapa penyakit umr.rm, diagnosis gen langsung tidak dapat diiakukan, karena sekllens gen terkait tidak diketahui atau penyakit bersifat multifaktor (poligen) dan br.rkan disebabkan oleh satu gen tertentrl. Pada kasus semacam ini, harus
digunakan penanda pengganti di genom, yang juga dikenal sebagai lokus penanda (mnrker /oci), untuk mengetahui lokasi regio kromosom yang bersangkutan dengan penyakit, berdasarkan keterkaitan penanda tersebut dengan satlr atau lebih gen yang diperkirakan
berkaitan dengan penyakit. An ttlisis ket erlcnitnn (littlcnge nnalysis) adalah penilaian terhadap loki-rs penanda pada anggota keluarga yang memperlihatkar penyakit atau sifat tertentu, didasarkan pada asumsi bahwa lokus penanda yang terletak sangat dekat
dengan alel penyakit diwariskan secara turlrn-
0.8
kb
6.8 kb
,.v,lu'vr-@i ,
v;-tvr.vAgA\#-,'ov,r
rilii'rl:lil'iiiliilil?lrlllati':iilllrlllr
+
+
d;;a"j-
llustrasi skematik prinsip yang mendasari analisis re stri ctia n frag me nt Ie n gth pol y morph i sm
7.6 kb
AB Analisis Southern blot
Orang tua (pembawa sifat)
AB Orang tua (pembawa sifat)
BB BB AA
dalam diagnosis penyakit genetik.
AB
Terkena Terkena Normal Pembawa
Alel normal Alel mutan
GambarT-47
7.6 kb
7.6 kb
6.8 kb
6.8 kb
294
.
BAB
7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
temurnn. Seiring dengan waktu, kita dapat mendefinisikan suatu "haplotipe penyakit" berdasarkan suatu panel lokus penanda yang semllanya tersebar Lrercle.katan dengan alel vang diduga menyebabkan penyakit. Akhirnya, analisis keterkaitan mempermudah penentr-ran lokasi darr pengklonan alel penyakit. Lokus penanda yang digunakan dalam analisis keterkaitan adalahvariasi dalam sekuens DNA yang dikenal sebagai polimorfisme dan terjadi secara a1ami. Polimorfisme DNA terjadi dengan frekuensi sekitar satu nukleotida dalam setiap rentang 300 sampai 1000 pasangan basa. Dua tipe umum variasi pasangan basa tr-rn
f r o gm e n t en gth p o It1 m o rph i sm polimorfisme nukleotida tunggal-akan dibahas
gga
l-re
strictio
n
I
dan pada bagian ini.
Polimorfisme DNA tertentn dapat menghilangkan menciptakan tempat pengenalan ttntttk enzim
atar-r
restriksi, sehingga panjang fragmen DNA yang dihasilkan setelah digesti berubah. Istilah restriction frngment length polymorphi:^la (RFLP) mengaclr kepada variasi panjang fragmen antara individr"r yang
terjadi akibat polimorfisrne sekltens DNA. Dengan menggunakan proba DNA yang sesttai yang berhibrid isasi dengan sekttens di dekat tempa t polimorfik, dapat terdeteksi fragmen DNA yang panjangnya berbeda-beda dengan analisis Southern b/of. Walatrpr-rn biasanya terbatas pada regio genom yang tidak mengkode (noncodlng), RFLP ternyata sangat bermanfaat dalam diagnosis genetik karena keterkaitannya dengan gen penyebab penyakit. Gambar 7-47 nernperlihatkan prinsip analisis RFLP. Pada contoh tentang per-ryakit resesif autosomal ini, kedua orang br,ra adalah pembawa sifat heterozigot dan anak-anaknya normal, pembawa sifat, atau pasien. Pada contoh, kromosom normal (A) memiliki dua tempat resfriksi, terpisah 7 ,6kb, sedangkan kromosom B, yang mengalrdtrng gen mtl tan, memiliki polimorfilme sekuensi DNA yang menyebab-
kan terbentuknya tempat restriksi tambahan (ketiga) untuk enzim vang sama. Perhatikan bahwa tempat
restriksi tambahan tidak terbentuk karena mutasi. Apabila DNA dari orang tersebr-rt dicerna dengan enzim restriksi yang sesllai dan diprobe dengan fragmen DNA hasil klona yang berhibridisasi dengan suatu rangkaian sekttens yang terletak antara tempattempat restriksi, krornosom norm al akan men ghasilkan pita 7,6-kb, sedangkan kromosom lain (yang mengandung gen mutan) menghasilkan pita 6,8-kb yang lebih kecil. Oieh karena itu, pada analisis Southernblot akan terlihat dua pita. Dengan teknik ini, anggota keluarga yang mewarisi kedua kromosom nonnal dapat dibedakan dari mereka yang heterozigot atau homozigot untuk gen mtttan. RFLP bermanfaat dalam diagnosis antenatal antara lain CF, penyakit Huntington, dan penyakit ginjal polikistik dewasa. Jelaslah bahwa apabila gen suatu penyakit teiah berhasil diidentifikasi dan diklona maka metode yang lebih disukai adalah diagnosis gen langsung.
Jenis kedua polimorfisme, yang lebih sering ditemukan daripada RFLP, dikenal sebagai poli-
morfisme nrikleotida tunggal (single nucleotide poltl morphivn, SNP). SNP ditemukan di sepanjang genom (misal, di ekson dan intron serta sekuens regulator); secara teknis, RFLP juga dapat dianggap sebagai sala1r satu jenis SNP. SNP berfr,rngsi baik sebagai patokarn fisik di dalam genom malrpr"rn sebagai penanda genetik yang pewarisannya dapat diteh-rsuri dari orang tua ke
anak. Karena prevalensinva di selurnh genom dan stabilitas relatifnya, SNP dapat digunakan dalam analisis keterkaitan untnk mengidentifikasi haplotipe yang berkaitan dengan penyakit sehingga gen penyebab penyakit dapat ditemrrkan dan ditentukan letaknya. Dalam dekade terakhir, SNP menjadi penanda genetik pilihan untuk meneliti sifat genetik yang kompleks. Studi populasi mendapatkan adanya keterkaitan antara SNP spesifik dengan penl,akit rntiltifaktor
seperti hipertensi, penyakit jantung, atar-r diabetes. Sebagai contoh, polin'rorfisme tertentu di dalam gen nngiotensinotcn dilaporkarn berkaitan dengan varirsi pada tekanan darah istirahat dan predisp-rosisi n.rer.rgidap hipertensi. Saat ini sedang dilakukan r.rpaya r-rntr,rk memetakan semlra SNP pada genom r-uanlrsi;r, y.rng mtrngkin dapat memfasilitasi pembuatan " SllP t:hip" untuk menentukan profii risiko genetik seseorang.
lndikasi untuk Analisis Genetik Pad a pembahasan sebelumnya, dijelaskan sebagian dari beragam teknik yang saat ini tersedia r-rntuk diagnosis penyakit genetik. Agar metode ini dapat digr.rnakan dengan benar, perlu diketahr"ti siapa sajcr vang memerlukan uji genetik. Secara umum, uji genetik dapat dibagi menjadi analisis pranatal dan pascanatal. Uji tersebr,rt mungkin berupa sitogenetika konrrensional, FISH, diagnosis molekular, atalt kombinasi berbagai teknik tersebtrt. Annlisis genetik pronntnl seyogianya ditawarkan
kepada semlla pasien yang berisiko merniliki anak dengan kelainan sitogenetik. Analisis ini dapat dilaktrkan pada sel yang diambil melalui amniosentesis, pada bahan biopsi vilus korion, atau pada darah tali pusat" Beberapa indikasi penting adalah sebagai berikut:
r
r
lbu yang berusia lanjut (>34 tahtrn), karena risiko trisomi meningkat Orang tua yang merupakan pembawa sifal sr-ratr.r translokasi timbal-balik seimbang, translokasi robertsonian, atau inversi (pada kasus ini gamet mungkin menjadi tidak seimbang sehingga keturunan berisiko mengidap ganggllan kromosom) Orang tua yang pernah memiliki anak dengan
r
Orang tua yang merupakan pembawa sifat dari
r
kelainan kromosom suatu gangguan genetik terkait-X (untnk menentukan jenis kelamin janin)
Anstisis genetik pasconotol biasanya dilakukan pada iimfosit darah perifer. Indikasinya adalah sebagai berikut:
BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 295
I I
Anomali kongenital multipel Retardasi mental dan/atau hambatan perkembang-
I
Dicurigai mengidap aneuploidi (misal, gambaran sindrom Down) Dicr-rrigai memiliki alrtosom tidak seimbang (misal, sindrom Prader-Willi) Dicurigai memiliki kelainan kromosom seks (misal, sindrom Tumer) Dicurigai mengidap sindrom X rapr-rh
I I
an yang tidak jelas penyebabnya
I I infertilitas (tintuk menyingkirkan kelainan I
kromosom seks) Abortr-rs spontan multipel (r-rntuk menyingkirkan kemungkinan orang tua sebagai pembawa sifat translokasi tidak seimbang; kedua orang tlra harr-rs
dievaluasi) Sebagai penutup, perlu ditekankan bahwa kemaju-
an dalam mengungkapkan dasar genetik snatlr penyakit akan sangat pesat dalam beberapa dekade mendaLang. Mungkin diagnosis genetik memungkinkan kita mendeteksi gen penyakit sebelum manifestasi klinis muncul sehingga dapat dilakukan tindakan pencegahan atau koreksi "genetik" sebelum terjadi kerr-rsakan jaringan ireversibel. Kita nya dengan penuh harap.
semr-ra
menlrnggu-
BIBLIOG RAFI Barkin RM, Causche-Hill M: Sudden infant death syndrome. In: Marx (ed): Rosen's Emergency Medicine: Concepts and Clinical Practice, 5'r' edition. Baltimore, Mosby, 2002, p2392. (Pembahasan mr-rtakhir tentan€t patogenesis dan pencegahan SIDS.)
Beckwith JB: Nephrogenlc rests and the pathogenesis of Wilms tumors: developmental and clinical considerations. AmJ Med Genet 79:268,7998. (Ringkasan otorltatif tentang keterkaitan antara tumor Wilms dan lesi
prektrrsornya, nephrogenic rests.) Cassidy SB, et al: Prader-Willi and Angelman syndromes: sister imprinted disorders. Am J Med Genet 97:136,2000. (Pembahasan terinci tentang kedua sindrom ini termasuk
gambaran klinis dan molekular.)
IIM: Recent advances in cystic fibrosis. Arch Dis Child 85:62,2007. (Artikel yang sangat baik yang membahas
Dor-rll
tentang kompleksitas pabgenesis, dan korelasi genotipefenotipe.)
Goldstein JL, Brown MS: The cholesterol quartet. Science 292:7310,2001. (Ringkasan yang sangat baik tentang defek geneiik yang memengaruhi fungsi reseptor LDL.) Grundy P, Coppes M: An overview of the clinical and molecular genetics of Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 27:394, i996. (Ringkasan padat tentang sindrom dan genetika yang berkaitan dengan tumor Wilms.) Guntheroth WG, Spiers PS: Sleeping prone and the risk of sudden infant death syndrome. JAMA 267:2359, 7992. (Salah satu studi epidemiologi paling awal yang berfokus
pada peran posisi tidur dalam slndrom kematian bayi mendadak.)
Hanel ML, Wevrick R: The role of genomic imprintrng rn human developmental disorders: lessons from PraderWilli syndrome. Clin Cenet 59:156,2001. (Pembahasan yang sangat baik tentang genomic imprinting.) Hsueh W, et al: Necrotizing enterocolitis of the newborn: pathogenic concepts in perspective. Pediatr Dev Pathol I:2,1998. (Ulasan mengenai mekanisme patogenik NEC, termasuk model hewan percobaan.)
jin
P,
Warren ST: Understanding the molecular basis of fragrle
X syndrome. Hr-rm Mol Genet 9:901, 2000. (Ringkasan yang sangat baik tentang fungsi protein FMR-1.) Johns DR: Mitochondrial DNA and disease. N Engl J Med 333:638, i995. (Ulasan yang sangat bark tentang peny;rkii yang clisebabkan oleh pewarisan DNA mitokonclna.)
ol morphologic ancl genetic examination of spontaneously aborted embr\.os.
Kalor-rsek D: Clinical significance
AmJ Reprod Immr-rnol 39:108, 1998. (Catatan vang sangat baik tentang pentingnya melakukan pemeriksa.rn pascamortem menyeluruh pada janin t,ang mengalam j abortus.)
Kolodny EH: Niemann-Pick drsease. CrLrr Opin l-lematol 7:48,2000. (Ulasan vang singkat, tetapi padat tentang berbagai bentuk dari penyakit yang jarang ini.)
Mahuran DJ: Biochemical consequences of mlltations causing the CM, gangliosidoses. Biochem Biophys Acta 1455:105, 1999. (Ulasan terinci tentang biokimia garngliosidosis GM2-hanya bagi yang benar-benar belminat!) Pyeritz RE: The Marfan syndrome. Ann Rev Med 51:481, 2001. (Pembahasan yang sangat baik tentang penyebab dan gambaran kiinis oleh seorang pakar.) Ranke MB, Saenger P: Turner syndrome. Lancet 358:309, 2001. (Ulasan mengenai dasar dan gambaran klinis
sindrom Turner.) much of a good thing: mechanisms of gene action in Down syndrome. Trends Cenet l7:83, 2001. (Daftar gen yang mungkin berperan pada sindrom Down dan upaya untuk mengaitkan fenotipe dengan perubahan genotipe.)
Reeves RH, et a1: Too
Rogers BB: Parvovirus 819: twenty-five years in perspective. Pediatr Dev Pathol 2:296, 1999. (Ulasan lengkap tentang epidemiologi, perjalanan klinis, dan konsekuensi
perinatal infeksi parvovirus B19.) Scambler PJ:The22qll deletion syndromes. Hr-rm Mol Genet
9:2427,2000. (Hal terbaru tentang gambaran klinis dan
molekular dari sindrom ini.) Schork NJ, Chakravarti A: A nonmathematical overt'ier,r'of modern gene mapping techniques applied to human diseases. In Mockrin S (ed): Molecular Genetics and Gene Therapy of Cardiovascular Disease. New York, Dekker, 1996,p 79. (Ulasan nonteknis tentang analisis keterkaitan
dan metode terkait.) Schork NJ, et al: Single nucleotide polymorphrsms and the future of genetic epidemiology. Clin Genet 58:250,2000. (Ulasan mengenai makna dan kemungkinan penggunaan SNPs.)
Sheppard DN, Ostegaard LS: Understanding how cystic fibrosis mutations cause a loss of Cl- channel function"
Mo1 Med Today 2:290, 1996. (Penjelasan tentang mekanisme molekular yang mendasari fibrosis kistik.) Shimada H, et al: Terminology and morpholog;ic criteria oi neuroblastic tumors. Cancer 86319, 1999. (lnformasi
296
T BAB 7
PENYAKIT GENETIK DAN ANAK
telbaru tentang kriteria diagnostik konsensus dan klasifikasi neuroblastoma serta tumor neuroblastik lainnya.)
Smyth CM, Bremmer WJ: Klinefelter syndrome. Arch Intern Med 158:1309, 1998. (Pembahasan yang sangat baik tentang gambaran klinis.) Usdin K, Grabczyk F: DNA repeat expansions and human disease. Cel1 Mol Life Sci 57:91'4,2000. (Ulasan terinci mengenai berbagai gangguan pengulangan trinukleotida yang saat ini diketahui.)
Wolfsdorf ]I, et al: Glycogen storage diseases. Endocrinol Metab Clin North Am 28:801, 1999. (Pembahasan mendalam tentang penyakit penimbunan glikogen.) Worlitzsch D, et al: Effects of reduced mucus oxygen concentrations in airway Pseudomonas infections of cystic fibrosis patients. J Clin Invest1.09:317,2002. (Makalah ini menyajikan pemahaman baru mengenai patogenesis
infeksi Pseudomonas pada CF.)
Penyakit Lingkungan
T
I I
POLUSI LINGKUNGAN
Polusi Udara Polusi Udara Luar-Ruang Pol usi U da ra Dala m- Rua n g Pajanan lndustri Pneumokomosrs *
Pneumokoniosis Pekerja Batu Bara Silikosis
Asbestosis dan Penyakit TerkaitAsbestosis Beriliosis ASAP TEMBAKAU CEDERA AKIBAT BAHAN KIMIA Cedera oleh Agen Terapeutik (Efek Samping Obat) Estrogen Eksogen dan Kontrasepsi Oral Asetaminofen Asp i rin (A sa m A set ilsa I isilat ) Cedera oleh Zat Toksik Nonterapeutik Timbal Karbon Monoksida Alkohol dan Penyalahgunaan Obat
Istiiah penyakit lingkungnn yang digunakan di sini mengacu pada lesi dan penyakit yang disebabkan oleh cedera kimiawi atau fisik, termasuk yang ditemukan di tempat kerja, serta penyakit yang disebabkan oleh nutrisi/gizi. Penyakit lingkungan ternyata cukup
CEDERA AKIBAT AGEN FISIK
Trauma Mekanis Cedera Termal Luka Bakar Termal Hipertermia Hipotermia CEDERA LISTRIK CEDERA AKIBAT RADIASI PENGION PENYAKIT GIZI
Malnutrisi Energi-Protein Anoreksia Nervosa dan Bulimia Def isiensi Vitamin Vitamin A Vitamin D Vitamin C (Asam Askorbat) Obesitas Diet dan Penyakit Sistemik Diet dan Kanker
sering ditemukan. Meskipun belum ada data mengenai berapa banyak orang yang terpengaruh oleh segala jenis bahaya lingkr"rngan, terdapat perkiraan tentang cedera dan kematian yang berkaitan dengan peke{aan.
International Labor Organization memperkirakan
*Bagian mengenai Pneumokoniosis direvisi oleh Anirban Maitra, MD
297
298
T
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN
bahwa cedera dan penyakit yang disebabkan oleh pekerjaan menyebabkan kematian 1,1 jr-rta orang per tahun di seiuruh dunia-lebih banyak dibandingkan dengan yang disebabkan oleh kombinasi kecelakaan dan perang (500.000). Sebagian besar masalah akibat pekerjaan ini lebih disebabkan oleh penyakit daripada
kecelakaan. Berapa pun jumiah pastinya, jelaslah bahwa penyakit lingkungan (termasuk gizi) menimbulkan beban keuangan yang besar serta menyebabkan kecaca tan dan penderitaan. Empat instansi di Amerika Serikat bertrlgas meng-
awasi dan mengatur bahaya yang berasal dari lingkr-rngan:
t I r !
Environrnental Protection Agencv Food and Drug Administration Occupational Safety and Health Administration Consumer Products Safety Commission Badan-badan ini berr-rpaya menetapkan batas-batas
kadar pajanan terhadap zat/bahaya lingkungan tertentu yang masih dapat diterima (misal, kadar maksimum karbon monoksida di udara yang tidak berbahaya atau tingkat radiasi yang masih " arnan"). Akan tetapi sejumlah faktor (misal, interaksi kompleks berbagai polutan yang memiliki efek multrplikatif; usia; dan tingkat aktivitas fisik) menyebabkan sensitivitas individual sangat bervariasi sehingga manfaat konsep "kadar aman" menjadi terbatas. Dengan uraian singkat tentang sifat dan besarnya masalah, kita kini dapat membahas sebagian dari bahaya yang lebih penting.
POLUSI LINGKUNGAN
Polusi Udara Walatrpun sangat berharga-lenrtama bagi mereka yang kekurangan-udara sering penuh (kadangkadarrg dipenuhi) oleh beragam zat vang berpotensi menyebabkan per-iyakit. Mikroorganisme yang disebarkan lewat udara dan mencemari makanan dan minnman telah lama menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas, terntama di negara dr.rnia ketiga. Yang lebih Iuas tersebar adalah polutan kimiar,t,i dan vang berbentr,rk partikel di udara, terutama di negara industri.
Pertama-tama kita membahas berbagai bahaya yang
terdapat di udara luar-rtrang, kemudian di tidara dalam-ruang.
POLUSI UDARA LUAR-RUANG Udara lingkungan di negara indr-rstri tercemar oleh campLrran gas dan partikel polutan, terutama di kota dan sekitar daerah industri berat dibandingkan dengan di daerah yang belr-rm berkembang, yang penduduknya sedikit dan alamnva relatif belum tercemar. Di Amerika Serikat, Environmental Protection Agency (EPA) memantau dan menetapkan batas-batas atas yang masih diterima untuk enam polutan. Tabel B-1 mencantllmkan
polutan tersebut, bersama dengan asal dan kelainan yang mungkin ditimbulkannya. Secara kolektif, zat-z.at
Tabel 8-1. POLUTAN UDARA LUAR-RUANG UTAMA Asal
Akibat
Ozon (O.)
lnteraksi oksigen dengan berbagai polutan, misalnya oksida nitrogen, sulfur, dan hidrokarbon
Nitrogen dioksida
Pembakaran bahan bakarfosil, seperti batu bara, bensin, dan kayu
Sulfur dioksrda
Pembakaran bahan bakar fosil, seperti batu bara, bensin, dan kayu
Karbon monoksida
Pembakaran bensin, minyak, kayu, dan gas alam yang tidak sempurna
Sangat reaktif dan mengoksidasi lemak polyunsaturatedyang menjadi iritan dan memicu pengeluaran mediator peradangan yang mengenai semua saluran napas hingga ke taut bronkoalveolus Larut dalam sekresijalan napas untuk membentuk asam nitrat dan nitrit, yang mengiritasi dan merusak lapisan saluran napas Menghasilkan asam sulfur, bisulfit, dan sulfit, yang mengiritasi dan merusak lapisan saluran napas; bersama-sama dengan asam nitrat, menyebabkan hujan asam Berikatan dengan hemoglobin untuk menggeser
llmbal Partikel
Dibahas di bagian selanjutnya Beragam polutan berbutir halus (sehingga menyebar melalui udara)yang berkisar dari debu gips yang tidak berbahaya sampaidebu
asbestos yang sangat berbahaya (dibahas kemudian bersama pneumokoniosis) Mungkin mencakup timbal, abu, residu hidrokarbon (sebagian mungkin karsinogenik), serta zat buangan/sisa industri dan nuklir
oksihemoglobin sehingga menyebabkan asfiksia sistemik (lihat selanjutnya)
Penyebab utama kabut asap (smog) dan penyakit pernapasan; lihat Pneumokoniosis
BAB
ini me'rlbentuk
kabr-rt asap (srirog) kardang-kadar-rg menyesakkan kota besar, sepcrti London, Los Angeles, Houston, dar-r Mexico Cit1r. Selain ittt, ltdara di sekitar karvasan industri dapat mengalami pencemaran lokal akibat segala macam zat buangan/sisa indr,rstri, seperti hid rokarbon polisiklik (berpotensi menjadi karsinogen)
dan isosianat logam yang dibebaskan ke udara oleh ledakan industri di Bhopal, lndia, dan oleh poh-rtan tak-disengaja, seperbi debu vulkanik yang disemburkan ke atmosfer oleh letusan Gunr"rng Saint FIelens.
Beberapa hal perlu mer-rdapat penekanan:
I
r
Ozon rnr"rngkin mernpakan pol"rtan r"tdara ,vang paling sr.rlit diatasi. Kadar di beberapa kota sering melebihi batas atas EPA. Toksisitasnya sebagian berkaitan dengan kemampnannva memberrtrrk radik;rl bebas, yang pada gilirannya menceder;-ri lapisan salnran napas disertai pelepasan mediator' peradangan. Setelah terp;ijan, orang sehat akan mengalami gejala pemapasan ringarn (penumnan ftrngsi parr-r dan nyeri), tet;rpi zal" ini terr,rtama ber-
299
menE!€i;rnggu fur.rgsi paru apabrla be.rkcln'rbinasi den gan parti ke I poir.rtan. Ka ren a polr-r tarr jararr g
cl
i-
temukan tersendrri, kon-rbinasi vang terbentuk benar-benar rnerupakan'ramlran ;,rrrrpuh'. Paru merr-rpakan organ yang paling banvak terkerra (Tabel 8-2) rvalaupr.rn polutan ndara dapat rnengen.r i
banyak sistem organ (misal, timbal yang diserap meialui parll rnemengaruhi otak, sllmsum tr"rlarrg, dan organ lain). Kecr-rali untuk pnenmokoniosis dan beberapa aspek mengenai merokok, penvarkit parlr yang disebabkan oleh polutan dibahas pada Bab 13.
POLUSI UDARA DALAM-RUANG Seiring dengan senrakin "tertutlrprrt,.i" rlrnrah kita dari lingkung;rn nraka potensi teqadinya polr.rsi udara clalam-rlran g r-n eningkat. Pollr tan te rse ri n g ad al ah asap ternbakau (dlbicarak;rn secara terpisal-r kcmlrdiarr), tetapi terdapat zal penyebab lain seperti tercanturn pada Tabel 8-3. Sebagiar-r, seperti karbon rr"ronoksirja
bahal'a bagi pengidap asma atan emsifema. Partikel lrdara yang menjadibahaya terbesar adalah partikel dengan diameter kurang dari 10 pm, apa pr-rn komposisinya. Partikel yang lebil-L besar disaring di lubang hidung atatt tertangkap dan dievaknasi oleh "eskalator" rnr.rkosilia. Parlikcl yang lebih hillus tetap di aliran r.rdara hingga nrencapai rongga trclara yang rcntan, tempat p;rrtikel tersebut clifagositosis oleh makroferg clan neutrofil vang
dan nltrogen diok-sida, disirrggLrng secara sepintas sebagai polr-rtan luar-ruarrg; asbcs ad;rlah polutan utamn darr akan dibahas tersendiri (hlm. 305). Di sini akan
an melepaska rr berba gai mcdia tor (mis.rin va
polisiklik karsinogenik vang jauh lcLriir berbahaya.
protein peradangan makrofag 1a [MlP-1a] dan endotelirr 1). Mediator ini memicu reaksi peradangan saluran napas. Partikcl halus inilah
Ilndon, snaln gars radioaktif 'vang berasal dari LrnniLrnt,
kem
r
8 PENYAKIT LINGI
u cl
i
disajikan beberapa komentar tentang poltrtan yang tersisa. Asnp knt1u, nrengandung berbagai oksida r-ritrogen dan p;rrtikel karbon, rnurrgkin hanva merup;rkarr iritan udarar, teterpi asap ini juga nremtrc-lahkatr terj;rclinva infeksi parlr dan mr-rngkirr menganclung hidrokarbon
banvak terdapat dalam tanah. Radorr ciengan kadar
yang juga berperan penting rnembentr-rk kabtrt ase,rp. Walar.rptin poh-rtan secara tersendiri mampu meng-
ganggu fungsi paru, kombinasi polutan memiliki efek yang lebih kuat. Sebagai contoh, ozon kadar rendah mungkin dapat ditoleransi, tetapi akan
TabelS-2. POLACEDERA PARU YANG DISEBABKAN
TabelS-3. EFEK POLUTAN UDARA DALAM-RUANG TERHADAP KESEHATAN
Berisiko
Polutan
Populasi
Karbon monoksida Nitrogen dioksida
Dewasa dan anak Anak
Asap kayu
Anak
Formaldehida
Dewasa dan anak
Radon
Serat asbestos
Dewasa dan anak Pekerja perawatan dan abetement
Serat mineral
Pekerja bangunan
Keracunan akut Peningkatan infeksi pernapasan Peningkatan infeksi pernapasan lritasi mata dan hidung, asma Kanker paru Kanker paru, Mesotelioma lritasi kulit dan
Dewasa dan anak
Rinitis alergi,
OLEH POLUSI UDARA
Respons Paru Peradangan akut atau kronis (misal, bronkitis kronis) Emfsema Asma Pneumonitis hipersensitivitas Pneumokoniosis
Mekanisme Patogenik Cedera sel langsung Peningkatan proteolisis Efek alergi atau iritan Cedera imunologis Reaksi fibrotik yang disebabkan oleh sitokin yang dilepaskan dari makrofag dan leukosit lain
Neoplasia
Efek mutagenik dan promosi
manufaktur Bioaerosol
Efek
saluran napas asma
Data dari Lambert WE, Sanret JM: lndoor air pollution. ln Harber P, et al. (eds): Occupational and Environmental Respiratory Disease. St. Louis, Mosby-Year Book, 1 996, p 784; dan Menzies D, Bourbeau J: Building-related illnesses. N EnglJ Med 337:1524,1997.
3OO
T BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN
Tabe| 8-4. PENYAKIT MANUSIAYANG BERKAITAN DENGAN PAJANAN DITEMPAT KERJA Organ/Sistem
Efek
Zat Toksik
Sistem kardiovaskular Sistem pernapasan
Penyakit jantung Kanker hidung Kanker paru
Karbon monoksida, timbal, pelarut, kobalt, kadmium lsopropil alkohol, debu kayu Radon, as bestos, si li ka, bis( klorometll )eter, ni kel, arsen, kromium, gas mustard Debu padi-padian, debu batu bara, kadmium Berilium, isosianat Amonia, oksida sulfur, formaldehida Silika, asbestos, kobalt Pelarut, akrilamid, metil klorida, air raksa, timbal, arsen, DDT Klordan, toluena, akrilamid, air raksa Alkohol, keton, aldehida, pelarut Radiasi ultraviolet Air raksa, timbal, eterglikol, pelarut Naft ilamin, 4-aminobifenil, benzidin, prod uk karet
Penyakit paru obstruktif kronis Hipersensitivitas lritasi Fibrosis Sistem saraf
Sistem kemih
Sistem reproduksi
Neuropati perifer Langkah ataksik Depresl sistem saraf pusat Katarak Tokslsitas Kanker kandung kemih lnferlilitas lelaki lnfedilitas perempuan
Teratogenesis Sistem hematopoietik Kulit
Saluran cerna
Leukemia Folikulitis dan dermatosis akneiformis Kanker Angiosarkoma hati
Timbal, plasticizer flala| Kadmium,tlmbal
Air raksa, bifenil poliklorin Benzena, radon, uranium Bifenil poliklorin, dioksin, herbisida Radiasi ultraviolet Klorida vinil
Diadaptasi dari Leigh JP, et al: Occupational injury and illness in the United States. Estimates of costs, morbidity, and mortality. Arch lntern Med '157:1557;1997; Mitchell FL: Hazardous waste. ln Rom WN (ed): Environmental and Occupational Medicine, 2',d ed. Boston, Lit|e, Brown, 1992, p 1275; dan Levi PE: Classes of toxic chemicals. ln Hodgson E, Levi PE (eds):ATextbook of Modern Toxicology. Stamford,
CT,Appleton & Lange, 1997,p229"
sangat rendah terdapat di rumah-rumah, terutama yang berada dekat dengan reaktor nuklir dan tempat
pembuangan zat sisa. Pajanan ke radon, bahkan dengan kadar rendah, diperkirakan dapat menyebabkan kanker paru. Bionerosol mungkin terdiri atas mikroba yang dapat menyebabkan infeksi seperti penyakit legionnaire, pneumonia virus, dan clmmln cold sefta alergen yang kurang berbahaya, tetapi tetap mengganggu yang berasal dari serpihan kulit hewan, kutu debu rumah, dan jamur dan kapang penyebab rinitis, iritasi mata, dan bahkan asma. Di sini, kita mungkin dapat menyinggtmg apa yang disebut sebagai sickbuilding syndrln'Le. Sindrom ini masih merupakan
masalah yang masih belum dipahami dengan penyebab yang belum diketahui dan mungkin disebabkan oleh salah satu dari polutan dalam-ruang yang telah disebutkan atau mungkin sekadar reaksi terhadap ventilasi yang kurang baik.
Pajanan Industri Pajanan industri sama beragamnya seperti industri ibu sendiri. Spektrum penyakit dapat dilihat pada Tabel 8-4. Seperti dapat dilihat, penyakit tersebut berkisar dari
sekadar iritasi mukosa saluran napas akibat uap formaldehida atau amonia; sampai kanker paru akibat
pajanan ke asbes, uap nikel, arsen, atau kromium;
sampai leukemia setelah pajanan berkepanjangan ke benzena atau uranium. Beberapa kategori polutan industri layak dibahas. Senynr.uo organik digunakan secara luas dalam jumlah besar di seluruh dunia. Beberapa, seperti kloroform dan karbon tetraklorida, ditemukan dalam zat pembersih lemak dan obat dry clenning sertapembersilr cat. Pajanan akr.rt ke uap dengan kadar tinggi dapat menyebabkan pusing dan kebingungan, yang menyebabkan depresi sistem saraf prlsat, bahkan koma. Kadar yang lebih rendah menimbulkan toksisitas pada hati dan ginjal. Hidrokarbon polisiklik mungkin berasal dari pembakaran bahan bakar fosil, terutama pembakaran suhu-tinggi batu bara dan gas pada pengecoran baja. Seperti dinyatakan dalam pembahasan neoplasia (Bab 6), hidrokarbon polisiklik merupakan salah
satu karsinogen paling poten dan diperkirakan berperan menyebabkan kanker pam dan kandung kemih yangberkaitan dengan indr-rstri. Senyawa organik lain digunakan secara luas pada prodr-rksi plastik. Dahulu,
pajanan ke monomer vinil klorida yang digunakan dalam pembuatan resin polivinil dibLrktikan menyebabkan angiosarkoma hati. Pekerja industri karet yang menggrmakan 1,3-butadiena dapat terkena leukemia, dan daf tar'kemalangan' ini masih d apat diperpanj ar g. Lognm adalah bentuk lain bahaya akibat keqa. Keracunan timbai tidak terbatas pada pekerja di industri tertentu; timbal dapat merupakan zat yang berbahaya
BAB 8 PENYAKIT LINGKUNGAN T
301
Tabel 8-5. LOGAM TOKSIK DAN KARSINOGENIK Logam
Penyakit
Pekerjaan
Tlmbal
Toksisitas ginjal
Pekerja amunisi dan aki, pekerja pengecoran, tukang cat semprot, mekanik radiator
Anemia, kolik
Neuropati perifer lnsomnia, rasa lelah Defisit kognitif Air raksa
Toksisitas ginjal
Pekerja industri alkali-klori n
Tremorotot, demensia Cerebral palsy
tGdmium
Retardasi mental Kanker kulit, paru, hati lritasi paru akut Hipersensitivitas paru kronis ?Kanker paru Fibrosis paru Asma Toksisitas ginjal
Kromium Nikel
?Kanker prostat Kanker paru dan rongga Kanker paru dan sinus
Arsen Benlium
Kobalt dan karbida tungsten
hidung
hldung
Pekerja tambang, peleburan, pekerja penyulingan minyak, petani Pekerja penyulingan berilium, pekerja industri pesawat, pekerja kenamik
Pembuat perkakas, tukang gerinda, dan penggosok intan Pekerja aki, pekerja peleburan logam, tukang las, tukang solder
Tukang cat, pekerja peleburan logam, pekerja industri baja Pekerja peleburan logam, pekerja industri baja, pekerja penyepuhan
Diadaptasi dari Levi PE: Classes of toxic chemicals. ln: Hodgson E, Levi PE (eds): ATextbook of Modern Toxicology. Stamford, CT. Appleton & Lange, 1997, p 229; dan Sprince NL: Hard metal disease. ln Rom WN (ed): Environmental and Occupational Medicine, 2nd ed. Boston, Little, Brown, 1992,p791 .
di lingkungan domestik atau rumah tangga seperti akan dibahas kemudian. Apabila diuapkan, seperti yang terjadi pada industri pertambangan dan peleburan, arsen, kromium, dan nikel dapat menyebabkan kanker paru. Pajanan ke logam lainnya dicantumkan pada Tabel S-5.
Kategori penting lain penyakit akibat kerja adalah pneumokoniosis, yang dibicarakan berikut ini.
PNEUMOKONIOSIS Pneumokoniosls adalah istilah yang semula diguna-
kan untuk menjelaskan reaksi paru nonneoplastik terhadap inhalasi debu mineral. Istilah ini telah diperluas
artinya untuk mencakup penyakit yang dipicu oleh partikel organik atau inorganik, dan sebagian pakar juga menganggap penyakit paru nonneoplastik yang dipicu oleh uap atau asap kimia sebagai pneumokoniosis. Pneumokoniosis debu mineral-empat yang tersering disebabkan oleh pajanan ke debu batu bara, silika, asbes, danberilium-hampir selalu terjadi akibat pajanan di tempat kerja. Namun, peningkatan risiko kanker akibat pajanan asbes meluas ke anggota keluarga dari pekerja asbes dan orang lain yang terpajan asbes di luar lingkungan kerja. Tabel8-6 menunjukkan kondisi patologik yangberkaitan dengan tiaptiap debu
mineral dan industri utama yang pajanan debunya tersebut dapat menyebabkan penyakit.
Patogenesis. Reaksi paru terhadap debu mineral bergantung pada banyak faktor, termasuk ukuran, bentuk, kelarutan, dan reaktivitas partikel. Sebagai contoh, partikel yang lebih besar dari 5 sampai 10 pm kecil kemungkinannya mencapai saluran napas distal, sedangkan partikel yang lebih kecil daripada 0,5 pm cenderung berperilaku seperti gas dan keluar masuk alveolus, sering tanpa mengendap atau menyebabkan cedera. Partikel berukuran antara 1 sampai 5 pm paling berbahaya karena menumpuk percabangan saluran napas distal. Debu batu bara relatif inert, dan diperlukan pengendapan dalam jumlahbesar di paru sebelum timbul gejala klinis. Silika, asbestos, dan berilium lebih reaktif daripada debu babLr bara, menyebabkan reaksi fibrotik pada konsentrasi yang lebih rendah. Konsep dasar terjadinya lesi pada semua pneumokoniosis diperlihatkan pada Gambar 8-1. Sebagianbesar debu yang terhirup ditangkap oleh lapisan mukus dan cepat dikeluarkan dari paru oleh gerakan silia. Namun, beberapa partikel tersebut menumbuk percabangan duktus alveolaris, tempat
berkumpulnya makrofag yang mengendositosis partikel tersebut. Partikel yang lebih reaktif memicu makrofag untuk mengeluarkan sejumlah produk yang toksik bagi paru, memperantarai respons peradangan serta memulai proliferasi fibroblas dan pengendapan kolagen. Makrofag alueolus paru merupaknn elemenkunci s
elulnr
p ad
a ini sia si d sn kel an j u t an
ced
er a dan
f ib r
o s
is
p
ar u.
Mediator penting yang dikeluarkan oleh makrofag ke
302
T
BA.B
A PENYAKIT LINGKUNGAN
\'
-\o*it Makrofag alveolus
FAKTOR PROINFLAMASI
FAKTOR FIBROGENIK TNF, PDGF, IGF-1, Fibronektin
LTB4, tL-8, lL-6, TNF, MIP-1cr
FAKTOR TOKSIK
I I
Protease, radikal bebas
v
+
'#' i .r:..;F t...., -* Rekrutmen fibroblas dan pembentukan kolagen
f
--'-/'
_/
Cedera paru
----------*[rre-"*-E
O,
ffiW
Rekrutmen dan pengaktivan sel radang
Garnbar 8-1 Patogenesis pneumokoniosis. Partikel yang terhirup biasanya menumbuk percabangan bronkiolus respiratorik terminal, tempat partikel tersebut ditelan oleh makrofag alveolus, yang kemudian terangsang untuk mengeluarkan ('1 ) berbagai faktor fibrogenik yang menarik fibroblas dan memicu pembentukan kolagen, (2)faktortoksik yang secara langsung menyebabkan cedera paru, dan (3) faktor proinflamasi yang merekrut sel radang Iain. IGF-1 , insulinlike growth factor 7 (faktor pertumbuhan mirip-insulin 1 ); lL, rnterleukin; LTB,, leukotrien Bo; MIP-1c, macrophage inflammatory proletn 7o (protein inflamasi makrofag 1a); PDGF, p/atelet-derived growth factor(faktor perlumbuhan yang berasal dari trombosit); TNF. lumornecrosisfactor (faktor nekrosis tumor).
dalam milieu lokal mencakup (1) rndikol &ebns: spesies oksigen reaktif dan nitrogen reaktif yang menyebabkan peroksidasi lemak dan kerusakan jaringan; (2) fnktor lcc
mot
crkt ilc:
I
er-rkotrien Br (LTB4), interleukin-8 (IL-8),
lL-
6, dan faktor nekrosis tumor (TNF), yang rnerekrnt dan
mengaktifkan sel radang, yang pada gilirannya mengeiuarkan oksidan dan protease penisak; dan (3) sitokirt fibro genik: IL-\, TN F, fibronektin, pl atel et -d eriae d gr oru th fa c t o r (PDGF), dan in su I i n-I ike gr ozu th fn ct o r 1 (IGF 1), yang merekrut fibroblas. Sebagian partikel yang terhirup dapat mencapai saluran limfe melalui drainase langsung atan di dalam makrofag kembara sehingga memicu respons imun terhadap komponen partikel dan/atau protein diri, yang mengalami modifikasi oleh partikel. Hal ini kemudian menyebabkan pengr-ratan
dan perlr"rasan reaksi lokal. Asop tembttkru memperpnroh cfek semun debu minernl ynng tc.rhirup, terutama debu asbes dibandingkan dengan partikel lain.
Pneumokoniosis Pekerja Batu Bara Sejtrmlah rrovel Inggris, termaslrk Sons nnd Loue rs karangan D. H. Lawrence, dengan tajam mengur;-rikan tragedi para btrruh tambangbatu berra pada arval abad ke-20 yang bekerja keras seumnr hidr,rp di bawal-r tanalr, hanya trntnk mati akibat " ltlnch lung" yang diperparah oleh tuberkulosis. Pengurangan debr-r di tambang batn bara telah secara drastis mennrunkan insidensi penyakit akibat debu batu bara. Spektrum kelainan parr,r
pada pekerja batu bara sangat lebar, berkisar dari antrnkosis asiniomatik; pada keadaan tersebut terjadi penimbunan pigmen tanpa reaksi selular yang jelas, sampai pnetLntokoniosis pekerjn bntu bnrn (sintpla t:onl uorkers' pnewnocottiosls-, CWP) sederhana,/simpel; terjadi akumulasi makrofag dengan sedikit aiar-r tarnpa disftrngsi parn, dan CWP komplikntn atav progressif tnnssiue fibrosis (PMF), dan terjadi fibrosis luas serta gangglran fungsi parr-r (lihal Tabel 8-6). Meskipurr
BAB Tabe|
8'6.
PENYAKIT PARU YANG DIPICU OLEH
DEBU MINERAL
Silika
Asbes
303
CWP sederhana ditandai dengan makula batu bara dan nodul batu bara yeng sedikit lebih besar. Makula batu bara terdiri atas makrofag yang dipenuhi oleh debu; nodul, selain itu juga berisi sejumlah kecil jaringan halus
Zat Debu batu
8 PENYAKIT LINGKUNGAN T
Penyakit
bara
Pajanan
Pneumokoniosis Tambang batu bara buruh tambang batu bara sederhana: makula dan nodul Pneumokonosis buruh tambang batu bara komplek PMF, sindrom Caplan Silikosis akut, silikosis Penyemprotan pasir kronis, PMF, untuk membersihkan sindrom Caplan tembok, pertambangan, pemotongan batu, pengecoran logam, keramik Asbestosis, sindrom Pertambangan, pengeCaplan, efusi pleura, boran, dan pembuatan plak atau fibrosls bijih besi serta logam; pemasangan dan difus pleura, mesopengeluaran insulasi telioma, karsinoma paru, laring, lambung,
serat kolagen. Walaupun lesi ini tersebar di seluruh paru, lobus atas dan zona atas lobus bawah lebih banyak terkena. Lesi ini terutama terletak di sekitar bronkiolus respiratorik, tempat awal akumulasi debu batu
bara. Kemudian, akan terjadi pelebaran alveolus di sekitarnya, suatu keadaan yang kadang-kadang disebut emfisema sentrilobulus (Bab 13). Emfisema yang secara fungsional signifikan lebih sering terjadi di lnggris dan Eropa, mungkin karena coal rank di Amerika Serikat lebih tinggi. Di Amerika Serikat, insiden emfisema berat di antara buruh tambang batu bara tidak lebih tinggi daripada populasi umum apabila merokok di-
seriakan dalam pertimbangan. GWP komplikata (PMF) terjadi pada CWP sederhana akibat menyatunya nodul batu bara dan umumnya
kolon Berilium
Beriliosis akut, granulomatosis berilium
lndustri pesawat udara dan energi nuklir
PMF, Progressif Massive Fibrosls
angka statistik bervariasi, tampaknya kurang dari 10% kasus CWP sederhanaberkernbang menjadi PMF. Perlu
dicatat bahwa PMF merupakan istilah generik yang berlaku untuk reaksi fibrosis konfluen di paru; reaksi ini dapat merupakan penyr-rlit salah satu dari keempat pneumokoniosis yang dibahas di sini. Walaupun batu bara terutama terdiri atas karbon, ebtr ba tr-r bara men gand u n g be ra gam t r n c e me t al, n'rir:leral anorganik, dan silika kristal. Rasio karbon terhadap d
mineral dan zat kimia pencenar
(" conl
rnnk") me-
ningkat dari batu bara bituminotts sampai antrasit; secara
Llmum, tambang antrasit dilaporkan lebih sering menyebabkan CWP.
MORFOLOGI Antrakosis paru merupakan lesi paru pada buruh tambang akibat batu bara yang paling ringan dan juga sering ditemukan pada penduduk perkotaan dan perokok. Pigmen karbon yang terhirup ditelan oleh alveolus atau makrofag interstisium, yang kemudian berkumpul di jaringan ikat sepanjang pembuluh limfatik,
Gaffixhan E-2
termasuk limfatik pleural, atau di jaringan limfoid
Fibrosis masif progresif yang terjadi pada seorang buruh tambang
sepanjang bronkus atau hilus paru. Pada autopsi, alur linier dan agregat pigmen antrakotik mudah ditemukan pada kelenjar getah bening dan menandai kelenjar getah bening paru.
batu bara dengan pneumokoniosis. Jaringan parut besar yang tampak menghitam terutama terletak di lobus atas. Perhatikan perluasan jaringan parut ke parenkim di sekitarnya dan retraksi pleura di dekatnya. (Sumbangan Dr. Werner Laquer, Dr. Jerome Kleinerman, dan National lnstitute of Occupational Safety and Health).
304
T
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN
memerlukan waktu bertahun-tahun untuk timbul. Penyakit ini ditandai dengan terbentuknya jaringan parut yang sangat gelap dengan ukuran garis tengah lebih dari 2 cm, kadang-kadang mencapai 10 cm (Gbr. 8-2), Secara makroskopis, lesi terdiri atas kolagen padat dan pigmen. Bagian tengah lesi sering mengalami nekrosis, mungkin akibat iskemia. Sindrom Caplan didefinisikan sebagai koeksistensi
artritis rematoid dengan suatu pneumokoniosis, sehingga terbentuk lesi nodular di paru secara cukup cepat.
Tidak terdapat bukti bahwa penambangan batu bara sendiri merupakan predisposisi artritis rematoid. Seperti
nodul rematoid (Bab 5), lesi nodular pada sindrom Caplan memperlihatkan nekrosis sentral dikelilingi oleh fibroblas berjajar, sel plasma, makrofag yang berisi debu batu bara, dan kolagen. Sindrom ini juga terjadi pada asbestosis dan silikosis.
Perjalanan Penyakit. CWP biasanya merupakan penyakit jinak yang tidak banyak memengaruhi fungsi paru. Bahkan, CWP komplikata bentuk ringan tidak menyebabkan kelainan fungsi paru. Namun, sebagian kecil kasus berkembang menjadi PMF sehingga terjadi disfungsi paru, hipertensi pulmonal, dan kor pulmonale. Perkembangan dari CWP menjadi PMF dilaporkan berkaitan dengan berbagai faktor, termasuk derajat pajanan debu batu bara dan beban debu total. Sayangnya, PMF memiliki kecenderungan untr-rk berkembang,
bahkan tanpa pajanan lebih lanjut. Tidak seperti silikosis (lihat selanjulnya), tidak terdapat bukti meyakinkan bahwa debu batu bara meningkatkan kerentanan terjangkit tuberkulosis. Demikian juga, apabila risiko terkait-rokok sr.rdah dimasukkan ke dalam pertimbangan, tidak ditemr-rkan peningkatan frekr"rensi karsinoma bronkogenik pada para buruh tambang batu bara, suatu gambaran yang membedakan CWP dari pajanan silika dan asbestos (lihat selanjutnya).
Sl/ikosis Silikosis disebabkan oleh inhalasi kristal silika, biasanya di tempat kerja. Pekerjaan yang tersering ber-
kaitan dengan silikosis adalah pertambangan, sandblasting, pengeboran, pembuatan terowongan, dan pemotongan batu. Sekitar 1500 kasus siiikosis didiagnosis setiap tahun di Amerika Serikat, dan jumiah yang jauh lebihbesar ditemukan di negara yang pembatasan pajanan ke silikanya kurang ketat. Silika terdapat dalam bentLrk kristal dan amorf, tetapibentuk kristal (tennasuk kwarsa, cristobslite, dan tridvmite) secara biologis jauh lebih toksik dan fibrogenik. Dari ketiganya, kwarsa
merupakan bentuk tersering yang menyebabkan silikosis. Setelah inhalasi, partikel kwarsa yang lebih kecil dari 5 pm dapat mencapai saluran napas terminal, dan yang ukurannya sekitar 1 pm akan tertahan dan menyebabkan fibrosis.
Berdasarkan intensitas pajanan ke silika dan per-
jalanan waktu muncrrlnya gejala, silikosis dapat diklasifikasikan menjadi beberapa bentuk yangberbeda:
Silikosis nkut. Hal ini ter;adr akibat pajanan ke kadar silika yang sangat tinggi dan muncul relatif cepat setelah pajanan lingkungan tersebut. Pasien sering datang dengan takipnea akut, batuk, sianosis, dan gagal napas. Pemeriksaan histologik potongan jaringan memperlihatkan peradangan interstisium dan akumulasi cairan berprotein yang kaya surfaktan di dalam nlang alveolus (oleh karena itu, penyakit ini jnga dikenal sebagai sililoproteinosis). Silikosis kronis (atau nodular). Hal ini teqadi akibat inhalasi silika kristal dalam waktu lama, disertai pembentukan nodul fibrotik khas silikosis (lihat selanjuhrya). Nodr"rl terutama terdapat di zona atas
paru dan di ruang subpleura serta secara radiologis tampak sebagai opasitas bundar yang berbatas cukup tegas. Masa laten untuk silikosis kronis berbanding terbalik dengan dosis pajanan dan biasanya cukup lama.
Silikosis komplikatn (atau konglomernt). Hal ini terjadi akibat perburukan silikosis kronis, disertai ekspansi dan menyatunya nodul silikotik serta destruksi parenkim parr"r (fibrosis masif progresif). Ukuran nodul silikotik pada penyakit komplikata biasanya lebih dari 2 cm. Penynkit pnru lninntla. Silikosis berkaitan dengan
peningkatan kerentanan terhadap tuberkulosis. Dipostulasikan bahwa silikosis menyebabkan penurunan imunitas selular, dan silika kristal mungkin menghambat makrofag paru mematikan mikobakteria yang sudah difagosit. Nodul pada silikotuberkulosis sering memperlihatkan zona perkijuan di tengah. Walaupun jarang, sindrom Caplan (lihat sebelumnya) juga dapat terjadi pada pasien dengan silikosis. Hubungan antara silika dan ksnker paru merLlpakan masalah yang masih diperdebatkan, tetapi pada tahun 1997, berdasarkan
bukti dari beberapa studi epidemiologik, International Agency for Research on Cancer (IARC) menyimpnlkan bahwa sil ik n kr is t al y nng b er a sal d ar i tempat kerja bersifat karsinogenik bagi manusin. Karsinogenesis yang dipicu oleh silika mungkin berkaitan dengan kemampuan bahan ini menghasilkan spesies oksigen reaktif dalam jaringan.
MORFOLOGI Nodul silikotik secara makroskopis pada tahap awalnya ditandai dengan nodul diskret, kecil, sulit diraba, pucat
sampai kehitaman (apabila juga terdapat debu batu bara) di bagian atas paru (Gbr. 8-3). Secara mikroskopis,
nodul silikotik memperlihatkan serat kolagen yang mengalami hialinisasi dan tersusun konsentrik mengelilingi bagian tengah yang amorf. Gambaran serat kolagen seperti "kumparan" ini cukup khas untuk silikosis (Gbr. 8-4). Pemeriksaan nodul dengan mikroskop polarisasi memperlihatkan partikel silika birefringent lemah, terutama di bagian tengah nodul. Seiring dengan
BAB
8 PENYAKIT LINGKUNGAN I
305
Perjalanan Penyakit. Silikosis kronis biasanya terdeteksi dengan radiografi toraks rutin yang dilakukan pada pekerja asimtomatik" Radiograf biasanya memperlihatkan nodularitas halus di bagian atas parlr, tetapi fungsi paru normal atau sedikit terpengaruh. Sebagian besar pasien tidak mengalami sesak napas
sampai perjalanan penyakit stadium lanlut, setelah munculnya PMF. Pada saat ini, penyakit mungkin sudah progresif, walaupun pasien tidak lagi terpajan silika. Banyak pasien dengan PMF mengalami hipertensi pulmonal dan kor pulmonale, akibat vasokonstriksi yang dipicu oieh hipoksia kronis dan destruksi parenkim. Penyakit tidak mematikan secara cepat, tetapi gangpran fungsi paru dapat sangat membatasi aktivitas.
Asbestosis dan Penyakit yang Disebabkan oleh Asbes Asbes adalah sekelompok silikat hidrat kristal Garnbar 8-3
Gbr 8-3
Silikosis tahap lanjut yang tampak pada potongan paru. Jaringan
parut menyebabkan lobus atas berkontraksi membentuk massa
gelap kecil (tanda panah). Perhatikan pleura yang menebal. (Sumbangan Dr. John Godleski, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
perkembangan penyakit, tiap-tiap nodul dapat menyatu
membentuk jaringan parut kolagenosa keras yang akhirnya berkembang menjadi PMF. Parenkim paru di antara nodul tersebut mungkin mengalami penekanan atau ekspansi berlebihan, dan mungkin terbentuk pola sarang lebah. Lesi fibrotik juga terbentuk di kelenjar getah bening hilus dan pleura. Kadang-kadang, terbentuk lembaran tipis kalsifikasi di kelenjar limfe yang
secara radiografis tampak sebagai kalsifikasi "cangkang telur" (misal, kalsium mengelilingi suatu zona yang tidak mengalami kalsifikasi).
dengan geometri fibrosa. Berdasarkan studi epidemiologik, pajanan asbes di tempat kerja dilaporkan me-
nyebabkan (1) fibrosis ir-rterstisium parenkim (asbestosls); (2) karsinoma bronkogenik; (3) eftrsi pleura; (4) plak
fibrosa lokal atau, walaupun jarang, fibrosis pleura difus; (5) mesotelioma peritonerlm dan pleura maligna; serta (6) mungkin karsinoma laring. Peningkatan insidensi kanker akibat asbes pada anggota keluarga pekerja asbes telah menyadarkan masyarakat akan
kemungkinan bahaya yang ditimbr"rlkan asbes di lingkungan. Sebagai contoh, asbes terdapat secara Inas pada insulasi dan dapat dideteksi di r"rdara dan air. Patogenesis. Konsentrasi, ukuran, bentuk, dan kelarutan berbagai bentuk asbes menentukan apakah akan timbul penyakit. Terdapat dua bentuk asbes yang
berbeda: serpentin (seratnya ikal dan lentur) dan amfibol (seratnya lurus, kaku, dan rapuh). Terdapat beberapa subtipe serat asbes ikal dan lurus. Chrystolite serpentin merupakan bentuk tersering asbes yang digunakan daiam industri. Berbagai bentuk amfibol dan serpentin perlu dibedakan, karena amfibol, walatlpun lebih jarang ditemukan, lebih patogenik daripada chrystolite serpentin, terutama dalam kaitannya d.engan induksi mesotelioma maligna. Memang, sebagian studi tentang mesotelioma memperlihatkan bahwa keterkaitan hampir selalu dengan pajanan ke amfibol. Lebih besamya patogenitas amfibol Iurus dan kaku tampaknya diseb,abkan oleh beberapa
faktor: Chrysotile serpentin, dengan struktr-rr ikal yang lebih
Garnhar S-1 Beberapa nodulsilikotik kolagenosa menyatu. (Sumbangan Dr. John Godleski, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
lentur, lebih besar kemungkinannya tersangkut di saluran napas bagian atas dan dikeluarkan oleh elevator mukosiliaris. Partikel yang terperangkap di paru secara bertahap lumer dari jaringan karena lebih larut daripada amfibol. Amfibol yang lurus dan kaku menata sendiri di dalam arus udara sehingga tersalur ke bagian paru
yang lebih dalam tempat partikel ini mungkin menembus sel epitel dan sampai ke interstisium.
306
T
BAB
8
PENYAKIT LINGKUNGAN
Meskipun terdapat perbedaan tersebr-rt, kedua bentuk asbes bersifat fibrogenik, dan pajanan yang semakin besar meningkatkan insidensi semtta penyakit akibat asbes, kecuali mesotelioma. Selain memicu reaksi selular dan fibrotik, asbes mungkin juga berfungsi sebagai inisiator dan promotor tumor. Sebagian efek
onkogenik asbes pada mesotelium diperantarai oleh radikal bebas reaktif yang dihasilkan oleh serat asbes, yang cenderllng menumpuk di paru distal dekat dengan lapisan mesotelium. Namnn, berbagai bahan kimia berpotensi toksik yang terserap ke dalam serat asbes jelas ikut berperan dalam patogenisitas serat. Sebagai contoh, odsorpsi knrsinogen di dslsm asnp rokok ke dalsm sernt nsbes mtLngkin
peiting
dctl(rm
terbenttknyn
sinergi ontara merokok dsn timbulnya k0rsinonrn bronkogenik pndn pekerjn nsbes. Asbestosis, seperti pneumokoniosis lainnya, menyebabkan fibrosis karena berinteraksi dengan makrofag paru. Namun, masih belum sepenuhnya dipahami mengapa sebagian debu anorganik, seperti silika, me-
nyebabkan fibrosis nodularis sementara yang 1ain, seperti asbes, menyebabkan fibrosis interstisium difus. Distribusi yang lebih diftrs mungkin berkaitan dengan kemampuan asbes secara konsisten mencapai alveoIus, kemampuan menembus sel epitel, atau keduanya.
fagosit. Badan asbes kadang-kadang ditemukan pada paru orang normal, tetapi konsentrasi biasanya jauh lebih rendah dan tanpa disertai fibrosis interstisium. Asbestosis berawal sebagai fibrosis di sekitar bronkiolus respiratorik dan duktus alveolaris yang me-
luas ke sakus alveolaris dan alveoli di sekitarnya. Kontraksi jaringan {ibrosa menyebabkan distorsi arsitektur yang normal sehingga terbentuk ruang udara besar yang dilapisi oleh dinding fibrosa tebal. Melalui proses ini, struktur bagian yang terkena menjadi seperti
sarang lebah. Berbeda dengan CWP dan silikosis. asbestosis berawal di lobus bawah dan subpleura, tetapi lobus tengah dan atas paru akhirnya juga terkena seiring dengan meluasnya fibrosis. Secara bersamaan,
pleura viseralis mengalami penebalan fibrosa dan kadang-kadang menyebabkan paru melekat ke dinding dada. Nodul parenkimatosa besar khas sindrom Caplan mungkin terjadi pada beberapa pasien yang juga mengidap artritis rematoid. Jaringan parut dapat menyebabkan arteri dan arteriol paru terperangkap dan menyempit sehingga terjadi hipertensi pulmonal dan kor pulmonale,
Plak pleura merupakan manifestasi tersering pajanan asbes dan merupakan suatu plak kolagen padat yang berbatas tegas (Gbr. 8-6) serta sering mengandung kalsium. Plak ini paling sering terbentuk di aspek anterior dan posterolateral pleura parietalis dan di atas kubah diafragma. Plak ini tidak mengandung badan asbes, dan jarang ditemukan pada orang yang
tidak memiliki riwayat atau bukti terpajan asbes.
MORFOLOGI Asbestosis ditandai dengan fibrosis interstisium paru difus. Perubahan ini tidak dapat dibedakan dengan yang
terjadi pada fibrosis interstisium difus oleh sebab lain (misal, fibrosis paru idiopatik, Bab 13), kecuali oleh adanya badan asbes yang tampak sebagai batang berbulir atau fusiformis cokelat keemasan dengan bagian tengah translusen. Batang-batang ini terdiri atas serat asbes yang dilapisi oleh bahan berprotein yang mengandung besi (Gbr. 8-5). Badan asbes tampaknya terbentuk saat makrofag berupaya mem-
Walaupun jarang, pajanan asbes dapat memicu efusi pleura, yang biasanya serosa, tetapi kadang-kadang dapat berdarah. Walaupun jarang, dapat terjadi fibrosis pleura viseralis difus dan, pada kasus stadium lanjut, menyebabkan paru melekat ke dinding rongga dada.
fagositosis serat asbes; besi mungkin berasal dari feritin
Gambar 8-6 Gasrrbar E-5 Badan asbes dengan pembesaran kuat; tampak gambaran manikmanik dan ujung membulat yang khas (tanda panah).
Asbestosis. Pleura visera yang sangat menebal menutupi permukaan lateral dan diafragmatik paru. Perhatikan juga fibrosis interstisium yang parah dan mengenai lobus bawah paru secara difus.
BAB A PENYAKIT LINGKUNGAN
T
307
Pekerjn yang terpnjnn nsbes dnpnt mengalami knrsinoms bronkogenik dan mesotelioma mnligna. Risiko karsinoma bronkogenik meningkat sekitar lima kali lipat bagi pekerja asbes; risiko relatif untuk meso-
badan menunrn, dan artralgia. Sebagian kasus menjadi
telioma, yang biasanya merupakan tumor yang sangat jarang (2 hingga 17 kasus per l juLa orang), meningkat lebih dari 1000 kali lipat. Pajanan asbes dilaporkan dapat menyebabkan mesotelioma pleura dan peritonenm. Merokok secara bersamaan akan sangat meningkatkan
stabil, yang lain mengalami remisi dan kekambuhan, sementara yang lain lagi berkembang menjadi gagal paru. Bukti epidemiologik menurnjukkan adanya keterkaitan pajanan berilium berlebihan dgngan peningkatan insiden kanker.
Beriliosis kronis mungkin belum menimbulkan gejala klinis sampai setelah pajanan bertahun-tahun,
pasien kemudian mengalami dispnea, batr:k, berat
risiko karsinoma bronkogenik, tetapi tidak untuk mesotelioma. Tumor akibat asbes ini secara morfologis tidak dapat dibedakan dengan kanker yang disebabkan oleh penyebab lain dan dijelaskan pada Bab 13.
ASAP TEMBAKAU
Perjalanan Penvakit. Temuan klinis pada asbestosis tidak dapat dibedakan dengan yang ditemukan
pada penyakit paru interstisialis difus larnnya (Bab 13). Biasanya timbul dispnea progresif 10 sampai 20 tahun setelah terpajan. Dispnea biasanya disertai batuk berdahak. Penyakit tetap statis atau berkembang
sehingga menyebabkan gagal jantung kongestif, kor pulmonale (Bab 11), dan kematian. Timbulnya sindrom Caplan mungkin mempercepat peryaianan penyakit. Plak pleura biasanya asimtomatik dan terdeteksi pada radiograf sebagai densitas sirkumskripta. Kanker paru
atau pleura yang disebabkan oleh pajanan asbestos memiliki prognosis buruk.
Beriliosis Pajanan berlebihan terhadap debu atau r,rap berilium metalik atau oksidanya, camplrran logam, ataLl garamnya dapat menyebabkan pneumonitis akut; pajanan dosis rendah jangka panjang dapat menyebab-
kan timbr.rlnya lesi granulomatosa parlr dan sistemik yang sangat mirip dengan sarkoidosis (Bab 13). Pembatasan pajanan berilium ke pekeqa telah menghilangkan beriliosis akut dan menurunkan insiden penyakit
kronis dengan mencolok. Saat ini, yang berisiko tertinggi mengalami pajanan adalah pekeqa industri pesawat udara dan nuklir yang bekerja dengan camprlran logam berilium. Beriliosis kronis disebabkan oleh indr"rksi imunitas dimediasi sel-T pada orang yang rentan secara genetis. Memang, telah dibuktikan adanya keterkaitan dengan alel spesifik pada gen kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) tipe II. Tampaknya berilium bekeqa sebagai hapten yang berikatan dengan protein dan menyebabkan protein menjadi imunogenik bagi sel T helper CD4+. Timbul hipersensitivitas tipe lambat yan g
menyebabkan terbentuknya granuloma-granuloma nonperkijuan di paru dan kelenjar getah bening hilus atau, yang lebih jarang, di limpa, hati, ginjal, adrenal, dan kelenjar getah bening di h-rar paru. Selain itu, berilium itu sendiri dapat memicu makrofag aiveolus mengeluarkan TNF dan sitokin proinflamasi Iair-rnya.
Granuloma partt kemudian mengalami fibrosis sehingga pada foto toraks tampak densitas noduiar halus yang iregular. Adenopati hilus ditemukan pada sekitar separuh kasus.
Berbeda dengan prreumokoni osis, yang umLrmnya
berkaitan dengan pekerjaan, merokok tembakau me rr-rpakan bahaya kesehaian yang dibtrat sendiri. Walarrpr.rn semlla bentuk tembakar-r diduga ber-
peran-cerlltu, cangklong, sed otan-penyebab tr tama adalah rokok/sigaret. World Health Organization meIaporkan pada tahun I998 bahwa terdapat sekitar 1235
jtrta orang dewasa yang merokok di antara 5926 juta populasi dunia dan bahwa jumlal-r perokok diperkirakan meningkat menjadi 7671juta pada tahun 2020.Dj Amerika Serikat saja, tembakau rnerr"rpakan penyebab lebih dari 400.000 kematian per tahrin, sepertiga jumlah tersebut disebabkan oleh kanker parn. Dengan segala rlpaya mengurAngi merokok di Amerika Serikat, fakta menunjukkan bahwa jumlah perokok bertahan stabil selama tahun 1990-an, dan jumlah kernatian meningkat, terutama pada perempuan (sebesat 1,47'k antara 1971dan 1994). Tampaknya kaum mr.rda mulai merokok pada usia yang lebih an,al. Pembahasan berikutmeringkaskan (1) efekburuk merokok, (2) menghilangnya efek ini seteiah berhenti mcrokok, dan (3) bukbi bahwa inhalasi asap secara pasif juga rnerr,rgikan kesehatan.
Jumlah bahan kimia yang berpotensi membahayakan di daiam tembakau sangatbanyak. Tabel 8-Thanva mencantumkan sebagiern dan mencakup kemr"rngkinan
mekanisme bagaimana tiap-tiap zat menimbr-rlkan
TabelS-7. EFEK BEBERAPA KONSTITUEN ASAP ROKOK TERTENTU Efek Tar H id
rokarbon aromatik polisi
kli
k
Karsinogenesis Karsinogenesis
Fenol
Stimulasi dan depresi ganglion, promosi tumor Promosi tumor dan iritasi
Benzopiren Karbon monoksida
Karsinogenesis Gangguan pengangkutan dan
Nikotin
Formaldehida Oksida nitrogen Nitrosamin
pemakaian oksigen Toksisitas terhadap silia dan iritasi Toksisitas terhadap silia dan iritasi
Karsinogenesis
308
T
B,AB
8 PENYAKIT LINGKUNGAN 10
kali lipat insiden karsinoma bronkogenik pada
pekerja asbes yang merokok dibandingkan dengan yang tidak merokok.
Selain penyakit paru, aterosklerosis dan penyulit utamanya, infark miokardium, juga dilaporkan berkaitan erat dengan merokok; mekanisme sebab-akibatnya mungkin berkaitan dengan beberapa faktor, termasuk Kanker rongga mulut Kanker laring Kanker esofagus
Ulkus
peptikum
Bronkitis
kronik
Kanker pankreas
Emfisema
lnfark miokardium
Kanker ndung kemih
ka
Aierosklerosis sistemik
Gambar 8-7 Efek samping merokok: yang lebih sering di sebelah kiri dan agak jarang di sebelah kanan.
cedera. Cedera ini diterjemahkan menjadi sejumlah penyakit penting (Gbr. 8-7), yaog tersering adalah emfisema, bronkitis kronis, dan kanker paru, yang dibahas lebih rinci pada bab selanjutnya. Namun, di sini perlu ditunjukkan beberapa mekanisme timbulnya penyakit tersebut. Zat di dalam asap rokok memiliki efek iritan langsung pada mukosa trakeobronkus, menyebabkan
peradangan dan meningkatkan produksi mukus (bronkitis). Asap rokok juga menyebabkan rekrutmen leukosit ke paru, disertaipeningkatan produksi elastase
lokal yang kemudian mencederai jaringan paru sehingga terjadi emfisema. Komponen di dalam asap rokok, terutama tar dengan hidrokarbon polisikliknya merupakan karsinogen eksperimental dan promotor kanker yang poten dan kemungkinan berperan besar pada asal-muasal timbulnya kanker epitel bronkus (karsinoma bronkogenik). Risiko timbulnya penyakit ini berkaitan dengan intensitas pajanan, yang sering dinyatakan dalam satuan "bungkus-tahun" (misal, satu bungkus perhari selama 20 tahun sama dengan 20 bungkus-tahun). Selain itu, merokok meningkatkan risiko pengaruh karsinogenik lain; terjadi peningkatan
peningkatan agregasi trombosit, penurunan pasokan oksigen ke miokardium (karena penyakit paru plus hipoksia yang disebabkan oleh kandungan karbon monoksida dalam asap rokok) disertai peningkatan kebutuhan oksigen, dan penurunan ambang untuk fibrilasivenhikel. Hampir sepertiga dari semua serangan jantung dihubungkan dengan kebiasaan merokok. Merokok memiliki efek multiplikatif apabila berkombinasi dengan hipertensi dan hiperkolesterolemia. Seperti dapat diperkirakan, berhenti merokok akan memberi banyak keuntungan. Laporan US Surgeon General pada tahun 1990 menyimpulkan data mengenai masalah ini. Risiko keseluruhan meninggal pada semua usia meningkat apabila individu yangbersangkutan merokok, tetapi berkurang dalam satu tahun
setelah berhenti merokok. Risiko kanker paru terus berkurang selama paling sedikit 15 tahun tetapi tidak menghilang.Ya g tidak diperlihatkan pada Gambar 8-7 adalah efek merokok pada janin. Ibu hamil yang merokok mengalami peningkatan risiko abortus spontan dan persalinan prematur serta hambatan pertumbuhan intrauterus (Bab 7);berat lahir bayi dari ibu yang berhenti merokok sebelum hamil adalah normal. Menghirup asap rokok secara pasif juga menyebabkan sejumlah efek merugikan yang sama dengan perokok aktif. Diperkirakanrisiko relatif kanker paru pada bukan perokok yang terpajan asap rokok di lingkungan adalah sekitar 1,3 kali dibandingkan dengan bukan perokok yang tidak terpajan asap rokok. US Environmental Protection Agency memperkirakan bahwa di Amerika Serikat, setiap tahun sekitar 3000 kematian akibat kanker paru terjadi pada orangbukan perokok yang berusia lebih dari 35 tahun dapat diperkirakan disebabkan oleh asap rokok di lingkungan. Yang lebih mencolok adalah meningkatnya risiko aterosklerosis
koroner dan infark miokardium fatal. Dari hasil penelitian didapatkan bahwa di Amerika Serikat setiap tahun 30.000 sampai 60.000 kematian akibat penyakit jantung berkaitan dengan pajanan pasif ke asap rokok. Anak yang tinggal di rumah yang salah satu orang
dewasanya merokok memperlihatkan peningkatan insiden penyakit pernapasan dan asma. jelas bahwa kenikmatan sesaat ketika menghembuskan asap harus dibayar dengan biaya jangka panjang yang besar. I
CEDERA AKIBAT BAHAN KIMIA Daftar bahan kimia yang dapat membahayakan apabila terhirup, tertelan, disuntikkan, atau terserap melalui kulit sangatlah panjang. Sebagian mungkin menyebabkan cedera dalam kaitannya dengan terapi
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN untuk penyakit lain (agen terapeutik); yang lain (agen nonterapeutik) masuk ke tubuh secara tidak sengaja atau sengaja. Beberapa zatyang disebutkan terakhir (misal, alkohol dan obat terlarang yang disalahgunakan) digunakan terutama karena efek psikotropiknya atau mengubah pikiran. Data dari pusat pengendalian keracunan menunjukkan bahwa di Amerika Serikat terjadi sekitar 2 juta pajanan yang berpotensi membahayakan setiap tahunnya. Dari jumlah ini, sekitar 90% adalah keracunan tidak disengaja dan 10% keracunan disengaja, 73'/o melibatkan asupan oral, dan 61% korban adalah anak berusia kurang dari 6 tahun. Hanya sekitar 2'h adalah reaksi efek samping obat (lihat selanjufiya). Seperti dapat diperkfu akan, zat y ang
paling sering menjadi penyebab merupakan bahan yang umum terdapat di rumah, seperti bahan pembersih, analgetik, kosmetik, tumbuhan, atau obat flu. Sebagian besar tidak atau sedikit mengalami efek toksik, tetapi sebagian-sekitar SO0-bersifat fatal. Prinsip berikut penting untuk memahami mekanisme cedera kimiawi:
a
Dosis.Secara umum, semakin tinggi dosis, semakin besar toksisitas, walaupun dosis kecil dapat menyebabkan sekuele serius, terutama bila diberikan dalam jangka panjang. Salah satu contoh adalah gangguan perkembangan mental pada anak yang terpajan timbal kadar rendah jangka panjang.
a
Kebuttrhan untuk konaersi metabolik. Beberapa bahan (misal, bahan pembersih alkalis tertentu) secara langsung bersifat toksik bagi sel sehingga mencederai mukosa rongga mulut, esofagus, dan
a
I
I
lambung apabila tertelan. Sebaliknya, banyak obat, termasuk alkohol, diubah di hati menjadi senyawa yang lebih toksik daripada senyawa asal. Oleh karena itu, mungkin tidak atau sedikit terjadi cedera di tempat masuk, dan hati mungkin menjadi organ yang paling mengalami cedera. Tempat penyerapnn, akumulasi, atau ekskresi. Tempat-tempat ini dapat mengalami cedera maksimum. Unfuk bahan kimia yang merupakan toksin sel langsung, tempat masuk jelas penting dalam menentukan jenis cedera. Tempat akumulasi juga penting. Antibiotik aminoglikosida, sebagai contoh, mudah tertimbun dalam endolimfe dan perilimfe telinga serta di korteks ginjal yang dapat menjelaskan mengapa obat ini (misal, tetrasiklin) cenderung menyebabkan ototoksisitas dan nefrotoksisitas. Variasi perorangan. Penentu penting laju metabolisme obat adalah polimorfisme herediter dalam enzim yang memetabolisme obat. Sebagai contoh, asetilasi obat antihipertensi hidralazin ditentukan secara genetis. Orang yang merupakan asetilator lambat lebih besar kemungkinannya mengalami lupus akibat obat (Bab 5). Kemampuan bahan kimia memicu respons imun. Banyakzat kimia yang tidak secara langsung toksik, tetapi menimbulkan cedera dengan memicu respons imun. Sebagai contoh, penisilin dapat memicu
T
309
respons anafilaksis yang diperantarai oleh imunoglobulin E (IgE) atau anemia hemolitik yang diper-
antarai oleh IgG pada mereka yang secara genetis
J
rentan mengalami reaksi hipersensitivitas tipe I atau tipe II terhadap obat ini (Bab 5). Penularan infeksi secara tidak sengajn. Mekanisme lain pada cedera obat (akan dibahas kemudian)
adalah penularan infeksi tertentu secara tidak sengaja (misal, hepatitis B atau C atau AIDS) bila obat diberikan secara parenteral.
Cedera oleh Agen Terapeutik (Efek Samping Obat) Efek samping obat (nduerse drug reaction, ADR) mengacu pada efek tidak diinginkan pada obat yang diberikan secara konvensional. Reaksi ini sangat sering ditemukan di dunia kedokteran dan diperkirakan mengenai 7"h sampai 8% pasien yang dirawat di rumah
ini terbukti fatal. Beberapa contoh ADR disajikan pada pembahasan sebelumnya tentang prinsip umum; Tabel 8-8 mencantumkan temuan patologik umum pada ADR dan obat yang paling sering terlibat. Seperti dapat dilihat pada tabel, banyak obat yang berperan dalam ADR, seperti obat antineoplastik, bersifat sangat poten dan ADR adalah risiko (yang sudah diperkirakan) untuk dosis yang dianggap memiliki efek antineoplastik maksimum. Karena digunakan secara luas, estrogen dan kontrasepsi oral (OC) dibahas secara lebih rinci di bagian selanjutnya. Selain itu, asetaminofen dan aspirin sangat sering digunakan sebagai obat bebas sehingga obat ini sering menyebabkan keracunan (sengaja atau tidak sengaja) dan perlu mendapat pembahasan tambahan, demikian juga sedatif, hipnotik, dan zat anticemas dalam konteks penyalahgunaan sakit. Sekitar 10"/, dari jumlah
obat.
ESTROGEN EKSOGEN DAN KONTRASEPSI ORAL Estrogen dan OC dibahas secara terpisah karena (1) estrogen untuk sindrom pascamenopause dapat diberikan tersendiri danbiasanya estrogen alami, dan (2) OC mengandung estrogen sintetis, selalrr bersama beberapa bentuk progestin. Estrogen Eksogen. Terapi estrogen, dulu tertitama digunakan untuk gejala menopause yang mengganggu (misal, hot flashes), saat ini digunakan luas pada pe-
rempuan pascamenopause/ dengan atau tanpa tambahan progestin, untuk mencegah atau memperlambat perkembangan osteoporosis (Bab 21) dan untuk mengurangi kemungkinan "serangan jantung". Terapi ini disebut sebagai terapi sulih hormon (HRT, hormone replacement therapy). Karena fakta bahwa hiper. estrinisme endogen meningkatkan risiko karsinoma endometrium dan, mungkin, kanker payudara, wajar timbul kekhawatiran mengenai penggunaan TSH. Data
310
T
Tabel
BAB
8{.
8
PENYAKIT LINGKUNGAN penelitian skala besar, terapi kombinasi malah me-
BEBEMPAREAKSI EFEK SAMPING OBATYANG SERING DITEMUKAN DAN PENYEBABNYA
Reaksi
Penyebab Utama
nin gkatkan risiko
d ibandingkan d engan perempllan yang hanya mendapat estrogen.
I
Diskrasia Darah (temuan yang ditemukan pada hampir separuh dari kematian terkait-obat) Granulositopenia, anemia aplastik, pansitopenia Anemia hemolitik, trombositopenia
kecil, tetapi bennakna dalam risiko penyakit tromboembolik. Hal ini terutama berlaku pada mereka yang
Obat antineoplastik, imunosupresif, dan kloramfenikol Penisilin, metildopa, quinidin
! Obat aniineoplastik, sulfonamid, hidantoin, banyak obat Iain
Jantung Aritmia Kardiomiopati
Teofilin, hidantcin Doksorubisin, daunorubisin
Ginjal Glomerulonefritis Nekrosis tubulus akut
Penisilamin
Antibiotik amlnoglikosida,
siklosporin, amfoterisin B Penyakit tubulointerstisium dengan nekrosis papilaris
Fenasetin, salisilat
Paru Asma Pneumonitis akut Fibrosis interstisium
Salisilat Nitrofurantoin
Busulfan, nitrofurantoin, bleomisin
Hati Pedemakan
Kerusakan hepatoselular difus
Tetrasiklin Halotan, isoniazid, asetaminofen
juga memiliki faktor risiko lain, seperti imobilisasi atau mutasi pada faktor V atau protrombin P eru1 nkit ks r d i ou nsktln r. Penyeba b u tama kematian
pada perempuan pascamenopallse, antara lain ilfark miokardium dan stroke. Estrogen cenderlmg meningkatkan kadar lipoprotein densitas tinggi (HDL) dan mengurangi kadar lipoprotein densitas rendah (LDL). Profil lemak ini bersifat protektif terhadap munculnya aterosklerosis. Progestin, di pihak iain, cenderrlng menrlrunkan HDL dan meningkatkan LDL, yang sampai tahap tertentu bertentangan dengan efek estrogen. Beberapa penelitian epidemiologis mengisyaratkan adanya penurlrnan '10% sampai 50% risiko penyakit jantung iskemik pada perempuan yang mendapat HRT pada awal atau menjelang onset menopause dibandingkan dengan mereka vang tidak. Namun, perhr dinyatakan bahwa masih belum ada data yang definitif dari u;i kiinis terkontrol-plasebo skala besar. Salah satu studi semacam ini, the Women's Health Initiative, sedang berlangsung, dan hasilnya diperkirakan selesai tahun 2005.
Kulit Urtikaria, makula, papul, vesikel, petekie, dermatitis eksfoliativa, erupsi obat fikstum
Tromboeml:olisme. Estrogen dosis tinggi jelas meningkatkan risiko tromboembolus vena, tetapi efek dosis rendah TSH masihbelum diketahui pasti. Secara keseluruhal, tampaknya terjadi peningkatan
Anafilaksis
Penisilin
Kontrasepsi Oral. Walaupun OC telah digunakan sela4a lebih dari 30 tahun, dan telah dilakukan sedemikian banyak analisis tentang risiko dan manfaatnya, tetapi masih ada silang pendapat mengenai
Sindrom lupus eritematosus (lupus akibat obat)
Hidralazin, prokainamid
keamanan dan efek samping obat ini. OC hampir selaiu
Kolestasis
Klorpromazin, estrogen, obat kontrasepsi
Sistemik
yang ada mendukung adanya efek samping terapi es-
mengandung estradiol sintetis dan progestin dalam jumlah bervariasi (OC kombinasi), tetapi beberapa preparat hanya mengandung progestin. Saat ini OC yang diresepkan mengandr"rng lebih sedikit estrogen (<50 pglhari) dan jelas lebih jarang menyebabkan efek samping dibandingkan formulasi sebelumnya. Oleh karena itu, hasil studi epidemiologis perlu diinterpretasikan dalam konteks dosis. Bagaimanapun, cr.tkup banyak bukti yang mendukung kesimpulan berikut:
hogen:
fl
Sisfem sarafpusat Tinitus dan pusing Reaksi distonik akut dan sindrom parkinsonian Depresi pernapasan
il
7
Salisilat
Antipsikotik fenotiazin Sedatif
Knrsinoma endometrium. Terapi estrogen tanpa imbangan meningkatkan risiko karsinoma endometrium tiga sampai enam kali lipat setelah 5 tahun penggunaan dan lebih dari 10 kali setelah 10 tahun. Risiko ini berkurang secara drastis atau bahkan hilang apabila ke dalam regimen terapi ditambahkan progestin.
Knrsinomn pntludnra. Walaupun terdapat pertentangan pendapat, opini yang berkembang
pada pemberian HRT. Peningkatan risiko ini, walaupun kecil, tidak hilang dengan pemberian
adalah bahwa tidak atau hanya terjadi sedikit peningkatan risiko kanker payudara apabila digttnakan OC kombinasi untnk perempr-ran berusia kurang dari 45 tahun, terutama perempuan nulipara berusia kurang dari 25 tahtin. Untuk perempuan berusia lebih dari 45 tahun, risiko, kalanpun ada, hampir dapat diabaikan. Namun, risiko akan meningkat secara bermakna apabila perempLran yang bersangkutan memiliki riwayat kanker payudara dalam keluarganya atau diketahui memiliki mutasi
kombinasi estrogen dan progesteron; pada sebuah.
BRCAT atav BRCA2 (Bab 5).
Karsinomn pnyudnra. Hasil str-rdi terus mengungkapkan adanya peningkatan risiko kanker ini
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN
I I
r'
Knnker endlmetriuffi. Tidak terjadi peningkatan risiko, dan mungkin OC memiliki efek protektif. Ksnker seraiks. OC menyebabkan peningkatan risiko, yang berkaitan dengan lama pemakaian. Studi yang lebih baru mengisyaratkan bahwa peningkatan risiko mungkin lebih berkorelasi dengan gaya hidup daripada dengan obat (Bab 19). Ktmker oanrium. OC melindungi pasien dari kanker ovarium. Semakin lama digunakan, semakin besar perlindungan, dan perlindungan ini menetap selama beberapa lama setelah OC dihentikan. Manfaat
ini mungkin melebihi peningkatan risiko bentuk
I
J
1
kanker lainnya Tromboembolisme. Sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa OC, termasuk preparat lebih baru yang dosisnya rendah (estrogen <50 pg), menyebabkan peningkatan tiga sampai enam kali lipat risiko trombosis vena dan lromboembolus paru karena meningkatnya sintesis faktor pembekuan oieh hati dan berkurangnya aktivitas protein C. Risiko tersebut, bahkan lebih tinggi pada OC "generasi ketiga" yang
mengandung progestin sintetis, terutama pada perernpuan yang memiliki mutasi faktor V Leiden. Hipertensl. Bahkan formulasi OC rendah-estrogen yang bam menyebabkan peningkatan ringan tekanan darah. Efek lebih nyata pada perempuan yang lebih fua dengan riwayathipertensi dalam keluarga. Penyp,kit knrdioaaskular. Seperti telah dibahas, eshogen dan progestin memiiiki efek yang bertentang-
an pada kadar HDL dan LDL. Efek keseluruhan pacia kadar ked..ra lipoprotein ini tampaknya bergantung pada preparat yang digunakan, terutama dosis progestin dalam formulasi. Masih terdapat ketidakpastian mengenai risiko aterosklerosis dan infark miokardium pada para pemakai OC. OC tampaknya tidak meningkatkan risiko penyakit arteria koronaria pada perempuanben-rsia kurang dari
30 tahun atau perempuan lebih tua yang tidak
I
a
merokok, terutama apabila mereka menggunakan preparat rendah-estrogen yang lebihbaru. Adenomn hati. T elah dibuktikan terdapat keterkaitan antara pemakaian OC dan munculnya tumor jinak hati yang jarang ini, temtama pada perempuan berumuryang telahmenggunakan OC dalam jangka panjang. Penyakit knndung empedu. Peningkatan ringan
risiko yang ditemukan pada preparat lama tidak Iagi ditemukan pada preparat yang lebih baru. Jelasiah, pro dan kontra OC harus dipandang dalam
konteks pemakaian dan penerimaan OC yang luas sebagai salah satu bentr-ik konhasepsi yang melindungi
pemakai dari kehamilan tidak diinginkan beserta bahaya yang mengiringinya.
ASETAMINOFEN Apabila dikonsumsi dalam dosis besar, analgesik dan antipiretik tanpa resep yang digunakan secara
T
311
luas akan menyebabkan nekrosis hati. Namun, rentang antara dosis terapeutik lazim (0,5 g) dan dosis Loksik (15 sampai 25 g) cukup lebar dan obat ini biasanya
sangat aman. Toksisitas ditandai dengan mual, muntah, diare, dan kadang-kadang syok, diikuti dalarn beberapa hari oleh tanda-tanda ikterus. Pada kelebil-ran dosis yang serius, timbul gagal hati, dengan nekrosis
sentrilobulus yang mungkin mengenai seluruh lobus. Beberapa pasien memperlihatkan tanda-tanda kerusakan ginjal dan miokardium.
ASPTRTN
(ASAM ASETTLSALTSTLAT)
Kelebihan dosis dapat terjadi akibat ingesti taksengaja tablet 325 mg dalam jumlah besar oleh anak; pada orang dewasa, kelebihan dosis sering berkaitan dengan trpaya bunuh diri. Akibat yang paling merr.rgi-
kan adalah kelainan metabolik dengan sedikit perubahan morfologi. Mula-mula terjadi alkalosis respira-
torik, diikuti oleh asidosis metabolik yang serirrg menyebabkan kematian sebelum terjadi perubahan anatomi. Ingesti hanya 2 sampai 4 g oleh anak atau 10 sampai 30 g oleh orang dewasa dapat menyebabkan
kematian, tetapi pernah dilaporkan pasien yang selamat setelah menelan dosis lima kali lebih besar. Toksisitas aspirin kronis (salisilisme) dapat timbul pada orang yang mengonsumsi 3 g atau lebih setiap hari (dosis yang diperlukan untuk mengobati penyakit peradangan kronis). Salisilisme kronis ditandai dengan
nyeri kepala, pusing, telinga berdenging (tinitus), kesuliLan mendengar, kekacauan mental, mengantuk, mual, muntah, dan diare. Kelainan sistem saraf ptrsat dapat berkembang menjadi kejang dan koma. Akibat
morfologik salisilisme kronis bervariasi. Umnmnya terjadi gastritis erosif akut (Bab 15), yang dapat menyebabkan perdarahan saluran cerna yang samar atau nyata dan menyebabkan nlserasi lambung. Mungkin timbul kecenderungan mengalami perdarahan bersamaan dengan toksisitas kronis, karena aspirin menyebabkan asetilasi siklooksigenase trombosit dan menghambat kemampuan tubuh menghasilkan tromboksan A' suatu aktivator agregasi trombosit. Dapat timbul petekie di kulit dan visera dalam, dan perdarahan dari tukak lambr-rng mungkin bertambah parah.
Campuran analgesik paten aspirin dan fenasetin atau metabolit aktifnya, asetaminofen, bila dikonsumsi selama bertahun-tahun, dapat menyebabkan nekrosis papila ginjal, yang disebutnefropati tnnlgesik (Bab 14).
Cedera oleh Zat Toksik Nonterapeutik Tabel 8-9 mencantumkan sebagian dari zat yang serjng menyebabkan keracunan akut, bersama dengan efek patoiogis utamanya. Daftar ini menekankan keberagaman zat yang menyebabkan cedera dan variasi respons yang dapat ditimbulkannya. Berikut ini meru-
312.
BAB
8
PENYAKIT LINGKUNGAN
Tabel 8-9. BEBERAPAZAT TOKSIK NONTERAPEUTIK DAN EFEK PATOLOGIS UTAMANYA
7at
Efek Patologik
Karbon monoksida
Mengikat hemoglobin secara kuat, menyebabkan hipoksia sistemik
Senyawa pembersih Pemutih (natrium hipoklorit) Zat kaustik (asam atau basa) Kloroform, ka rbon tetraklorida Sianida
Etilen glikol (antibeku)
lnsektisida H id rokarbon menga nd un g klorin (misal, DDT)
Organofosfat
lritasi lokal, kecil kemungkinannya menjadi jaringan parut Erosi lokal dengan pembentukan jaringan parut
Depresi sistem saraf pusat (SSP), nekrosis hati Hambatan pada aktivitas sitokrom oksidase, menyebabkan kematian secara cepat akibat hipoksia berat Depresi SSP, asidosis metabolik, nekrosis tubulus akut
diperkirakan sampai terjadi krisis ensefalopatik yang parah. Sumber timbal di lingkungan sangat banyak (Gbr. 8-8). Memang, kita sulit menghindari pajanan timbal. Timbal lingkungan diserap baik melalui saluran cerna atau paru. Kemungkinan sumber timbal yang paling penting masih diperdebatkan, tetapi sebagian besar
pakar sependapat bahwa udara, tanah, air, dan makanan di kota merupakan tersangka utama. Walaupun pemakaian bensin mengandung timbal telah dikurangi, kandungan timbal di udara perkotaan tetap signifikan. Timbal dalam bentuk uap merupakan yang paling berbahaya, karena hampir semua cepat terserap melalui paru. Sebaliknya, hanya sebagian timbal yang
tertelan akan diserap. Orang dewasa di perkotaan umumnya mengonsumsi 100 sampai 150 pg timbal setiap hari dalam air dan makanan, tetapi hanya 10%
Stimulan SSP, tertimbun di simpanan lemak untuk jangka lama ?Karsinogenik lnhibisi asetilkolinesterase (kelemahan otot, aritmia jantung,
depresi napas) lsopropanolol (alkohol gosok)
abdomen, rasa lelah, dan mungkin nyeri kepala, tetapi pada bayi dan anak, keracunan timbal biasanya tidak
Serupa dengan yang ditemukan pada etanol (gastritis, depresi SSP)
OTAK
Dewasa. Nyeri kepala, penurunan daya ingat Anak. Ensefalopati, perburukan
GINGIVA
Garis ti
I
Anemia basophrlrc stippling
Air raksa Uap air raksa dosis-tinggi Pajanan dosis-rendah
Metanol (Sterno, antifreeze)
di sel darah merah SARAF PERIFER Dewasa. demielinisasi
Pneumonitis Tremor intensional, penurunan daya ingat, gingivitis, ruam kulit, sindrom nefrotik Depresi SSP, asidosis, kebutaan
GiNJAL Penyakit tubulointerstisial kronik
Jamur
Amanita muscaria Amanita phalloides Hasil penyulingan minyak
bumi (minyaktanah, benzena, bensin) Bifenil berpoliklorin (PCB)
ilCilLdt
NADAU
AN CERNA Nyen abdomen
Gejala parasimpatomimetik, termasuk bradikardia, hipotensi Gejala saluran cerna dengan syok, kejang, koma Depresi pernapasan, peradangan saluran cerna, pneumonitis berat
TULANG
Anak. Endapan radiodense
Munculnya secara perlahan klorakne, gangguan peng-
pada epifisis
lihatan, impotensi
. pakanpembahasanyang lebih rinci tentang timbal dan karbon dioksida. Alkohol dan obat yang sering disalahgunakan akan dibahas pada bagian selanjutnya.
SUIVBER
PEKERJAAN
Cat semprot Pengecoran logam
Penambangan dan ekstraksi timbal Pembakaran aki
BUKAN PEKERJAAN Pasokan air Debu dan kelupasan cai Debu rumah Tanah perkotaan Kedas koran Asap kendaraan bermotor
TIMBAL Keracunan timbal akut dapat terjadi pada keadaan yang tidak lazim (misal, kebakaranaki). Senyawa timbal umumnya menumpuk secara perlahan selama beberapa minggu danbulan sampai tercapai kadar toksik.
Gambar 8-8
Orang dewasa biasanya datang dengan nyeri kolik
Gambaran klinis dan patologis keracunan timbal.
BAB 8 PENYAKIT LINGKUNG,AN T 313 yang akan diserap. Walaupun anak umumnya mendapat asupan yang lebih sedikit, sayangnya mereka menyerap hingga 50%. Cat mengandung timbal yang terkelupas di rumah tua dan pencemaran tanah merupakan bahaya besar bagi anak, dan anak dapat menelan sampai 200 rSg/harl Memang, sepotong cat mengandung timbal seukuran kuku jempol mungkin
hiperpigmentasi jaringan gusi di sekitar gigi. Ekskresi
timbal adalah melalui ginjal sehingga organ ini berpotensi mengalami kerusakan. Timbal menyebabkan cedera melalui berbagai efek metaboliknya:
r Timbal memiliki afinitas kuat
mengandung 500.000 pg timbal, cukup untuk menimbulkan kadar toksik yang tinggi apabila seluruhnya diserap. Menurut sebuah survei nasional,
putih di Amerika Serikat memiliki kadar timbal dalam darah melebihi 70 ptg/dl(kadar maksimum yang diperbolehkan), tetapi 77,2o/o anak berkulit hitam memiliki kadar di atas angka tersebut, yang mencerminkan rumah tua, cat terkelupas, dan 2,3ok anakberkulit
[aktor sosioekonomi
la
r I r
r
Timbal mengganggu enzim membran sehingga menghambat kerja pompa ion natrium-kalium. Hal ini memperpendek usia sel darah merah dan menyebabkan anemia hemolitik. Efek timbal pada membran akan merusak ginjal
kembangan otak pada bayi.
Sebagian besar timbal y*g terserap (80% sampai 85%) masuk ke tulang dan gigi yang sedang tumbuh;
di darah terkumpul sekitar 5% sampai
10%, dan
mal tulang rawan yang mengalami kalsifikasi dan trabekula tulang primer di epifisis. Hal ini menyebab-
masuknya zat besi ke dalam heme terganggu atau terhambat, sehingga terjadi anemia hipokromik.
Timbal bersaing dengan kalsium dan disimpan dalam tulang. Timbal mengganggu transmisi saraf dan per-
innya.
sisanya tersebar di seluruh jaringan lunak. Pada anak, kelebihan timbal akan mengganggu remodeling nor-
terhadap gugus sulfhidril dan mengganggu enzim yang berperan dalam sintesis heme-asam aminolevulinat dehidratase dan delta ferokelatase; oleh karena itu,
sewakfu ekskresi.
kan densitas tulang meningkat, yang terdeteksi sebagai
"garis-garis timbal" radiodens pada radiografi (Gbr. 8-9). Garis timbal yang jenisnya berbeda mungkin ditemukan di gusi, kelebihan timbal menyebabkan
MORFOLOGI Sasaran anatomik utama pada toksisitas timbal adalah darah, sistem saraf, saluran cerna, dan ginjal (lihat Gbr. 8-8). Kelainan darah yang disebabkan oleh akumulasi timbal terjadi cukup dini dan khas. Timbal mengganggu biosintesis normal heme. Akibatnya, terbentuk sengprotoporfirin dan bukan heme. Oleh karena itu, pe-
ningkatan kadar seng-protoporfirin atau produknya, protoporfirin eritrosit bebas, dalam darah merupakan indikator penting keracunan timbal. Biasanya terjadi anemia hemolitik, mikrositik, hipokromik ringan. Yang lebih khas lagi adalah basophilic stippling pungtata di eritrosit. Anak rentan mengalami kerusakan otak. Kerusakan ini mungkin sangat samar, menimbulkan disfungsi ringan, atau masif dan letal. Pada anak, pernah dilaporkan terjadi gangguan sensorik, motorik, intelektual, dan psikologis, termasuk penurunan lQ; kesulitan belajar;
keterlambatan perkembangan psikomotor; kebutaan; dan, pada kasus yang berat, psikosis, kejang, dan koma. Toksisitas timbal pada ibu hamil dapat menyebabkan gangguan perkembangan otak janin. Perubahan ana-
tomik yang mendasari defisit fungsional yang lebih samar tidak diketahui pasti, tetapi terdapat kekhawatiran
bahwa sebagian perubahan tersebut mungkin permanen. Pada ujung spektrum penyakit yang parah, Gambar 8-9 Keracunan timbal. Gangguan remodeling tulang rawan yang mengalami kalsifikasi di epifrsis (tanda panah) pergelangan tangan menyebabkan peningkatan mencolok radiodensitas, sehingga epiflsis tampak radio-opak seperti tulang korteks. (Sumbangan Dr. G. W. Dietz, Department of Radiology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
terjadi edema otak berat, demielinisasi substansia alba serebrum dan serebelum, dan nekrosis neuron korteks disertai proliferasi difus astrosit. Pada orang dewasa, sistem saraf pusat lebih jarang terkena, tetapi sering terjadi neuropati demielinisasi di saraf perifer yang biasanya mengenai persarafan motorik otot yang paling sering digunakan. Oleh karena itu, otot ekstensor
314
.
BAB
8
PENYAKIT LINGKUNGAN
pergelangan tangan dan jari sering menjadi otot yang pertama kali terkena, diikuti oleh paralisis otot pero-
MORFOLOGI
neus (wrlsldrop [tangan lunglai] dan foofdrop [kaki
Pada pasien berkulit terang, keracunan akut ditandai dengan warna kulit dan selaput lendir menjadi merahceri generalisata akibat terbentuknya karboksihemoglobin. Jika pasien meninggal, bergantung pada cepattidaknya onset, mungkin tidak ditemukan kelainan modologik; bila prosesnya berlangsung lebih lama, otak mungkin mengalami edema signifikan disertai perdarahan pungtata dan kelainan saraf akibat hipoksia. Perubahan morfologik ini tidak spesifik dan hanya menyiratkan hipoksia sistemik. Apabila pajanan tidak berkepanjangan, pasien mungkin pulih sempurna; namun, kadang-kadang terdapat gejala sisa gangguan daya ingat, penglihatan, pendengaran, dan wicara.
lunglail).
Saluran cerna juga sering terkena. "Kolik" timbal ditandai dengan nyeri abdomen yang sangat hebat dengan lokasi tidak jelas.
Ginjal mungkin mengalami kerusakan tubulus proksimal disertai inklusi timbal intranukleus. Kerusakan ginjal kronis menyebabkan fibrosis interstisium dan mungkin gagal ginjal serta tanda-tanda gout ("satur' nine gouf'). Temuan lain diperlihatkan pada Gambar 8o o.
Keracunan kronis dapat terjadi karena karboksihemoglobin, sekali terbentuk, sangat stabil dan, dengan pajanan dosis-rendah berkepanjangan, dapat me-
Diagnosis keracttnan timbal memerlukan kewaspadaal yang terr-rs-menerLls terhadap prevalensinya. Diagnosis dapat dicr-rrigai berdasarkan kelainan
neurologis pada anak atau anemia yang tidak jelas sebabnya disertai bnsophilic stippling pada se1 darah merah. Peningkatan kadar protoporfirin eritrosit bebas (melebihi 50 pgldl) serta timbal dalam darah atatr kadar seng-protoporfirin, diperlukan untr-rk dia gnosis
numpuk di darah hingga kadarnya mungkin membahayakan jiwa. Hipoksia yang muncul perlahan dapat memicu secara perlahan kelainan iskemik luas di sistem saraf pusat; kelainan ini terutama nyata di gang-
lia basalis dan nukleus lentikularis. Dengan dihentikannya pajanan CO, pasien biasanya pulih, tetapi sering
terjadi sekuele neurologis. Diagnosis keracunan CO sangat bergantung pada identifikasi peningkatan signifikan kadar karboksihemoglobin dalam darah.
pasti.
KARBON MONOKSIDA Gas noniritatif, tak-berwarna, tak-berasa, takberbau, dan terbenhrk akibat oksidasi tak-sempurna bahan berkarbon ini terus menjadi salah satu penyebab kematian karena bunuh diri atau kecelakaan. Sumber gas ini antara lain mesin mobil, proses industri yang
menggunakan bahan bakar fosil, pemanas rltmah dengan minyak (bukan gas alam), dan asap rokok. Kadar rendahyang sering terdapat di udara lingkr-rngan mungkin berperan menyebabkan gangguan fungsi pemapasan, tetapi kadar itu sendiri tidak membahayakan nyawa. Di ruang garasi yang sempit dan tertutup, asap mobil rerata dapat menyebabkan koma yang mematikan dalam 5 menit. CO menyebabkan kematian dengan menimbulkan depresi sistem saraf pusat, yang terjadi secara perlahan sehingga korban tidak menyadari keadaan mereka dan mungkin tidak mampu menolong diri mereka sendiri. CO merupakan gas yang menyebabkan asfiksia sistemik. Hemoglobin memiliki afinitas 200 kali lebih
besar terhadap CO dibandingkan dengan oksigen' Karboksihemoglobin yang terbentuk tidak mampll
mengangkut oksigen. Terjadi hipoksia sistemik apabila hemoglobin mengalami 20% sampai 30% saturasi oleh CO, dan pada satura si 60'k sampai 70o/,' kemungkinan besar korban tidak sadar dan meninggal.
Berdasarkan laju perubahan menjadi karboksihemoglobin dan keparahan akhirnya, satu dari dua pola dapat dikenali.
ALKOHOL DAN PENYALAHGUNAAN OBAT Penyalahgunaan obat dapat didefinisikan sebagai pemakaian zat yang memenganrhi pikiran dengan cara yang berbeda dengan yang umumnva diperbolehkan secara medis atau sosial. Etanol diminr,rm karena, paling tidak sebagian sifatnya yang memengaruhi suasana hati, tetapi jika dikonsr-rmsi dalam jumlah sedikit maka hal tersebut dianggap lumrah secara sosial dan tidak membahayakan. Bila digr"rnakan secara berlebihan, alkohol dapat menyebabkan kerusakan psikologis dan fisik yang nyata. Tabel B-10 mencantnmkan klasifikasi obat yang disalahgunakan, dengan contohnya masing-masing. Tujuan kita di sini adalah menjelaskan lesi yang secara langsung berkaitan dengan penyalahgunaan alkohol dan pemakaian obat terlarang.
Etanol. Waiaupun perhatian lebih banyak ditujukan pada kecanduan kokain dan heroin, pemakaian dan penyalahgunaan alkohol menimbulkan bahaya yang lebih luas dan lebih banyak menimbulkan korban. Lima puluh persen orang dewasa di dunia Barat minum alkohol, dan sekitar 5% sampai 10"/u kecanduan alkohol kronis. Secara kasar diperkirakan bahwa alkohol
mempakan penyebab 100.000 kematian per tahun di Amerika Serikat, umlrmnya karena sirosis hati, yang mempakan penyebab keempat kemabian tersering pada orangbemsia 25 sampai 64 tahun. Setelah dikonsumsi, etanol diserap tanpa diubah dalam lambung dan rtsus
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN Tabel
8-10.
dasar untuk uji napas yang diterapkan oleh instansi
penegakhukum.
Golongan
Contoh
Sedatif dan hipnotik Simpatomimetikatau perangsang SSP
Alkohol, barbiturat, benzodiazepin
Kanabinol Halusinogen atau psikedelik
Kokain, amfetamin, metilfenidat (Ritalin), produk pengurus tubuh Heroin, morfin, metadon, dan hampir semua analgesik dengan resep Mariyuana, hasish
Lysergic acid diethylamide (LSD), meskalin, psilosibin, fensiklidin (PCP)
lnhalan
Obat bebas
315
setara dengan kadar di dalam darah dan merupakan
KLASIFIKASI OBAT YANG DISALAHGUNAKAN
Opioid
T
Semprot aerosol, lem, toluena, bensin, pengencer cat, amil nltrit, oksida nitrosa lsi: atropin, skopolamin, stimulan lemah, antihistamin, analgesik
Sebagian besar alkohol di dalam darah mengalami biotransformasi menjadi asetaldehida oleh alkohol dehidrogenase dalam sitosol sel hati dan mukosa lambung dan bila kadar dalam darah meningkat ji-rga oleh sitokrom P-450 (CYP2E1) dan katalase di hati. Dalam reaksi tersebut, nikotinamida adenin dinukleotida (NAD) mengalami reduksi menjadi NADH. Asetaldehida kemudian diubah menjadi asam asetat (Cbr. 8-10). Biotransformasi ini menimbulkan sejumlal-r konsekuensi metabolik:
r f,
lernah
Dimodifikasi dari Schuckit MA (ed): Drug and Alcohol Abuse: A Clinical Guide to Diagnosis and Treatment, 3'd ed. New York, Plenum, 1 989.
r
Etanol adalah sllmber energi yang substansial (kalori kosong), dan hal ini menyebabkan mdnutrisi dan defisiensi, terutama vitamin B. Kelebihan NADH berperan menyebabkan asidosis, penlrrllnan ekskresi asam urat, menghambat glukoneogenesis, dan menghambat oksidasi asam lemak sehingga terjadi efek sekunder di hati.
Asetaldehida memiliki banyak efek samping dan mungkin merupakan penyebab kerusakan dalam banyak organ (terutama hati dan otak) pada alkoholisme kronis. Kadar alkohol dalam darah ditentnkan oleh jumlah
halus. Zat ini kemudian tersebar ke semua jaringan dan cairan tubuh sesuai kadar di dalam darah. Kurang dari 10% alkohol diekskresikan tanpa diubah melalui urine, keringat, dan napas. Jumlah yang dihembuskan
| NADPH+H.
bir, 6 ons wiski tulen) menghasilkan kadar alkohol dalam darah sebesar 100 rng/dL apabila dirninum oleh
,oH
CH:CHTOH
'?
CH3CH2OH-
Etanot
dan kecepatan konsnnqsi etanol serta laju meiabolisme. Sekitar 3 ons etanol (12 ons anggur diperkaya, 8 botol
"\H
CH3C
fI
l
Asetaldehida
' a.O cH3c.
'oH
Asam asetat
Gambar 8-10 Metabolisme etanol. ADH, alkohol dehidrogenase;ALDH, aldehida dehidrogenase. (Dari Parkinson A: Biotransformation of xenobiotics. ln Klassen CD [ed]: Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons, 5rh ed. New York, McGraw-Hill, 1996, p 128. )
316
T
BAB
8
PENYAKIT LINGKUNGAN
seorang lelaki 70 kg dalam beberapa jam; ini adalah batas atas legal untuk keadaan tidak mabok. Pada 200 mgldl timbul rasa mengantuk,300 mgldL stupor, dan kadar yang lebih tinggi menyebabkan koma dengan kemungkinan henti napas. Laju metabolisme jelas
Diperkirakan kerentanan genetik ini disebabkan oleh banyak gen. Ini merupakan bidang yang aktif diteliti. Apa pun dasarnya, pecandu alkohol mengalami morbiditas yang signifikan dan pemendekan usia harapan hidup, yang terutama berkaitan dengan ke-
memengaruhi kadar alkohol dalam darah. Orang dengan alkoholisme kronis dapat mentoleransi kadar hingga 700 mg/dL, yang sebagian dapat dijelaskan oleh peningkatan induksi sistem enzim sitokrom P-450 dalam hati lima sampai tujuh kali. Kadar enzim yang meningkat ini juga meningkatkan metabolisme obat lain, seperti kokain dan asetaminofen. Sebaliknya,tev dapat polimorfisme genetik yang mengenai enzim ini yang menurunkan kecepatan fungsi metaboliknya (misal, perempuan memiliki kadar alkohol dehidrogenase dalam lambung yang lebih rendah daripada lakilaki sehingga mereka cenderung lebih mudah "mabuk"). Efek samping etanol harus dibagi menjadi efek akut dan konsekuensi alkoholisme kronis. Alkoholisme akut berefek terutama di sistem saraf pusat, juga dapat menyebabkan kelainan hati dan lambung yang reversibel apabila konsumsi alkohol dihentikan. Perubahan pada hati dijelaskan pada Bab 16. Kelainan di lambung antara lain gastritis akut dan
rusakan hati, saluran cerna/ sistem saraf pusat, sistem kardiovaskular, dan pankreas.
a f f
a
dan diperkirakan berfungsi sebagai mediator kerusakan organ dan jaringan. Walaupun katabolisme asetal-
dehida lebih cepat daripada katabolisme alkohol, konsumsi etanol kronis mengurangi kapasitas oksidatif hati sehingga kadar asetaldehida darah meningkat; peningkatan ini diperparah oleh meningkatnya laju metabolisme etanol pada para peminum. Mekanisme lain yang diperkirakan menyebabkan cedera adalah peningkatan aktivitas radikal bebas dan, mungkin, reaksi imun terhadap neoantigen hati yang terbentuk oleh asetaldehida atau perubahan protein yang dipicu oleh radikal bebas. Ketergantungan alkohol tampaknya diatur oleh gen. Hal ini ditunjang oleh penelitian pada kembar; angka kesesuaian (concordance rafe) untuk
alkoholisme kronis secara bermakna lebih tinggi pada kembar monozigot daripada kembar d tzigot' Penelitian
terhadap keluarga juga menunjang anggapan ini.
Sistem saraf pusat. Defisiensi
tiamin sering terjadi
belum, dan neuropati optik juga dapat terjadi, mungkin berkaitan langsung dengan alkohol atau produknya. Sistem kardioaaskular. Alkohol menimbulkan beragam efek pada jantung. Cedera langsung terhadap
miokardium dapat menyebabkan kardiomiopati kongestif dilatatif (Bab 11). Di pihak lain, alkohol dalam jumlah sedang (sekali minum/hari) dilaporkan meningkatkan kadar IfDL dan menghambat agregasi trombosit sehingga insiden penyakit jantung koroner berkurang. Akan tetapi, minum
memodulasi aktivitas korteks serebrum. Akibatnya terjadi stimulasi dan kekacauan perilaku korteks,
tubuh, terutama hati dan lamlaung. Hanya lesi di Iambung yang muncul segera setelah pajanan yang dapat dikaitkan dengan efek langsung etanol pada pembuluh darah mukosa. Penyebab perubahan kronis yang lain masih belum jelas. Asetaldehida, metabolit utama etanol, merupakan senyawayang sangat reaktif
menyebabkan sirosis (Bab 16) Soluran cerna. Perdarahan masif dari gastritis, tukak lambung, atau varises esofagus (berkaitan dengan sirosis) dapat menyebabkan kematian. pada para pecandu alkohol; kelainan utama pada defisiensi ini adalahneuropati perifer dan sindrom Wernicke-Korsakoff (dibahas kemudian pada bab ini dan Bab 23). Atrofi serebrum, degenerasi sere-
ulserasi (Bab 15). Di sistem saraf pusat, alkohol bersifat depresan, pertama-tama memengaruhi struktur subkorteks (mungkin formasio retikularis batang otak) yang
motorik, dan intelektual. Pada kadar dalam darah yang lebih tinggi, terjadi depresi neuron korteks dan pusat di medula bawah, termasuk yang mengendalikan pernapasan. Dapat terjadi henti napas. Alkoholisme kr o nis merup akan penyeb ab perub ahan morfologik di hampir semua organ dan jaringan
Hati.Alkohol, penyebab tersering cedera hati, dapat
dalam jumlah besar, disertai cedera hati, menyebab-
kan penurunan kadar HDL sehingga risiko penyakit jantung koroner meningkat. Alkoholisme kronis juga menyebabkan peningkatan insiden
t
hipertensi. Pankreas. Kelebihan asupan alkohol meningkatkan
t
risiko pankreatitis akut dan kronis (Bab 17). Efek lnin. Pemakaian etanol selama kehamilanwalaupun hanya sekali minum per hari-dapat
jann (fetnl alcohol yaitu retardasi pertumbuhan dan pe-
menyebabkan sindrom alkohol syndrome,
nurunan fungsi mental pada neonatus). Konsumsi alkohol kronis dilaporkan, dari penelitian epidemiologik, berkaitan dengan peningkatan insiden kanker rongga mulut, esofagus, hati, dan, mungkin, payudara pada perempuan. Bagaimana hal itu terjadi masih belum jelas, tetapi diperkirakan etanol itu sendiri, atau metabolit asetaldehida, bekerja lebih sebagai promotor tumor daripada sebagai karsinogen langsung.
jelaslah bahwa alkohol memiliki efek merugikan yang luas.
Kokain. Telah terjadi peningkatan tajam pemakaian kokain, bersama dengan turunannya " crnck"; saat ini, diperkirakan terdapat 2 sampai 6 juta pengguna kokain di Amerika Serikat. Kokain, yang diekstraksi dari daun pohon koka,biasanya dibuat menjadi serbuk larut air, kokain hidroklorida, tetapi saat dijual di jalanan, zat ini secara serampangan dicampur dengan bedak, laktosa, atau zat lain yang mirip. Kristalisasi
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN alkaloid murni dari kokain hidroklorida menghasilkan bungkah crack (disebut demikian karena apabila dipanaskan menimbulkan sLlara meletup atau gemeretak). Efek farmakologik kokain dan cruck identik, tctapi crcck jauh lebih poten. I(edua bentuk obat ini diserap melalui berbagai cara sehingga dapat disedot melalui hidung, dihirup setelah dicampur dengan tembakau, ditelan, atau disuntikkan secara subkutis atari intra-
dopamin, mauplln di ujung saraf adrenergik, tempat zat ini menghambat penyerapan ulang epinefrin dan
norepincfrin sekaligus tncrangsang pelepasan
norepinefrin prasinaps. Efek akhir adalah akumlrlasi kedtra ncltrltransmitter dt sinaps sehingga terjadi stimulasi berlebihan yang bermanifestasi sebagai taki_
kardia dan hipertensi. Kokain juga mernictt iskemis ntioltnrdiwn, yang dasamya bersifat multifaktor. Kokain menyebabkan vasokons triksi koroner, meningkatkan
Kokain menimbr-r1kan euforia hebat disertai apa yang disebut reinforcing qunlities (daya memperkuat), dan menjadikannva sebagai salah satl obat yang paling
pemben bLrkan trombus dengan mempennudah agregasi
trombosit, dan memicn aterosklcrosis prcmatur pada para pecandu kronis. Vasospasme koroner akibat kokain diperparah oleh merokok. Oleh karena itu, di satu pihak kokain meningkatkan kebutuhan oksigen miokardilrm melalui efek simpatomimetiknya; di pihak
adiktif. Hewan percobaan akan menekan tuas lebih dari
kali dan melupakan makanan dan minuman
demi memperoleh obat ini. Pada para penyalah gr"rna
kokain, walanpun tampaknya tidak terjadi ketergantungan fisik, gejala psikologis akibat putns-obat
lain, zat ini menurnnkan aliran darah koroner sehrngga mr-rdah terjadi iskemia miokardir-rm yang dapat ber-
sangat berat dan mr"rngkin sangat sr"rlit diatasi. Gejala ketagihan biasanya sangat berat pada beberapa br,rlan
pertama setelah abstinensi dan gejala
317
pr,rsat, ten"rpat zaL tni menghambat pcnyerapan r.rlang
vena.
1000
'
kembang menjadi infark miokardium. Selain efek merngikan pada oksigcnasi miokardrum, kokain juga menyebabkan sritmin letal dengan meningkatkan aktivitas simpatis serta mengganggu transpor normal ion (K*, Ca**, Nan) di miokardir-rm. Efek toksik inj tidak bergantung pada dosis, dan kejadian fatal dapat rncnimpa orang yang baru pertama kali memakai zat ini
ini dapat
berlangsung bertahun-tahun.
Efek fisik paling serius pada pemakaian kokain adalah efek akut pada sistem kardiovaskular, yang bersifat sebagai simpatomimetik (Gbr. 8-'11). Kokain mempermudah neurotransmisi baik di sistem saraf
SINAPS SISTEM SARAF PUSAT
#i i I
-{ 3l
ffi$
=_->
I I
Euforia
paranoia Hipeftermia
J ffi$
-{
I
I
Gambar 8-11
ffi
Efek kokaln pada transmisi saraf. Obat menghambat penyerapan-ulang neurotransmitter dopamin dan norepinefrin oleh neuron prasinaps sehingga terjadi
\ \
Dendrit pascasinaps
Dopamin
ANTARMU KA
N
EURON SIMPATIS-SEL SASARAN
stimulasi berlebihan serabut pascasinaps atau sel efektor.
+ffi \#ffi/ \ --,-/ i% ffi -ry
/.w\/ffi.v
I
/:
\l
i
e
iffi6*ag t*ffi \ \"*---l
\'-'
ffi
Norepinefrln
/--
i
j
j
H
ipertensi
Aritmia jantung lnfark miokardium Perdarahan dan
infark serebrum
318
I
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN
dalam dosis yang biasanya hanya menyebabkan perr.rbahan sllasana hati. Berikr-rt ini adalah manifestasi toksisitas kokain akut:
I
Stimulasi sistem saraf simpatis sehingga terjadi
I I
dilatasi pupi1, vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah arteri, dan takikardi. Aritmia letal dan infark miokardium hrfark serebmm dan perdarahan intrakranium, yang
I
Kematian mendadak, biasanya diseb;-rbkan oleh ke-
lebihan dosis, mernpakan risiko yang selalu ada karena kemurnian obat nmttmnya tidak diketahtri dan dapat berkisar dari 2uk hingga 90%. Angka kematian tahunan diperkirakan antara 1% dan 3%. Kematian mendadak juga dapat terjadi apabila
terakhir terjadi pada orang yang sudah memiliki
malformasi vaskular dan mungkin berkaitan dengan peningkatan mendadak tekanan darah. Kelainan terserirrg pada sistem saraf pusat adaiah
I
hiperpireksia (diperkirakan disebabkan oleh penyimpangan jalur dopaminergik yang mengendalikan suhu tubuh) dan kejang.
I
zat pengencer lainnya. Walar,rpr-rn terlltama terbenLuk di pam, grannloma kadang-kadang ditemukan di sistem fagosit mononlrklelrs, terutama di limpa, hati, dan kelenjar getah ber-ring yang nleng-
Rabdomiolisis, kadang-kadang disertai gagal ginjal.
Mekanismenya behrm dipahami, tetapi mungkin berkaitan dengan vasokonstriksi hebat bersama
r
dengan efek langsung obat pada otot.
Pada perempllan hamil, penttrllnan aliran darah ke plasenta menyebabkan hipoksia janin dan abortus spontan. Pada pemakai kronis, perkembangan neurologis janin dapat terganggr"r.
I
Berbeda dengan toksisitas akut, pemakaian kokain jangka panjang mungkin menyebabkan (1) perforasi
septlrm hidung pada para pengisap kokain melalui hidung, (2) penurunan kapasitas diftrsi paru pada mereka yang menghirup asap kokain, dan (3) walattpun jarang, timbulnya kardiomiopatl dilatatif. Jika digabung dengan alkohol, kokain terbukti bersifat teratogenik pada mencit, dan terdapat anggapan bahwa hal yang sama dapat terjadi pada manusia. Heroin. Heroin bahkan lebih berbahaya daripada kokain. Pada suatu survei, ditemukanbahwa lebih dari 3 juta orang Amerika sedang atau pernah memakai heroin. Pada tahun 1993, heroin diperkirakan menjadi penyebab 4000 kematian di Amerika Serikat, dan pada tahun 1996 zat ini merupakan penyebab 10.000 kunjungan ke unit gawat darurat (stratu jumlah yang besarnya dua kali lipat dibandingkan dengan tahun 1990). Heroin merupakan opioid adiktif yang berasal dari tanaman popi dan berkaitan erat dengan morfin. Sewakh-r dijual dijalanan, morfin dipotong (diencerkan) dengan suatu zat (sering bedak atau kina); oleh karena itu besar dosis tidak hanya bervariasi tetapi juga tidak diketahui oleh pembeli. Heroin, bersama dengan zat pencermar lain, biasanya digtrnakan sendiri melalui suntikan intravena atau subkutis. Efek bervariasi dan mencakup ettforia, halusinasi, somnolen, dan mengantuk. Heroin menimbulkan beragam efek samping fisik yangberkaitan dengan (1) efek farmakologik obat, (2) reaksi tubuh terhadap bahan pencemar atau pengencer, (3) reaksi hipersensitivitas terhadap obat atau pengencernya (kina sendiri memiliki toksisitas saraf, ginjal, dan telinga), dan (4) penyakit yang secara tidak sengaja ditularkan melalui pemakaian jarum suntik.
toleransi terhadap obat, yang terbentuk selama beberapa waktu, lenyap (misalnya, selama periode inkarserasi). Mekanisme kematian adalah depresi berat pernapasan, aritmia, dan henti jantung, serta edema paru yang berat. Penyr-rlit di paru mencaklrp edema sedang samp.ri berat, embolus septik, abses partt, infeksi oportr.rnistik, dan granuloma benda asing dari bedak atar-r
I
I
alir dari ekstremitas bawah" Pemeriksaan di bawah sinar terpolarisasi sering memperjelas kristal bedak vang terperangkap, yang kadang-kadang berada di dalam sel raksasa benda asing. Penyulit infeksi sering terjadi. Empat tempat yarng sering terkena adaiah kulit dan jaringan subkr,rtis, kabLrp jantr.rng, hati, dan paru. Pada suattt penelitian terhadap pecandu yang dirawat di rumah sakit, lebih dari 10% mengidap endokarditis, vang sering mengambil bentr-rk khas mengenai kaLup janturrg
sisi-kanan, tern[ama triktrspid. Sebagian besar kasus disebabkan oleh StnphtllococctLs ntLreLLs, tetapi jamur dan sejumlah organisme lain jr-rga berperan. Hepatitis virlts merupakan infeksi tersering di antara para pecandr-r dan berjangkit melalui pemakaian jarum strntik tercemar bersamasama. Di Amerika Serikat, tindakan ini jr.rga menyebabkan tingginya insiden AIDS pada para pecandu narkotik suntik. Lesi kulit mungkin merr-rpakan petunjuk utama adanya kecanduan heroin. Kelainan akut bernpa abses, selulitis, dan ulserasi akibat suntikan subkutis. Jaringan parttt di tempat penyr.rntikan, hiperpigmentasi pada vena yang sering digr.rnakan, dan trombosis vena merupakan sekuele i,ang lazim ditemukan pad a inokulasi intravena bertr I ang.
Sering ditemukan gangguan ginjal. Dua bentuk yang tersering ditemukan adaiah amiloidosis dan glomernlosklerosis fokal; keduanya memicrr proteinuria berat dan sindrom nefrotik. Amiloidosis terjadi akibat infeksi kulit kronis (Bab 5).
Mariyuana. Mariynar-ra, atau " pot" , mertrpakan obat ilegal yang paling luas digunakan. Obat ini dibu;rt dari daun Cnnnobis satiua, yang mengandung zat psikoaktif
Ae-tetrahidrokanabinol (THC). Apabila dijadikan rokok, sekitar 5% sampai 10% diserap. Walaupttn banyak penelitian, pertanyaan sentralapakah obat ini menimbr.rlkan efek fungsional dan fisik yang menetap
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN T 319 masih belum terjarvab. Sebagian efek merLrgikarr anekdotal mungkin lebih bersifat alergik atatr idiosinkratik atau berkaitan dengan pencemar dalam preparat daripada dengan efek farmakologik mariyllana itu sendiri. Di pihak lain, dua efek bermanfaat dari THC adalah kemampuannya mengllrangi tekanan intraokular pada glaukoma dan mengltrangi mual a
kibat kemoterapi kanker.
r
Efek mariyuana pada sistem saraf pr-rsat secara fungsional dan organik telah diteliti secara mendalam. Yang jelas, pemakaian zat ini menyebabkarr
distorsi persepsi sensorik dan mengganggr.r koordinasi motorik, tetapi efek akr,rt ini Lrmltmnya lenyap dalam 4 sampai 5 jam. Apabila pemakaian dilanjutkan, perubahan ini mungkin berkembang menjadi ganggrlan kognitif dan psikomotor, misalnya tidak mampu menilai waktu, kecepatan, dan
I
dilaporkan Iaringitis, faringitis, bronkitis, babuk dan serak, serta gejala mirip-asma, disertai obstrr,rksi jalan napas yang ringan tetapi signifikan. Merokok mariyuana, dibandingkan dengan tembakan, menyebabkan peningkatan tiga kali lipat jumlah tar yang terhirtrp dan tertahan di paru. Hal ini diperkirakan disebabkan oleh volume hembusan yang lebih besar, irrhalasi yang lebih dalam, dan menahan napas yang lebih lama. Para perokok maril,ttana kronis ju ga berisiko besar mengalam i kanker
I
Cedera akibat agen fisik dibagi menjadi kategori berikut: tranma mekanis, cedera termal, cedera listrik, dan ceder.l .rkibat radi;si pengitrn.
Trauma Mekanis Gaya mekanis dapat menyebabkan beragam bentuk kerusakan. Jenis cedera bergantung pada ben tuk benda yang menltmbuk, ji"rmlah energi yang dibebaskan saat
tumbnkan, dan jarirrgan atau orEian yang terkena tumbukan. Cedera tr:lang dan kepala menimbr-rlkan kemsakan khas dan dibahas di tempat lain (Bab 23)" Semua jaringan lunak bereaksi terhadap gaya mekanis,
dan pola cedera dapat dibagi menjadi abrasi, kontusio, laserasi, luka insisi, dan luka tr-rsuk,
jarak. Pada remaja, kelainan ini sering menyebabkan kecelakaan lah-r lintas. Paru tentu saja terpengarr,rh oleh rokok mariytrana
vang digunakan dalam jangka larna; pernah
E
CEDERA. AKIBAT AGEN FISIK
parll. Mariynana meningkatkan kecepatan jantr,rng dan kadang-kadang tekanan darah dan pada orang dengan penyempitan tetap arteri koroner dapat menyebabkan angina.
Mariyuana dapat memicu kerusakan kromosom dalam sel somatik dan germinal, tetapi bukti ini tidak dapat disangkal. Sebuah penelitian besar yarlg melibatkan ribuan perempLian pecandu mariylrana m.engungkapkan adanya penurlrnan berat lahir janin, pemendekan r-rsia gestasi, dan peningkatan jr-rmlah malformasi pada ketr-rrunan. Karena mari).Lrana terutama digunakan oleh remaja dan dewasa muda, temuan provokatif ini rnemerlukan kajian lebih mendalam.
Obat Terlarang Lainnya. Berbagai obat yang telah dicoba oleh mereka yang mencari "pengalaman baru"
MORFOLOGI ABRASI. Abrasi adalah luka yang terjadi akibat kerokan atau gosokan, yang menyebabkan terangkatnya lapisan superfisial. Abrasi kulit mungkin hanya menyebabkan
lenyapnya lapisan epidermis. KONTUSIO. Kontusio, atau memar, adalah luka yang biasanya disebabkan oleh benda tumpul dan ditandai dengan kerusakan pembuluh darah dan ekstravasasi darah ke dalam jaringan.
LASERASI. Laserasi adalah robekan atau regangan merusak yang disebabkan oleh gaya yang ditimbulkan benda tumpul. Berbeda dengan insisi, sebagian besar laserasi pembuluh darah penghubung tetap utuh dan tepi luka tidak teratur bergerigi.
LUKA lNSlSl. Luka insisi terjadi akibat benda tajam. Pembuluh darah penghubung terputus.
LUKA TUSUK. Luka tusuk disebabkan oleh benda panjang runcing dan disebut penetrans apabila benda menembus jaringan, dan perforans apabila benda menembus suatu jaringan sekaligus menciptakan suatu luka keluar. Luka tembak adalah bentuk khusus dari luka tusuk yang memperlihatkan gambaran khas yang penting bagi ahli patologi forensik. Sebagai contoh, luka akibat sebuah peluru yang ditembakkan dari jaral< dekat memperlihatkan adanya serbuk mesiu, sedangkan yang ditembakkan darijarak lebih dari 4 sampai 5 kaki tidak.
sangat mengherankan. Obat tersebut berkisar dari berbagai stimr-rlan (misal, amfetamin) sampai depresan
(misal, benzodiazepin) sampai halusinogen (misal, fenilsikloheksil piperidin IPCP], "ekstasi"). Karena obat ini digunakan secara serampangan dan dalam berbagai kombinasi, tidak banyak yang diketahrii tentang efek merlrgikan jangka panjang, tetapi satu hal yang sudah jelas-obat ini menjadi berbahaya apabila dikombinasikan dengan alkohoi dan mengemudil
Salah satu penyebab tersering cedera mekanis adalah kecelakaarr lalr-r lintas. Cedera biasanya terjadi akibat (1) menghantam salah satu bagian interior kendaraan atau ditabrak oleh suatu benda yang masr-rk ke ruang penrlmpang sewaktu tabrerkan, misalnya motor; (2) terlempar keluar dari kendaraan; atau (3) ter-
320
I
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN
perangkap dalam kendaraan yang terbakar. Pola cedera berkaitan dengan apakah satu atau ketiga mekanisme tersebut bekerja. Sebagai contoh, pada tabrakan "adu-
jangkrik", pola umum cedera yang diderita oleh pengemudi yang tidak mengenakan sabuk pengaman adalah trauma kepala (menumbuk kaca depan), dada (menr.rmbuk kemr"rdi), dan lutut (menumbuk dcshbonrd). Pada keadaan ini, cedera di dada umumnya
berupa fraktur sternum dan iga, kontusio jantung, laserasi aorta (Gbr. 8-12), dan (lebih jarang) laserasi limpa dan hati. Oieh karena ibu, d alam merawat korban kecelakaan laiu lintas, perlu dirngat bahwa abrasi sr,rperfisial, kontusio, dan laserasi sering disertai oleh luka dalam. Memang, pada banyak kasus tidak ditemrikan tanda eksternal adanya kerusakan dalam yang serius.
LUKA BAI
pentingberikut:
ll 'il t ;r
Cedera Termal Panas dan dingin yang berlebihan merupakan penyebab cedera yang penting. Luka bakar sangat sering ditemukan dan akan dibahas pertama kali, kemudian menyusul pembahasan rin gkas mengenai hiperterm ia dan hipotermia.
,'l
Kedalaman luka bakar Persentase lr"ras permukaan yang terkena Kemungkinanadanyacedera dalam akibatinhalasi asap/uap panas dan toksik Kecepatan dan efektivitas terapi, temtama penatalaksanaan cairan dan elektrolit serta pencegahan atau pengendalian infeksi luka
Lnka bakar/rrll-thickness menyebabkan kerusakan total epidermis dan dermis, disertai hilangnya apendiks dermis yang seharusnya menyediakan sel untuk regenerasi epitel. Luka bakar derajat tiga dan empat terletak dalam kategori ini. Pada luka bakar pnrtinlthickness,bagian yang lebih dalam dari dermls mungkin tidak terkena. Luka bakar pnrtinl-thickness mencakup luka bakar derajat satu (hanya mengenai epitel) dan luka bakar derajat dua (mengenai epidermis dan dermis superfisial).
IVIORFOLOGI Luka bakar full-thickness tampak putih atau gosong, kering, dan tidak terasa (karena ujung saraf rusak), sedangkan luka bakar paftial-thickness tampak merah muda atau dibercaki oleh bula-bula serta nyeri. Secara histologis, jaringan yang mati memperlihatkan nekrosis koagulasi, sedangkan jaringan yang masih hidup segera disebuk oleh sel radang dan memperlihatkan eksudasi mencolok.
Walaupun terus terjadi penyempurnaan dalam terapi, setiap lr-rka bakar yang lttasnya melebihi 50% permukaan tubuh total, baik superfisial marlpun dalam, berbahaya dan dapat menyebabkan kematian. Gambar 8-12 Ruptur melintang aorta torakalis desendens yang terjadi akibat kecelakaan lalulintas. (Sumbangan Dr. Charles Petty, Department of Pathology and Forensic Medicine, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
Pada ltrka bakar yang lebih dari 20"/,,1ttas permr"rkaan tubuh, terjadi pergeseran cepat cairan tr,rbr"Lh ke dalam
kompartemen interstisium, baik di tempat lr,rka bakar mauplln secara sistemik sehingga dapat terjadi syok hipovolemik (Bab a). Karena protein dari darahhilang ke dalam jaringan interstisium, dapat terjadi edema generalisata yang parah, termasuk edema paru.
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN Pertimbangan penting lainnya dalam mcnangani
t
peradangan dan pembengkakan yang dapat menyebab-
kan penyumbatan saluran napas parsial atau total. Cas larut-lemak, seperti oksida nitrosa dan produk
rat prognosis burrik, dan angka kematian untuk lisata yang mencolok disertai mengumpulnya
kan pneumonitis. Tidak seperti syok, yang terjadi dalam beberapa jam, kelainan paru mungkin belum
darah d i perifer sehingga voh-rme darah efektif yang beredar berkllrang. Dapat terjadi nekrosis otot dan
berkembang sampai 24 hingga 48 jam. Kegagalan sistem organ akibat sepsis luka bakar tetap menjadi sebab utama kematian pada pasien luka bakar. Luka bakar merupakan tempat ideal bagi pertumbuhan mikroorganisme; serum dan debris menyediakan nutrien, dan cedera luka bakar itu sendiri menyebabkan ganggr"ran aliran darah sehingga respons peradangan tidak efektif. Penyebab tersering adalah
mungkin terlibat. Selain itu, pertahanan selular dan humoral terhadap infeksi terganggu/ sementara fungsi limfosit dan fagosit berspesies Cnndidn, juga
kurang. Bakteremia dan pembebasan zat toksik seperti endotoksin dari tempat infeksi dapat membahayakan. Pneumonia atau syok septik disertai gagal ginjal dan/
atau sindrom gawat napas akut (ARDS) (Bab 13) merr-rpakan seknele serius yang tersering. Efek patofisiologik lain pada lr-rka bakar yang tidak kalah penting adalah terjadinya keadaan hipermetabolik disertai peningkatan pengeluaran panas dan kebutuhan akan gizi. Diperkirakan jika luas luka bakar melebihi 40% luas permukaan tubuh, laju metabolisme
miokardium. Aritmia, koagulasi intravaskular
diseminata, dan efek sistemik lain sering terjadi. Orang berusia lanjut, orang yang menjalani stres fisik kuat (termasuk atlet muda dan calon tentara), serta orang dengan penyakit kardiovaskular rentan terhadap hent stroke.
HIPOTERMIA Pajanan lama ke suhu lingkungan yang rendah akan menyebabkan hipotermia, suatu keadaan yang sering ditemukan pada kaum tunawisma. Penurunan suhu tubuh dipercepat oleh kelembaban yang tinggi, baju basah, dan pelebaran pembr-rluh darah superfisial akibat ingesti alkohol. Pada suhu tubr-rh sekitar 90.F, orang akan kehilangan kesadaran, diikuti oleh bradikardia dan fibrilasi atrium pada sr-rhu inti tubuh yang lebih rendah.
Reaksi Lokal. Pembekuan atatr pendinginan sel dan jaringan menyebabkan cedera melalui dua cara.
r
istirahat dapat menjadi dua kali lipat dibandingkan
r
normal.
H IP E RTERM
IA
Pajanan lama ke suhu lingkungan yang tinggi dapat menyebabkan heat cramps (kram panas), heat exhatLstion (kelelahan akibat panas), dan hettt stroke.
I
f
Hent cramps terjadi akibat hilangnya elektrolit melalui keringat. Tanda ntama adalah kejang otot voluntar, biasanya berkaitan dengan olahraga berat. lr4ekanisme pembuang panas mampu mempertahankan suhu inti tnbuh.
Kelelshsn okibst panas mungkin merupakan sindrom hipertermik yang paling sering terjadi.
yang terjadi akibat kegagalan sistem kardiovaskular mengompensasi hipovolemia (akibat kekurangan air). Setelah kolaps yang biasanya sesaat, keseimbangan pulih secara spontan. Hest sfroke disebabkan oleh suhu dan kelembapan lingkungan yang tinggi. Mekanisme termoregulasi gagal, pengeluaran keringat terhenti, dan suhu inti tubuh meningkat. Pada kasus faLal pernah dilaporkan suhri tubuh mencapai 1 12' hingga 113.F. Secara khnis, snhu rektum 106'F atau lebih dianggap isyapasien semacam ini dapatmelebihi 50%. Mekanisme yang mendasari adalah vasodilatasi perifer genera,
pembakaran plastik, lebih besar kemungkinar-rnya mencapai saluran napas yang lebih dalam dan menyebab-
kuman oportunistik Pseudomonns nerttginosn, tetapi strain bakteri resisten-antibiotik yang ditularkan di rnnrah sakit, seperti S. nuretts, serta jamur, terutama
321
Onset mendadak, disertai rasa lelah dan kolaps,
pasien luka bakar adalah derajat cedera pada salnran
napas dan paru. Cedera inhalasi sering terjadi pada orang yang terperangkap di gedr-rng yang terbakar dan dapat teqadi akibat efek langsung panas pada mulut, hidr-rng, dan sahrran napas atas atau akibat inhalasi udara panas dan gas yang terdapat di dalam asap. Gas larut-air, seperti klorin, oksida sulftir, dan amonia, dapat bereaksi dengan air untuk membentuk asam atau basa, terutama di saluran napas atas sehingga terjadi
I
Efek langsung mungkin diperantarai oleh dislokasi fisik di dalam sel dan konsentrasi garam yang tinggi menyertai kristalisasi air intra- dan ekstrasel.
Efek tidak langsung akibat perubahan sirkrLlasi. Bergantung pada kecepatan pennrunan suhlr dan durasi penLtrltnan tersebut, pendinginan yang berlangstng lambat dapat memicu vasokonstriksi dan peningkatan permeabilitas sehingga terjadi edema. Pertrbahan ini khas pada " trenchloof". Kemudian, dapat terladi atrofi dan fibrosis. Di lain pihak, penurunan suhu yang mendadak dan persisten menyebabkan vasokonstriksi dan peningkatan viskosiLas darah setempat yang dapai menyebabkan iskemia dan degeneruri rurif p"iifer. Dalim l-ral ini, hanya setelah suhu kembali normal barulah tampak cedera vaskular dan peningkatan permeabilitas di-
sertai eksudasi. Namun, selama masa iskemia dapat teqadi hipoksia dan infark di jaringan yang terkena (misal, gangren kaki atau jari kaki).
322
I BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN
CEDERA LISTRIK Cedera listrik, yang dapat menyebabkan kematian, dapat disebabkan oleh arus tegangan rendah (misal, di rr-rmah dan tempat kerja) atan arus tegangan tinggi dari kabel tegangan tinggi atatr petir. Terdapat dua tipe cedera: (1) ltrka bakar dar-r (2) fibrilasi ventrikel atatr terhentinya ptrsat jantr,rng dan pernapasan akibat tergangglrnya impuls listrik normal. Jenis cedera serta keparahan dan itias luka bakar bergantung pada kuat arus dan jahu arlls listrik di dalam tr-rbuh' Arr-rs listrik (ampere) sama dengan tegangan (voltase, volt) dibagi resistensi (ohm). Tegangan di rumah dan tempat kerja (120 atav220 V) cukup tinggi sehingga dengan resistensi yang rendah di tempat kontak (seperti saat kulit basah), dapat mengalir arus yang cukup besar melalui hrbuh sehingga timbr-rl cedera serius, termasuk fibrilasi ventrikel. Apabila aliran arus berlangsung cukup lama, dapat timbul panas yang menyebabkan luka bakar di tempat masttk dan keluar arus serta di organ dalam. Ciri penting pada arus bolakbalik, yaitu jenis yang Llmumnya terdapat di rumah, adalah bahwa arus ini menyebabkan spasme otot tetanik sehingga apabila seseorang menggenggam kawat atau tombol berarus listrik maka genggaman tersebut mungkin akan semakin kuat sehingga periode aliran arus semakin lama. Hal ini menyebabkan peningkatan
kemungkinan ter;adinya luka bakar yang ltias dan, pada sebagian kasus, spasme otot dinding dada yang
kr"rat dan perusak sel. Radiasi pengion terdapat dalam duabentuk: (1) gelombangelektromagnetik (sinar X darr sinar gama) dan (2) nettbronberenergi tinggi dan partikel
bermuatan (partikal alfa dan beta serta proton dan bentuk iain yang lebih kecil). Semr-ra jenis radiasr perrgion menimbtrlkan efek pada sel dengan menggeser/ memindahkan elektron dari molekr"rl dan atom yang ditr-rmbuknya sehingga terjadi ionisasi yang memictr serangkaian proses yang mr.rngkin mengr-rbah sel secara transien atall permanen. Sasaran terpenting dalam sel
hidup adaiah DNA. Radiasi pengion dapat secara langsung merusak DNA (teori sasaran langsung), tetapi umumnya radiasi ini merusak DNA secara tidak langsung dengan memicu terbentuknya radikal bebas, terntama yangberasal dari radiolisis air (teori s.rsaran tak-iangsung). Molekul sel lain yang juga dapat menjadi sasaran langsung dan tak-langsr-rng adalah lemak pada membran sel dan protein yang berfr.rngsi sebagai enzim penting. Pemindahan energi ke atom atatt ntoleku1 sasaran dari sumber energi radiasi terjad i dalam
hitungan mikrodetik, tetapi efek biologik mr-rngkin belum tampak setelah beberapa menit atar.r, apabila efeknya pada DNA, bahkan beberapa pr.rluh tahun. Istilah berikut digunakan ltntuk menyatakan dosis radiasi:
I r
menyebabkan kematian akibat asfiksia. Arus yang dihasilkan oleh sumber tegangan tinggi menyebabkan kerusakan serupa; namtln, karena besarnya arLls yang dihasilkan, besar kemungkinan terjadi paralisis pusat medula dan luka bakar luas. Tersambar petir adalah contoh klasik cedera akibat listrik tegangan tinggi. Sebelum meninggalkan topik cedera lisirik, ada baiknya disinggung tentang risiko kesehatan pada pajanan medan elektromagnetik (expoxLre to electromagnetic feld, EMF). Beberapa penelitian mengaitkan pajanan ke EMF denganpeningkatanrisiko kanker, tertttama leukemia di antara para pekerja iistrik (terutama yang bekerja pada tempat tegangan tinggi) dan anak yang tinggal di dekat tempat tegangan tinggi. Anrilisis lebih tanjut gngnl membttktiknn temunn lnl. Namun, EMF, serta radiasi gelombang mikro (microrttnue), apabila cukup intens, dapat menyebabkan luka bakar, biasanya di kulit dan jaringan ikat di bawahnya. Kedua bentuk radiasi ini dapat mengganggu keqa alat pacu jantung.
.
CEDERA AKIBAT RADIASI PENGION
Radiasi pengion adalah sebuah pedang bermatadua: radiasi tersebut merupakan alat yang sangat penting dalam diap;nosis klinis dan, bagi sebagian tumor, merupakan cara terapi yang menyembuhkan, tetapi pada saat yang sama juga merupakan mutagen
r r
Roentgen (R) adalah satuan radiasi sinar X atau gama yang mengionisasi volttme udara tertentlr. Oleh karena itu, besaran ini adalah ukttratr paj.rnan. Rsdintion nbsorbed dose (rad) dan grnys (Gv) adalah satuan yang menyatakan energi yang diserap oleh jaringan sasaran dat i sinar gama dan sinerr X. Satu rad atau ekivalennya, sentrigray (cGy) adalah dosis yang menyebabkan penyerapan energi 100 erg per gram jaringan. Rem adalah dosis radiasi yang menimbulkan efek biologis yang ekivalen dengan 1 rad sinar gama atau
sinar X. Curie (Ci)merupakan jumlah disintegrasi per detik suatu radionuklida (radioisotop). Satu Ci sama dengan 3,7 x1010 disintegrasi per detik.
Ukuran ini tidak secara langsung mengr-tkltr errergi yang dipindahkan per satuan jaringan sehingga tidak memperkirakan efek biologis radiasi. lstilah berikut lebih dapat menjelaskan efek tersebut:
f
Linear energy transfer (LET) menyatakan pengeluar-
an/kehilangan energi per satuan jarak yang ditempuh sebagai elektron volt per mikrometer. Nilai ini bergantung pada jenis radiasi pengion. LET sangat tinggi untuk partikel alfa, lebih kecil r-rntuk partikel beta, dan lebih kecil lagi r-rntr.rk sinar ganta dan sinar X. Oleh karena itu, partikel alfa dan beta menembus tidak terlaiu dalam dan berinteraksi dengan banyak molekul dalam jarak yang pendek ini. Sinar gama dan sinar X menembus dalam, tetapi
berinteraksi hanya dengan sedikit molekul per satuan jarak. Jelas bahwa apabila energi dalam jumlah yang sama masttk ke tubuh dalam bentuk
BAB A PENYAKIT LINGKUNGAN
'
323
radiasi alfa dan gama, partikel alfa menimbulkan kerusakan berat di daerah superfisial yang terbatas
RADIASI PENGION
sedangkan sinar gama akan menyebarkan energi di iintasan yang lebih panjang/dalam sehingga
t/ lonisasi
tidak terlalu menimbulkan kerusakan per satuan
I
jaringan.
I
Relntittebiologic ef;fectizteness (RBE) adalah rasio yang mencerminkan hr,rbungan LET dari berbagai bentuk radiasi terhadap sinar gama kobalt dan sinar X megavolt, yang keduanya memiliki nilai RBE satu.
Selain sifat fisik radiasi, efek biologis radiasi sangat bergantung pada faktor berikut: 1.
Karena sasaran utama radiasi pengion adalah DNA, sel yang cepat membelah lebih rentan terhadap cedera daripada sel antarmitotik. Kecuali pada dosis sangat tinggi yang mengganggu transkripsi DNA, kerusakan DNA yang terladi masih memungkinkan sel hidup apabiia sel berada dalam fase antarmitotik; namnn, selama mitosis, se1 yang mengalami kerusakan DNA yang tidak dapat diperbaiki akan mati, karena kelainan kromosom tidak memr"rngkinkan pembelahan normal. Oleh karena itu, dapat dipahami bahwa jnringan dengon lnjtr pertttkornn stl (cell turnouer) ynng tittggi, seperti sltmsum tulottg, jnringnn limfoid, dnn mukosn snluran cerna, sanglt rentsn terhodnp radissi, dan
cedera segera tampak sesudah radiasi. Jaringan dengan laju pertukaran yang lebih lambat, seperti hati dan endotel, tidak segera terpengarr-rh setelah radiasi, tetapi mengalami depopulasi secara
perlahan karena pembelahan sel melambat atall mengalami interupsi. Jaringan yang selnya tidak membelah seperti otak dan miokardium, tidak memperlihatkan adanya efek radiasi, kecnali pada dosis yang sedemikian tinggi sehingga transkripsi DNA atar-r 2.
molekul vital lain bagi fungsi sel normal ter-
pengaruh. Karena jaringan terdiri atas beragam jenis sel, efek radiasi menjadi kompleks. Sebagai contoh, cedera
vaskular dapat menyebabkan perubahan yang memengaruhi penyembuhan jaringan sehingga sel
parenkim mungkin baru memperlihatkan cedera radiasi beberapa bulan sampai tahr,rn kemudian. Sel endotel, yang cukup peka terhadap radiasi, mungkin mengalami kerrrsakan, dan penyempitan ataLr penylrmbatan pembu|.rh darah yang terjadi
menyebabkan ganggrlan penyembtrhan sel parenkim atar"r atrofi iskemik kronis. Perubahan pembuiuh darah di sistem saraf prrsat setelah
-).
iradiasi dapat menvebabkan keiainan yang muncul belakangan, walauplln sel saraf itu sendiri tidak secara langsung dipengaruhi oleh radiasi pengion. Kecepatan pemberian / penyinaran secara bermakna memodifikasi efek biologis. Walaupun efek radiasi sinar bersifat kumulatif, pemberian dalam dosis terbagi memungkinkan sel memperbaiki sebagian dari kerusakan pada masa jeda. Oleh karena itu, energi radiasi dalam dosis terbagi memiliki efek
/ ,/
v Pembentukan radikal bebas
Penguatan pada
leqangan
-\ oksiqen
Yang
tinggi
\ Kerusakan DNA
Kegagalan atau Perbaikan DNA dan kesalahan perbaikan rekonstitusijaringan
sel
Janin atau germinativum: teratogenesis
Karsinogenesis
Gambar 8-13 Efek radiasi pengion pada DNA. Efek utama adalah efek tak-langsung melalui pembentukan radikal bebas.
kumulatif hanya sampai tahap penyembuhan tidak sempLlrna selama interval. Radioterapi tumor memanfaatkan kenyataan bahwa secara nmum sel normal iebih cepat pulih daripada sel tumor sehingga tidak terlalu banyak menderita kerusakarr radiasi kumulatif.
4. Energi radiasi dapat berinteraksi
dengan oksigen
molekular untuk memiclr terbentuknya radikal bebas, seperti superoksida, yang kemudian dapat berinteraksi dengan atom atau moleknl yang memperparah cedera sel. Pada radioterapi neoplasma, efek oksigen merupakan faktor yang signifikar"r. Bagian tengah tumor yzurg tlrmbr-rh pesat mungkin kurang mendapat sr"rplai darah dan sedikit banyak mengalami hipoksia sehingga radioterapi kurang efektif.
5. Lr.ras lapangan
yang terpajan radiasi berpengarr.rh
besar pada akibatnya. Tubtih dapat menahan dosls
radiasi yang reiatif besar apabila diberikan dalam lapangan kecil yang terlindung baik, sedangkan dosis yang lebih kecil namltn diberikan ke lapangan yang lebih luas mungkin bersifat letal.
6. Bahkan pada dosis yang rendah, radiasi dapat mengubah ekspresi gen (misal, penlngkatan ekspresi protoonkogen sepertiMYC [dahulu c-myc] atau FOS [dahulu c-los]; induksi sitokin seperti TNF; atau pengaktifan gen penekan tumor TP53 [dahr-rh-r
p53l menyebabkan penghentian siklus sel dan mungkin apoptosis). Secara singkat, radiasi me-
324.
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN
ngacaukan semua mekanisme homeostatik intrasel. Ringkasan tentang efek biologi radiasi pengion di-
sajikan pada Cambar B-13.
MORFOLOGI Di tingkat molekular, DNA memperlihatkan beragam perubahan. Perubahan tersebut mencakup pembentukan dimer pirimidin, ikatan-silang, pemutusan untaitunggal atau untai-ganda, dan berbagai tata ulang. Sebagian besar pemutusan untai-tunggal cepat diperbaiki, sering dalam beberapa menii; kerusakan untaiganda umumnya tidak dapat diperbaiki. Seperti dibahas pada Bab 6, sel yang kerusakan DNA-nya tidak diperbaiki terpicu mengalami apoptosis melalui pengaktifan gen fP53. Sel yang bertahan hidup memperlihatkan beragam perubahan struktur kromosom, termasuk delesi,
pemutusan, translokasi, dan fragmentasi. Gelendong (spindle) mitotik sering tersusun acak, dan mungkin ditemukan poliploidi dan aneuploidi. Di tingkat selular,
mungkin ditemukan pembengkakan inti sel serta kondensasi dan penggumpalan kromatin; kadangkadang membran inti rusak. Apoptosis dapat terjadi. Semua bentuk kelainan morfologi inti sel mungkin ditemukan. Mungkin terbentuk sel-sel raksasa dengan nukleus pleomorfik atau lebih dari satu nukleus yang menetap bertahun-tahun setelah pajanan. Pada kadar dosis energi radiasi yang sangat tinggi, segera muncul piknosis atau lisis nukleus sebagai penanda kematian sel. Selain memengaruhi DNA dan nukleus, energi radia-
i**. :i*
.s *, 1* ! i1'
-* u
\
; *"
**
*
*.
{
c-
r.
"i:j:;;. - : r,.** E i*& ' r:;t' ir. ..d.g1 ,t, * .,*.*-t .le'i i,.,-.".eti.!h!:
.
. -{r.,.s:i: '
.._
...,. ;* ,r
t: ,e.
.
q. '.'*.
.. ,rt;..
: - 'FS 4r-*q -da
W * "
e.h
r_-
i .j. { . .r1..-1:. "
,'*
:
_.r,..:t..-..r:
A. Cedera vaskular kronis disertai fibrosis subintima yang menyumbat lumen. B, Fibrosis akibat radiasi pada stroma payudara setelah radioterapi untuk karsinoma duktus infiltratif. Sarang sel tumoryang tersisa tampak pleomorfik dan berinti banyak. (A dan B, SumbanganAmerican Registry of PathologyO 1990.)
si dapat menimbulkan berbagai kelainan sitoplasma, termasuk pembengkakan sitoplasma, distorsi mitokondria, dan degenerasi retikulum endoplasma. Membran plasma rusak dan mungkin timbul defek fokal. Konstelasi histologik berupa pleomorfisme sel, pembentukan sel raksasa, perubahan konformasi nukleus, dan gambaran mitotik ini menciptakan lebih dari sekadar kemiripan antara sel yang mengalami cedera radiasi dan sel kanker, suatu masalah yang membebani ahli patologi saat mengevaluasi jaringan pascaradiasi untuk mencari apakah sel tumor masih ada. Pada tingkat mikroskop cahaya, perubahan vaskular
dan fibrosis interstisium tampak menonjol di jaringan yang diradiasi (Gbr. 8-14). Selama masa pascaradiasi
dini, pembuluh mungkin hanya memperlihatkan pelebaran. Kemudian, pada dosis yang lebih tinggi, muncul berbagai kelainan degeneratif, termasuk pembengkakan dan vakuolisasi sel endotel, atau bahkan disolusi disertai nekrosis total dinding pembuluh kecil seperti kapiler dan venula. Pembuluh yang terkena mungkin mengalami trombosis atau ruptur. Selanjutnya tampak proliferasi sel endotel dan hialinisasi kolagen disertai penebalan tunika media pembuluh yang teriradiasi sehingga lumen menyempit atau bahkan
tersumbat sama sekali. Pada tahap ini, biasanya tampak jelas peningkatan kolagen interstisium di lapangan radiasi sehingga terbentuk jaringan parut dan kontraksi.
Efek pada Sistem Organ. Gambar 8-15 memperlihatkan organ yang terutama radiosensitif, bersama dengan manifestasi dini dan lanjut yang sering ditemukan.
Sistem hemntopoiL:tik dan limfoid sangat rentan terhadap cedera radiasi dan iayak dibahas secara khusus di sini. Pada dosis tinggi dan lapangan pajanan yang luas, mungkin terjadi limfopenia berat dalam beberapa jam setelah iradiasi, disertai penciutan kelenjar getah bening dan limpa. Radiasi secara langsung menghancurkan limfosit, baik di dalarl darah maupun jaringan (kelenjar getah bening, limpa, timus, nsus). Pada dosis radiasi subletal, segera terjadi regenerasi dari prekr"rrsor yang masih hidr-rp sehingga jumlah limfosit dalam daral-r cepat pulih dalam beberapa minggu atau bulan. lumlnh grnnulosit dslnm dnrnh
mula-mula mungkin meningkat, tetapi kemrrdian menllrun menjelang akhir minggu pertama. Kadar mendekati nol mungkin tercapai selama mingglr kedr-ra. Apabila pasien bertahan hidup, pr.rlihnya jLrmlah granulosit mungkin memerlltkan waktu 2 sampai 3 bulan. Trombosit juga terkena, dengan titik nadir hitung
trombosit terjadi sedikit lebih belakangan daripada
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN
OTAK
. Dewasa - resisten . Mudigah - destruksi neuron dan sel glia (minggu sampai bulan)
- KULIT
,/ 'Ett"^u. edema (awal) ''Dispigmentasi(minggu sampai bulan)
.Atrofi, kanker (bulan sampai tahun) PARU . Edema
.ARDS . Fibrosis interstisiu m (bulan sampai tahun)
KELENJAR GETAH BENING
. Kehilangan jaringan akut
. Atrofi dan f brosis (lanjut)
T
325
Efek iradiasi lainnya pada sistem organ yang perlu mendapat perhatian khusus adalah yang berkaitan dengan transformasi keganasan (lihat Gbr. 8-13 dan Bab 6). Setiap sel yang mampu membelah dan mengalami mutasi berpotensi menjadi kanker. Oleh karena itu, dapat terjadi peningkatan insidens neoplasma di setiap organ setelah radiasi. Tingkat radiasi yang
diperlukan untuk meningkatkan risiko terjadinya kanker sulit, apabila tidak mustahil, ditentukan. Radiasi dalam dosis yang sangat besar akan mematikan
sel sehingga tidak menyebabkan timbulnya tumor. Dosis subletal, tetapi relatif besar jelas menyebabkan peningkatan risiko. Hal ini terbukti oleh meningkatnya insidens neoplasma pada orang yang selamat dari bom atom di Hiroshima dan Nagasaki, ahli radiologi, dan mereka yang selamat dari kecelakaan nuklir seperti yang terjadi di Chernobyl. Pajanan berkepanjangan radiasi dosis rendah juga meningkatkan risiko, seperti
SALURAN CERNA
akan tampak dari pembahasan berikut tentang
'Cedera mukosa (awal)
hubungan antara radon dan karsinoma bronkogenik. Radon adalah partikel alfa yang banyak ditemukan yang berasal dari peluruhan spontan uranium. Karena merupakan suatu gas, radon belgerak bebas masuk
. Ulserasi (awal) . Fibrosis dinding (lanjut)
GONAD
(destruksi) I Spermatogonia I
. Testis
Spermatida Sperma I Dini I
. Ovarium (destruksi)l Sel germinativum I Sel granulosa J .Atrofi dan fibrosis gonad (lanjut)
DARAH DAN SUMSUM TULANG . Trombositopenia
. Granulositopenia .Anemia
. Limfopenia
]o'.'
keluar paru dan umumnya tidak menumpuk di jaringan atau menyebabkan kerusakan karena, seperti telah dibahas, partikel alfa kurang dapat menembus
jaringan. Sebaliknya, dua produk sampingan peluruhan radon (atau "anak" radon) adalah partikel penghasil partikei alfa. Partikel ini mudah mengendap dalam jaringan paru dan menjadi semakin banyak sehingga terjadi kerusakan DNA di jaringan sekitamya. Setelah suatu periode waktu, sel yang mengalami kerusakan DNA tersebut dapat bersifat neoplastik dan membentuk karsinoma paru. Walaupun telah banyak dilakukan penelitian, mai ih beluro j elis ap akah tingka t radiasi di rumah tangga umumnya sudah cukup untuk menimbulkan kanker paru, kecuali di daerah tertentu di Amerika Serikat yang uranium terletak lebih dekat ke permukaan bumi dan bangunan rumah mengalami kebocoran sehingga gas dari tanah terperangkap di rlrang bawah tanah. Dalam situasi seperti ini, radon dicurigai berperan menyebabkan kanker paru.
Iradiasi Tubuh-Total. Terpajannya sebagian Gambar 8-15 Ringkasan konsekuensi morfologik utama pada cedera radiasi. Kelainan awal/dini terjadi dalam beberapa jam sampaiminggu; kelainan lanjpt terjadidalam beberapa bulan sampai tahun. ARDS, sindrom gawat napas akut.
granulosit; pemulihan juga berlangsung lebih lambat.
Sel hematopoietik
di
sumsum tulang, termasuk
prekursor sel darah merah, juga cukup peka terhadap
besar permukaan tubuh ke energi radiasi walaupun dosisnya sangat kecil, sudah dapat menimbuikan efek yang parah, seperti telah disinggung sebelumnya. Walaupun pajanan sinar gama atau sinar X sebesar 10 sampai 50 rad mungkin tidak menimbulkan efek yang nyata apabila dikenakan ke daerah terbatas, iradiasi seluruh tubuh (iradiasi tubuh-total) sebesar 50 sampai 100 rad dapat menyebabkan hin gga I0% orang meng-
alami mual dan muntah, rasa ielah, penurunan sementara limfosit dan granulosit. Untuk memicu "sindrom radiasi akut" , diperlukan hanya 100 sampai 300 energi radiasi yang dikenakan ke seluruh tubuh
energi radiasi. Eritrosit bersifat radioresistery tetapi
dalam satu dosis. Untuk menempatkan dosis radiasi
bagaimana pun akan muncul anemia setelah 2 sampai 3 minggu dan menetap selama beberapa bulan akibat
ini dalam konteksnya, perlu dipahami bahwa
kerusakan sumsum tulang.
sudah diberi pelindung untuk radioterapi tumor.
dosis
4000 rad atau lebih sering digunakan pada pasien yang
326
T
BAB
8
PENYAKIT LINGKUNGAN
Tabel 8-11.SlNDROM YANG DISEBABKAN OLEH BERBAGAI TI NGKAT IRADIASI TUBUH-TOTAL
Beras yang sudah
dikuliti/dibersihkan sebagai makan-
an utama mungkin kurang mengandung tiamin, dan yodium sering tidak terdapat dalam makanan dan air
yang berasal dari tempat yang jauh dari lar-rt apabila
Sindrom
Dosis
(rad)
Hematopoietik 200-500
Gambaran Klinis
tidak diberikan suplemen. Banyak contoh dapat di-
Mual dan muntah, limfopenia,
kemukakan, tetapi cukup dikatakanbahwa malnuirisi tt'rjadi secara luas dan mungkin parah atau ringan. Penyebab umum insufisiensi gizi adalah
trombositopenia, neutropenia, kemudian anemia
Salurancerna 500-1000
Gejala pencernaan yang parah, termasuk diare, perdarahan, emasiasi; pada dosis yang
r
lebih tinggi, kematian dalam
beberapa hari; pada dosis yang lebih rendah, kelainan Otak
>5000
sistem hematopoietik Gelisah dan mengantuk, diikuti oleh kejang, koma, dan kematian dalam beberapa jam
r
Rentang letal bagi manusia untuk iradiasi tubuh-total
dimulai pada sekitar 200 rad, dan pada 700 rad kematian pasti terjadi apabila tidak dilakukan intervensi medis. Telah teridentifikasi tiga sindrom radiasi akut yang fatal: (1) hematopoietik, (2) saluran cerna, dan (3) otak-yang diuraikan secara singkat pada Tabel 8-11.
r
PENY.AKIT GIZE Jutaan orang di negara yang belum atau sedang berkembang mengalami kelaparan atau nyaris kelaparan, sementara mereka yang hidup di negara industri
berjuang untuk menghindari kalori dan kegemukan atau ketakutan bahwa apa yang mereka makan akan menyebabkan aterosklerosis dan hipertensi. Oleh karena itu, kelebihan atau kekurangan gizi terus menjadi masalah utama bagi sebagian besar manusia. Makanan yang memadai harus menyediakan (1) energi yang cukup, dalam bentuk karbohidrat, lemak, dan protein, untuk kebutuhan metabolik sehari-hari; (2) asam amino dan asam lemak (esensial dan non-
r
E
Ketidaktahuan dan kemiskinan. Kaum tuna wisma, usia lanjut, dan anak miskin sering menderita mal-
nutrisi energi-protein (PEM) serta defisiensi trace ntttrients. Bahkan, kaum berada mungkin tidak menyadari bahwa bayi, remaja, dan perempuan hamil memerlukan tambahan gizi. Alkoholisme kronis. Pecandu alkohol kadangkadang menderita PEM, tetapi lebih sering mengalami defisiensi beberapa vitamin, terutama tiamin, piridoksin, folat, dan vitamin A karena kombinasi defisiensi gizi, gangguan penyerapan di saluran cerna, penyimpangan pemakaian dan penyimpanan nutrien, peningkatan kebutuhan metabolik, dan peningkatan kecepatan pengeluaran. Tidak disadarinya kemungkinan defisiensi tiamin pada pasien dengan alkoholisme kronis dapat menl,efafkan terjadinya kerr"rsakan otak ireversibel (misal, psikosis Korsakoff, dibahas pada Bab 23). Penyakit akut dan kronis. Laju metabolik basal (bnsnl
metsbolic rafe, BMR) mengalami percepatan di banyak penyakit (pada pasien dengan luka bakar luas, BMR dapat meningkat dua kali lipat), sehingga kebutr-rhan harian akan semua nutrien meningkat. Kegagalan menyadari kenyataan ini dapat mengganggu pemulihan. Pembatasan makanan secara sengaja. Anoreksia nervosa, bulimia nervosa, dan gangguan makan lainnya yang tidak terlalu nyata mengenai banyak orang yang khawatir akan citra tubuh atau mengidap ketakutan irasional terhadap penyakit kardiovaskular. Penyebab malnutrisi lainnya yang jarang adalah sindrom malabsorpsi, penyakit genetik, terapi obat tertentr-r (yang menghambat penyerapan atau peng-
gunaan nutrien tertentu), dan nutrisi parenteral to-
esensial) sebagai bahan bakr (btLilding blocks) untuk sintesis fungsional serta struktural protein dan lemak; dan (3) vitamin dan mineral, yang berfungsi sebagai koenzim atau hormon dalam jalur metabolisme vital atau, seperti halnya kalsium dan fosfat, sebagai komponen struktural yang penting. Pada malnutrisi primer, satu atau semua komponen tersebut tidak terdapat
Bagian berikulnya hanya membahas bagian 'kuiit' gangguan gizi. Perhatian khusus ditujukan pada PEM, defisiensi sebagian besar vitamin dan trnce minerol, obesitas, dan ulasan singkat tentang hubungan makan-
dalam makanan. Sebaliknya, pada malnutrisi sekunder, atau terkondisi, pasokan nutrien memadai tetapi terjadi malnutrisi akibat malabsorpsi nutrien, gangguan penggunaan atau penyimpanan nutrien, peningkatan pengeluaran nutrien, atau peningkatan kebutuhan akan nutrien. Ketidaktahuan tentang kandungan gizr dan makanan juga berperan me-
Malnutrisi Energi-Protein
nyebabkan malnutrisi. Defisiensi besi sering ditemukan pada bayi yang diberi makan hanya diet susu buatan.
tal (TPN).
an dengan aterosklerosis dan kanker. Nutrien dan masalah gizi lain dibahas dalam konteks penyakit spesifik di bagian iain buku ini.
PEM berat merupakan penyakit serius yang sering mematikan. Penyakit ini sering ditemukan di negara dunia ketiga, yaitu hampir 25"/, anak terkena, dan
merupakan faktor utama dalam tingginya angka
BAB A PENYAKIT LINGKUNGAN kematian pada anak berusia kurang dari 5 tahun. PEM bermanifestasi dalam berbagai sindrom klinis, yang
semllanya ditandai dengan kurang memadainya asupan protein dan kalori makanan untuk memenuhi kebutuhan tubuh. Dua ujung spektrum penyakit dikenal sebagai marasmus dan kwssiorkor. Dalam membahas kelainan ini, perh"r diingat bahwa dari sudut pandang fungsional, terdapat dua kompartemen pro, tein dalam hrbuh: kompartemen protein somatik, yang
diwakili oleh otot rangka, dan kompartemen protein viserai, yang diwakili oleh simpanan protein di organ dalam, terutama hati. Kedua kompartemen ini diatur secara berbeda, dan, seperti yang akan kita lihat, kompartemen somatik terkena lebih parah pada marasmLls, dan kompartemen viseral berkurang lebih parah pada kwasiorkor. Sebelum membahas gambaran klinis marasmus dan kwasiorkor, perlu dikemukakan beberapa hal mengenai penilaian klints undernutrition (kurang gizi) dan beberapa dari ciri khas metaboliknya. Diagnosis PEM mudah ditegakkan pada benh-rknya yang paling parah; pada bentuk ringan sampai sedang,
pendekatan yang lazim adalah dengan membandingkan berat badan untuk tinggi terLentu dengan tabel baku; parameter Iain juga bermanfaai, termasuk evaiuasi simpanan lemak, massa otot, dan protein serum. Dengan hilangnya iemak, ketebalan lipatan kulit (yang mencakup kulit dan jaringan subkutis) berkurang. Apabila kompartemen protein somatik mengalami katabolisme, terjadi penurunan massa otot yang
tercermin dalam berkurangnya lingkar lengan atas. Pengukuran kadar protein serllm (albumin, transferin, dan protein lain) dapat menunjukkan cukup tidaknya kom pa rtemen protein visera. Di seluruh dnnia, korban tersering PEM adalah anak-anak. Seorang anak yang beratnya kurang dari
Krunsiorkor terjadi
J
327
jika kekurangan protein relatif
lebih besar daripada penurunan kalori tota1. Kwasiorkor adalah bentuk PEM tersering yang ditemukan pada anak Afrika yang disapih (sering terlalu dini karena melahirkan bayi baru) sehingga hanya diberi makan
karbohidrat. Prevalensi kwasiorkor juga tinggi di negara miskin di Asia Tenggara. neniuk yang lebih ringan dapat ditemukan di selurnh dunia pada orangorang dengan diare kronis; pada keadaan tersebut, terjadi pengeluaran protein (misal, proteinlosing enteropnthies, sindrom nefrotik, atau setelah luka bakar luas). Krussiorkor merupnknn benttrk mnlruftrisi yang lebih pnroh dnripoda marasmus. Tidak seperti pada marasmus, kekurangan protein yang mencolok menyebabkan sangat berkurangnya kompartemen protein visera sehingga terjadi hipoalbuminemi a yang menyebabkan edema generalisata atau dependen (Gbr. B-16). Berat anak dengan kwasiorkor berat biasanya 60% sampai B0% dari normal. Namun, penltrunan berat yang sesungguhnya Lersamar oleh peningkatan retensi cairan (edema). Perbedaan lain dengan marasmlts adalah bahwa lemak subkutis dan massa otot relatif tidak terpengaruh. Anak dengan kwasiorkor memperlihatkan lesi ktrlit yang khas, berupa daerah hipopigmentasi, deskuamasi, dan hipopigmentasi yang berselang-seling sehingga timbul gambaran "cat terkelupas". Kelsinnn rambut antara lain adalah penurunan warna secara keseluruhan atau pita-pita gelap dan pucat pada rambut; tekstur yang halus; dan kurangnya daya lekat rambut ke kulit kepala. Gambaran lain yang membedakan kwasiorkor dengan marasmus adalah per::T
80% normal dianggap mengalami kurang gizi (malnourished). Apabila angkanya kurang dari 60% berat normal untuk jenis kelamin, tinggi, dan usia, anak tersebut dianggap mengidap tnarasmus. Anak marasmus
j i:
mengalami retardasi pertumbuhan dan kehilangan otot. Hilangnya massa otot terjadi akibat katabolisme dan deplesi kompartemen protein somatik. Hal ini tampaknya merupakan respons adaptasi yang berfungsi menyediakan asam amino sebagai sumber energi
bagi tubuh. Yang menarik, kompartemen protein viseral, yang mungkin lebih berharga dan sangat penting Llntuk kelangsungan hidup, tidak banyak berktrrang sehingga lcsdnr slbumitl serLLm nlrmal atau hanyo sedikit berkurang. Selain protein otot, lemak subkutis juga dimobilisasi dan digunakan sebagai bahan bakar. Dengan lenyapnya otot dan lemak subkutis, ekstremitns tampnk kurus (emasiasi); bila
I I
#
dibandingkan, kepala tampak terlalu besar bagi tubuh. Ditemukan anemia dan manifestasi defisiensi multivi-
tamin, dan terdapat tanda-tanda defisiensi kekebalnn, terutama imunitas yang diperantarai oleh sel T. Oleh
Gambar 8-16
karena itu, biasanya pasien juga menderita infeksi dan
infeksi tersebut menimbulkan stres tambahan pada tubuh yang telah lemah.
Kwasiorkor. Bayi memperlihatkan edema generalisata yang tampak sebagai pembengkakan wajah, lengan, dan tungkai.
328
T
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN
lemttkon hati yang membesar (akibat berkurangnya sintesis protein pengangkut) dan kecenderungan meng-
alami apati, gelisah, dan kehilangan nafsu makan. Seperti pada marasmus, kemungkinan terdapat defisiensi vitamin lain serta ganggttan imunitns dan infeksi sektLnder. Yang terakhir ini memperparah keadaan katabolik sehingga timbul lingkaran setan. Perlu ditekankan bahwa marasmus dan kwasiorkor merupakan dua ujung stiatu spektrlrm, dan banyak terdapat tumpangtindih. PEM sekunder tidak jarang terjadi pada pasien kronis atau pasien rawat inap di Amerika Serikat. Tabel B-12 meringkaskanbentr"rk sekunder dari kedua sindrom
ini. Suatu bentuk yang parah dari PEM sekunder, disebnt kahelcsin, ditemukan pada kanker stadium lanjut (Bab 5). Penciutan tubr-rh ini tampak sangat jelas dan sering memberi pertanda kematian. Walaupun ke-
hilangan nafsu makan dapat menjelaskan ha1 ini, kaheksia dapat terjadi sebelum nafsu makan menurltn. Sejumlah penjelasan pernah ditawarkan, termasuk peningkatan laju metabolisme istirahat dan pembentukan sitokin katabolik oleh tumor, termasuk IL-1, TNF, dan iL-6.
penurunan enzim usus halus yang terutama bermanifestasi sebagai defisiensi disakaridase. Oleh karena itu, bayi dengan kwasiorkor mula-mula mungkin tidak berespons terhadap makanan yang berasal dari
susu dan berkalori penuh. Dengan pengobatan, kelainan mukosa bersifat reversibel. Sumsum tulang pada kwasiorkor dan marasmus
mungkin hipoplastik, terutama karena penurunan jumlah prekursor sel darah merah. Seberapa besar keiainan ini disebabkan oleh defisiensi protein dan folat dan seberapa besar karena penurunan sintesis transferin dan seruloplasmin masih belum jelas. Oleh karena itu, biasanya ditemukan anemia, terutama anemia hipokromik mikrositik, tetapi adanya defisiensi folat
secara bersamaan dapat menyebabkan anemia campuran mikrositik-makrositik. Otak pada bayi yang lahir dari ibu yang malnutrisi dan yang mengidap PEM selarna 1 sampai 2 tahun pertama kehidupannya oleh sebagian peneliti dilaporkan mengalami atrofi serebrum, penurunan jumlah neuronl dan gangguan mielinisasi substansia alba.
Banyak perubahan
lain mungkin
ditemukan,
termasuk (1) atrofi timus dan limfoid (lebih nyata pada kwasiorkor daripada marasihus), (2) perubahan anatomik yang dipicu oleh infeksi, terutama cacing endemik dan paraiit iain, dan (3) defisiensi zat giii penting lainnya, sepeti yodium dan vitamin.
MORFOLOGI Perubahan anatomik pokok pada PEM adalah (1) kegagalan pertumbuhan; (2) edema perifer pada kwasiorkor; dan (3) hilangnya lemak tubuh dan atrofi otot, terutama pada marasmus.
Hati pada kwasiorkor membesar dan berlemak, tetapi tidak pada marasmus; jarang terjadi sirosis.'
Pada kwasiorkor (jarang pada marasmus), usus halus memperlihatkan penurunan indeks mitotik di kriptae kelenjar, disertai atrofi mukosa dan hilangnya vilus dan mikrovilus. Pada kasus seperti ini, terjadi
Tabel
l\noreksia Nervosa dan Bulimia Anoreksia nervosa adalah kelaparan yang disengaja, rnenyebabkan penrlrllnan berat badan men-
colok; bulimia adalah keadaan seorang pasien yang
makan banyak kemudian memicu dirinya untuk muntah. Gangguan makan ini terutama terjadi pada perempuan mudayang semula setrat, tetapi mengalami obsesi untuk menjadi kurtts.
8-12. PERBANDINGAN SINDROM MALNUTRISI ENERGI-PROTEIN SEKUNDER BERAT MIRIP-MARASMUS DAN MIRIP-KWASIORKOR
Sindrom
Situasi
Klinis
Perjalanan
Gambaran Klinis
PEM mirip
marasmus Penyakit
kronis
Berbulan-bulan
(misal, penyakit paru obstruktif kronis, kanker) PEM mirip-kwasiorkor Penyakitkatabolik Bermingguminggu akut trauma berat, luka bakar, sePsis)
(misal,
Temuan
Prognosis
Laboratorium
Penyakit Riwayat penurunan beral Penciutan otot Hilangnya lemak subkutis Lemak dan otot normal Ederna
Protein serum normal atau sedikit berkurang
Bervariasi, ber-
Albumin serum <2,8 gm/dL
Buruk
gantung pada penyakit yang mendasari
Rambut mudah dicabut
Dimodifikasi dari Bennett JC, Plum F (ed): Cecil Textbook of Medicine, 20th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1 996, p Tabel asli diadaptasi dari Weinsier RL, et al: Hand book of Clinical N utrition, 2nd ed. St. Louis, CV Mosby, 1 989. PEM, malnutrisi energi-protein.
11
56
BAB Temuan klinis pada anoreksia nervosa umumnya sempa dengan yang ditemukan pada PEM berat. Selain itu, efek pada sistem endokrin tampak mencolok. Aruenorea, aktbat penurunan sekresi gonadotropin-releas-
8
PENYAKIT LINGKUNGAN
T
329
kompleks) serta beberapa mineral esensial. Namun, perlu ditekankan bahwa defisiensi satu jenis vitamin
jarang terjadi, dan defisiensi kombinasi vitamin mungkin tenggelam tertutupi oleh PEM.
ing hormone (GnRH) (dan selanjutnya penurunan sekresi luteinizin g hormone lLHl dan follicle -stimul ating hormone [FSH]), sedemikian sering ditemukan sehingga
keberadaannya merupakan gambaran diagnostik untuk kelainan ini. Temuan umum lainnya, yang berkaitan dengan penurunan pengeluaran hoimor-t tiroid, adalah intoleransi terhadap dingir; bradikardia, konstipasi, dan kelainan kulit serta rambut. Kuiit menjadi kering dan bersisik dan mungkin kekuningan akibat kelebihan karoten di dalam darah. Rambut tubuh mungkin meningkat, tetapi biasanya halus dan pucat (lanugo). Kepadatan tulang berkurang, kemungkinan besar karena rendahnya kadar estrogen, yang mirip dengan akselerasi osteoporosis pada pascamenopallse. Seperti pada PEM berat, mungkin ditemukan anemia,
limfopenia, dan hipoalbuminemia. Penyulit utama
pada anoreksia nervosa adalah peningkatan kerentanan terhadap aritmia jantung dan kematian mendadak, yang kemungkinan besar disebabkan oleh hipokalemia. Pada bulimia, pasien biasanya senang pesta makan.
Pasien makan dalam jumlah besar, terutama karbohidrat, tetapi diikuti oleh mr"rntah secara sengaja. Walaupun sering terjadi ketidakteraturan haid, amenorea hanya terjadi pada kurang dari 5% pasien bulimia, mungkin karena berat dan kadar gonadotropin
dipertahankan mendekati normal. Penyulit medis utama berkaitan dengan muntah berulang dan mencakup (1) ketidakseimbangan elektrolit (hipokalemia), sehingga pasien rentan terhadap aritmia; (2) aspirasi isi lambung; dan (3) ruptur esofagus dan kardia lambung.
Defisiensi Vitamin Tiga belas vitamin diperlukan untuk kesehatan; empat-A, D, E, dan K-lamt dalam lemak, dan sisanya larut dalam air. Vitamin lamt-lemak dan larut-air periu dibedakan; walaupun vitamin larut lemak lebih mudah disimpan di dalam tubuh, pada gangguan saluran cerna berupa malabsorpsi lemak, vitamin ini akan kurang diserap (Bab 15). Vitamin tertentu dapat disintesis secara endogen-vitamin D dari steroid perkusor, vitamin K dan biotin oleh mikroflora usus, dan niasin dari triptofan, suatu asam amino esensial. Walaupun terdapat sintesis endogen, untuk kesehatan diperlukan pasokan semua vitamin dari makanan. Defuiensi vitamin dapat bersifat primer fterasal dari makanan) atau sekunder (akibat gangguan dalam penyerapan di usus, transportasi dalam darah, penyimpanan di jaringan, atau konversi metabolik). Di bagian berikut disajikan keadaan defisiensi vitamin A, D, dan C secara rinci karena konsekuensi morfologik zat tni yang luas, diikuti oleh pembahasan singkat dalam bentuk tabular vitamin lainnya (E, K, dan B
VITAMIN A Vitamin A yang larut lemak ini sebenarnya adalah sekelompok zat kimia alami dan sintetis yang memiliki
fungsi atau aktivitas mirip hormon. Hubungan di antara berbagai anggota utama kelompok ini disajikan pada Gambar 8-17. Relinol mungkin merupakan benfr,rk vitamin A terpenting; ini merupakan bentuk transpor dan, sebagai ester retinol, juga merupakan bentr_rk simpanan. Retinol dioksidasi in vivo menjadi retinal aldehida (bentuk yang digr.Lnakan pada pigmen penglihatan) dan asam retinoat. Sumber penting vitamin A dalam makanan adalah makanan hewani (misal, hati, ikan, telur, susu, mentega). Sayuran berwarna kuning dan berdaun hijau, seperti wortel, labu, dan bayam mengandung banyak karotenoid, banyak antara lain provitamin dan dapat dimetabolisasi menjadi vitamin A aktif in vivo; yang terpenting dari karotenoid ini adalah B-karoten. Retinoid, svattr kata yang luas digunakan, mengacu pada zat kimia alami atau sintetis yang secara struktural berkaitan dengan vitamin A, tetapi tidak harus memiliki aktivifas vitamin A. Seperti semua lemak, pencernaan dan penyerapan karoten dan retinoid memerlukan empedr_r, enzim pankreas, dan aktivitas antioksidan di dalam makanan. Retinol, baik yang berasal dari ester mallpun B-karoten (melalui tahap oksidasi antara yang melibatkan retinal), diangkut dalam kilomikron ke hati untuk
esterifikasi dan disimpan. Lebih dari 90oi, cadangan vitamin A tubuh tersimpan dalam hati, terutama sel stelata (Ito) perisinusoid. Pada orang sehat yang mengonsumsi diet adekuat, cadangan tersebut memadai untuk paling sedikit 6 bulan. Asam retinoat, di pihak lain, dapat diserap tanpa diubah; zat ini me-
Retinol (vitamin A) bentuk simpanan dan transpor
lt Reaksi redoks
Fotoprotekiif dan antioksidan p-karoten (provitamin A)
*.-
{| (Jffil;'"iil[fl")
,,/ oigmen penglihatan Il ireversibel I I lsomerisasi
oksidaii
'
Asam
rfrnoat
t"'#"ntirrii' iE6lruti
ll
P-lql:l,P:lglilq1ll retinal (bentuk cls)
pertumbuhan dan diferensiasi
Gambar 8-17 Hubungan antara berbagai retinoid dan fungsi utamanya
330
T
BAB A PENYAKIT LINGKUNGAN
rupakan sebagian kecii vitamin A dalam darah dan aktif dalam diferensiasi dan pertumbuhan epitel tetapi tidak dalam penglihatan.
jika asupan vitamin A dari makanan kurang
memadai, ester retinol di hati dimobilisasi, dan retinol yang dilepaskan kemudian terikat ke protein pengikatretinol (retinol binding protein, RBP) spesifik, yang disintesis dalam hati. Penyerapan retinol oleh berbagai sel dalam tubuh bergantung pada resep tor permukaan yang spesifik untuk RBP, dan bukan untuk retinol. Retinol diangkut menembus membran sel, dan zat ini kemudian berikatan dengan protein pengikat retinol selular, dan RBP dilepaskan kembali ke dalam darah. Fungsi. Pada manusia, fungsi utama vitamin A adalah
I I r
Mempertahankan penglihatan normal pada keadaan cahaya kurang Memperkuat diferensiasi sel epitel khusus, terrrtama sel penghasil mukus Meningkatkanimunitas terhadap infeksi, terutama pada anak dan khususnya campak
Selain itu, retinoid, B-karoten, dan beberapa karotenoid terkait terbukti berfungsi sebagai zat fotoprotekti,f
abnormal yang menghambat diferensiasi sel mieloid.
Asam all-trans-retinoat dalam dosis farmakologik mengatasi hambatan ini sehingga mielosit neoplastik berdiferensiasi menjadi neutrofil. Walaupun "terapi diferensiasi" ini memicu remisi pada sebagian besar pasien dengan leukemia promielositik akut, semua pasien akhirnya mengalami kekambuhan karena produksi sel progenitor mieloid abnormal mengatrahkan diferensiasi yang dipicu oleh asam retinoat. Vitamin A berperan dalam resistensi pejamu terhadap infeksi. Efek bermanfaat vitamin A ini sebagian tampaknya berasal dari kemampllannya merangsang sistem imun, mungkin melalui pembentukan suatu metabolit yang disebut 14-hidroksiretinol. Selain itu, selama infeksi, ketersediaan vitamin A berkurang. Respons fase akut yangmenyertai banyak infeksi mengurangi pembenbukan RBP dalam hati sehingga kadar
retinol dalam darah berkurang, yang pada gilirannya menyebabkan penurunan ketersediaan vitamin A jaringan. Hal ini ditunjang oleh pengamatan bahwa suplemen vitamin A sewaktu terjadi infeksi seperti campak secara dramatis memperbaiki prognosis. Keadaan Defisiensi. Defisiensi vitamin A ditemu-
pigmen yang mengandung vitamin A: rodopsin pada
kan di seluruh dunia, baik disebabkan oleh kekurangan gizi umum maupun sebagai defisiensi terkondisi pada orang yang mengidap malabsorpsi lemak. Salah satu manifestasi paling dini dari defisiensi vitamin A ada-
sel batang, pigmen paling peka-cahaya sehingga penting dalam keadaan temaram, dan tiga iodopsin
lah gangguan penglihatan, terutama pada keadaan kurang cahaya (buta senja). Karena vitamin A dan reti-
pada sel kerucut, yang masing-masing responsif
noid berperan dalam mempertahankan diferensiasi sel
terhadap wama tertentu dalam cahaya terang. Sintesis
epitel, defisiensi yang menetap menyebabkan serangkaian perubahan; yang terberat mengenai mata. Secara kolektif, kelainan mata disebut sebagai xeroftalmia (mata kering). Mula-mula terladi kekeringan konjr-rngtiva (xerosis konjungtiva) karena epitel penghasil mukus dan lakrimalis normal diganti oleh epitel berkeratin. Hal ini diikuti oleh menumpuknya debris keratin dalam plak-plak opak kecil (bintik Bitot) dan, akhirnya, erosi permukaan kornea yang kasar disertai perlunakan dan destruksi kornea (kerato-
dan antioksidan.
Proses penglihatan melibatkan empat bentuk
rodopsin dari retinol melibatkan (1) oksidasi menjadi all- t r sn s -r etinal, (2) is omeris asi menj adi 1 1 -cls-re tinal, dan (3) interaksi dengan protien sel batang, opsin, untuk membentuk rodopsin. Apabila satu foton cahaya yang jatuh ke retina beradaptasi-gelap, rodopsin mengalami serangkaian perubahan konfigurasi untuk akhirnya menghasilkan all-tr ans-retinal dan opsin. Dalam proses
tersebut, terbentuk impuls saraf (oleh perubahan potensial membran) yang disalurkan melalui neuron dari retina ke otak. Sewaktu adaptasi gelap, sebagian all-trsns-retinal diubah kembali menjadi 11-cls-retinal, tetapi sebagian besar direduksi menjadi retinol dan hilang di retina, yang menegaskan perlunya asupan re tinol yang terus-menerus.
Vitamin A berperan penting dalam diferensiasi epitel penghasil mukus; apabila terjadi defisiensi maka
epitel mengalami metaplasia skuamosa dan diferensiasi menjadi epitel berkeratin. Mekanisme belum sepenuhnya dipahami, tetapi dalam sistem biakan sel, asam retinoat (retinol jauh lebih lemah) mengendalikan ekspresi gen sejumlah reseptor sel dan protein sekresi,
termasuk reseptor untuk pertumbuhan. Asam transretinoat dibuktikan dapat memicu remisi temporer leu-
kemia promielositik (LPM). Pada leukemia ini, translokasi t(I5 ;77) (Bab 12) menyebabkan menyatunya sebuah gen reseptor asam retinoat o buntung (R 4R 4) pada kromosom 17 dengan genPMLpada kromosom 15. Gen fusi mengode sebuah reseptor asam retinoat
malasia) serta kebutaan total.
Selain epitel mata, epitei yang melapisi sah"rran napas atas dan saluran kemih diganti oleh sel skuamosa berkeratin (metaplasia skuamosa). Hilangnya epitel mukosilia dalam salrrran napas mempermudah terjadinya infeksi paru sekunder, dan deskuamasi debris keratin pada saluran kemih merupakan predisposisi batu ginjal dan kandung kemih. Hiperplasia dan hiper-
keratinisasi epidermis disertai penyumbatan duktus kelenjar adneksa dapat menyebabkan dermatosis papu-
lar atau folikular. Efek patologis defisiensi vitamin A diringkaskan pada Gambar B-18. Konsekuensi sangat serius lain pada defisiensi vitamin A adalah defisiensi imun. Gangguan imunitas ini menyebabkan peningkatan angka kematian akibat infeksi biasa seperti campak, pneumonia, dan diare terinfeksi. Dibagian dunia tempat prevalen defisiensi vitamin A, supiemen melalui makanan mengurangi morta litas sebesa r 20o/o sampai
30o/o.
BAB A PENYAKIT LINGKUNGAN T
331
DEF ISIENSI VITAM INA
\
,/ KELAINAN MATA
DIFERENSIASI SEL
ffi*M-& f
Keratomalasia
Keratinisasi pelvis Debris keratin Batu
*
,*^,n"
epitel
ffi + ffi ffi i,ryr*d
Metaplasia lanjut
Peningkatan kanker?
Garnbar 8-18 Defisiensi vitaminA: akibat utama di mata dan dalam pembentukan metaplasia keratin di permukaan epitel tertentu serta kemungkinan perannya dalam pembentukan neoplasia.
Dalam pada itu, kita perlu mencatat bahwa walaupun dahulu terdapat antusiasme tentang megadosis, namun bukti-bukti yang ada menunjukkan
bahwa vitamin
A tidak memberikan perlindungan
terhadap kanker paru.
Toksisitas Vitamin A. Kelebihan vitamin A jangka pendek atau -panjang dapat menimbulkan toksisitas, sllatu hal yang dikhawatirkan karena sebagian produsen suplemen mempopulerkan pemberian megadosis. Akibat klinis dari hipervitaminosis A akut adalah nyeri kepala, muntah, stupor, dan papiledema, gejala yang mengisyaratkan tumor otak. Toksisitas kronis menyebabkan penurunan berat, mual, dan muntah, serta kemungkinan kerusakan membran sel dan DNA saat embriogenesis. Walaupun retinoid sintetis yang digunakan dalampengobatan akne tidak
dilaporkan menyebabkan penyulit-penyulit di atas, pemakaian obat ini selama kehamilan harus dihindari karena peningkatan insidens malformasi kongenital.
cairan ekstrasel yang diperlukan untlrk eksitasi saraf
dan relaksasi otot. Kurangnya kalsium terionisasi dalam cairan ekstrasel, menyebabkan eksitasi terlrsmenerus otot sehingga terjadi kejang (tetani hipokalsemik). Di sini perhatian kita ditujukan pada fi-rngsi vitamin D dalam mengendalikan kad ar kalsium serum, Metabolisme Vitamin D. Surnber ntama vitamin D bagi manusia adalah sintesis endogen di kulit melalr-ri
konversi fotokimiawi suatu prekursor, 7-dehidrokolesterol, dengan energi matahari atau sinar ultraviolel (UV) artifisial. Sekitar 90'/, dari kebutuhan vitamin D dipenuhi oleh sumber endogen, bergantr-urg pada tingkat pigmentasi melanin kulit yang menyerap sinar UV dan jumlah pajanan ke matahari. Hanya sebagian kecii yang harus diambil dari rnakanan, seperti ikan laut-dalam, ttimbuhan, dan padi-padian; hal ini memerlukan penyerapan lemak yang normal. Dalam tumbuhan, vitamin D terdapat dalam benfr-rk prekursor (ergosterol), yang diubah menjadi vitamin D di tubuh. Metabolisme vitamin D dapat diringkaskan sebagai
VITAMIN D
berikut:
Fungsi utama vitamin D yang larut-lemak adalah mempertahankan kadar kalsium dan fosfor plasma dalam batas normal. Dalam kapasitas ini, vitamin ini diperlukan untuk mencegah penyakit tulang (rakitis pada anak yang sedang tumbuh yang epifisisnya belum
1. Penyerapan vitamin D bersama dengan lemak
2.
lainnya daiam usus atau biosintesis dari prekr-rrsor di kulit. Pengikatan ke cx,-globulin (protein pengikat D) dalam plasma dan pengangkutan ke hati. Perubahan menjadi 2S-hidroksivitamin D (25-OHD) oleh 2S-hidroksilase dalam hati.
menutr-rp dan osteomalasia pada dewasa) serta mencegah tetani hipokalsemik. Dalam kaitannya dengan
3.
tetani, vitamin D mempertahankan dengan tepat
4. Perubahan 25-OH-D menjadi 1,25-dihidroksi-
konsentrasi kalsium terionisasi dalam kompartemen
vitamin D [1,25(OH)'-D] oleh u,-hidroksilase di
332
f
BAB
8
PENYAKIT LINGKUNGAN
ginjal; secara biologis ini merupakan bentuk vitamin D yang paling aktif.
vitamin D adekuat juga masih belum diketahui. Fringsi utamavitamin D mungkin juga mempertahankan kal-
Pembentr,rkan 1,25(OH)r-D oleh ginjal dikendalikan oleh tiga mekanisme:
sium dan fosfor pada kadar superjenuh (supersaturasi) dalam plasma. Namun, vitamin D jelas mengaktifkan osteoblas untuk menyintesis protein pengikat-kaisium,
1. Melalui mekanisme lengkung umpan balik, peningkatan kadar 1,25(OH)r-D menekan sintesis metabolit ini dengan menghambat cxr-hidroksilase, dan penurunan kadar menimbulkan efek yang sebaliknya.
2. Hipokalsemia memicu
sekresi hormon paratiroid
(PTH), yang kemudian meningkatkan konve r si 25-
OH-D menjadi 1,25(OH)r-D dengan mengaktifkan cxr-hidroksilase.
3. Hipofosfatemia secara
langsung mengaktifkan cr,hidroksilase sehingga meningkatkan pembentukan 1,25(OH)r-D.
Fungsi Vitamin D. 1,25(OH),-D, bentuk vitamin D yang aktif secara biologis, sebaiknya dianggap sebagai hormon steroid. Seperti hormon steroid lainnya, zat ini bekerja dengan berikatan pada suatu reseptor nukleus berafinitas kuat, yang kemudian berikatan dengan sekuensi regulator DNA. Keadaan tersebut memicu transkripsi mRNA yang mengkode protein
osteokalsin, yarrg berperan dalam pengendapan kalsium ke dalam matriks osteoid sehingga mungkin ikut berperan dalam mineralisasi tulang. Yang juga masih tidak jelas adalah peran vitamin D dalam penyerapan kalsium di ginjal. PTH jelas dibutuhkan, demikian juga vitamin D. Belum ada cukup bukti bahwa vitamin D ikut serta dalam penyerapan fosfor oleh ginjal. Gambaran singkat mengenai metabolisme normal vitamin D dan akibat defisiensinya diperlihatkan pada Gambar 8-19. Keadaan Defisiensi. Rakitis pada anak yang sedang tumbuh dan osteomalasia pada orang dewasa merupakan penyakit tulang yang terdapat di seluruh dunia. Penyakit tersebut dapat terjadi akibat defisiensi dalam makanan, tetapi mungkin yang lebih penting adalah terbatasnya pajanan ke matahari (perempuan yang berbusana terlalu tertutup, anak yang lahir dari
ibu dengan defisiensi vitamin D, bagian utara bumi dengan sinar matahari terbatas). Penyebab rakitis yang
tertentu. Protein tersebut menjalankan fungsi vitamin D. Reseptor untuk 1,25(OH)r-O inl sekarang diketahui terdapat di sebagian besar sel berinti dalam tubuh, dan reseptor tersebut menyalurkan sinyal yang mendorong
lebih jarang disajikan pada Tabel 8-13. Apa pun dasamya, defisiensi vitamin D cenderung menyebabkan hipokalsemia. Apabila terjadi hipokalsemia, produksi PTH meningkat, yang (1) mengaktifkan o,-
fungsi diferensiasi sel. Yang banyak dipahami adalah fungsi mempertahankan kadar normal kalsium dan fosfor dalam plasma, yang melibatkan kerja usus, tulang, dan ginjal.
hidroksilase ginjal sehingga penyerapan kalsium dan vitamin D aktif meningkat; (2) memobilisasi kalsium dari tulang; (3) menurunkan ekskresi kalsium oleh
Bentukaktif vitaminD
E e I '
Merangsang penyerapan kalsium dan fosfor di usus
Bekerja sama dengan PTH dalam mobilisasi kalsium dari tulang Merangsang reabsorpsi (dependen-PTH) kalsium di tubulus distal ginjal Bagaimana1,25(OH)z-Dmerangsangpenyerapan
kalsium dan fosfor di usus masihbelum diketahui pasti. Bukti mengarah pada pandangan bahwa zat ini berikatan dengan reseptor epitel mukosa dan mengaktifkan sintesis protein pengangkut kalsium. Peningkatan penyerapan fosfor tidak berganhrng pada pengangkutan kalsium. Efek vitamin D pada tulang bergantung pada kadar
kalsium dalam plasma. Di satu pihak, pada hipokalsemia, 1,25(OH)r-D bekerja sama dengan PTH dalam penyerapan kalsium dan fosfor dari tulang untuk mem-
ginjal; dan (a) meningkatkan ekskresi fosfat oleh ginjal. Oleh karena itu, kadar kalsium serum dipulihkan mendekati normal, tetapi hipofosfatemia menetap sehingga mineralisasi tulang terganggu. Untuk lebih mudah memahami perubahan morfologik pada rakitis dan osteomalasia, ada baiknya kita membahas ringkasan perkembangan dan pemeliharaan tulangnormal. Terbenbuknya tulang datar di tubuh melibatkan osifikasi intramembranosa, sedangkan pembentukan tulang tubular panjang mencerminkan osifikasi endokondral. Pada pembentukan tuiang intramembranosa. sel mesenkim berdiferensiasi menjadi osteoblas, yang membentr,rk matriks osteoid kolagenosa tempat mengendapnya kalsium. Sebaliknya, pada osi-
fikasi endokondral, tulang rawan yang tumbuh di lempeng epifisis sementara waktu mengalami mineralisasi, kemudian secara progresif diserap dan diganti oleh matriks osteoid, yang mengalami mineralisasi untuk membentuk tulang (Gbr. 8-208).
pertahankan kadar dalam darah. Di pihak lain, vita-
min D diperlukan untuk mineralisasi normal epifisis tulang rawan dan matriks osteoid. Masih belum jelas bagaimana memperantarai fungsi resorptif ini, tetapi pengaktifan langsung osteoklas dapat disingkirkan. Besar kemungkinan bahwa vitamin D mendorong pembentukan osteoklas dari prekursornya (monosit), mungkin dengan memengarul'ri produksi ligan RANK (Bab 21). Rincian pasti mineralisasi tulang saat kadar
MORFOLOGI '
Kelainan klasik pada rakitis dan osteomalasia adalah kelebihah matriks yang tidak mengalami miner,alisasi. Namun, perubahan yang terjadi pada
tulang yang sedang tumbuh pada anak dengan rakitis
BAB 8 PENYAKIT LINGKUNGAN T 333
METABOLISME VITAMIN D NORMAL lradiasi ultraviolet pada 7-dehidrokolesterol di kulit
tI I
,?'lr.zsroHr:-o
a
\
,,.@-',4
(rffi f-I
Ganggu.an
.
mtneraltsast
I tutang
\S*€ t'@,*
I
t
I
l
I
I
I
f
r=r#
tXFt'-Y Gambar 8-19 A. Skema metabolisme normal vitamin D. B. Defisiensi vitamin D. Substrat untuk hidroksilase ginjal (1 )tidak memadai sehingga terjadi defisiensi I ,25(OH)r-D (2), dan penurunan penyerapan kalsium dan fosfor dari usus (3), yang menyebabkan penurunan kadar keduanya dalam serum (4). Hipokalsemia mengaktifkan kelenjar paratiroid (5), menyebabkan mobilisasi kalsium dan fosfor dari tulang (6a). Secara bersamaan, hormon paratiroid (PTH) menyebabkan pengeluaran fosfat di urine (6b) dan retensi kalsium. Akibatnya, kadar kalsium serum normal atau hampir normal tetapi fosfatnya rendah sehingga mineralisasi terganggu (7).
334
T
Tabel
BAB
8
PENYAKIT LINGKUNGAN
8-13. PENYEBABRAKITISATAU OSTEOMALASIA
dipersulit oleh kalsifikasi sementara tulang rawan epi-
fisis sehingga pertumbuhan tulang endokondral terganggu. Pada rakitis terjadi rangkaian berikut:
1. Penurunan sintesis endogen vitamin D a. Kurang terpajan ke sinar matahari b. Pigmentasi melanin kulit yang padat (kulit hitam)
2.
S
Penurunan penyerapan vitamin D larut-lemak dalam usus a. Defislensi makanan
3.
4. 5.
6. 7.
b. Disfungsi saluran empedu, pankreas, atau usus Peningkatan penguraian vitamin D dan 25-OH-D a. lnduksi enzim sitokrom P-450 oleh fenitoin, fenobarbital, rifampisin Gangguan sintesis 25-OH-D a. Penyakit hati difus Penurunan sintesis 1,25(OH)r-D a" Penyakitginjal tahap lanjutdiserlai gagal ginjal b. Rakitis dependen-vitamin D tipe 1 (defisiensi herediter n,hidroksilase ginjal) Resistensi organ sasaran terhadap 1,25(OH)r-D a. Rakitis dependen-vitamin D tipe 2 (ketiadaan atau gangguan kongenital reseptor untuk metabolit aktif) Deplesi fosfat
a. Gangguan penyerapan-pemakaian kronis antasid, yang mengikat fosfat sehingga zat ini tidak larut b. Gangguan tubulus ginjal, didapat atau genetik, yang menyebabkan peningkatan ekskresi.
& ffi
s tr
Pertumbuhan berlebihan tulang rawan epifisis akibat kalsifikasi sementara yang tidak memadai dan kegagalan sel tulang rawan menjadi matang dan
mengalami disintegrasi. Menetapnya massa iregular tulang rawan, yang banyak di antaranya menonjol ke dalam rongga sumsum tulang. Pengendapan matriks osteoid pada sisa tulang rawan yang mineralisasinya kurang memadai. Gangguan penggantian tulang rawan oleh matriks osteoid, disertai pembesaran dan ekspansi lateral taut osteokondral (Gbr. 8-204).
Pertumbuhan berlebihan abnormal kapiler dan fibroblas di zona "acak" yang terjadi akibat mikrofraktur dan stres pada tulang yang lemah dan kurang
f,
mendapat mineralisasi. Deformasi tulang akibat kurangnya rigiditas struktural tulang yang sedang tumbuh.
Perubahan nyata pada tulang bergantung pada keparahan proses rakitis; durasinya; dan, secara khusus, stres yang dialami setiap tulang. Saat fase nonambulatorik pada masa bayi, kepala dan dada menahan stres
yang paling besar. Tulang oksipital yang melunak dapat
menjadi gepeng, dan tulang parietalis dapat melengkung ke dalam oleh tekanan; apabila tekanan
'hrt
l
ffi
,l;iir
ffi
A. Gamhrar 8-20
A. Rincian taut kostokondral yang mengalami rakitis. Jajaran tulang rawan lenyap Sebagian trabekula adalah tulang tua yang sudah terbentuk, tetapi tulang yang lebih pucat terdiri atas osieoid yang tidak mengalami kalsifikasi. 8. Sebagai pembanding, taut kostokondral normal pada seorang anakyang memperlihatkan transisi teraturdari tulang rawan menjaditulang baru.
BAB
8
PENYAKIT LINGKUNGAN
T
335
Kegagalan menetap mineralisasi pada orang dewasa akhirnya menyebabkan lenyapnya massa otot rangka, yang disebut sebagai osteopenia. Oleh karena itu sulit dibedakan antara osteomalasia dengan osteopenia lainnya seperti osteoporosis (Bab 21 ). Osteoporosis, tidak seperti osteomalasia, terjadi akibat penurunan pembentukan osteoid, matriks protein tulang. Peneliti-
an mengisyaratkan bahwa vitamin D juga mungkin esensial untuk mencegah demineralisasi tr.rlang. Pada osteoporosis bentuk familial tertentu, penyebab penyakit adalah kelainan di reseptor vitamin D. Tampak-
nya varian tertentu (yang ditentukan secara genetis) reseptor vitamin D berkaitan dengan percepatan berkurangnya mineral tulang pada penuaarr. Toksisitas. Pajanan lama terhadap sinar matahari tidak menyebabkan kelebihan vitamin D. Hanya vitamin yang diberikan per oral mungkin menyebabkan hal ini: kelebihan rritamin ini bermanifestasi sebagai kalsifikasi metastatik jaringan lunak. Oleh karena itr-r, kita dapat menunjukkan bahwa potensial toksik vitamin ini sedemikian besar sehingga pada dosis yang cukup besar merupakan rodentisida kuat.
irl,litfi,Ftt'
Rakitis. Melengkungnya tungkai pada batita akibat mineralisasi tulang yang kurang.
VITAMIN C (ASAM ASKORBAT) Defisiensi vitamin C yuog larut-air menyebabkan timbtrlnya skorbut (surruy), yang temtama ditandai dengan penyakit tulang pada anak yang sedang tumbuh dan perdarahan serta ganggllan penyembr-rhan
pada anak dan dewasa. Asam askorbat tidak dapat disintesis di dalam tubuh sehingga manusia bergantung total pada makanan untuk ntttrien ini. Asam askorbat terdapat dalam susu dan beberapa produk hewani (hati, ikan) dan banyak di berbagai buah dan
hilang, recoll elastik akan mengembalikan tulang ke posisinya semula (kraniotabes). Osteoid yang berlebihan menghasilkan frontal bossrng dan penampakan kepala yang persegi. Deformasi dada terjadi akibat pertumbuhan berlebihan tulang rawan atau jaringan osteoid di taut kostokondral, sehingga terbentuk "rosario rakitis". Daerah metafisis yang melemah di iga meng-
sayur. Semua makanan umurlnya dapat menyediakan
dapat mengalami deformitas. Apabila anak yang dapat
vitamin C dalam jumlah memadai. Karena banyaknya asam askorbat dalam segala macam makanan, skorbut tidak lagi menjadi masalah global, walaupun kadang-kadang ditemukan pada kaum berada sebagai suatu defisiensi terkondisi, terutama pada orang berusia lanjut, orang yang hidup sendiri, dan para pecandu alkohol-kelompok yang
berjalan mengalami rakitis, deformitas mungkin mengenai tulang belakang, panggul, dan tulang panjang (misal, tibia), menyebabkan, yang paling jelas, lordosis lumbalis dan melengkungnya tungkai (Gbr. 8-21). Pada orang dewasa, kekurangan vitamin D menyebabkan gangguan remodeling normal tulang yang
Kadang-kadang skorbut terjadi pada pasien yang menjalani dialisis peritoneum dan hemodialisis serta di antara food faddist. Yang menyedihkan, keadaan ini kadang-kadang terjadi pada bayi yang diberi susu formula yang diuapkan tanpa suplementasi vitamin
alami tarikan dari otot pernapasan sehingga melengkung ke dalam, menyebabkan sternum menonjol ke anterior (deformitas dada merpati). Tarikan ke dalam
di batas diafragma menyebabkan terbentuknya alur Harrison (Harrison groove), pembentukan'korset' rongga toraks di batas bawah sangkar iga. Panggul
pola makannya sering tidak memadai dan tidak terafurr.
terjadi seumur hidup. Matriks osteoid baru yang diletak-
C.
kan oleh osteoblas kurang mendapat mineralisasi
Asam askorbat berfungsi dalam berbagai jaiur
sehingga terjadi kelebihan osteoid persisten yang khas
biosinte tik dengan mempercepat reaksi hidroksilasi dan amidasi. Fungsi vitamin C yang paling jelas diketahr-ri
untuk osteomalasia. Walaupun kontur tulang tidak terpengaruh, tulang menjadi lemah dan rentan terhadap fraktur makroskopik atau mikrofraktur, yang paling sering mengenai korpus vertebra dan collum femoris.
Secara histologis, osteoid yang tidak mengalami mineralisasi mungkin tampak sebagai lapisan tebal matriks (yang berwarna merah muda pada preparat hematoksilin eosin) tersusun di sekitar trabekula yang banyak basofilik dan mengalami mineralisasi normal'
adalah pengaktifan .
prolil dan lisil hidroksilase dari
prekursor inaktif sehingga terjadi hidroksilasi prokolagen. Hidroksilasi prokolagen yang kurang adekuat tidak dapat mencapai konfigurasi heliks yang stabil dan tidak dapat membentuk ikatan-silang yang adekuat sehingga kurang disekresikan oleh fibroblas. Molekul-molekul yang akhirnya disekresikan kurang
336
T
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN
memiliki kekuatan tensil, Iebih larut, dan lebih rentan muncul ruam perifolikel, hiperkeratotik, dan papular yang mungkin dikelilingi oleh perdarahan. Penyembuhan luka dan lokalisasi infeksi fokal terganggu karena gangguan pada sintesis kolagen. Anemia sering terjadi, akibat perdarahan dan
terhadap pengr"rraian oleh enzim. Kolagen, vang secara
normal memiliki kandungan hidroksiprolin paling tinggi, mempakan komponen yang paling banyak ter-
kena, terutama dalam pembuluh darah sehingga pengidap skorbut rentan mengalami perdarahan. Selairr itu, defisiensi vitamin C tampaknya menyebabkan perlambatan kecepatan sintesis peptida kolagen tanpa bergantung pada efek hidroksilasi prolin. Meskipun peran vitamin C dalam sintesis kolagen telah lama diketahui, hanva baru-barr,r ini disadari bahn,a zat ini rnemiliki sifat antioksidan. Vitamin C dapat membersihkan radikal bebas secara langsung dalam fase air sel dan dapat bekerja secara tidak langsung dengan menghasilkan antioksidan dari r.itamin E. Oleh karena ibr-r, vitamin E dan C bekerja santa. Berdasarkan efek sinergistik inilah kedua vitamin diperkirakan bermanfaat sebagai obat yang dapat memperlambat aterosklerosis dengan mengurangi oksidasi LDL (Bab 10).
penurunan sekunder penyerapan besi (Bab
'12).
Gambaran utama skorbut diringkaskan pada Gambar 8-23.
Toksisitas. Anggapan populer bahwa rzitamin C megadosis akan melindungi tubuh dari influenza, atatr
paling tidak memperingan gejala, tidak berasal dari penelitian klinis terkontrol. Perasaan sedikit lebih ringan di atas mungkin disebabkan oleh efek antihistamin ringan dari asam askorbat. Kelebihan dosis dengan segera dikeluarkan melalui urine, tetapi kadang-kaclang menyebabkan urikosuria dan peningkatan penyerapan besi diseriai kemungkinan kelebihan beban besi.
Vitamin lain dan beberapa mineral esensial digambarkan secara ringkas pada Tabel B-14 dan Tabel 8-15. Asam folat dan vitamin 8,, dibahas pada Bab 12.
MORFOLOGI Skorbut pada anak yang sedang tumbuh jauh lebih berat daripada orang dewasa. Perdarahan adalah salah satu gambaran yang paling menonjol. Karena gangguan
sintesis kolagen menyebabkan melemahnya jaringan penunjang dinding kapiler dan venula, sering terjadi ekimosis dan purpura di kulit dan mukosa gingiva. Selain itu, perlekatan periosieum yang longgar ke tulang,
bersama dengan melemahnya dinding pembuluh darah, menyebabkan hematom subperiosteum luas dan perdarahan ke dalam rongga sendi setelah trauma minimal. Perdarahan retrobulbar, subaraknoid, dan intraserebrum dapat menyebabkan kematian.
Pada bayi dan anak juga dapat terjadi kelainan tulang. Gangguan primer adalah dalam pembentukan matriks osteoid, bukan mineralisasi atau kalsifikasi, sepedi yang terjadi pada rakitis. Pada skorbut, deretan sel tulang rawan terbentuk seperti biasa dan mengalami kalsifikasi sementara. Namun, produksi matriks osteoid oleh osteoblas kurang memadai. Resorpsi matriks
tulang rawan menjadi lambat atau tidak terjadi, dan sebagai akibatnya terjadi pertumbuhan berlebihan tulang rawan disertai duri-duri panjang dan lempenglempeng yang menonjol ke dalam regio metafisis rongga sumsum tulang dan, kadang-kadang pelebaran
epifisis (Gbr. 8-22). Tulang skorbutik tidak dapat menahan stres berat badan dan tegangan otot sehingga tulang-tulang panjang betis bengkok dan depresi abnormal sternum disertai tonjolan keluar ujung-ujung iga. Kelainan tulang pada dewasa serupa dengan yang terjadi pada anak, dengan penurunan pembentukan matriks osteoid, tetapi tidak terjadi deformitas. Pada anak dan orang dewasa dengan skorbut berat,
pembengkakan gusi, perdarahan, dan infeksi periodontal bakterialis sekunder sering ditemukan. Sering
Obesitas Lebih d;rri separruh orang Amerika ysng berrisia antara 20 dan 75 tahun mengalami kelebihan berat badan. Karena berkaitan erat dengan peningkatan insidens beberapa penyakit (misal, diabetes, hipertensi),
obesitas perlu didefinisikan dan dikenali, diketahui penyebab, dan dilakr,rkan tindakan yang sesuai untnk mencegah atau men gobatinya. Obesitas didefinisikan seba gai kead aan peningkatan berat badan, akibat penimbunan jaringan lemak, yang dapat rnenyebabkan gangguan kesehatan. Bagaimana kita mengukur akumulasi lemak? Terdapat be-
berapa cara nntnk melakukan pengukuran, tetapi untuk tujuan praktis, tindakan berikut ini sering digunakan:
!
t I
Pernyataan berat dalam kaitannya dengan tinggi, seperti pengukuran yang disebut sebagai indeks massa tLrbuh (BMI) = (berat dalam kilogram)/(tinggi dalam meter)2 Pengukuran ketebalan lipatan kulit
Berbagai lingkar tubuh, terutama rasio lingkar pinggang-pinggul
BMI, yang dinyatakan dalam kilogram per meter persegi, berkorelasi erat dengan lemak tubuh. BMI sekitar 25 kg/n2 dianggap normal. Secara umLrm disepakati bahwa kelebihan berat 20% (BMI lebih besar daripada 27 kg/m2) menimbulkan risiko kesehatan. BMI ku rang daripad a 20 kg / m2 juga berkai tan dengan peningkatan angka kematian. FIal ini mungkin disebabkan oleh merokok dan segala risiko yang menyertainya,
karena merokok diketahr-ri mengLlrangi nafsu makan dan, selanjtrtnya, BMI.
BAB 8 PENYAKIT LINGI
'"
t*" .,h ,61
- ;d'
,s
h
,ts f.4.
ffi*,**
"d j::
kffiffi
+
*
A
Gambar 8-22 A. Potongan longitudinal taut kostokondral skorbutik disertai melebarnya epifisis tulang rawan dan tonjolan massa tulang rawan ke dalam
tulang di dekatnya. B. Gambaran rinci taut kostokondral skorbutik. Jajaran sel yang teratur sudah tidak tampak lagi. Tampak mineralisasi padat spikula, tetapi tidak ada tanda-tanda pembentukan osteoid baru.
DEFISIENSI VITAMIN C' + GANGGUAN PEMBENTUKAN KOLAGEN
-/\ Jaringan penunjang pembuluh melemah yang menyebabkan pasien mudah berdarah
Efek lain
Gusi
Periosteum dan sendi
Osteosit Gangguan sintesis osteoid
Gambar 8-23 Konsekuensi utama defisiensi vitamin C
Gangguan penyembuhan luka
338
T BAB 8 PENYAKIT LINGKUNGAN
Tabel 8-14. VITAMIN LAIN
PerubahanpadaDefisiensi Toksisitas
Dasar Defisiensi
Fungsi
Vitamin E (larullemak) Banyak dalam sayuran,
tokotokotrienol,
Mencakup delapan ferol dan cr-tokoferol paling aktif
Antioksidandanpembersih
padi-
padian, dan kacang Defisiensi primer
Peningkatan kerapuhan SDM anemia hemolitik Neuropati perifer
Defisiensisekunder
Degenerasimedulaspinalis
jarang
radikal bebas Bekerja bersama selenium untuk tahankan membran sel
dengan
memper-
(neuron)
dan
Menekan kadar prokoagulan vitamin K
Pada bayi prematur kolumna posterior traktus spinoserebelaris Pada malabsorpsi Pada abetalipoproteinemia Mungkin mendorong oksidasi LDL dan timbulnya aterosklerosis dan penyakit kardiovaskular
lemak
Vitam in K (larut-lemak) Diperlukan sebagai kofaktor Berasal dari bakteri Diatesis perdarahan penyakit perdarahan pada di hati untuk karboksilasi dan sayuran hijau residu asam Defisiensijarang terjadi neonatus) Pada neonatus yang mendapat cialam banyak
(misal,
endogen
Pada bayi:anemia hemolitik
kecuali
glutamat
protein
(misal,faktorpembekuan ASI
protrombin; dan protein antikoagulan
Vll, lX, dan X; C dan S)
kofaktor (dalam untuk
Diperlukan sebagai untuk osteokalsin matriks tulang) dan epitelginjal
Vitamin
B
r-Tiamin
(larut-air)
(tidakmemilikiflora endogen) Pada malabsorpsi lemak Mendapat antibiotik spektrumluas Pada pemberian vitamin E atau
antikoagulan dosis besar
dalam Sindrom defisiensi klasik adalah dimumikan beri-beri arinya Beri-beri "basah" berupa gagal jantung dan edema putih)
Mengalami fosforilasi untuk Tersedia luas kecuali membentuktiamin makanan yang (misal, beras yang kulit fosfat, berperan banyak.reaksi dekarbok- telah dikupas, terigu Sindrom defisiensi silasi asam cr-keto transketolasi seperti Pada makanan yang terdiri atas beras yang sinteSisATP Jugd mungkin arinya telah Pada alkoholisme dalam hantaran Pada dialisis ginjal
pirodalam
dan pada
Beri-beri "kering" berupa neuropati perifer Perdarahan fokal ke dalam badan mamilaris, talamus periventrikel (sindrom Wernicke-Korsakoff yang dijelaskan pada Bab 23) Berbagai kombinasi dari diatas
kulit
Vitami n B r-Ribofl avi n (larutair) Komponen koenzim Banyak terdapat dalam daging, Ariboflavinosis ditandai produk susu, dan Fisura keilosis--di sudut mulut mononukleotida Glositis-atrofi lidah flavin adenin dinukleotida Sindrom defisiensi pada berbagai Kelainan mata-keratosis Pada golongan ekonomi interstisialis redoks Sering bersama
flavin dan
dengan
sayuran
reaksi
Letargisangat singkat, ataksia
terutama
dikupas kronis
berperan saraf
Jarang
Tidak dilaporkan pada manusia
lemah
dengan
kekuranganvitaminBlainnya Dermatitis-lipatnasolabial
Jarangsebagaidefisiensise-
Kadang-kadanganemia
kunder pada pecandu alkohol, dan pada pasien debilitas (misal, kanker) Ni asi n-Vitamrn
B, (larut-air)
niko-
padi-
Keadan defisiensi dikenal sebagai Dahulu terjadi pada dosis farmaBanyak terdapat dalam padian, kacang-kacangan, pelagra (tiga D): kologik sebagai obat hipolipidemik Komponen pada dan minyak jarak Demensia akibat berkurang- Flushing, hiperglikemia, dan namida adenin dinukleotida Dapat disintesis secara nya neuron mungkin kerusakan hati (NAD) dan endogen dari triptofan Dermatitis simetris di kulit Dapat terjadi defisiensi yang terpajan kekurangan B. atau Terlibat luas sebagai nerima elektron Defisiensi biasanya ditemukan pada: hidrogenase Alkoholisme kronis Diare kronis Penyakit debilitas Makanan yang terutama terdiri atas jagung (maize), Nama generik asam
tinatdan
nikotinamida.
Diare
nikoti-
fosfatnya (NADP) pedan
akibat triptofan
yang niasinnya terikat erat
diotak
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN T 339 Tabel 8-14. VITAMIN LAIN (lanjutan)
PerubahanpadaDefisiensi Toksisitas
Dasar Defisiensi
Fungsi
Defl siensi juga ditemukan pada
sindrom karsinoid yang triptofannya dialihkan untuk sintesis serotonin dan produk lain Pemakaian berkepanjangan obat antituberkulosis isoniazid
Vitamin Bu (larut-air) Tiga zat-piridoksin, doksal, dan
piriplridok-
Defisiensijarang pada primer karena Bu
samin-bersama-sama dengan fosfat
disebut
piridoksin Bentuk fosfat sebagai koenzim
berfungsi dalam
dalam semua makanan tetapi rusak
alami,
selama
pengolahan Bayi yang mendapat
metabolismelemakdan
sintesis triptofan)
asam amino (mlsal, niasln dari
bentuk
terdapat susu
Biasanya disertai oleh defisiensi Neuropati perifer pada pemakaivitamin B lainnya an dosis besarjangkapanjang Perubahan tidak dapat dari yang terjadi pada defisiensi vitamin B lainnya (misal, keilitis angularis, stomatitis, glositis)
dibedakan
botol berisiko
Defisiensibiasanyabersama dengan deflsiensi vitamin B lainnya, dan pada alkoholisme kronis karena asetaldehida meningkal kan penguraian
LDL, lipoprotein densitas rendah; SDM, sel darah merah
Tabel 8.15. BEBERAPA TRACE ELEMENT DAN SINDROM DEFISIENSI
Unsur
Fungsi
Seng
Komponen enzim, terutama
Gambaran Klinis
Dasar Defisiensi
oksidase
Suplementasi kurang pada diet artifisial
memadai
Ruam di sekitar mata, mulut, hidung, dan anus yang disebut
Mengganggupenyerapankons-
lainnya here-
tituen makanan Gangguan metabolisme diter
serta
Anemia hipokromik mikrositik
memadai
Gondok dan hipotiroidisme
Komponen esensial hemoglobin sejumlah metaloenzim mengandung besi
Yodium
Komponen hormon
Tembaga
Suplementasi yang Komponen sitokrom C memadai dalam diet dopamin B-hidroksilase, lisil oksidase, dan enzim tidak dikr-nal Gangguan yang berperan dalam pembentukan ikatan-silang kolagen
Fluor
Mekanismetidakdiketahui
Selenium
Komponen dari glutation peroksidase Jumlah kurang tanah dan Antioksidan dengan vitamin
tiroid
Makanan yang kurang Perdarahan kronis
Pasokan yang kurang dalam makanan dan minuman
oksidase, tirosinase,
E
kurang artifislal penyerapan memadai
Pasokan yang kurang dalam tanah dan air Supl6mentasi kurang memadai
memadaidalam
air
Retardasi pertumbuhan pada anak Penurunan fungsi mental Gangguan penyembuhan luka dan respons imun Gangguan penglihatan malam lnfertilitas
memadai
Besi
yang
akrodermatitisenteropatika Anoreksia dan diare
Kelemahan otot Kelainan neurologis Kelainan ikatan-silang kolagen
Karies gigi
Miopati
Kardiomiopati (penyakit Keshan)
340
T
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN
Efek merugikan obesitas berkaitan tidak saja dengan beratbadan total, tetapi juga distribusi simpananlemak. Obesitas sentral atau viseral, yang lemaknya menumpuk di badan dan rongga abdomen (mesenterium dan sekitar visera) memiliki risiko yang jautr lebih tinggi
untuk beberapa penyakit dibandingkan dengan kelebihan akumulasi lemak difus di jaringan subkutis. Etiologi obesitas bersif at kompleks dan masih belum sepenuhnya dipahami. Faktor yang berperan adalah
faktor genetik, lingkungan, dan psikologis. Namun, secara sederhana obesitas adalah gangguan keseimbangan energi. Kedua sisi persamaan energi, asupan dan pengeluaran, dikendalikan secara cermat oleh mekanisme neural dan hormonal sehingga berat badan dipertahankan dalam rentang sempit selama bertahun-tahun. Tampaknya keseimbangan yan g baik ini dipertahankan oleh suatu titik patokan (set point) intemal, atau "lipostat", yang dapat mendeteksi jumlah simpanan energi (jaringan adiposa) dan mengatur asupan makanan serta pengeluaran energi agar seslr ai. Dalam tahun-tahun terakhir, telah berhasil diidentifikasi beberapa "gen obesitas". Seperti dapat diperkirakan, gen ini mengkode komponen molekular sistem
fisiologis yang mengendalikan keseimbangan energi.
Pemain kunci dalam homeostasis energi adalah gen Ob dan produknya, leptin. Anggota famili sitokin yang unik ini, yang disekresikan oleh adiposit, mengendalikan kedua sisi persamaan energi-asupan makanan dan pengeluaran energi. Leptin bekerja melalui suattt jenjang kompleks jalur pemberi sinyal yang disebut seb
agai s irktL i t
m eI n n
okor t in s cn tr al y nn g
d iken d
nliknn
o I
eh
leptin (leptin-regtLlnted centrnl melnnocortin circuit). Komponen utama sirkuit ini diperlihatkan pada Gambar B-24. Kerja leptin dipicr,r oieh pengikatannya ke reseptor spesifik pada dua kelas neuron di hipotalamus. Salah satu kelas neuron peka-leptin menghasilkan neuropeptida pemictt makan (oreksigenik), neuropeplida Y (NPY) dan protein terkait-agouti (AgRP). Kelas lain neuron yang mengandr"rng reseptor leptin menghasilkan peptida anoreksigenlk, atnelnnocytestimulnting lnrmone (a-MSH) dan cocnine- dan nmphctnmine relnted trnnscript (CART). Kedua molekul ini
mengrlrangi asupan makanan. Kerja neuropeptida oreksigenik dan anoreksigenik timbul setelah pengikatan ke serangkaian reseptor 1ain, dengan dua yang terpenting adalah reseptor NPY dan reseptor melanokortin 4 (MC4R), tempat o-MSH dan AgRP terikat. Jalur sebelah hiiir reseptor ini belum diketahui sepenuhnya.
lQl, ff
:!1i
-i
Reseptor leptin
le-1
{ Neuron yang memiliki reseptor leptin Lept'n rvrenorrasirran
I Neuropeptida (misal, NPY AgRfl c-MSH)
a"r.",r" n"o,
J Reseptor" (rnisal,
Simpanan energi
,l'Ii
Sirkuit neurohumoral yang mengendalikan berat badan. Lihat teks untuk rinciannya.
NPI
MC4R)
BAB Melalui mekanisme yang beh-rm diketahui pasti, pengeluaran leptin dikendalikan oleh cukup-tidaknya simpanan lemak. Apabila jaringan adiposa banyak, sekresi leptin ditingkatkan, dan hormon ini mengalir ke hipotalamus untuk berikatan dengan reseptor leptin (lihat Gbr. 8-24). Interaksi ini mengurangi asr.rpan makanan dengan merangsang pembentukan o-MSFI dan CART (anoreksigenik) dan menghambat sintesis NPY dan AgRP (oreksigenik). Apabila simpanan lemak tubtrh kurang memadai, yang terjadi adalah kebaiikannya-sekresi leptin menlrrun dan asr-rpan makanan meningkat. Pada orang dengan berat badan stabil, aktivitas jalur ini berada dalam keadaan seimbang. Seperti telah disinggung, leptin mengendalikan tidak saja asllpan energi (nafsu makan), tetapi juga pengeluaran energi, melalui jalur tersendiri. Oleh karena itu, peningkatan leptin akan meningkatkan aktivitas fisik, pembentukan panas, dan pengelr-raran energi. Mediator neurohumoral pada pengelaran energi yang dipicu oleh leptin masih belum diketahr-ri. Terrnogenesis tampaknya dikendalikan sebagian oleh sinyal hipotalamtts (yang diperantarai oleh leptin) yang meningkatkan pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatis di jaringan lemak. Sel lemak mengekspresikan reseptor B-adrenergik yang apabila dirangsang oleh norepinefrin akan menyebabkan hidrolisis asam lemak dan pemisahan produksi energi dari penyimpanannya. Oleh karena itu, lemak secara harfiah dibakar dan energi yang dihasilkan dikeluarkan sebagai panas. Terdapat efek katabolik lain yang diperantarai oleh leptin, semuanya disalurkan melalui reseptor hipo-
8
PENYAKIT LINGKUNGAN
I
341
tingginya kadar leptin darah mengisyaratkan bahwa pada manusia yang lebih prevalen mungkin adalah resistensi leptin br-rkan defisiensi leptin. Tidak diragukan lagi bahwa pengaruh genetik berperan penting dalam mengendalikan berat badan. Namun, seperti sifat kompleks lain, obesitas bukanlah sekadar penyakit genetik. Jelas terdapat faktor lingkungan; prevalensi obesitas pada orang Asia yang
berimigrasi ke Amerika Serikat jauh lebih tinggi daripada mereka yang tetap tinggal di tanah airnya. Perubahan ini kemungkinan besar terjadi akibat perubahan jenis dan jumlah asupan makanan. Bagaimanaprm, apa pLtn sllsunan genetiknya, obesitas tidak akan terjadi apabila tidak ada asupan makanan! Obesitas, terutamn obesitns sentrfil, meningkntknn risiko sej uml nh penynkit, termasuk diabetes, hipertensi, hipertrigliseridemia, kolesterol HDL yang rendah (Bab 10), dan mungkin penyakit arteri koronaria. Mekanisme
ini rumit dan mungkin saling berkaitan. Obesitas, misalnya, dilaporkan berkaitan dengan resistensi insulin dan hiperinsulinernia, yaitlt gambaran penting pada diabetes yang mendasari hubungan
tipe 2 (dahulu disebut diabetes nondependen-insulin), dan penumnan berat menyebabkan perbaikan (Bab 17). Diperkirakanbahwa kelebihan insulin, pada akhirnya,
berperan dalam retensi natrium, ekspansi voinme darah, pembentukan norepinefrin secara berlebihan, dan proliferasi otot polos yang merupakan tanda utama
hipertensi. Tanpa memandang apakah mekanisme patogenik ini bekerja, risiko mengnlnmihipertensi di rmtorn lrangyang semtils normotensif meningknt sebnnding dengnn
talamusnya, yar.g pada gilirannya berkomunikasi dengan kelenjar endokrin lain melalu sumbr-r hipo-
bernt bndnn.
talamus-hipofisis.
hipertrigliseridemia dan penurunan kadar HDL, dan faktor ini mr"rngkin meningkatkan risiko penyakit nrteri koronario pada orang yang sangat gemuk. Perltr ditekankan bahwa keterkaitan antara obesitas dan penyakit jantung tidaklah langsung, dan penyakit jantung ini mungkin lebih berhubLlngan dengan dia-
Skema ini ditunjang olehpengamatanbahwa pada tikus dan manusia, mutasi yang mengenai sirkuit
meianokortin yang dikendalikan oleh leptin menyebab-
kan obesitas masif. Mencit dengan mutasi yang menyebabkan kelumpuhan gen lephn atarl reseptomya akan terus menerus makan dan bertambah berat. Mencit
dengan gen leptin mntan tidak dapat mendeteksi cukup-tidaknya simpanan lemak sehingga berperilaku seolah-olah daiam keadaan kelaparan. Yang juga sesuai adalah bahwa pada mencit dengan mutasi di reseptor leptin, sinyal aferen yang sampai ke hipotalamus tidak dapat memengaruhi nafsu makan dan pengeluaran energi. Seperti pada mencit, mutasi gen leptin atau reseptornya menyebabkan obesitas masif pada manusia. Namun, pasien semacam ini jarang ditemukan. Yang lebih sering adalah mutasi MC4R yang menyebabkan obesitas, seperti terdapat pada 4% sampai 5% pasien dengan obesitas masif. Walaupun jarang ditemukan, bentuk monogenik obesitas manusia
ini menggarisbawahi pentingnya sirkuit leptinmelanokortin dalam mengendalikan berat badan. Selain itu, benbLrk ini juga mengisyaratkan bahwa defek
didapat pada jalur ini mungkin berperan dalam patogenesis bentuk obesitas yang lebih lazim ditemukan.
Sebagai contoh, pada banyak pengidap obesilas,
Individu dengan obesitas kemungkinan mengalami
beles dan hipertensi ierkait dibandingkan dengan berat badan saja.
Kolelitinsis (bntu empedu) enam kali lebih sering pada orang gemuk daripada orang langsing. Mekanismenya terutama adalah peningkatan kolesterol tubuh
total, peningkatan perputaran kolesterol, dan percepatan ekskresi kolesterol melalui empedu, yang akhirnya memudahkan terbentuknya batr-r empedu kaya kolesterol (Bab 16). Sindrom hipoaentilnsi adalah sualu konstelasi kelainan pernapasan pada orang yang sangat gemuk. Sindrom ini disebut pickruickinn syndrlme, berdasarkan tokoh anak lelaki gemuk yang sering jaLul'r tertidur pada Pickruick Pnpers karya Charles Dickens. Hiper-
somnolensi, baik pada malam mauplln siang hari, mernpakan ciri khas yang sering disertai oleh episode apnea saat tidur, polisitemia, dan akhirnya gagal jantung kanan.
Kegemukan berlebihan mridah menyebabkan ra t if (o st o nrtritis). Ben tuk artritis
penyaki t sendi de gene
e
342. BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN ini, yang biasanya timbul pada usia lanjut, diperkirakan terutama disebabkan oleh efek kumulatif zuenr and tear pada sendi. Semakin besar beban lemak tubuh, semakin besar trauma pada sendi seiring dengan
ikan yang termasuk dalam famili omega-3, atau n-3, memiliki ikatan rangkap lebih banyak daripada asam lemak omega-6, atau n-6, ymgterdapat dalam minyak nabati. Sebuah penelitian pada para lelaki Belanda
waktr"r.
yang makanan sehari-harinya mengandung 30 mg ikan
Hubungan antara obesittts dan stroke masih beh.rm jelas, dan dalam kepustakaan dapat ditemukan pendapat yang saling bertentangan. Menurlrt sebagian penulis, hubungan yang sejati adalah antara stroke dan hipertensi, bukan antara stroke dan obesitas (yaitu pasien obesitas yang tidak hipertensif tidak berisiko tinggi meng alami s tr oke). Yang sama kontroversialnya adalah hubungan antara obesitas dnn knnker, terutama kanker yang berasal dari endometrium dan payudara. Di sini, masalah diperumit oleh peran makanan tertenfu, misalnya lemak hewani, yang mungkin secara independen
mengungkapkan frekuensi kematian akibat penyakit jantung koroner yang secara bermakna lebih rendah daripada kontrol sepadan. Walaupun modifikasi makanan dapat memengaruhi penyakit jantung, saat
berkaitan dengan kanker dan obesitas. Bagaimanapun, perempuan yang gemuk tampaknya berisiko lebih besar mengidap kanker endometrium daripada perempuan langsing dari kelompok usia yang sama. Hubungan ini mungkin tidak bersifat langsung; kadar estrogen yang tinggi dilaporkan berkaitan dengan peningkatan risiko kanker endometrium (Bab 19), dan obesitas diketahui meningkatkan kadar estrogen. Pada kanker payudara, datanya masih kontroversial. Pada perempuan pascamenopause yang tinggal di negara dengan risiko kanker payudara sedang atau rendah (misal, Jepang), obesitas sentral dilaporkan berkaitan dengan peningkatan risiko kanker payudara. Di sini hormon seks juga berperan sebagai faktor perancu.
r
Diet dan Penyakit Sistemik
Diet dan Kanker
Masalah kekurangan dan kelebihan makanan, serta
ini belum cukup data yang menyarankan bahwa suplementasi jangka panjang makanan dengan asam lemak omega-3 bermanfaat untuk mengurangi penyakit arteri korona ria.
Terdapat contoh lain tentang efek makanan pada penyakit:
t
r
Hipertensi akan membaik dengan pembatasan asupan natrium. Oleh sebagian orang, serat dalam makanan, atau roughage, yang menyebabkan peningkatan massa tinja, diperkirakan dapat mencegah divertikulosis kolon. Pembatasan kalori telah terbr-rkti dapat meningkatkan usia harapan hidup pada hewan percobaan.
Dasar pengamatan yang mencolok ini belum di-
ketahui pasti. Namun, pada he'wan tersebut tampaknya penurunan fungsi imun terkait-usia
r
tidak terlalu besar, dan hewan lebih resisten terhadap karsinogenesis eksperimental. Bahkan, bawang putih dikatakan melindungi tubuh dari penyakit jantung (dan juga, temyata, ciuman), walaupun riset masih perlu membuktikannya
sentral adalah "Dapatkah modifikasi makanan-
Dalam kaitannya dengan karsinogenesis, tiga aspek makanan perlu mendapat perhatian: (1 ) kemungkinan adanya karsinogen eksogen, (2) kemungkinan bahwa karsinogen dibentuk secara endogen dari komponen makanan, dan (3) kemungkinan tidak adanya faktor protektif. Dibandingkan dengan karsinogen eksogen lainnya, aflatoksin jelas karsinogenik. Karsinogenisitas za t tamb ahan dalam mak anan (fo o d a d d it ia e s), p ernanis buatan, dan pestisida cemaran masih diperdebatkan.
secara khusus, pengurangan konsumsi kolesterol dan
Sebagian pemanis buatan (siklamat dan sakarin)
lemak jenuh hewani (misal, telur, mentega, daging)mengurangi kadar kolesterol serum danmencegah atau memperlambat perkembangan aterosklerosis (terutama
pemah didugaberperan dalam kanker kandung kemih, tetapi hal ini belum dibuktikan dengan meyakinkan. Kekhawatiran tentang sintesis karsinogen atau promotor secara endogen dari komponen makanan terutama berkaitan dengan karsinoma lambung. Pada
defisiensi nutrien tertentu, telah dibahas; namun, komposisi makanan, bahkan tanpa adanya masalah di atas, dapat berperan besar dalam timbul dan berkembangnya sejumlah penyakit. Di sini disajikan beberapa contoh. Saat ini, salah satu isu terpenting dan kontroversial adalah peran diet dalam aterogenesis. Permasalahan
peyakit jantung koroner)? Orang dewasa rerata di Amerika Serikat mengonsumsi banyak lemak dan kolesterol setiap hari, dengan perbandingan asam lemak jenuh terhadap asam lemak polyunsoturated sekitar 3:1. Penurunan kadar jenuh ke kadar poly unsatur nfe menyebabkan penurunan 10% sampai 15% kadar kolesterol serum cialam beberapa minggu. Minyak nabati (misal, minyak jagr-rng atau sffiower) dan minyak ikan yang mengandung asam lemak polyunsaturated dan merupakan sumber yang baik untrik lemak penurun kolesterol tersebut. Asam lemak minyak
karsinoma lambung, sebagian orang beranggapan bahwa nitrosamina dan nitrosamida bersifat karsinogen karena keduanya jelas terbukti dapat memictr kanker lambung pada hewan. Senyawa ini dapat dibentuk dalam tubuh dari nitrit dan amina atau amida yang berasal dari pencernaan protein. Sumber nitrit antara lain adalah natrium nitrit yang ditambahkan ke makanan sebagai pengawet, dan nitrat, terdapat pada sayuran, yang tereduksi oleh flora usus. Oleh
BAB B PENYAKIT LINGKUNGAN I 343 karena itu, terdapat kemungkinan pembentukan karsi-
nogen endogen dari komponen makanan, yang mungkin berefek pada lambung bila konsentrasinya tinggi.
Asupan lemak hewani yang tinggi dengan serat yang kurang memadai dilaporkan dapat menyebabkan kanker kolon. Penjelasan paling meyakinkan tentang keterkaitan ini adalah sebagai berikut: Asupan lemak yang tinggi meningkatkan kadar asam empedu dalam usus, yang kemudian memodifikasi flora usus dan memudahkan hrmbuhnya bakteri mikroaerofilik. Asam
empedu atau metabolitnya yang diproduksi oleh bakteri ini mungkinberfungsi sebagai karsinogen atau promotor. Efek protektif diet tinggi-serat mungkin berkaitan dengan (1) peningkatan massa tinja dan berkurangnya waktu transit, yang mengurangi pajanan mukosa ke zat putatif, dan (2) kemampuan serat tertenlu
mengikat karsinogen sehingga mukosa terlindung. Upaya untuk membuktikan teori ini secara klinis dan eksperimental umumnya menghasilkan data yang saling bertentangan. Akhirnya, sebagian komponen makanan dianggap karsinogenik. Seperti telah disinggung, vitamin C dan E, p-karoten, dan selenium mungkin protektif karena
sifat antioksidannya. Oksidan dapat menyebabkan mutasi, langkah pertama dalam karsinogenesis. Namun, sampai saat ini belum ada bukti meyakinkan bahwa berbagai antioksidan ini memang bekerja sebagai zat kemopreventif
.
Oleh karena itu, kita perlu menyimpulkan bahwa waiaupun banyak tren dan anjuran oleh para "pakar diet", sampai saat ini belum ada bukti pasti bahwa makanan dapat menyebabkan atau melindungi tubuh dari kanker. Bagaimanapun, tetap ada kekhawatiran bahwa karsinogen mungkin menyelinap di dalam halhal nikmat, seperti steak gurih dan es krim lezat.
Lond 33:532, 7999. (Ringkasan mengenai berbagai manifestasi penyakit ini.) 345:31,, 1995.
(Survei ringkas
mengenai vitamin ini.) Billings CH, Howard P: Asbestos exposure, lung cancer, and asbestosis. Monaldi Arch Chest Dis 55:151, 2000. (Studi . tentang karsinogenisitas asbestos.)
Burke W: Oral contraceptives and breast cancer. ]AMA 284:1837, 2000. (Pandangan seimbang tentang subjek yang kontroversial.) Castranova V, Vallyathan V: Silicosis and coal workers' pneu-
moconiosis. Environ Health Perspect 1t)8(4S):675, 2000. (Artikel yang sangat baik yang membahas patogenesis dan gambaran histologik kedua pneumokoniosis ini.) Chyka PA: Role of US poison centers in adverse drug reac' tions monitoring. Vet Hum Toxicol 41.400,1999. (Survel LenLang
tingkat masalah.)
Greenberg ER, Sporn MB: Antioxidant vitamins, cancer, and cardiovascular disease. N Engl J Med334:7189,1996.
Herbert R, Landrigan PJ: Work related death: a contlnuing epidemic. Am J Public Health 90:54I,2000. Kamp DW, Weitzman SA: The molecular basis of asbestos induced lung injury. Thorax 54:638, 1999. (Ringkasan tentang kemungkinan mekanisme cedera paru terkaitasbestos, terutama jalur radikal bebas.)
Kelleher P, et al: Organic dust pneumonias: the metal-related parenchymal disorders. Environ Health Perspect 108(4S):685, 2000. (Ulasan yang sangat baik tentang penyakit paru akibat logam, terutama beriliosis.)
Kopelman PG: Obesity as a medical problem. Nature 404:635, 2000. (Pembahasan tentang epidemiologi obesitas dan morbiditas terkait.)
Markowitz M: Lead poisoning: a disease for the next millenium. Curr Probl Pediatr 30:62,2000. (Gambaran singkat mengenai besar masalah.) McDonald C: Silica and lung cancer: hazard or risk. Ann Occup Hyg 44 :1,2000. (Editorial yang seimbang dan mencerahkan tentangpeningkatan silika ke status karsinogen
manusia.)
Moerman CJ, et al: Postmenopausal hormone therapy: less favorable risk-benefits ratios in healthy Dutch women. J Intern Med 248:143,2000. (Ulasan penting tentang masalah pelik ini.) Mossman BT, Churg A: Mechanisms in the pathogenesis of asbestosis and silicosis. Am J Respir Crit Care Med
I57:1666,1998. (Ulasan yang sangat baik tentang patogenesis pneumokoniosis.) Samet JM: Indoor radon exposure and lung cancer: rlsky or not-a11 over again. J Natl Cancer Inst 89:4, 1997. (Evaluasi
tentang masalah kontroversial ini.)
(Studi substansial tentang masalah ini.)
A1 Jared N: Asbestos-related disease. J R Coll Physicians
A. Lancet
tentang penyebab utama dan konsekuensi defisiensi vi-
taminini.)
Samet JM, et al: Fine particulate air pollutlon and mortality in 20 US cities, 1987-1994. N Engl J Med 343:7742,2000.
BIBLIOGRAFI
Bates CJ: Vitamin
Fraser DR: Vitamin D. Lancet 345:104;1995. (Ringkasan
in alcohol consumption and subsequent risk of cardiovascular disease in men. Arch Intern Nled 160:2605, 2000. (Komentar bermanfaat tentang alkoirol dan penyakit jantung iskemik.)
Sesso JD, et al; Se,ven year changes
Spiegelman B, Flier JS: Obesity and regulation of energy balance. Cell 104:531, 2001. (Pembahasan yang sangat baik tentangberbagai gen dan jalur yang mengendalikan keseimbangan energi.) Sporer KA: Acute heroin overdose. Ann Intern Med 130:584, 1999. (Survei yang baik tentang suatu masalah besar.)
Taylor R, et
a1: Passive smoking and lung cancer: a cumulative meta-analysis. AustN ZJ Public Health 25:203,2001. (Analisis mendalam tentang subjek ini.)
Triadale MJ: Bioiogy of cachexia. J Natl Cancer Inst 89:7763;1.997. (Studi mendalam tentang sindrom yang umum, tetapi kurang dipahami ini.)
Vandenbroucke JP, et al: Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med344:7527, 2001. (Ulasan terkini tentang masalah penting ini.)
I T
I
Patologi Umum Penyakit lnfeksi JOHN SAMUELSON, MD, PhD
SEJARAH
PENYAKIT INFEKSI YANG BARU MUNCUL KATEGORI AGEN INFEKSI SAWAR PEJAMU TERHADAP INFEKSI DAN BAGAIMANA SAWAR TERSEBUT RUSAK Kulit
Saluran Urogenital Saluran Napas Saluran Cerna Penyebaran Mikroba ke Seluruh Tubuh Pengeluaran Mikroba dari Tubuh
CARA AGEN INFEKSI MENYEBABKAN PENYAKIT Mekanisme Cedera Akibat Virus Mekanisme Cedera Akibat Bakteri: Adhesin dan Toksin Bakteri CARA MIKROBA MENGHINDAR DARI SISTEM IMUN TEKNIK KHUSUS MENDIAGNOSIS PENYAKIT INFEKSI RESPONS PERADANGAN TERHADAP AGEN INFEKSI
Walaupun kondisi kehidupan sudah membaik, vaksinasi sudah meluas, dan tersedia antibiotik yang efektif, di Amerika Serikat penyakit infeksi masih me-
nimbulkan banyak korban di antara mereka yang mengidap penyakit kronis, mendapat obat imunosupresif, atau mengidap sindrom imunodefisiensi didapat (AIDS) tanpa terapi antiretrovirus efektif. Di negara yang sedang berkembang, sanitasi yang buruk dan malnutrisi berperan dalam penyakit infeksi yang menyebabkan kematian pada lebih dari 10 juta orang setiap tahun. Sebagian besar ematian tersebut terladi pada anak yang menderita infeksi pernapasan dan diare akibat virus serta bakteri. Selain itu, semakin banyak kematian pada orang dewasa di Afrika dan Asia yang disebabkan oleh infeksi HIV dan tidak mamplr membeli obat antivirlls yang paling mirrah sekalipun.
344
SEJARAH Tabel 9-1 menyajikan, daiam urutan kronologis, 12 terobosan besar dalam pemahaman kita tentang penyakit infeksi dan penyebabnya, yang dipilih dengan maksud menyajikan perspektif sejarah untuk konsep patogenesis mikroba yang akan dibahas di sini. Temuan Jenner pada tahun TT96bahwapemerah susLl yang bekerja di peternakan sapi kebal terhadap cacar membuka jalan untuk pemahaman imunitas reaksisilang. Virus vaksinia (cacar sapi) memicu reaksi imun yang menetralkan infeksi berikutnya olch vims r.ariola cacar yang jauh lebih virr-rlen. Karena kampanye vaksinasi yang 'heroik' oleh World Health Organization dan badan lain, cacar menjadi penyakit pertama dan satu-saLnnya yang sudah berhasil dieradikasi dari
BAB
9 PATOLOGI UMUM PENYAKIT INFEKS
345
Tabel 9-1. DUABELAS PENEMUAN BESAR DALAM SEJARAH PATOGENESIS MIKROBA Tahun
Peneliti
Temuan
1796 865
Jenner Pasteur
Vaksinasi terhadap cacar Bukti teori germinativum dan awal biologimodern Kriteria untuk membuktikan kausalitas dalam penyakit infeksi Penjelasan tentang fagositosis oleh makrofag ldentifikasi vektor nyamuk untuk malaria Plasmodium falciparum
1 1
BB2
Koch
1
BB4
Metchnikoff
1902
Ross
906 908 1 933
Ehrlich Ellerman dan Bang
Lancefield
1945
Avery
949 984 1 997
Montagnierdan Gallo Venter
1 1
1
1
Enders
Penjelasan tentang obat kemoterapi
Onkogenesis virus pada ayam Penentuan serotipe organisme dan keterkaitan klona bakteri dengan penyakit ldentifikasi DNA sebagai bahan genetik dan permulaan revolusi biologi molekular Pembiakan virus dan pembuatan vaksin polio ldentifi kasi H lV sebagai penyebab AIDS Sekuensi genom Haemo philus influenzae
muka bumi. Temuan Metchnikoff pada tahun 1884 tentang proses fagositosis, yang leukosibnya menelan partikel asing, mengawali penelitian tentang peran sel darah putih dan imunitas selular dalam perlindungan terhadap infeksi. Koch menetapkan kriteria untuk menghubungkan mikroorganisme tertenbu dengan penyakit tertentu: (1) organisme selalu ditemukan pada lesi penyakit, (2) organisme dapat diisolasi sebagai koloni tunggal pada media padat, (3) inokulasi biakan ini menyebabkan penyakit pada hewan percobaan, dan (4) organisme bisa didapatkan dari lesi pada hewan tersebut. Versi molekular postulat Koch, yang diajr.rkan oleh Falkow, berupaya untuk menghubungkan sifat tertentu snatu organisme dengan proses penyakit tertentu. Antigen permukaan bakteri yang didefinisikan berdasarkan
serotipe Lancefield digunakan untuk mengaitkan strainbakteri tertentu dengan penyakit tertentu (misal, streptokokns grup A dengan scarlet feaer, penyakit jantung rematik, dan glomerulonefritis). Avery mengidentifikasi DNA sebagai bahan genetik yang mengkode kapsul pneumokokus, suafu faktor virulensi yang penting. Keberhasilan pembiakan virus polio oleh Enders dan Weller membuka jalan bagi diciptakannya
vaksin virus hidup yang telah dilemahkan atau dimatikan dengan formalin untuk mencegah infeksi polio yang menyebabkan kelumpuhan. Biakan HIV mendorong perkembangan berbagai uji untuk diagnosis dan penapisan darah serta untuk terapi antivirus yang didasarkan pada pemahaman tentang struktur enzim HIV tertentu, walaupun masih belum ada vaksin yang efektif untuk mencegah pandemik penyakit ini. Penentuan sekuensi sellrruh genom Haemophiltts influenzae berhasil dilakukan berkat pemakaian mesin sekuensi secara paralel dan komputer besar untuk
menyusun data. Sejak tahr-rn 1996, genom semua patogen bakteri utama telah berhasil ditentukan sekuensinya, demikian pula sejumlah jamnr dan parasit (misal, Cnndidu slbicnns, yang menyebabkan infeksi sistemik pada orang dengan gangguan imnnitas, dan Plnsmoditm falcipnrum, yang menyebabkan malaria). Seperti telah diduga, bakteri intrasel, yang bergantung pada
pejamu untuk berbagai fungsi metabolik, memiliki genom terkecil (-1000 gen), sedangkanbakteri ekstrasel
memiliki 3000 sampai 5000 gen. Apa yang tidak disangka adalah pertukaran raiusan gen, terutama yang berkaitan dengan virulensi, dari satu bakteri ke bakteri lain. Sebagai conLoh, Escherichia coll enteroinvasif serotipe 0757:H7 memiliki 1300 gen lebih banyak daripada yang dimilikiE. coli strain K12 yang noninvasif, yang digunakan untuk membuat protein rekombinan. Gen tambahan ini berkelompok dalam kromosom bakteri pada yang disebut pulau patogenisitas (pathogenicity islands), yang sering diekspresikan bersama sebagai respons terhadap rangsangan
pejamu. Sebagian gen terkait-virulensi ini juga dipindahkan secara lateral dari bakteri kepada parasit (misal, gen yang mengkode enzim fermentasi pada lumen protozoa, termasuk Entnmoebtt histolyticn, Giardin lnmblin, dan Trichomonas aaginnlls). Sebaliknya, MycobncteritLm leprne, yang menyebabkan kusta, telah
kehilangan lebih dari 2000 gen pengkode protein dibandingkan dengan Mycobacterium tubercLillsis. Penentuan sekuensi keseluruhan genom pada manusia telah berhasil mengungkapkan adanya berbagai kemokin, sitokin, imnno globu lin, pro tein komplemen, dan peptida antimikroba ,yang menentukan respons pejamu terhadap agen infeksi. Sebagai contoh, granuloma sebagai respons terhadap infeksi M. tttberutlosis melibatkan semua jenis sel T, termasuk CD4+, CDB+, dan sel dottble-negaflrre. Respons antimikroba ini
346
I
BA'B
9 PATOLOGI UMUM PENYAKIT
INFEKSI
Tabel 9-2. BEBEMPAAGEN INFEKSI YANG BARU DITEMUKAN Tahun
Agen
Penyakit
1973 1975
Rotavirus
Diare infantilis Diare akut dan kronik Demam berdarah epidemik Demam hemoragik dengan penyakit ginjal Pneumonia Legionnaire Enteritis Leukemia atau limfoma selT Sindrom syok toksik Leukemia sel berambut Kolitis hemoragik dan sindrom hemolitik-uremik Penyakit Lyme AIDS Gastritis kronis Diare kronis Roseola eksantema subitum Hepatitis yang ditularkan secara enterik Hepatitis non-A dan non-B
1977
Cryptosporidium paNum Virus Ebola Virus Hantaan Legionella p ne u mophil a Campylobacter jejuni
1
980
HTLV-I
1
981
Staphylococcus aureus
1982
HTLV-II
Escherich i a coli 01 57 :H7
Borrelia burgdorferi 1
983
HIV
Helicobacter pylori 1
985
'1988
E nte ro cytoz
o
n
b ie n e u s
1
989
HHV-6 Hepatitis E Hepatitis C
1
992
Ehrlichia chaffeensis Vibrio cholerae 0139
i
Ehrlichiosis manusia
Bartonella henselae 993 1 995 1
E n ce p h
a I itozoo
n
c u n ic u I
i
HHV.B
Epidemi baru strain kolera Penyakit caf-scralch lnfeksi opoftunistik Sarkoma Kaposi pada AIDS
selT manusia. Diadaptasi dari LederbergJ: lnfectiousdisease:Anevolutionaryparadigm. Emerg lnfectDis3:417;1997 HHV, herpesvirus manusia; HlV, virus imunodefisiensi manusia; HTLV virus limfotropik
rul croarray lyang mengungkapkan aktivitas ribuan gen sel pejamu sebagai respons terhadap infeksi tertentu, dan dengan
diteliti dengan menggunakan teknologi
menggtrnakan mencit "knock-oLtt" , dan gen pengkode protein efektor tertentu telah dihilangkan. Penelitian ini menjanjikan informasi yang lebih banyak tentang
respons pejamu terhadap agen infeksi daripada penjelasan morfologik peradangan pada akhir bab ini.
PENYAKIT INFEKSI YANG BARU MUNCUL Walaupun penyakit infeksi seperti kusta telah dikenal sejak zaman kitab suci dan parasit skistosoma telah dibuktikan terdapat pada mumi Mesir, setiap tahun ternyata dilaporkan munculnya agen infeksi baru (Tabel 9-2). Penyebab beberapa infeksi dengan mor-
biditas dan mortalitas signifikan (misal, gastritis Helicobncter, hepatitis virus hepatitis B dan C (HBV dan HVC), diare rotavirus, dan pneumonia Legionnaire) pada muianya tidak diketahui, karena agen infeksi sulit dibiakkan. Beberapa agen infeksi yang baru (misai, virus Ebola, virus Hantaan, dan "bakteri pe-
makan daging" yang menyebabkan sindrom syok toksik streptokokus) menjadi terkenal karena letalitasnya, walaupun penyakit ini jarang atau mengenai orang yang tinggal di tempat yang jauh' Infeksi lainnya mungkin benar-benar baru bagi manusia (misal, HIV,
menyebabkan AIDS, dan B orrelia burgdorferi,rnenyebab-
kan penyakit Lyme) atau disebabkan oleh imunosupresi berat yang ditimbulkan oleh AIDS (misa1, sitomegalovirus [CMV], herpesvirus manusia 8 [HHV 81, My cob n c t e rium aa ittm- in tr sc eIIttI ar e, P n eumo cy s tis carinii, dan Cryptosporidium pnratLm). Perubahan lingkungan mungkin meningkatkan angka penyakit infeksi: penghutanan kembali bagian timur Amerika Serikat menyebabkan peningkatan mencolok jumlah rusa dan mencit, yang membawa kutu dan menularkan penyakit Lyme, babesiosis, dan ehrlichiosis. Kegagalan DDT untuk mengendalikan nyamuk yang menularkan malaria, disertai dengan munculnya parasit resisten-obat, secara dramatis meningkatkan morbiditas dan mortalitas infeksi P. falciparum di Asia, Afrika, dan Amerika Latin. Demikian jtrga, munculnya M. tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, StaphtllococcLrs aureus, dan Enterococ' us fnecium yang resisten-obat telah menimbulkan dampak bermakna pada terapi berbagai infeksi ini. Tuj uan bab ini ad alah memb ah as mekanisme ba gaimana organisme infeksiosa menimbuikan penyakit. Dalam membahas mekanisme ini, harus dipertimbangkan dua aspek yang terpisah, tetapi saling berkaitan: (1) sifat spesifik organisme penyebab infeksi, dan (2) respons pejamu terhadap agen infeksi. Hanya beberapa
dari banyak infeksi pada manusia yang digunakan untuk memberi ilustrasi konsep patogenesis mikroba; pembahasan lebih luas tentang organisme tertentu
BAB
9 PATOLOGI UMUM PENYAKIT INFEKSI
'
347
Tabel 9-3. KATEGORI PATOGEN MIKROBAMANUSTA
Kelas Taksonomik
Ukuran
Tempat
Contoh Spesies
Perkembangbiakan Virus Klamidia Riketsia Mikoplasma
Bakteri, spirokaeta,
20-30 nm 200-1000 nm 300*1200 nm 12$-350 nm 0,8-15 pm
mikobakteri
Jamur tidak sempurna
2-200vm
Protozoa
'1-50mm
Cacing
3
mrn-10 m
lntrasel obligat lntrasel obligat lntrasel obligat Ekskasel Kulit
Poliovirus
Poliomielitis
Chlamydia trachomatis Rickettsia prowazekii Mycoplasma pneumoniae Staphylococc u s epi de rmi d is Vibrio cholerae S/replococcus pneu mon iae
Trakoma
Mukosa Ekstrasel lntrasel fakultatif
Myco bacteri
Kulit
Trichophyton spp.
Mukosa Ekstrasel lntrasel fakultatif Mukosa Ekstrasel lntrasel fakultatif lntrasel obligat Mukosa Ekstrasel lntrasel
Candida albicans Sporothrix schenckii H istoplasma ca p sul atu m Giardia lamblia Trypanosoma gambiense Trypanosoma cruzi Leishmania donovani Ente robi u s ve rmicu I aris Wuchereria bancrofti Trichinella spiralis
ditemukan pada bab yang menguraikan penyakit berdasarkan sistem organ (misal, HBV pada Bab 16 dan M. ttfuerculosis pada Bab 13). Seiain itu, peran
sistem imun dan imunodefisiensi (termasuk AIDS) daiam infeksi mikroba dibahas pada Bab 5.
KATEGORI AGEN INFEKSI Organisme yang menyebabkan infeksi memiliki ukuran yangbervariasi dari sekecil 20 nm (poliovirus) hingga sebesar 10 m (cacing pita Taenin saginata) (Tabel e-3).
Prion. Prion, yang tampaknya hanya terdiri atas
protein pejamu yang teiah mengalami modifikasi sehingga tidak disertakan pada Tabel9-3, menyebab-
kan ensefalopati spongiformis termasuk kuru (berkaitan dengan kar-ribalisme manusia) dan penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD; dihubungkan dengan transplantasi kornea) (Bab 23). Beberapa kasrls CJD atipikal pemah terjadi di Inggris, ketika lebih dari 100.000 sapi mati yang disebabkan oleh ensefalopati spongiformis sapi terkait-prion, yang lebih dikenal sebagai penyakit " sapi gila" (mad cow). Protein prion infeksiosa (PrPsc) bukanlah virus karena iidak memiliki RNA atau DNA. Protein PrPsc bersifat resisten protease dan bergabung dengan protein pejamu normal yang sensitif-protease (PrPc) dan terdapat di permukaan neuron. Protein PrFEC infeksiosa kemudian memicu terjadinya perubahan konformasi dalam protein PrPc normal, dan kompleks abnormal yang terbentuk mengalami internalisasi ke
Penyakit Terkait
u
m
tu be rc u ! osi s
Demamtifus Pneumonla atipikal lnfeksi luka Kolera Pneumonia
Tuberkulosis
Tinea pedis ("athlete's foof', kutu air) Thrush Sporotrikosis Histoplasmosis Giardiasis Penyakit tidur Penyakit Chagas
Kala-azar Cacing kremi Filariasis Trikinosis
dalam neuron, merusak sel dan menyebabkan ensefalopati spongiformis. Virus. Virus hewan adalah agen intraselular obligat yangbergantung pada perangkat metabolik pejamu untuk dapat berkembang biak. Virus diklasifikasikan berdasarkan tipe asam nukleat yang dikandungnyaDNA atau RNA, tetapi tidak pernah keduanya-dan berdasarkan bentuk sehrbung protein, atau kapsidnya. Patogen virus merupakan penyebab tersering infeksi pada manusia, dal banyak di antaranya menyebabkan penyakit akut (misal, epidemi influenza atau masuk angin). Virus iain tidak dapat dienyahkan dari tubuh
dan menetap selama bertahun-tahun, terus berkembang biak dan tetap dapat ditemukan (misal, infeksi kronis oleh virus hepatitis B) atau bertahan dalam suatu bentuk noninfeksiosa laten dengan potensi mengalami reaktivasi di kemudian hari. Sebagai contoh, virus herpes zoster, penyebab cacar air, dapat
menetap di ganglion akar dorsal dan secara periodik mengalami pengaktifan sehingga menyebabkan ke-
lainan kulit yang nyeri, yaitu dompo (shingles, cacar ular). Berbagai spesies virus dapat menimbulkan gambaran patologis yang sama (misal, infeksi saluran napas atas), dan satu jenis virr"rs (misal, CMV) dapat menyebabkan beragam gambaran klinis bergantung pada resistensi dan usia pejamu (Bab 13). Karena hanya berukuran 20 sampai 300 nm, virlrs paling baik dilihat dengan mikroskop elektron; virus mungkin tampak bulat apabila protein kapsid membentuk ikosahedron atau silindris apabila proteinnya membentuk heliks. Beberapa partikel virus berkumpul
348
T BAB 9 PATOLOGI UMUM PENYAKIT
INFEKSI
ritLm spp., dan Propionibscterium acnes (penyebab jerawat pada remaja). Bakteri aerob dan anaerob, territama Streptococctts nuLtnns, berperan membentuk massa mikroba padat yang disebut karang gigi (dentnl
*l f
#
:
plnque),penyebab utama kerusakan gigi. Dalam kolon,
Er
@&
*'*t
##.
.i$;...tr..;8*
.,iEq#
',:
€i'
;'-
.
*'P G .t'
.::,,#l
.,-;ti
,t,.,
.j: gl:ar'
Gambar 9-1 Sitomegalovirus. Badan inklusi yang jelas di inti sel dan tidak berbatas jelas dalam sitoplasma paru.
lcbih dari 99,9okbakteri bersifat anaerob, termasuk Bncteroides spp. Banyak bakteri tetap berada di L,rar sel saat menginvasi tubuh, sedangkan bakteri intrnsel fakt LI t ntif (mi sal, My cob a c t e ri tLm spp.) dap a t berta h an hidup dan berkembang biak, baik di luar maupun di dalam sel pejamu.
Klamidia, Riketsia, dan Mikoplasrna. Berbagai ini dikelompokkan menjadi satu karena ketiganya mirip bakteri (membelah dengan fusi biner dan rentan terhadap antibiotik), tetapi tidak memiliki strukttrr tertenttr (misal, organisme Mycoplannn tidak memiliki dinding sel yang kaku) atau kemampr,tan metabolik (misal, Chlnmydia spp. tidak dapat me-
agen infeksi
nyintesis ATP). Klamidia dan riketsia adalah mikroba intrasel obligat, yang masing-masing berkembang biak dalam fagosom sel epitel dan sitoplasma sel endotel.
di dalam sel yang diinfeksi dan membentttk bsdsn inklusi khas, yang mungkin bersifat diagnostik pada pemeriksaan mikroskop cahaya. Sebagai contoh, sel yang terinfeksi CMV akan membesar dan memperlihatkan badan inklusi eosinofilik besar dalam inti dan
badan inkiusi basofilik yang lebih kecil dalam sitoplasma (Gbr. 9-1); virus herpes membentuk badan inklusi besar intranukleus yang dikelilingi oleh halo jernih; serta virus cacar dan rabies membentuk badan
Chlnmydin trnchomntis merupakan infeksi utama penyebab sterilitas pada perempuan (karena menyebabkan pembentukan jaringan parr.tt dan penyempitan hrba failopii) dan kebutaan (oleh trakoma, suatu peradangan kronik konjungtiva yang akhirnya menyebabkan pembentukan jaringan parut dan kekeruhan komea).
Riketsia ditularkan melalui vektor artropoda, termasuk kutu (tifus epidemik), sengkenit (demam Q,
dan tnngau
inklusi sitoplasma yang khas. Badan inklusi virus
Rocky Motuttnin spotted /eaer [RMSF]),
sering sulit ditemukan (misal, HBV), dan banyak virus
(scrub typhtrs). Dengan mencederai sel endotel, riketsia
yang tidak membentuk badan inklusi (misal, HIV, virus Epstein-Barr [EBV]).
menyebabkan vaskulitis hemoragik yang sering tampak sebagai ruam kulit (Gbr.9-2), tetapi mikroba tersebut
Bakteriofaga, Plasmid, dan Transposon'
jrrga dapat menyebabkan pnetlmonia transien atan
Bakteriofaga, plasmid, dan transposon adalah elemen genetik yang dapat berpindah dan menginfeksi bakteri serta secara tidak langsung menyebabkan penyakit
hepatitis (demam Q) atau mencederai sistem saraf pusat dan menyebabkan kematian (RMSF dan tifus epidemik).
pada manusia dengan mengkode faktor virulensi bakteri, termasuk adhesin, toksin, dan enzim, yang menyebabkan resistensi obat. Penambahan suatu bakteriofaga atau plasmid mengubah bakteri nonpatogen menjadi bakteri virulen, dan plasmid yang mengkode resistensi antibiotik sering menyebabkan terapi menjadi
.,r.i...
gagal dan mahal (misal, terapi untuk enterokokus resisten-vankomisin dan stafilokokus resisten-metisilin; keduanya endemik di banyak rumah sakit)'
r:..t.r.
i. {
s.
3r: :1$ ,
Bakteri. Bakteri adalah prokariot yang tidak memiiiki inti sel dan retikulum endoplasma. Bakteri memiliki dinding sel yang terdiri atas dua membran lapis-ganda fosfolipid yang dipisahkan oleh lapisan peptidoglikan (organisme gram-negatif) atau suattr membran dalam yang dikelilingi oleh lapisan peptidoglikan (organisme positif-gram) (lihat Gbr. 9-
it€i)
,!a
| '
..:3rr.,
' t
* R'.'
I
,!: ,:.:
.',ali
sr,,,..$$
6'r
ldwl
..^.rrilii$S$Slli'':'
-f...:ilf,N)
.rd::.
e)
Orang sehat normal dikolonisasi oleh hampir 1012 1010 bakteri di mulut, dan 1014 bakteri Bakteri yang mengolonisasi kulit cerna. saluran dalam mencakup Stnphylococcus epidermidis, Corynebacte'
bakteri di kulit,
Gambar 9-2 Rocky Mountain spotted feverdengan trombosis pembuluh dan vaskulitis.
BAB Organisme Mycoplasma dan organisme terkait Ur enplasmn merupakan organisme hidup-bebas terkecil yang diketahui (i25 sampai 300 nm). Infeksi olehMyco-
plfisftla menyebar dari orang ke orang melalui percikan
ludah. Organisme berikatan dengan permukaan sel epitel di saluran napas dan menyebabkan pneumonia atipikal yang ditandai dengan infiltrat limfosit dan sel plasma peribronkiolus (Bab 13). Infeksi L[renplnsmn ditularkan melaiui hubungan kelamin dan dapat menyebabkan uretritis nongonokokus (NGU) (Bab 18).
Fungus. Fungus memiliki dinding sel yang tebal dan mengandung ergosterol serta tumbuh sebagai bentuk yang sempuma danbereproduksi secara seksual in vitro serta bentuk tak-semprr ma in vivo; yang terakhir mencaknp sel ragi yang bertunas (btrdding yenst cell) dan penjuluran yang langsing (hifa). Beberapa bentuk
ragi menghasilkan spora yang resisten terhadap lingkungan yang ekstrem, sedangkan hifa mungkin menghasilkan fruiting bodies yang disebut konidin. Beberapa spesies frrngus (misal, spesies dari kelompok
Tineayangtnenyebabkan "kutu air") terbatas di lapisan superfisial kulit manusia; "dermatofit" lain cenderung merusak batang rambut atau kuku. Spesies
jamur tertentu menginvasi jaringan subkutis, me-
nimbulkan abses atau granuloma, seperti yang terjadi pada sporotrikosis dan mikosis tropis. Infeksi jamur yang dalam dapat menyebar secara sistemik untuk menghancurkan organ vital pejamu yang mengalami gangguan kekebalan, tetapi dapat sembuh spontan atau tetap laten pada pejamu yang normal. Sebagian spesies jamur dalam terbatas di
9 PATOLOGI UMUM PENYAKIT INFEKSI T
349
daerah geografis tertenlu (misal, Coccidioides di daerah barat AS dan Histoplnsmn di Lembah Sr.rngai Ohio). Sebaliknya, jamur oportunistik (misal, Candido, Asp er gilltrs, Mttcor, dan CryptococctLs ; Gbr. 9-3) rnerupakan kontaminan yang ditemukan di mana-mana dan mengolonisasi kulit atau usus mannsia normal Lanpa menimbulkan penyakit. Hanya pada orang dengan imunosupresi jamur oportunistik ini menyebabkan infeksi yang dapat mengancam nyawa, yang ditandai dengan nekrosis jaringan, perdarahan, dan sumbaLan pembuluh, dengan respons peradangan minimal atau tidak ada. Selain itu, pasien AIDS sering menjadi korban organisme oportunistik mirip-fungus, yaiLu P
nettmo cy stis cnr in
ii.
Parasit Protozoa. Protozoa parasitik merupakan eukariot motil bersel tr-rnggai yang menjadi salah satr_r penyebab utama penyakit dan kematian di negara yang sedang berkembang (misal, l juta kematian per tahun disebabkan oleh malaria P. fnlcipnrrnn). Parasit protozoa paling sederhana adalah Trichomonns spp. yang
memiliki bentuk flagel tunggal, ditularkan melalui hubungan kelamin, serta mengoloni vagina dan uretra ielaki. Protozoa uslls yang paling prevalen adalah E.
histolyticn dan G. Inmblin, yang masing-masing memiliki dua bentuk: (1) trofozoit motil vang melekat ke dinding epitel usus dan dapat melakr-r.kan invasi (E. histolytico) dan (2) kista imobil yang menular apabila tertelan karena memiliki dinding kitin yang resisten terhadap asam lambung. Protozoa yangberada dalam plasma (nisal, Trypanoslml brttcei, penyebab penyakit tidur Afrika), dalam sel darah merah (misa1, Plssmodium spp.), dan dalam makrofag (misal, Leishmanio spp.) ditularkan melalui vektor serangga, dalam vektor tersebr-rt mikroba ini berkembang biak secara ekstrasel dan bersifat motil. Toxoplasmo, suatu parasit intrasel yang menyebabkan infeksi berat pada orang yang tidak memiliki imunitas
selular (misal, janin atau pasien AIDS), diperoleh apabila seseorang menelan kista intramuskulus di dalam daging yangbelum matang. Cacing. Cacing parasitik merupakan organisme multisel yang sangat berdiferensiasi. Siklus hidup cacing bersifat kompleks; sebagian besar bergantian antara reproduksi seksual dalam pejamu definitif dan multiplikasi aseksual di vektor atau pejamu antara. Oleh karena itu, bergantung pada spesies parasit, manusia mungkin mengandung cacing dewasa (misal, Ascnris spp.), bentuk imatur (misal, Torocnrs cnnis). atau benttrk larva aseksual (misal, EchinococctLs spp.). Setelah berada di dalam tubuh manusia, cacing dewasa
Gambar 9-3 Pewamaan musikarmin untuk kriptokokus dalam ruang penvaskular
Virchow-Robin pada otak (lesi busa sabun; soap-b ubbte tesion).
tidak bermultiplikasi, tetapi menghasilkan telur atau larva yang dipersiapkan untuk fase berikutnva dari sikltrs hidup. Salah satu pengecualian adalah Strongy, loides, yang larvanya dapat menjadi infektif di dalam usus dan menyebabkan autoinfeksi berat pada orang dengan imunosupresi. Terdapat dua konsekuensi penting dari tidak adanya replikasi cacing dewasa: (1) penyakit sering disebabkan oleh respons peradangan terhadap teiur bukan terhadap parasit dewasa (misal,
350
I BAB.9 PATOLOGI UMUM
PENYAKIT INFEKSI
SAWAR PEJAMU TERHADAP INFEKSI DAN BAGAIMANA SAWAR TERSEBUT RUSAK Sawar pejamu terhadap infeksi mencegah akses mikroba ke tubuh serta penyebaran selanjutnya ke seluruh jaringan. Sawar pertama adalah permukaan kuiit dan mukosa yang tituh serta sekresi yang dihasilkar-rnya (misal, lisozim di dalam air mata mengtiraikan dinding peptidoglikan bakteri). Sawar ini merupakan pertahanan yang kuat terhadap sebagian besar infeksi. Flanya empat dari setiap 10 pajanan terhadap gonokokus yang menimbulkan gonorea, dan diperlukan 1011 Gambar 9-4 Granuloma Schistosoma mansoni dengan telur berisi mirasidium (tengah) dan banyak eosinofil bertebaran.
skistosomiasis; Cbr. 9-4), dan (2) keparahan penyakit
sebanding dengan jumlah organisme yang telah menginfeksi pejamu (misal, 10 cacing tambang tidak banyak berefek, sedangkan 1000 cacing tambang dapat menyebabkan anemia berat dengan menghabiskan 100 mL darah setiap hari). Cacing parasitik terdiri atas tiga kelas. Kulit kolagenosa dan struktur tidak bersegmen menandai kelas pertama, cncing bulat (nematoda). Kelas ini mencakup Ascaris spp., cacing tambang, dan Strongyloides spp. di antara cacing ttsus serta filaria dan'I'richine.lla spp.
di antara cacing penginvasi jaringan. Kelas kedua, cacing pita (cestoda), mencakup cacing gtttless, yang kepalanya (skoleks) bertunas sebuah segmen gepeng
(proglotid) yang dilapisi oleh suatu kulit absorptif. Kelas ini mencakup cacing pita babi, sapi, dan ikan serta larva cacing pita kistik (kista sistiserkosis dan hidatida). Kelas ketiga,fhtke (trenatoda), yaitu cacing primitif mirip daun dengan integltmen sinsitir-rm,
mencakup cacing pita hati dan paru Asia serta skistosoma yang menetap dalam darah.
Ektoparasit. Ektoparasit adalah serangga (kutu, kepinding, pinjal) atau araknida (tungat1, sengkenit) yang melekat dan hidup di atas atau di dalam kuiit. Artropoda ini dapat menimbulkan gatal dan ekskoriasi (misal, pedikulosis akibat kutu yang melekat ke batang rambut, atau skabies yang disebabkan oleh kutu yang
membentuk terowongan di stratum korneum). Di tempat gigitan, bagian mttlut mtrngkin ditemukan berkaitan dengan infiltrasi campuran limfosit, makrofag, dan eosinofil. Selain itu, artropoda dapat menjadi vektor bagi patogen lain yang menimbulkan lesi kulit khas (misal, plak eritematosa yang meluas yang disebabkan oleh spiroketa penyakit Lyme B. burgdorferi, yang ditularkan melalui sengkenit rusa). Kita sekarang membahas patogenesis infeksi, dimulai dari pertahanan normal pejamu terhadap masnk dan menetapnya agen infeksi dan bagaimana pertahanan ini dapat dikalahkan.
vibrio untuk menyebabkan kolera pada relawan manusia dengan getah lambung normal. Namun, beberapa agen infeksi mampu mengatasi berbagai sawar ini, sehingga hanya diperlukan 100 organisme Shigelln,kista Ginrdis, atau organisme M. tuberculosis untuk menimbulkan penyakit. Secara umum, infeksi saluran napas, cema, dan urogenital terjadi pada orang
sehat dan disebabkan oleh organisme yang relatif
virulen dan mampu merusak sawar epitel utuh. Sebaliknya, sebagian besar infeksi kulit disebabkan oleh organisme yang relalif kurang virulen yang masuk ke kulit melalui luka atatt gigitan serangga.
Kulit Kulit manusia secara normal dihr,Lni oleh beragam spesies bakteri dan jamur, termasuk beberapa yang oporttrnistik, seperti S. epidermidls dan C. albicnns. Lapisan kulit luar yang padat dan berkeratin serta mengandung mikroba residen secara terus menerus dilepaskan dan diperbarui. pH kulit yang rendah (sekitar 5,5) dan adanya asam lemak juga menghambat
pertumbuhan mikroba, tetapi kulit yang basah lebih permeabel terhadap mikroorganisme. Virus papiloma manusia (HPV), penyebab kutil genital, dan Treplnema pallidttm, penyebab sifilis, keduanya menembus kulit yang hangat lembab sewaktu hubungan keiamin. Infeksi sr-rperfisial pada stratum komeum epidermis oleh S. aurelts (impetigo) atau oleh jamur kulit, semuanya diperparah oleh panas dan kelembaban. Larva skistosoma yang dilepaskan dari siput air tawar menembus kulit orang yang berenang dengan mengeluarkan kolagenase, elastase, dan enzim lain yang melarutkan matriks ekstrasel. Sebagian besar mikroorganisme lain masuk meialui lesi di kulit, termasuk
tusukan superfisial (infeksi jamur), luka dalam (stafilokokus), iuka bakar (Pseudomonns neruginosa), dan lecet di kaki akibat tekanan alau djabetes (infeksi multibakteri). Kateter intravena pada pasien rawat inap sering menyebabkan bakteremia oleh Stnphylococctts spp. atau organisme gram-negatif . Tusukan jarum, baik secara sengaja (misalnya tukar menukar jarum pada pemakai narkotik suntik) atau tidak sengaja (petugas
kesehatan tertusuk jarum suntik), menimbulkan paianan ke darah yang mungkin terinfeksi dan dapat
BAB 9 PATOLOGI UMUM PENYAKIT INFEKS menlrlarkan HBV, HCV, dan HIV. Gigitan oieh kutu, pinjal, nyamuk, tungau, danlice menembus kulit dan menularkan beragam organisme infeksiosa, termasuk arbovirus (menyebabkan demam kuning dan ensefalitis), riketsia, bakteri (pes, penyakit Llane), protozoa (malaria, leismaniasis), dan cacing (filariasis). Gigitan hewan dapat menyebabkan infeksi oleh bakteri anaerob atau virus rabies yang mematikan.
Saluran Urogenital Walaupun urine dapat menunjang pertumbuhan banyak bakteri, saluran kemih dalam keadaan normal steril karena dibilas beberapa kali sehari. Perempuan
mengidap infeksi saluran kemih (ISK) 10 kali lebih sering dibandingkan dengan lelaki, karena jarak antara
kandung kemih dan kulit yang dipenuhi oleh bakteri (yaitu panjang uretra) adalah 5 cm pada perempuan, dibandingkan dengan 20 cm pada lelaki. Selair-r itu, anak perempuan dan ielaki dengan obstruksi aliran kemih dan/atau refluks urine ke dalam ureter jauh lebih rentan terhadap ISK. Apabila ISK menyebar secara retrograd dari kandung kemih ke ginjal, terjadi pielonefritis akut atau kronis (Bab 14), yang merupakan
penyebab gagal ginjal yang dapat dicegah. Patogen yang menginfeksi saluran kemih (terutama bakteri dari
daerah perianal atau dari pasangan seksual yang terinfeksi [misal, Gonococctts]) adalah patogen yang
paling mudah melekat ke epitel saluran kemih.
Sebagian besar ISK akut disebabkan oleh beberapa strain E. coli yang memiliki fimbria adherery sedangkan infeksi kronis disebabkan oleh Proteus, PsetLdomonns,
Ktebiietts, atatt Enteroclcctts spp., yang sering kebal terhadap obat.
Saluran Napas Sekitar 10.000 mikroorganisme, termasuk virus, bakteri, dan fuingus, terhirup setiap hari oleh setiap penduduk kota. Jarak yang ditempuh oleh berbagai mikroorganisme ini di sistem pernapasan berbanding terbalik dengan ukuran mereka. Mikroba besar ter-
351
mukosiliaris dengan melekat melalui hemaglutinin ke karbohidrat pada sel epitel saluran napas bawah dan faring (misal, virus inflnenza). Selain itu, virus influenza, parainfluerrza, dan gondongan mengglrnakan neuraminidase untuk mengurangi kekentalan mnkus dan membebaskan diri dari perangkap. Orgatrisme tertentu (misal, H. influenzae) mengeluarkan berbagai
faktor yang menghambat gerakan silia. Infeksi pernapasan sekunder oleh S tr ep t o c 0 c clts p ne umo n ine atatt Stnphyloclccus spp., yang tidak memiliki faktor perekat spesifik, terjadi setelah sel epitel rusak akibat infeksi virus. M. tuberculosls menyebabkan infeksi
pernapasan, karena knman
ini mampu lolos dari
pembasmian fagositik oleh makrofag. Akhirnya, jamur oporbLrnistik menginfeksi paru apabila imunitas selular tertekan atau apabila jrrmlah ler-rkositberkurang (misal, P" cnrinii pada pasien AIDS dan Aspergillus spp. pada pasien yang mendapat kemoterapi).
Saluran Cerna Sebagian besar patogen saluran cerna diturlarkan melalui makanan atau minuman yang tercemarbahan feses. Oleh karena itu, pembuangan kotoran yang sesuai sanitasi, meminum air bersih, mencuci tangan, dan memasak makanan dengan benar dapat mengurangi pajanan. Apabila higiene kurang, penyakit diare akan merajalela. Sistem pertahanan normal terhadap patogen yang tertelan antara lain adalah (1) cairan lambung yang asam, (2) lapisan mukus kental yang menutupi usr-rs, (3) enzim litik pankreas dan deterjen empedn, dan (4) sekresi antibodi imunoglobulin A (lgA). Antibodi IgA B yang terletak dalam jaringan limfoid terkait-muk osa (mucosa-ossocinted hlnphoid tissue, MALT), yang ditr"rtupi oleh satti lapis sel epitel khr-rsus yang disebut sel M. Sel M penting untuk transportasi antigen ke MALT dan untuk mengikat dan/atar.r me-
dibuat oleh sel
nyerap berbagai patogen usus, termasuk virus polio, E. coli enteropatlk, Vibrio cholerae, Snlmonella typhi, dan Shigelln JTexneri.
alveoitts atau neutrofil yang direkrut ke paru oleh berbagai sitokin. Kerusakan pada sistem pertahanan mukosiliaris terjadi akibat cedera berulang pada para perokok dan pasien dengan fibrosis kistik, sedangkan cedera akut terjadi pada pasien yang diintubasi dan mereka yang
Organisme patogen harus bersaing denganbakteri komensal penghr.rni tetap daiam usus bagian bawah yang berjr"rmlah besar untuk memperebutkan nutrien, dan semua mikroba usus secara intermiten dikeluarkan melalui defekasi. Pertahanan pejamu melemah apabila keasaman.lambung berkurang, mendapat antibiotik yang menyebabkan ketidakseimbangan bakteri flora normal (misal, kolitis pseudomembranosa IBab 15]), atau terjadi hambatan peristalsis atan obstruksi mekanis (misal, sindrom blind-loop). Sebagian besar virus berselubung mati oleh getah pencernaan, tetapi virus tanpa selubung mungkin resisten (misal, virus hepatitis A, rotavirus, reovirus, dan Norr,unlk c.gelzfs). Rotavirus secara langsung merusak sel epitel Ltsus yang diinfeksi, sedangkan reovirus menembus se1 M mukosa
mengalami aspirasi asam lambung. Patogen pemapas-
untuk masuk ke aliran darah tanpa menyebabkan
an yang virulen Iolos dari sistem pertahanan
cedera sel lokal yang dapat dideteksi.
perangkap di lapisan mukosiliaris yang melapisi hidung dan saluran napas atas. Mikroorganisme terperangkap di mukus yang dikeluarkan oleh sel goblet dan kemudian diangkut oleh gerakan silia ke bagian belakang tenggorokan tempat mikroorganisme tersebut
ditelan atau dikeluarkan. Organisme yang lebih kecil daripada 5 pm berjalan secara langsung ke alveoii, tempat organisme tersebut difagositosis oleh makrofag
352
I
BAts
9 PATOLOGI UMUM PENYAKIT
INFEKSI
Gambar 9-5 Tampak-dekat mukosa kolon pada kolitis Shrgte//a dengan eritema, ulserasi, dan pembentukan pseudomembran (plak putih).
Bakteri enteropatogenik menimbulkan penyakit pencemaan melalui berbagai mekanisme. (1) Sewaktu
tumbuh di dalam makanan yang tercemar, strain stafilokokus tertentu mengeluarkan enterotoksin kuat yang, apabila tertelan, menyebabkan gejala keracunan makanan tanpa muitiplikasi bakteri di usus. (2) 7. cholerne
dan E. coll toksigenik berkembang biak di
dalam lapisan mukus yang menutupi epitel usus dan mengeluarkan eksotoksin yang menyebabkan epitel usus mengeluarkan cairan encer berlebihan (diare). (3)
Sebaliknya, organisme Shigella, Snlmonella, dan Campylobocter menginvasi dan merusak mukosa dan lamina prooria usus sehingga terjadi ulserasi, peradangan, dan perdarahan yang secara klinis tampak sebagai disentri (Gbr. 9-5). @) S. typhi menembus mukosa yang rusak melalui bercak Peyer dan kelenjar getah bening mesenterium unluk masuk ke dalam aLiran darah dan menyebabkan infeksi sistemik. Infeksi oleh fungus dalam saluran cerna terjadi terutama pada pasien dengan gangguan imunitas. Organisme Candidtt memperlihatkan predileksi di epitel gepeng berlapis, menimbulkan orol thrush atatt esofagitis membranosa, walaupun organisme ini juga dapat menyebar ke lambung, saluran cerna bagian
mengobstruksi usus atau menginvasi dan merusak saluran empedu (Ascnris). Cacing tambang dapat rnenyebabkan anemia defisiensi besi melalui perdarahan kronis akibat pengisapan vilus ttsus oleh cacing; cacing pita ikan, DiphyllobotritLm, bersaing dengan pejarnr.r
dan dapat menyebabkan kekurangan vitamin 8,, sehingga timbul penyakit yang mirip anemia pernisiosa. Akhirnya, larva beberapa parasit cacing melewati usus dalam perjalanan menuju habitat organ lain; sebagai contoh, larvaTrichinel/c cenderung membentuk kista di otot, dan iarva Echinococctrs dalam hati atau paru.
Penyebaran Mikroba ke Seluruh Tubuh Mikroba menyebar secara cepat di sepanjang permukaan basah epitel usus, paru, dan saluran kemihkelamin dan secara lambat, kalaupun terjadi, di permukaan kulit yang kering (Gbr. 9-7). Banyak mikroba tidak bergerak melebihi epitel karena mikroba tersebrrt hanya berproliferasi di lapisan superfisial epitel (misal,
bawah, dan organ sistemik.
Bentuk kista protozoa tlsus sangat penting bagi penularan organisme ini karena kista resisten terhadap asam lambung. Di usus, kista bembah menjadi trofozoit motil dan melekat pada gula di epitel usus melalui lektin permukaan. Setelah itu, terjadi variasi spesies yang luas: G. Inmblia melekat ke brush border epitel, sedangkan organisme Cryptosporidium diserap oleh enterosit,
ketika organisme ini membentuk gamet dan spora' E. histohltica menyebabkan sitolisis melalui kontak (contnct-medinted cytolysis) yang analog dengan limfosit T sitotoksik dengan mengeluarkan protein pori pembentuk saluran yang menyebabkan depolarisasi dan kematian sel mangsanya (Gbr. 9-6). Melalui proses ini,
#
mukosa kolon mengalami ulserasi dan organisme masuk ke tubuh. Cacing r"rsus biasanya menyebabkan penyakit hanya apabila terdapat dalam jumlah besar
atau berada
di tempat ektopik, misalnya,
dengan
Gambar 9-6 Amubiasis kolon dengan tiga trofozoit Entamoeba histolytica.
BAB
HPV), tetapi yang lain mampu menembus (misal, streptokokus dan stafilokokus, yang menghasilkan hialuronidase, yang menguraikan matriks ekstrasel di antara sel pejamu). Rute penyebaran mikroba pada awalnya mengikuti bidang jaringan yang resistensinya paling rendah dan anatomi limfe dan vaskular regional. Sebagai contoh, stafilokokus menyebabkan abses kulit yang membesar lokal (furunkel), diikuti oleh limfadenitis regional yang kadan g-kadang menyebab-
353
demam, yang disebabkan oleh berbagai siLokin pejamu
yang keluar sebagai respons terhadap endotoksin bakteri (Bab 2). Invasi secara besar-besaran oleh bakteri piogenik dan parasit tertentu (misal, spesies plnsmodium,penyebab malaria) ke dalam aliran darah dapat menyebabkan kematian. Fokus infeksi yan g,oenyeba.
melalni darah disebut fokus sekunder d.an biaianya memiliki distribusi yang luas, baik pada satu organ (misal, ditribusi miliaris, atau seedlike, tuberkulosis progresif di dalam paru) atau pada banyak jaringan (misal, mikroabses di seluruh ginjal, usus, dan kulit
kan bakteremia (infeksi yang menyebar melalui darah) dankolonisasi organ jauhyang terletak dalam (jantung,
hati, otak, limpa, tulang). Setelah berada di dalam darah, organisme diangkut dengan berbagai cara. HBV dan virus polio, sebagian besar bakteri dan jamur, beberapa parasit protozoa (misal, tripanosoma Afrika), dan semua cacing diangkut dalam bentuk bebas di dalam plasma. Virus herpes, HIV, CMV, serta organisme Mycobacterium, Leishmanis, dan Toxoplasma diangkut oleh leukosit. Virus tertentn (misai, virus demam kutu Colorado) dan parasit (misal, organisme Plasmoditmt danBabesia) dibawa oleh sel darah merah.
akibat embolus septik yang terlepas dari infeksi stafilokokus di katup aorta). Mikroba invasif cepat menyebar
di dalam rongga berlapis serosa seperti pleura, peritoneum, dan meningen. Organisme sering menyebabkan penyakit dengan
menifestasi yang jauh dari tempat masuk. Sebagai contoh, virus cacar air masuk melalui paru tetapi menyebabkan ruam di kulit; virus polio masuk melalui usus, tetapi secara selektif merusak neuron motorik; dan organisrne Schistosonn mansoni menembus kulit, tetapi akhirnya terlokalisasi di pembuluh darah sistem porta dan mesenterium, menyebabkan kerusakan hati
Penyebaran patogen dalam darah dapat menyebab-
kan timbulnya tanda-tanda infeksi sistemik, termasuk
Infeksi
9 PATOLOGI UMUM PENYAKIT INFEKSI T
lnfluenza Difteria Disenteri Shigella Pielonefritis asendens
KuJit, tenggorokan, paru, usus, saluran kemih
Kelenjar getah bening
Dengue Malaria
Pembuluh liml
I
rirus Hepatitis B Demam kuning
Aliran darah
Otak
-/---\ ( / \
w
Kelenjar liur
lN v-\ {ji;h L\a-l ) t$ll
Poliomielitis
Cacar air Frambusia
+
wl *
Campak
Pielonefritis
Rubela
hematogen
?rr:
Gambar 9-7 Rute masuk, penyebaran, dan pengeluaran mikroba dari tubuh. (Diadaptasi dari Mims cA. The pathogenesis of lnfectious Disease Orlando, FL,Academic, 1 987.)
354
T BAB 9 PATOLOGI UMUM
PENYAKIT INFEKSI
dan usus. Organisme rnbdo'uirus, penyebab rabies, berjalan ke otak secara retrograd di sepanjang saraf, sedangkan virus varisela-zoster, setelah fase viremia, bersembunyi di ganglion akar dorsai dan kemudian dapat berjalan di sepanjang saraf untuk menimbulkan dompo (cacar ular, shingles). Dapat terjadi kerusakan berat pada janin yang sedang tumbuh apabila organisme penyebab infeksi beredar di dalam darah ibu atau mencapai uterus melalui vagina untuk menginfeksi plasenta dan janin. Infeksi plasenta aiau janin oleh bakteri sering me-
nyebabkan persalinan prematur atau lahir mati, sedangkan infeksi virus juga dapat menyebabkan gangguan perkembangan janin, bergantting pada waktu infeksi (Bab 7). Infeksi rubela pada trimester pertama dapat menyebabkan penyakit jantung kongenital, retardasi mental, katarak, atau ketulian pada bayi,
sedangkan pada trimester ketiga infeksi ini hanya menyebabkan sedikit kerusakan. Sebaliknya, infeksi treponema menyebabkan sifilis hanya apabila organisme menginvasi janin pada akhir trimester kedua, tetapi setelah itu organisme ini dapat menyebabkan osteokondritis dan periostitis yang berat pada janin yang menyebabkan iesi tulang multipel (Bab 1B). Karena janin mendapat antibodi, tetapi bukan sel T yang telah tersensitisasi dari ibu, patogen oportr-rnistik yang sering ditemukan pada pasien AIDS (misal, CMV, virus herpes, dan Toxoplnsma spp.) dapat menyebabkan kerusakan berat pada janin. Sewaktu proses persalinan, bayi juga dapat tennfeksi olehvirtts danbakteri ibu, yang kemudian dapat menyebabkan AIDS (HIV), hepatitis kronis atau kanker hati (HBV), kebutaan(Chlamydiaspp.), dan kegagaian multiorgan (virus herpes).
Pengeluaran Mikroba dari Tubuh Untuk menularkan penyakit, jalan keluar agen infeksi dari tubuh pejamu sama pentingnya dengan pintu masuk. Banyak mekanisme yang digunakan untuk mengeluarkan agen infeksi dari orang yang terj
angkit menj adi penyeb ab penyebaran
d
ari saLn oran g
ke orang lain, termasuk pengeh-raran melalui kulit, batuk, bersin, berkemih, dan buang air besar. Patogen tinja yang resisten terhadap kekeringan (misal, spora
bakteri, kista protozoa, telur nematoda) bertahan di lingkungan untuk waktu yang lama, sedangkanvirus tertentu harus segera berpindah dari orang ke orang, sering melalui kontak langsung. Makanan dan air yang
tercemar tinja merupakan sarana penting dalam penyebaran patogen epidemik dan endemik. Virus yang
menginfeksi kelenjar liur (misal, virus herpes, virtts parotitis) dikeluarkan sewaktu pasien berbicara, menyanyi, meludah, dan berciuman. Semua kelas organisme dapat ditularkan melalui kontak mukosa yang erat atau kontak seksual, termasuk virus (misal, virus herpes, HPV, HBV, HIV), Chlamydia, bakteri (7. pnllidum dan N. gonorrhoene), jamlrr (Cnndida spp.), protozoa (Trichomonas spp.), dan artropoda (Phthirus
pubis atau kutu pubis). Mikroorganisme yang dituiarkan melalui artropoda pengisap darah harus terdapat di dalam darah untuk dapat menginfeksi serangga berikulnya yang memangsanya, walaupun lesi utama
yang disebabkan oleh virus tersebut terletak di otak (ensefalitis virus), hati, Iimpa (Leishmnnin donortnni), atatr janttrng (Trypnnosoms cruzi pada penyakit Chagas).
..I
CARA AGEN INFEKSI MENYEBABKAN PENYA.KIT
Setelah mengulas cara agen infcksi menembus sawar pejamu, selanjubnya kita akan membahas cara agen tersebut mencederai sel dan menyebabkan kerusakan jaringan. Terdapat tiga mekanisme umrlm:
1. Agen infeksi berkontak
atau masuk ke dalam sel pejamu dan secara langsung menyebabkan kematian sel.
2. Patogen dapat mengeluarkan endotoksin
3.
atau eksotoksin yang mematikan sel yang terletak jauh, mengeluarkan enzim yang menpiraikan komponen jaringan, atau merusak pembr.rluh darah dan menyebabkan cedera iskemik. Patogen dapat memicu respons sel pejamu yang mungkin memperparah kerusakan jaringan, biasanya melalui mekanisme yang diperantarai oleh
imun. Cedera yang dimediasi oleh imun dibahas pada Bab Di sini kita membahas sebagian mekanisme spesifik yang digunakan oleh vims dan bakteri tertentu untuk mencederai sel dan jaringan.
5.
Mekanisme Cedera Akibat Virus Virus merusak sel pejamu dengan masuk ke dalam sel dan bereplikasi atas 'biaya' sel pejamu. Virus me-
miliki protein permukaan spesifik (ligan) yang berikatan dengan protein pejamu tertentu (reseptor), yang banyak di antaranya diketahtii fLrngsinya. Sebagai contoh, HIV berikatan dengan CD4 yang berperan dalam aktivasi sel T, dan ke reseptor kemokin; EBV berikatan dengan reseptor komplemen di makrofag; dan rinovirus berikatan dengan intercellular odhesion moleuLle 1 (ICAM-1; molekul perekat antarsel 1) pada sel mukosa. Untuk beberapa virus, pemeriksaan
kristalografi sinar X dapat mengidentifikasi bagian spesifik protein perlekatan virus yang berikatan dengan segmen tertentu reseptor sel pejamu. Ada tidaknya protein sel pejamu yang memungkinkan virtrs melekat adalah salah satu penyeb ab tropisme rtirus, atattkecenderungan virus tertentn untuk menginfeksi sel tertentu dan tidak sel yang lain. Sebagai contoh, virus influenza bereplikasi di sel epitel salttran
napas, yang mengekspresikan suatu protease yang penting rintuk memecah dan mengaktifkan hema-
BAB glutinin pada permukaan virus. Penyebab utama kedua
tropisme virus adalah kemampuan r.irus memperbanyak diri di beberapa sel, tetapi tidak di sel yang lain. Sebagai contoh, papovavirus JC, yang menyebabkan leukoensefalopati, terbatas pada oligodendroglia
pada susunan saraf pusat karena sekuensi promotor dan enhancer DNA yang terletak di hulu gen virus JC aktif di sel glia, tetapi tidak aktif di neuron atau sel endotel. Setelah melekat, seluruh virion, atau suatu bagian yang mengandung genom dan polimerase esensial,
masuk ke dalam sitoplasma sel melalui (1) translokasi
tintuk menghasilkan RNA messenger (mRNA) positiue-sense, sedangkan reaerse transcriptnse digunakan oleh retrovirus untuk menghasilkan DNA dari cetakan RNA. Enzim spesifik-virr-rs ini merupakan titik-titik yang dapat digunakan oleh obat untuk menghambat replikasi virus. Subkelompok HIV yang terdapat di Afrika sebelah selatan sangat virulen peradangan, seperti tumor necrosis factor (TNF; faktor nekrosis tumor), yang diinduksi oleh infeksi mikroba
T
355
virus dan protein kapsid yang baru dibentr-rk kemudian disusun menjadi virion dalam inti sel atan sitoplasma dan dibebaskan secara iangsung (virus tidak berkapsul) atau menonjol melalui membran plasma (virus berkapsul). Virus mematikan sel pejamu dan menyebabkan kerusakan jaringan melalui beberapa cara (Gbr. 9-8):
r
Virus mungkin menghambat sintesis DNA, RNA, atau protein sel pejamu. Sebagai contoh, virus polio
menginaktifkan
"
cnp-binding protein", yang
esensial untuk translasi mRNA sel pejamu, tetapi
tidak mengutak-atik translasi mRNA virus polio.
I
Protein virus mungkin menembus membran plasma sel pejamu dan secara langsung merusak integritas-
nya atau mendorong fusi sel (HIV, campak, virus herpes).
r
negatiue-sense
karena transkripsinya sangat ditingkatkan oleh sitokin
INFEI
lain. Virus juga menggunakan enzim pejamr-r untuk sintesis dirinya, dan enzim semacam ini mr_rngkin terdapat di sebagian tetapi tidak semua jaringan. Genom
virus utuh menembus membran plasma, (2) fusi selubung protein dengan membran sel, dan (3) endositosis yang diperantarai oleh reseptor serta ftisi dengan membran endosom. Di dalam sel, virus melepaskan selubungnya, memisahkan genom dari komponen strukluralnya, dan kehilangan daya infektivitas, nya. Virus kemudian memperbanyak diri, menggunakan enzim yang khas unbr,rk setiap famili virus. Sebagai contoh, RNA polimerase digunakan oleh virus RNA
9 PATOLOGI UMUM PENYAKIT
Virus bereplikasi secara efisien dan melisiskan sel pejamu. Sebagai contoh, sel epitel pernapasan mati oleh multiplikasi besar-besaran rinovirus atan vi-
r
rus influenza, sel hati oleh virus demam kuning, dan neuron oleh virus polio atau virus rabies. Protein virus di permukaan sel pejamu mungkin dikenali oleh sistem imun, dan limfosit pejamu menyerang sel yang terinfeksi vims. Sebagai contoh,
gagal hati akut sewaktr-r infeksi HBV mungkin dipercepat oleh ligan Fas di limfosit T sitotoksik, yang mengikat reseptor Fas di permukaan hepatosit
Gambar 9-8 Mekanisme virus mencederai sel.
Cedera yang dimediasi sel T pejamu
356
T BAB 9 PATOLOGI UMUM FENYAKIT INFEKSI
dan memicu apoptosis (kematian sel terprogram) pada sel sasaran. Respiratory synctitinl airus, penyebab utama infeksi saluran napas bawah pada bayi, menyebabkan pelepasan sitokin interleukin-4 (IL-4) dan IL-5 dari sel T helper tipe T"2, yang
E
masing-masing mengaktifkan sel mast dan eosinofil, serta memicu mengi dan asma. Virus juga dapat merusak sel yang terlibat dalam
pertahanan antimikroba pejamu sehingga terjadi infeksi sekunder. Sebagai contoh, kerusakan epitel pemapasan akibat virus mempermudah timbulnya
pneumonia yang disebabkan oleh pneumokokus
r
atatr organisme Haemophilus, sedangkan HIV menurunkan limfosit T helper CD4+ dan membuka gerbang untuk membanjirnya berbagai infeksi oportunistik. Kematian satu jenis sel oleh virus dapat merusak lain yang bergantung pada integritas sel tersebut. Denervasi akibat serangan virus polio pada neuse1
ron motorik menyebabkan atrofi, dan kadang-
E
kadang kematian sel otot rangka sebelah distal. Infeksi virus lambat (misal, panensefalitis sklerotikans subakut yang disebabkan oleh virus campak) memuncak pada penyakit progresif berat setelah masa laten yang panjang.
Selain mekanisme yang mematikan sel, virus (misal, EBV, HPV, HBV, dan virus limfotropik sel T manusia I
[HTLV-I]) dapat menyebabkan proliferasi dan transformasi sel yang kemudian menimbulkan kanker (Bab 6).
Mekanisme Cedera Akibat Bakteri: Adhesin dan Toksin Bakteri Kerusakan jaringan pejamu oleh bakteri bergantung pada kemampuan bakteri melekat dan masuk ke sel pejamu atau mengeluarkan toksin. Koordinasi antttra
Protein perlekatan
perlekatan bnkteri dan pengeluarnn toksin merupalcnn hal tyang snngnt penting bagi airtiensi brilcteri sehinggn gen yang mengkode protein pereknt dnn toksin sering dikendolikan bersnmn oleh sinyal lingktLngnn spesifik. Sebagai contoh, perubahan suhu, osmolaritas, atau pH memicu sintesis 20 protein yang berb eda oleh Bordetelln pertussis, termasuk hemaglutinin filamentosa, protein fimbrie, dan toksin pertusis. Demikian juga, virulensi E. coll enterotoksik bergantung pada ekspresi protein perekat yang memungkinkan bakteri melekat ke sel epitel usus serta membentuk dan mengeluarkan toksin labil-panas atau stabil-panas yang menyebabkan sel rlsus mengeluarkan cairan isotonis. Adhesin Bakteri. Adhesin bakteri adalah molekul yang mengikatkan bakteri ke selpejamu. Jenis adhesin terbatas, tetapi rentang spesifisitas sel pejamunya luas. Permukaan kokus gram-positif misah-rya streptokokus ditutupi oleh dua jenis molekul yang mungkin memperantarai perlekatanbakteri ke sel pejamu (Gbr. 9-9). Pertama, asam lipoteikocl merupakan molekul hidrofobik yang berikatan dengan permukaan semua sel
eukariot, tetapi memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap reseptor tertentu di sel darah dan se1 epitel mulut. Kedua, suatu adhesin nonfibrilar yang disebut protein F berikatan dengan fibronektin, suatu protein matriks ekstrasel yang ditemukan di sebagian besar sel. Protein M, yang membentuk fibril di permukaan bakteri gram-positif dan kapsul karbohidratnya mencegah fagositosis oleh makrofag pejamu" Pada kasus pneumokokus, terdapat bentuk transparan (memiliki kapsul tipis) yang beradaptasi untuk melekat ke epitel nasofaring, dan bentuk opak (kapsul tebal) yang beradaptasi unttrk dapat bertahan hidr-rp dalam darah. Fimbria, alau pili, di permukaan batang dan kokus gram-negatif adalah struktur filamentosa nonflagela yang terdiri atas pengulangan subunit" Pili seks digunakan untuk mempertukarkan gen yang terdapat di plasmid atau transposon dari satu bakteri ke bakteri lain, sebagian besar pili memperantarai perlekatan
-1
Fibrila (misal, protein M)
eirus-l
I
t Lipopolisakarida
l
I
I
L
Membran
luar
-l
Kapsul
/) i
Pentidoolikan-{
Peptidoglikan
- -Jt
vemnran set
Membran oalam
NE:S&Ti$-SR.leN
{ POSITIF-GRAM
Gambar 9-9 Beberapa molekul di permukaan bakteri gram-negatif dan gram-positif yang berperan pada patogenesis penyakit bakteri
'
BAB
9 PATOLOGI UMUM
PENYAKIT
INFEKS
357
bakteri ke sel pejamu. Untuk berbagai bakteri (misal, Mycobacterium, Pseudomlnas, Neisserin), pangkal subunit yang melekatkan pilus ke dinding sel bakteri
negatif. Lipopolisakarida terdiri atas suatu jangkar asam lemak rantai-panjang (lipid A) yang berhubungan
tidak banyak berbeda. Di ujung pili terdapat komponen
untuk semua bakteri gram-negatif. Pada gula inti ini melekat beragam rantai karbohidrat (antigen O), yang digunakan untuk menentukan serotipe dan membeda-
protein minor yang menentukan ke sel pejamu mana mikroba akan melekat (tropisme bakteri). PadaE. coli, protein minor ini secara antigenis berbeda-beda dan berkaitan dengan infeksi tertentu (mis., protein tipe I mengikat manosa dan menyebabkan infeksi saluran kemihbagian bawah, protein tipe P mengikat galaktosa dan menyebabkan pielonefritis, protein tipe S mengikat asam sialat dan menyebabkan meningitis). Satu bakteri dapat mengekspresikan lebih dari satu jenis pilus, serta adhesin yang tidak terletak di pilus (misal, protein I dan II pada gonokokus). Molekul lain di permukaan
bakteri gram-negatif yang penting untuk virulensi adalah lipopolisakarida dan kapsul karbohidrat (dibahas kemudian). Tidak seperti virus, yang menginfeksi beragam sel
pejamu, bakteri intrasel fakultatif lebih terbatas dan menginfeksi sel epitel (Shigelln dan E. coll enteroinvasif), makrofag (M. tuberctilosis, M. leprae), atau kedr"ranya (5. typhi). Protein bakteri yang berperan untuk perlekatan dan invasi sering diatur bersama dan diekspor oleh mesin sekretorik tipe iII, yang mengangkut
protein menembus selubung bakteri dan menyuntikkannya ke dalam sitosol sel sasaran. Sebagian besar bakteri ini melekat ke integrin sel pejamu, protein membran plasma yang mengikat komplemen, atau pro-
tein matriks ekstrasel, termasuk fibronektin, laminin, dan kolagen (Bab 3). Sebagai contoh, organisme Legionelln, M. tuberculosls, dan protozoa Leishmsnin melekat ke CR3, sel reseptor untuk komplemen C3bi. E. coll enteropatik mengeluarkan suatu protein yang masuk ke dalam membran plasma sel sasaran dan digunakan oleh bakteri sebagai tempat perlekatan tambahan. Shigella mengeluarkan protein yang menyebabkan reorganisasi kerangka (cytoskeleton) sel epitel sasaran dan membungkus bakteri. Setelah berada di dalam sitoplasma, Shigella dan E. coll menghambat sintesis protein pejamu, membelah diri dengan pesat, dan dalam 6 jam melisiskan sel pejamu. Sebaliknl'a, organisme Salmonella dan Yersinin bereplikasi di dalam fagolisosom makrofag, sedangkan organisme Mycobacterium dar. Legionelln menghambat pengasaman yang biasanya terjadi setelah endosom menyatu dengan lisosom. Di dalam fagolisosom, organisme Sslmonelln mengeluarkan rangkaian kedua protein melalui aparatus tipe III, sedangkan organisme Leglonellarnenggunakan perangkat sekretorik tipe IV unLr,rk mengganggu proses endositik. Tanpa adanya respons imun selular pejamu, banyak organisme yang terusmenerus berkembangbiak di dalam makrofag (misal, kusta lepromatosa, inJekst M. naium-intrncellulare pada pasien AIDS), tetapi makrofag aktif dapat mematikan berbagai organisme ini atau membatasi perturnbuhannya"
Endotoksin Bakteri. Endotoksin bakteri adalah suatu lipopolisakarida (LPS) yang merupakan komponen struktural dinding luar sel pada bakteri gram-
dengan suatu rantai gula (sebagai inti); kedr"ranya sama
kan berbagai bakteri. Berbagai aktivitas biologis endo-
toksin dibahas di bagian lain buku ini dan antara lain memicu demam (Bab 2), syok septik (Bab 4), koagulasi intravaskular diseminata (Bab 12), sindrom gawat napas akut (acute respiratory distress syndrome) (Bab 13), dan berbagai efek pada sel sistem imun. Semua aktivitas biologis endotoksin berasal dari lipid A dan guia inti. Aktivitas tersebut diperantarai oleh efek
langsung endotoksin dan melalui induksi silokin pejamu seperti IL-1, TNF, dan lainnya. Superantigen bakteri (misal, enterotoksin StnphylococctLs dan toksinsindrom syok toksik) menyebabkan demam, syok, dan gagal multiorgan melaiui mekanisme
yang berbeda dengan yang digunakan endotoksin. Superantigen bakteri meiekat ke molekul kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) kelas II di permukaan banyak sel penyaji antigen (antigen presenting cells,
APC), tanpa pengolahan internal atau diskriminasi seperti biasanya (Bab 5). APC yang mengandung super-
antigen ini kemudian secara "membabi-brrta" merangsang banyak sel T untr,rk mengeluarkan IL-2 dalam jumlah besar, yang akhimya menyebabkan pembenbr,rkanberlebihan TNF dan sitokin iain yang menyebabkan
gangguan sistemik.
Eksotoksin Bakteri. Eksotoksin bakteri adalah protein yang dikeluarkan dan secara langsung menyebabkan cedera sei serta menentukan manifestasi penyakit. Sebagai contoh, faktor letal, yaibLr eksotoksin Bocilltts anthracis, kemungkinan besar merupakan penyebab pes kelima dan keenam di Mesir. Karena antraks membentuk spora, yang resisten panas dan menginfeksi melalui aerosol, bakteri ini memiliki potensi besar sebagai senjata biologis. Toksin difteri terdiri atas fragmen B (ujung karboksil) dan fragmen A (ujung amino), yang disatukan oleh sebuah jembatan disulfida (Gbr. 9-10). Toksin mengikat glikoprotein di permukaan sel sasaran via ujung karboksilnya dan masuk endosom asam, tempat toksin menyatu dengan
membran endosom dan masuk ke sitoplasma sel. Di dalam sil"oplasma, ikatan disulfida toksin difteri mengalami reduksi dan putus, membebaskan fragmen A amino yang secara enzimatis aktif. Fragmen ini me-
ngatalisis pemindahan kovalen adenosin difosfat (ADP)-ribosa dari nikotinamida adenin dinukleotida (NAD) ke EF-2 (elongotion factor pada sintesis polipeptida) dan menyebabkannya inaktif. Satu molekul toksin dapat mematikan sebuah sel dengan melakukan
ADP-ribosilasi terhadap lebih dari
106
molekul EF-2.
Efek toksin adalah menciptakan suatu lapisan sel mati
di tenggorokan, pada mana bakteri Corynebncterium diphterine dapat tumbuh mengalahkan berbagai bakteri pesaing. Kemudian, penyebaran secara luas toksin difteri menyebabkan disfungsi saraf dan jantung.
358
T BAB 9 PATOLOGI UMUM PENYAKIT
INFEKSI nospnsmin yang menggangglt pelepasan zat trnnsmitfer inhibitorik seperti asam y-aminobutirat dari ujnng
prasinaps antarneuron spinal. Akibatnya adalah kontraksi hebat otot yang merupakan tanda spasme tetanus. Toksin ClostriditLm botulintrm menghambat pelepasan neurotransmiter kolinergik, terutama di taut
F"'nebacteium
S
-*'no'""'
neuromuskuius sehingga terjadi paralisis progresif ekstremitas, otot pernapasan, dan saraf motorik kranialis. Yang menarik, baik toksin botulinum malrptln tetanus adalah endopeptidase yang memecah sinaptobrevin, yaitu protein yang berperan dalam pembentukan vesikel sinaps.
CARA M I KROBA M FI'{GF".I I NDAF{ DARI SISTE]VI IIMUN Respons imun humoral dan selular yang melindungi pejamu dari sebagian besar infeksi dan mekanisme kerusakan jaringan pejamu yang diperantarai oleh sistem imun dan dipicu oleh mikroba (misal, reaksi anafilaktis, reaksi kompleks imun) dibahas pada Bab 5. Di sini, kita berfokus pada cara mikroba lolos dari sistem imun pejamu dengan (1) tetap tidak dapat diakses; (2) memecah antibodi, bertahan terhadap lisis yang diperantarai oleh komplemen, atau bertahan hidup di sel fagositik; (3) mengubah-ubah atau me-
Endosom
I
NAD
\
t
/
asa
G).n
G)oo,* \"
Gambar 9-10 lnhibisi sintesis protein sel oleh toksin difteri. Lihat teks untuk singkatan. (Diadaptasi dari Collier RJ:Corynebacteria. ln Davis BD, et al. [eds]: Microbiology, New York, Harper & Row, 1990.)
-
lepaskan antigen; dan (a) menyebabkan supresi imnn spesifik atau nonspesifik. Mikroba yangberkembang biak dalam lumen usus (misal, Clostridium difficile penghasil toksin) atau kandung empedu (misal, S. typhi) tidak dapat diakses oleh pertahanan imun pejamu, termasuk IgA sekretorik.
Virus yang dikeluarkan dari permukaan luminal sel epitel (misai, CMV dalarn urine atau susu dan virus polio di tinja) atau yang menginfeksi epitel berkeratin (vims pox yangmenyebabkan moluskum kontagiosum)
juga tidak dapat diakses oleh sistem imr-rm humoral pejamu. Sebagian organisme menimbulkan infeksi
Enterotoksin labil-panas dari V. choleroe dan E. coli juga memiliki shuklur A-B dan mempakan ADP-ribosil transferase, tetapi enzim ini mengatalisis pemindahan dari NAD ke komponen regulatorik adenilat siklase yang dependen-guanil nukleotida. Hal ini menyebab-
kan pembentukart berlebihan adenosin monofosfat siklik (cAMP), yang menyebabkan sel epitel usus mengeluarkan cairan isosmotik daiam jumlah besar serta menimbulkan diare encer dan kehilangan cairan dan elektrolit. Anaerobik gram-positif Clostridium perfringens, penyebab gas gangren, secara harfiah mencerna jaringan pejamu, termasuk kolagen yang relatif resisten. Toksin c-nya merupakan suatu lesitinase yang merusak membran plasma, termasuk membran sei darah merah dan put1h. Clostriditrm tetani, suatu kontaminan luka, mengeluarkan srlaflr eksotoksinyang disebut fe fa-
melalui invasi sel pejamu secara cepat sebelum respons htrmoral pejamu efekti-f (misal, sporozoit malaria masuk ke sel hati; Trichinells dan T. crttzimasttk ke otot rangka dan jantung). Sebagian parasit yangbesar (misal, larva cacing pita) membentuk kista di jaringan pejamu yang
dibungkus oleh kapsul f ibrosa padat yang membentengi kista tersebut dari respons imun pejamu. Kapsul karbohidrat di permukaan semlla patogen utama yang menyebabkan pneumonia atan meningi-
tis
(S tr ep
to co c
cus
p
neumo nin e, N eis
s
e.r i
n
m e rLi n g it i d i s,
Hnemophiltts, Klebsielltt, dan E.. coll) menyebabkan patogen tersebut lebih virulen karena membungkus antigen bakteri dan mencegah fagositosis organisme
oleh neutrofil. Bakteri Pseudomonns mengeluarkan suatu leukotoksin yang mematikan neutrofil. Beberapa E. coli memiliki antigen K yang mencegah aktivasi komplemen melalui j alur alternalif d an lisis sel. Sebal iknya, beberapa bakteri gram-negatif memiliki antigen O
polisakarida yang sangat panjang yang mengikat
BAB antibodi pejamu dan mengaktifkan kompiemen pada jarak yang cukup jar.rh dari bakteri sehingga bakteri tersebut tidak mengalami lisis. Stafilokokus dibungkus
oleh molekul protein A yang mengikat bagian Fc antibodi sehingga fagositosis terhambat. I'Jeisseria, HnemophiltLs, dan Streptococcus spp. mengeluarkan protease yang menguraikan antibodi. Infeksi r.irus memicu pembentukan antibodi penetralisasi, yang mencegah perlekatan, penetrasi, atau pelepasan selubung virus. Imunitas yang sangat spesifik ini merupakan dasar bagi vaksinasi, tetapi imunitas ini tidak dapat melindungi pejamu dari virus yang memiliki banyak varian antigen (misal, rinovirus atatt virus influenza). Pneumokokus mampri melakukan lebih dari 80 permutasi kapsul polisakaridanya,
9
PATOLOGI UMUM PENYAKIT
INFEKS
359
Tabel 9-4. TEKNIK SPESIAL UNTUK DIAGNOSIS AGEN INFEKSI
Teknik
Agen(-aEen) yang Terdeteksi
Pewarna Gram Pewarna tahan asam
Sebagian besar bakteri Mycobacteri um, Nocard ia (dimodifikasi) Jamur, Legionel I a, Pneu mocystis Fungus, amuba
Pewarna perak Periodic acid-Schiff Musikarmin Giemsa
Kriptokokus Cam
pylobacter, Leish mania, plasmo-
dium malaria Probe antibodi
Virus, riketsia
Blakan
Semua kelas
Probe DNA
Virus, bakteri, protozoa
sehingga pada infeksiberulang kecil kemungkinan bagi
pejamu untuk mampll mengenali serotipe baru. N. gonorrhoene memiliki protein pilus (perlekatan) yang terdiri atas suatu regio konstan dan suatu regio hiper-
variabel. Salah satu spesies Neisserin mampu menyerap DNA dari spesies I'leisserin lain sehingga mikroba tersebut mampu mengribah rangkaian protein perlekatar-rnya tanpa mer-rgalami mutasi. Spiroke ta Borrelin rectu'ren fis menyebabkan demam kambuhan (reInpsing feuer) dengan berkaii-kali mengganti antigen
permukaannya sebelum pejamu membasmi setiap klon. Klon tripanosoma Afrika yang terbentuk secara
sr,rksesif juga mengubah antigen permukaan u tam anya
untuk menghindari respons antibodi pejamu. Serkaria dariS. mnnsonl membebaskan antigen parasitnya, yang
dikenali oleh antibodi pejamu, dalam beberapa menit setelah menembns kulit. Akhirnya, virus yang menginfeksi limfosit (HIV dan EBV) secara langsung memsak
sistem imun pejamu dan menyebabkan infeksi oportunistik (misal, AIDS).
dilakukan biakan terhadap jaringan 1esi. Metode yang didasarkan pada reaksi berantai polimerase (PCR) digunakan untuk mengidentifikasi mikroba yang tnmbtrh lambat pada bia kan (MrlcobncteritLm atau organisme CMV) atau sama sekali tidak dapat dibiak (HBV dan HCV). Analisis sekuensi DNA dilaporkan bermanfaat rinLuk mengklasifikasikan bakteri yang tidak pemah
dibiak, termasuk bakteri penvebab penyakit \alhipple (aktinobakteri positif-gram yang disebut Tropheryma ruhippelii) serta peliosis hati dan angiomatosis basilaris (suaLr"r riketsia). Selain itu, metode berbasis PCR pemah digunakan untuk mengetahui sifatvirus ir-rfluenza, yang menyebabkan pandemi influenza pada tahun 1918 dan membunuh 20 sampai 40 juta orang di seluruh dunia. Apa pnn metode yang digunakan rrntuk mengidentifikasi mikroba, tahap akhir dalam diagnosis patogen infeksi adalah korelasi antara organisme irang dicurigai dengan lesi yang ditimbulkan serta gejala dan tanda yang terjadi.
TffiKNd!K KHL"!SUS &4HFdmEAGr\iffiSnS PffiruVAE{ET' IT{FffiKSg Beberapa agen infeksi atau produknl,a dapat secara
langsung diamati pada sediaan yang diwarnai H&E (misal, badan inklusi yang dibentuk oleh CMV dan virus herpes; gumpalan bakteri, yang biasanya berwarna biru; Cnndids dan MtLcor, di antara berbagai jamur; sebagian besar protozoa; dan semua cacing). Namury banyak agen infeksi hanya tampak setelah pemakaian pewarnaan khusus yang mengidentifikasi organisme berdasarkan sifat tertentu dinding sel atau selubungnya (pewarnaan Gram, tahan asam, perak, musikarmirl dan Giemsa) atau setelah pemberian lab el denganprobe antibodi spesifik (Tabel9-4). Apa pun teknik pewarna-
annya, organisme sebaiknya dicari di tepi lesi yang sedang melnas dan bukan di bagian tengah, terutama apabila terdapat nekrosis. Karena teknik morfologik ini tidak dapat menentukan spesies organisme, sensiLivitas obat, atan mengidentrfikasi karakteristik virulensi, perlu
FIESPONS PE FIA.EANGAI\ TER}-,IADAP AGEN INFEKS! Bab ini diakhiri oleh suatu ringkasan tentang pola histologik tersering yang dipicu oleh agen infeksi. Berbeda dengan sifat molekular mikroba yang sangat beragam, pola morfologik respons peradangan ter-
hadap mikroba terbatas, walaupun mediator peradangan yang terlibat berbeda-beda. Dengan demikian, pada tingkat mikroskopis banyak patogen yang memicu pola reaksi yang sama, danbeberapa gambaran mungkin khas atau patognomonik bagi patogen tertentu. Secara umum, terdapat iima pola histologis reaksi jaringan:
E E E E
6
Peradangan polimorfonukleus supuratif
Peradanganmononnkleus Peradangan sitopatik-sitoproliferatif Peradangannekrotikans Peradangan kronis dan pembentukan jaringan parut
360
T BAB 9 PATOLOGI UMUM PENYAI
Peradangan Polimorfonukleus Supuratif. Ini adalah reaksi umum terhadap kemsakan jaringan akut
seperti dijelaskan pada Bab 2, yang ditandai dengan
peningkatan permeabilitas vaskular darr eksudasi neutrofil. Neutrofii tertarik ke tempat infeksi akibat pelepasan kemoatraktan dari bnkteri "piogenik" tlnng cepat membeloh ynng memictL resplns ini, terutnmn koktLs grom-positif ekstrnsel dnn bntnng grnm-negntif .
Kemoatraktanbakteri antara lain peptida bakteri, yang semllanya mengandung residu N-formil metionin di terminal aminonya dan dikenali oleh reseptor spesifik pada nentrofil. Selain itu, bakteri menarik neutrofil secara tidak langsung dengan mengeluarkan endotoksin, yang merangsang makrofag unbr-rk lnengeluarkan IL-1 atau TNF, atau dengan memecah komplemen menjadi peptida kemoatraktan C5a. Berkumpulnya neutrofil menyebabkan terbentnknya pris. U1
meningen sewaktu infeksi H.
keterlibatan difns atau pnetl-
inJltLenzae,
monia, dan beberapa lobus pam terkena. Seberapa besar
tingkat destruksirritas suatu lesi bergantung pada lokasi dan organisme yang terlibat. Sebagai contoh, pneumokokus biasanya tidak mengenai dinding alveolus paru dan menyebabkan pnenmonia lobaris yang memungkinkan remisi (Gbr. 9-11), sedangkan stafilokokns dan Klebsielln spp. merusak dinding alveolr-rs dan membmtuk abses, yang seianjr"rtnva arkan diikLrti oleh. pembentukan jaringan parut (Bab 13). Faringitis bakteri sembuh tanpa sekr,rele, sedangkan peradar-rgan bakteri akut yang tidak diobati dapat merr.rsak sebr.rah sendi dalam hitungan hari. Peradangan Mononukleus. Sebukan difr-rs yarrg terutama terdiri atas se1 mononuklelrs di inlerstisir-rm
r.nempakan gambaran nntLrm semua proses peradangan kronis, tetapi apabiLa lcrjadi secara akut, sebukan irri sering merupnlcnn respolls tt:rhndnp uinrs, bnkteri
introsel, ntnrL pnrnsit intrnsel. Selnh itu, spirokaetn dnn cncing ntenyebnbknn pcrndnngnn kronis. Jenis sel n-rononuklens yang predominan di dalam suatn lesi peradangan Lrergantung pada respons imun pejanui terhadap organismc. Sebagai contol-i, pada lesi primer dan sekunder sifilis ditemukanbanyak sel plasma (Gbr. 9-12), sedangkan pada infeksi HBV atau infeksi virlrs otak yang predominan adalah limfosit. Limfosit ini mencerminkan imunitas selular terhadap patogen atau sel yang terinfeksi patogen. Pada ekstrem yang lain, makrofag yang dipenlrhi oleh M. n'ttirtm,intrncelltilsre ditemr-rkan di banyak jaringan pada pasien AIDS, yang
tidak lagi memiliki sel T helper dan tidak dapat membentuk respons imr"rn terhadap organismc. Pada infeksi M.lcprne dan lejsmaniasis kutis, sebagian orang mernbentr-rk respons imun yang kr-tat sehingga lesi mereka hanya mengandung sedikit organismc, sedikit makrofag, dan banyak limfosit; yang lain, dengan respons im.un lemah, memiliki lesi yang mengandung
banyak organisme, banyak makrofag, dan sedikit limfosit (Gbr. 9-13). Peradangan granulomatosa (di, bahas secara rinci Ci Bab 2) adalah bentuk tersendiri dari peradangan mononukleus yang biasanya dipicr-r oleh agen infeksi yang relatif lambat membelah (mis. M. tuberculosl"-) dan oleh agen yang r-rkurannya relatif besar (mis., telnr skistcrsoma). I,eradangan gr-anulomatosa hampir selalu mencerminkan reaksi imun seir-rlar (Bab 5).
Peradangan Sitopatik-Sitoproliferatif. Reaksi ini, biasanya ditimbr.rlkan oleh virns, ditandai dengan kerlrsakan sel pejamu individual, dengan sedikit atar.r tanpa respons peradangan pejamu. Beberapa vinrs membelah diri di dalam sel dan membentnk agregat yang hanya dapat dilihat sebagai badan inklusi ",irus
'd
'
4q :
'.
(i;l;l;;,:i'ii.
t
:;1 3.-:r'-. €r..r*..$
*
'
Pneumonia pneumokokus. Perhatikan eksudat polimorfonukleus intra-alveolus dan septum alveolus yang utuh.
'!
,Guir'r:
U;f
.:t' ;
.$ *,:r'
ii-.'i
i
i$l
Sifilis sekunder di dermis dengan sebukan limfoplasmatik perivaskular dan proliferasi endotel.
BAB 9 PATOLOGI UMUM PENYAKIT INFEKS
*':
361
terbentuk septum padat fibrosa yang mengelilingi nodus hepatosit yang mengalami regenerasi. Untuk sebagian organisme yang bersifat relatif inert, respons pembentukan jaringan parut yang berlebihan oleh pejamu merupakan penyebab utama penyakit (misal, fibrosis " pipe-stem" di hati akibat telur skistosoma atau guma sifilis tersier di hati, srlsunan saraf pusat, dan tulang).
**S Hr.fv
n
''#sp
Pola reaksi jaringan ini bermanfaat untr,rk menganalisis proses infeksi, tetapi pola tersebut sering
tumpang tindih. Sebagai contoh, lesi kulit pada leismaniasis dapat mengandung dua regio histo-
Kusta. Gambar pembesaran kuat basil tahan asam yang berproliferasi di dalam makrofag berbusa.
patologik yangberlainan: daerah tengah bemlktrs terisi oleh neutrofil dan regio perifer mengandung infiltrat campuran limfosit dan sel mononnkleus, tempat parasit leismania berada. Paru seorang pasien AIDS mungkin terinfeksi oleh CMV, yang menyebabkan sitolisis, dan
(misai, CM\,', adenovirus) atau meinicu sel untuk
pada saat yang sama oleh Pneumocystis, yang menyebabkan peradangan interstisium. Pola peradangan serupa juga dapat ditemukan pada respons jaringan terhadap zat kimia atau fisik serta pada penyakit peradangan yang sebabnya tidak
Garnbar 9-13
menyatu dan membentuk polikarion (misal, campak, viriis herpes). Kerusakan sel fokal dapat menyebabkan sel epitel teregang satu sama lain dan membentuk bula (misal, virus cacar air). Virus juga dapat menyebabkan sel epitel berproliferasi dan mengambil bentuk taklazim (misai, kutil genital oleh HPV atau papul berumbilikasi pada moluskum kontagiosum oleh virus pox). Akhirnya, virus dapat menyebabkan perubahan displastik dan kanker pada sel epitel dan limfosit (Bab 6).
Peradangan Nekrotikans. C. perfringens dan organisme lain yang mengeluarkan toksin poten menyebabkan kerusakan jaringan yang sedemikian cepat dan berat sehingga kematian sel menjadi gambaran yang dominan. Karena hanya sedikit sel peradangan yang terlibat, lesi ini mirip infark, dengan kerusakan
atau hiiangnya pewarnaan inti sel basofilik dan dipertahankannya kerangka sel. Klostridia sering merupakan patogen oportunistik yang masuk ke daiam jaringan otot melah,ri trauma tembus atau infeksi usus pada pejamu neutropenik. Demikian juga, parasit E. histolytica menyebabkan ulkus kolon dan abses hati yang ditandai dengan kerusakan jaringan yang luas disertai nekrosis perkijuan tanpa sebukan peradangan. Kadang-kadang virus dapat menyebabkan peradangan nekrotikans apabila kerusakan sel pejamu sedemikian meluas dan berat; sebagai cohtoh, mungkin terjadi kerusakan total lobus temporalis otak oleh virus herpes atau hati oleh HBV.
Peradangan Kronis dan Pembentukan
diketahui (misal, sarkoidosis). Jelas bahwa banyak faktor yang berkaitan dengan patogen dan pejamu memodifikasi perkembangan dan sifat penyakit infeksi dan prognosisnya. Bab ini menekankan mekanisme shuktural dan moiekular yang relevan dengan interaksi antara mikroba dan pejamrr. Namun, perlu juga diingat bahwa -walaupun mikroba yang berpotensi menjadi patogen sangat beragam, sebagian besar infeksi disebabkan oleh sejumlah kecil agen yang berbeda menurut daerah geografis dan terutama ditentukan oleh faktor lingkungan, sosioekonomi, dan kesehatan masyarakat.
BIBLIOG RAFI Anderson DM, Scheewind O: Type III machines of glamnegative pathogens: injecting virulence factors into host cell. Curr Opin Microbiol 2:18, 1999. Baillie L, Read TD:
BnciLLus
antltncis: a bug with an attitr,rde!
Curr Opin Microbiol 4:78,2001. Cole ST, et al: Massive gene decay in the leprosy bacillus.
Nature 409:7007,2001. Diehn M, Relman DA: Comparing functional genomic datasets: lessons from DNA microalray of host-pathogen interactions. Curr Opin Microbiol 4:95, 2001.
Falkow S: Molecular Koch's postulates applied to microbial" pathogenicity. Rev Infect Dis 10:5274, 1988.
Jaringan Parut. Jaltir umum akhir yang terjadi pada
Ltnz B, et al: Frequent interspecific genetic exchange between commensal nesseria and Nelserin mentngitidis.
banyak infeksi adalah peradangan kronis, yang dapat menyebabkan pembentukan jaringan parut luas (misal,
Lucas RL, Lee CA: Unraveling the mysteries of virulence
salpingitis gonokokus kronis). Infeksi HBV kronis dapat menyebabkan sirosis hati, pada infeksi tersebut
Mol Microbiol 36:1049, 2000.
gene regulation
in
Microbiol
2000.
36 :1024,
Snlmonelln typltimurium. Mol
362
I BAB 9 PATOLOGI UMUTVI PENYAKIT
INFEKSI
Mims CA: The Pathogenesis of Infectious Disease, 4'1 ed. San Diego, CA, Academic, 1996. (Pembahasan luas tentang mekanisme patogenesis mikroba).
Swartz MN: Recognition and management of anthrax-an update. N EnglJ Med 345:7621,,2001. (Ulasanbermanfaat tentang senjata baru di bidang bioterorisme ini.)
Lopez AD: Global mortality, disability, and con-
Taubenberger JK, Reid AH, Fanning TG: The 1918 infh-renza
Murray
CJ,
tribution of risk factors: Globai Burden of of Disease Study. Lancet
349 :1436, 1997
O'Connor DH, et al: Pathology of Infectious Disease' Stamford, CT, Appleton & Lang, 1996. (Penjelasan dan ilustrasi yhng luas tentang histopatologi penyakit infeksi). Sayers AA, Whitt DD: Bacterial Pathogenesis: A Molecular Approach. Washington DC, ASM, 1994. (Serangkaian contoh yang sudah dipilih dengan baik tentang dasar
molekuiar penyakit bakteri)
virus: a killer comes into view. Virology 274:241,2004.
.
Tuomanen E: Moiecular and cellular biology of pneumococcal infection. Curr Opin Microbiol 2:35,1999.
Von Lichtenberg F: Pathology of Infectious Disease. New York, Raven, 1991. (Penyajian yang otoritatif dan padai tentang beragam penyakit biologi, disertai cakupan tentang iesi di berbagai penyakit mikroba, dengan ulasan yang sangat baik tentang lesi morfologik yang terjadi.)
I I I
Amiloidosis, 777-183
A Abrasi,319
hereclofamilial, 179
Abses, amebic, definisi, 63 ADCC (sitotoksisitas selular bergantung antibodi), 1I8, 727, 1289 Adcnokarsinoma, definisi, 187 Adenorna pleornorfik, (tr.rmor carnpuran pada kclcnjar air liur), 187,1879 Adenoma, definisi, 187 Adenosin trifosfat (ATI'), dan jejas sel,
7*8 Adenosine dcarninasc (ADA), c'lefisiensi, pada imrlnodefisiensi kornbilrasi berat,163 Adhcsi, lcukosit, 40, ,11g defek pada, 46, 46t Adlresin bakteria, 356-357, 3569 Aflatoksin, dan karsirroma hepatoselular, 222 Agarnaglobulinernia terkait-X (penyakit
Bruton), 160-162,7619 Ager-r terapeutik, cedera oleh, 309-311,
310t Agenesis, clefinisi, 271 AIDS, 764*777. Lihnt jugn Sindrorn irnunodef isierrsi clidapat (AIDS). Akumr"rlasi intrasel, 18-22
mekanisrne, 19g
Albinismc,
lndeks
24'tr
Aldosteronisme seklrncler, ed.ema dar-r, 869, E7, 88
serebral,179t
Amina aromatik, pada karsinogenesis,
Antibodi antinr-rklear (ANA), 145, 145t
222
Amina vasoaktif, pada inflamasi, 47
Antihody-de
Amntotic bnnds, 269
cytotoxicity (ADCC), 118 Antigen karsinoembrionik (CEA), 234 Antigen U1 RNP, 160 Antigen, alfa-fetoprotein (AFP), 234 karsinoembrionik CEA), 234
Amubiasis, 3529 ANA (antibodi antinr-rklear), 145-146, 145 r
Anafilaksis (hipersensitivitas tipc I), L23-1.27, 123t, 1.26g, 126t syok dan, 108 Anafilatoksin, 47, 47g, 49 Anak, AIDS pada, 165 anomali kongenital, 269-272
24i1t
A1koho1, mctabolismc, 315-316, 315g
efck teratogenik, 272 efek toksik,3l6 pada jarLin (retardasi pertr-rmbulran irrtrauterr-rs),273 Amiloicl cnclokrin, 180
p
endent
cel l-med ia te d
kelas I, 119 kelas II, 119-120 t:urnor, 229, 2289
per.ryakit, 268-296
Antikoagulan lupus, pada lupr-rs eriternatosus sistemik, 146 pada trombosis, 99
tumor, 283-289
Antikoagr"rlan, alarni, 97
Analisis keterkaitan, 293 Analisis sitogerretik, untuk penyakit genetik, 289-295 Anaplasia, 189-191, 1909
Antioksidan,
Anasarka, 87, 88 Anernia pada liidrops fetahs, 277 pada hidrops nonimLrn, 278 sel sabit, 2109,290, 2919
Aorta
Ancrrria Farrcorri, lq8t, 2lb Anergi, 14i, 1409 ArLer-rploid, 257
Aldosteronisme, 87 Alel nrr-rtan negatif dorninan, 243 AIfa l-antitripsirr, defisiensi, 2929 Alfa-fetoprotein (AFP), 234
Alkaptonuria,
klasifikasi, 178,179t
Anornaii kongcnitai, 269-272 Anoreksia nervosa, 328129 Antibodi antifosfolipid, pada luptrs eritematosus sistemik, 146 pada trombogenesis, 99
Anettrisma aorta, pada sindrom Marfan, 246 trombosis pada, 98 Angioedema herediter, 164 Angiogencsis (neovaskrrlarisasi), 76-77, 769
Antitrornbin,
97
Antrakosis, 302 aneurisma, pada sindrom Marfan, 246
trombi pada, 1009 Aorta disekans, 246 Aplasia, definlsl., 27 7 Apoptosis, 4, 28-31, 29t, 30g mekanisme, 29
pada toleransi-diri, 140 Apusan Papanicolau, pada diagnosis kanker, 233 Apusan sitologik (Papanicolau), pada diagnosis kanker, 233, 2349
Araknodaktili, pada sindrom Marfan, 246
faktor pertr-rmbuhan, pada penyernbuhan luka, 7Et pada pertrrmbuhan tumor, 213, 2749, 21
11
vrtamin E sebagai, 338t
8g
VECF pada,
E0
Artritis rematoid,
151-15'1, 1539
juvenilis, 154 Artritis, degeneratif (osteoartritis), rematoid, 151-154
Atrofi cokelat,
21
r-1
1.2 T INDEKS Asam arakidonat (eikosanoici), pada inflamasi, 43, 49-52, 50g, 59 hipersensitivitas tipe I (anafilaktik),
1.25 Asam asetilsalisilat (aspirin), sampir-rg,
160-16I
Buta
Diperantarai sel T, 134-136 Diplasia bronkopulmonal, 275 Disomi unparental, 268 Displasia, 790, 7979 Distrofi miotonik, triplet repeat mutation pada,264 Distrofi oiot
509 C3a,47,49 C3b,43,49,50g C5, 49 CSa, 47, a9, 50g C6, 509 Cacir.rg, 347t,349
C3, aktivasi, 49,
C),335-336,
3379 defisiensi, 3379 Asarn retinoat, 329-330,3299 Asap rokok, efek, 308 Asbestosis, 3031, 305-307, 3069 Asetaminofen, efek samping,311
Asiies, 87 Aspirin (asam asetilsalisilat),
Becker, 245t Duchenne, 242t,245t
Distrofin, 245t
Caf6-au lait (bercak susu coklat),
CDK inhibitor (CDKI), 67,
255
679
Distruption, definisi, 269,2699 DNA microarrny, pada profil turnor, 235,
Cedera
efek
samping, 311 Ataksia Friedrcich, 2441, 2669 Ataksia-telangiektasia, 216 Aterosklerosis (ATII), dan trombosis,
2359
akibat obat, 309-379,310t, 312t
kimiawi, 308-319 agen terapeutik pada,
E
309-311,
310t
377-379, 315t listrik, 322 AIopi.,727 radiasi, 322-326,3239-3259,326t ATP (adcnosilre triphosphate), dan jejas reversibel, pada sel, 4, 59,89,70 sel, 7-8 Atresia, definisi, 271 termal, 320-321 CFTCR (cystic fibrosis trnnsmembrsne Atrofi, 12-13, 13g conductnnce regulator),280-287, otot spinal, 244t 2809,2819 Autofagi, L6, 169 Chnperone, 18, 1Bg Autofagolisosom, 16 Chrysotile (asbestos), 305 Atrtoimtrn, faktor genetik pada, 143 infeksi pada, 143 Coccidioidomycosis, 60t Cor pulmonale, ernboli dan, 104 Autolisis, 27 Cot death (sindrom kematian bayi Autosom, gangguan sitogenetik yang rnendadak), 276 mclibatkan, 259-262 COX (siklooksigenase), 50g, 52 Crib death (sindrom kematian bayi B mendadak), 276,276t Badan Cryptococcosis,60t asbestos, 306, 3069 Barr (kromatin seks), 262 Cystic fibrosis transmembrone conductnnce hematoksilin, 147 Tegulator (CFTCR), 280-287,2809, 2819 LE, 747 Russel,21 D Wiebel-Palade, 40 Debu batu bara, akumulasi intrasel, inklusi, 348 27 pada infeksi virus,34Sg Defisiensi sitomegalovirus, 34Bg glukosa-6-fosfat dehidrogenase Bakteria, adhesin,356-357,3569 (G6PD),245I Bakteri heksosaminidase, 250-251 endotoksin,35T komplernen, genetik, 164 infeksi, gambaran L1mum, 388, 347t selenium, 339t Basic t'ibroblastic growth factat, pada seng, j39t angiogenesis tumor,213 Deformasi, definisi, 269-270 Basofil, 124 Defonnitas dada merpati, 335 Bayi yang kecil untuk usia kehamilan (SGA),273 Degenerasi vakuolar, 26 Delesi, kromosom, 258, 2599 Bends, 705 Demam Beri-beri, 338t blnckwater, familial Mediteranean, Beriliosis, 303t, 307 779 Berkas ultraviolet, scbagai karsinogen, ' 223 Q, 348 tifus, 348 Beta katenin, 214 Demensia, pada defisiensi niasin, 338 dan penghambat pertumbuhan yang Dennatomiosiiis, 159, 1599 hilang, 208, 2099 Desmoplasia, 189 Betar-rnikroglobulin, clan amiloidosis, Diabetes 178 insipidus, 245t Bintik merah dan bengkak, 126 melitus, obesitas dan, 341 Bradikinin, 47 Diapedesis, ieukosit, pada inflamasi, Brnncher glycogenosis (glikogenesis type 40*43 lV),251 DIC (disseminoted intraasscular congulaBronkiektasis, tian), 103 pada fibrosis kistik, 282 702
pada hiperkolesterolemia farnilial,
Dikrasia irnunosit, dengan amiloidosis, 778
senja,330
C
cfek
311
Asam karbonat (vitamin
BrtLton tyrosine kinnse (BTK),
Bulirnia, 328-329
ECM (matriks ekstrasel), 72-75,75g,77 dalam penyebaran kanker, 214-21,5
zat nonterapeutik pada,
248
komponen, 71g
Edema, 87-89 gagal jantung dan, 87, inflarnasi dan,37,42g otak, 88
paru,
-
88
88
penyakit ginjal dan, 88 penyakit hati dan, 88 penyebab, 87t sumbatan saluran 1im{e dan, 88
Efek graft-versus-leukimia, 139 EGF (faktor pertumbuhan epidermal), 79, 79t
Eikosanoid, pada inflamasi, 44g, 49, 57-53, 59 E-kaderin, 214,2759 Ekimosis, 90 Eksotoksin bakteri, 357-358 Ekspresivitas, 242 Eksudat, 37, 87 Ektoparasit, 350 Elastin, 73 Elefantiasis, 88
Emboli, 103-105, 104g cairan ketuban, 105 gas, 105 lemak, 104-105, 1059
paradoksal,104
paru, 102, 1049 udara, 104 Embolus pelana, 103, 104g Embriopati rubela, 272 Endokarditis lupus eritematosus sistcmik dan, 149 trombotik nonbakterial, 100 vegetasi valvular pada, 100 verrukosa (Libman-Sacks), 7189, 149 Endometrium, adenomiosis, karsinoma, estrogen dar-r,310 kontrasepsi oral pada,311 Endotoksin bakteri, 3569,357 Enterokolitis nekrotikans, pada bayi prematur, 2759, 276 Enterokolitis, pada penyakit iskemlk ustts, nekrotikans, pada bayi prematur, 2759, 276
Eosinofil, pada asma inflamasi, 59-60, 63 Eotaksin, 126 Eritroblastosis fetalis (kelahiran bartr penyakit hemolitik), 127
INDEKS I Eritroblastosis fetalis (penyakit hemolitik pada neonatus), 279 Esofagus kanker, mutasi gen pada, 208 serangan sklerosis sistemik, 157 Estrogen, efek samping, 309-310 Etanol, efek toksik, 316
Filariasis,
Euploid, definisi, 257
Fluorescence
F
f raneshift m tr tolton, 240, Frontnl bossing,335
Fagositosis, 16, 43-46, 459 Faktor Hageman, aktivasi, 48g pada inflamasi, 47 Faktor nekrosis tumor (TNF), pada
inhibisi pertr,rmbuhan, 79t inflamasi, 53 Faktor pengaktivasi trombosit (PAF), pada asma, pada hipersensitivitas tipe I, 725, 125t inflamasi, 47, 52-53 Faktor pertumbr.Lhan endotel vaskular (VEGF), 80 Faktor pertr.rmbuhan epidermal (EGF), 79, 79t Faktor pertumbuhan fibroblas (FGF), 72,
74g,77,79,79t Faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit (PDGF), 79, 79t Faktor pertumbu}ran-p (TCF-p), 69, 75g, aA aot
cialam karsinogenesis, 202 pada fibrosis, 77-78,78g, B0 pada penyembuhan luka, 79t pada regenerasi se1, 80 Faktor rernatoid (RF), 751-152, 151 Faktor tumor nekrosis (TNF), pada inhibisi pertumbuhan, pada hipersensitivitas tipe IV, 133, 1339 syok septik, 109 Faktor V Leiden,99,99t Faktor V, mutasi pada, dan trombosis,
98-99,310-311 Faktor X, aktivasi, 97 Faktor XII (faktor IJagernan), aktivasi,
47,489 Frmilill Mediterrsnean feuer,
158
FGF (faktor pertlrmbuhan fibroblas), 72, 74g, 77
Fibril amiloid, 177, 1779, 180g Fibrilin,
73
pada sindrom Marfan, 245, 245t Fibroadenoma, pada payudara, 7871.88, 7929
Fibroma,
187
Fibronektin, 73, 749 Fibroplasia, 77 Fibrosarkoma, 187 Fibrosis (jaringan parut), pada sumsum tular-rg, dipulihkan oleh, 75-78
inflamasi,
56
pemulihan melalui, 83g prl1rcssiae massiae pulmonarV, 302, 303g Fibrosis kistik (CF), 242t, 244t, 215t, 280-2 8 3
pankreas pada, 2B2g
289,2909,
Fiebotrombosis (trombosis vena), 100,
r02 Floppy aahte syndrome, pada sindrom
Marfan, 246 in situ hybridization (FISH), 289,2909 241 g
Funisitis, 273 Fr.rrur-rkel, 353
G
Gagal jantung kor-rgestif, edema pada,
87,869 Galaktosemia, 242t, 244t, 249-250 Garnbaran mielin, 24 Gangguan dominan autosomal, 242243, 242t, 243t, 215t Gangguan limfoprolifera tif terkait-X, 230 Canggtran rnendelian (kelainan gen tunggal), 241-256, 242t, 245t Gangguan penimbulan glikogen (glikogenesis), 2 1 Ganggtran praneoplastik, 198t, 799 Cangguan resesif autosomal, 242t, 243214, 244t, 245t Gangguan sitogenetik, 257-264 Canggrran tcrkail-X, 2421, 2U-245,
245t Ganglioneuroma, 285 Gangliosidosis, 250-257, 257t G ar gotllism, pada mukopolisakaridosis, 1).1
Garis Zahn, 100 Gen kanker payudara 1 (BRCA1), 216 Gen kanker payudara 2 (BRCA2), 216 Gen APC, dan penghambat pertumbuhan yang hilang, 208-209,2099 Cen apoptosis, dalam neoplasma, 200, 2709, 217-212,21Bg Gen
779
Fenilalanin hidroksilase, 2451 pada fenilketonttria, 248, 249 g Fenilketonr.rria (PKU), 248-249 Fenorner-ra Raynaud, pada sklerosis
sistemik,
88
FISH (flttorescence in situ hybridization),
BAX, 30, 2It-212 BCL-2, 30, 277-272 BCR.ABL, 204,219
CDKN1A (p2r),20a CDKN2A (p16), 20a ERBB1, 202 ERBB2, 202
FBNI, 245 FMRI, 240, 265 homeobox, 263-264
HOX, pacla malformasi kongenital, 272
kanker resesif, 207
L-MYC, 204 Gen mitokondria, mutasi pada, penyakit disebabkan oleh, 266 Gen MYC, 204,221,9 Gen NFI, 256
I3
Gen perbaikan DNA, 200 gangguarl/ sindrorn, 199 Cen perbaikar-r ketidakcocokkan, 276217 Gen RAS, 218 dalam onkogenesis, 202, 2039 pada ner.rrofibrornatosis, 256 pada perturnbuhan sc1, 71 Gen RB (retinoblasma), 205 dalam onkogenesis, 206g, 2079 dan siklus sel, 207-208
pada retinoblastoma, 287 Gen retinoblasma (RB), 205 darr siklus sel, 207-208 Gen SHH (sonic hedgehog),27I,272 Gen short-stattLre-homcob0r (SHOX), 254 Cen sonlc hedgehog (SHH), 277, 272 Cerr TP53, 225, 209-211,2109, 2189, 1:O
pada angiogenesis,2l3 pada siklus se1, 68 Gen UBE3A,268 Cen WT 1 (tumor Wilms 1), pada tumor
Wilms,
288
Cen, amplifikasi, pada karsinogcnesis, 219 penekan kanker, 205 Genomic imprinting, 266-268, 267g
Giardiasis, 352 Cinekomastia, pada sindrom Klinefelter, 263
Ginjal irrfark pada, 28g,107g pada syok, 111 transplantasi, penolakan graft pada,
136-137 pada lupus eriternatosus sisternik, 719
pada sklcrosis sistemik, 158 pengendapan amiloid pada, 181, 1
82g
turnor Wilm: p.rda, 288, 2689 Glikogen, pada gangguan penimbunan glikogen, 253-254
akumulasi intrasel, Clikoprotcin Ib, 94g
21
Glikoproteir-rosis, 251t Glioblastoma multiforme, mutasi gen
pada, 208 Clomcrulonefriiis lupus, 149 Glornerulonefritis lupus mesarrgial, 149 Glomerulonefritis mernbranosa (nefro-
fati), pacla eritematosus sistemik lupus, 1319 Glomerulonefritis pascastreptokokus
(proliferatif akvt, postinfectious),
123
Glomerulonefritis postinfcctious (proliferatif akut, pascastreptokokus), kompleks imun pada, 123 Glomerulonefritis, proli feratif akr-rt (pascapenularan, pascastrepto-
kokus), dan lupus eriternatosus
sistcmik, 149-150
Gen N-MYC, arnplifikasi, pada neuroblasma, 204, 279, 2279
Giositis, pada defisiensi riboflavin, 338t. Glr.rtation (CSH) peroksidase, pada jejas
GenPAX,271
sel, 10 GM2 (gangliosidosis), 250-251
Gen penekan kanker, 205-277 Gen penekan tr,rmor, 205-211, 2069, 2079, 2709, 2209
pada tumor Wilms, 288 tumor familial, 254
Golongan darah Rh, keticlakcocokan, dan lridrops fetalis, 277 Granulorna, 60, 61g, 133, 133g bencla asing, 50
14 T INDEKS sel raksasa, 61 tuberkulosa, 50
Granzim,
134
Gurnpalan darah pascakematian,
100
H Hamartoma, definisi, 789,
Llati adenoma,
283
311
cedera, akibat obat,
311
akibat alkohol, 319 kanker, 223, 226
metastatik,
1939
kcracunan karbon tetrakiorida
pada,
22 Imunitas, sistem scl, tttmor, 227*230 I{iperkoagr-rlabilitas, 97 hnunoc'lefisiensi kombinasi berat Hiperkolesterolernia familial (FIf), 246(SCID), 163 248, 217g lnunodcfisicnsi kornbinasi berat terkail Hiperkolestcrolcrnia, clan aterosklerosis, X, 163 familial, 246-248, 2479 Imunodcfisiensi variabcl urnum, 1619, 152 Iliperplasia adrenal kongenital, 2i14t hnunoclcfisiensi, 760-777 Hiperplasia, 72, 74-15. Lihat jugn Organ pada agarnaglobr-rlinemia tcrkait-X, yang spesifik. 160-162 Flipersensitivitas bcrgantunp; pada pada defisicnsi genetik dari sistcrn
Iliperkalsernia,
antibodi (tipc II), 123t,
(CC14)
12
komplemcn,
pada galaktoscnia, 249 pada hidrops fetalis,279
247,
217g
tcrsendiri,
pada per-ryakit graft-versus-host, 138 pada penyakit Niemann-Pick, 252 pada penyakit penimburan glikogen,
254 pada syok, 111 pengendapan amiloicl pada, 181, perlemakan pada, 19g, 20
l-Iipersensitivitas tipe I (tipe ar-Lafilaktik), 123-727, 123t, 1259, 7269 Hipersensitivitas tipe II (berganttrng antibodi), 7231,127, L289
Hipersensitivitas tipe III (dipelantarai komplcks imr-rn), 123t, 128-131,
1299,1309
Iiiperscnsitivitas tipc IV (diperantarai sel), 123t, 132*13,1, 1339 pada pcnolakan transplan, 1,34-136,
1359
164
pada defisiensi irntLnoglobulin A
IV), 132-131
kongcsti, pasif kronis,89g,90 metabolisrnc alkol-rol pada, 3i5-316
pada metabolisme kolesterol,
127,7289
I-Iipersensitivitas diperantarai kompleks imun (tipe lll), 128-131, 1299, 1309 I-Iipersensitivitas diperantarai se1 (tipe
162
pacla hipoplasia tirnus (sindrom DiGeorge), 163 pada imunodefisiensi kombinasi berat, 763 pada irnunodefisiensi variabel umum, 162
Imunoglobulin,
117
lnunoglobulin A (fgA), dcfisiensi,
1619,
162 Imunosr.rpresi, 230
Imunosurveilans, 230
Infark,
103, 106-108
ancmis (pr-rtih), 106, 1069 bcrsih, 106
1829 Hipersensitivitas tipe lambat, 132-133, 1329 hernoragis (merah), 106, 1069 rcgenerasi, 14 pada pembentukau granulorna, 133miokarcl, trornbus mural pada, 100, transplantasi, 138 134 1009 Heat crnmps,321, Hipertensi, obesitas dan, 342 rniokardium, pada hiperkolesteroleHent stroke, 327 Hipertermia, 321 mia familial, 248 Hemangioma, 283, 2849 Hipertrofi, 4, 59, 12-14, 14g pacta ginjal, 1079 Hemartrosis, dcfinisi, 90 Hipogonadisme, pada sindrom paru, 104, 1069 Hematorna, definisi, 90 Klinefelter, 262-263 septik, 107 Hematopoiesis ckstrarnedula, clan pada sinclrom Turner, 263 Infcction Mrlcobncterium leprae, 360 eritroblastosis fctalis, 279 l-Iipoksia, z1 Infeksi Flcrnatopoiesis, sitokin, 122 Hipoplasia tirnus (sindrom DiGeorge), tsurkholdaris ccpncia, pada fibrosis ekstramedr-rla, dan eritroblastosis 161g, 763 kistik, 282 fetalis, 279 Hipotermia, 321 Corynebncteriwn diphthertoe , 357 Ilernokrornatosisi, 22 Ilipotesis Lyon (inaktifasi X),214,245, Entanoebn histolyttcn,352 Hemoperikardium, 90 262, 263 pada kolon, 3529 Ilcrnoperitoneum, 90 Histamin, 47, 48g fungus, 3'17t I'{emosiderin, 21 pada hipersensiti\.itas tipe I, 125, I26t Helicobncter pylorl, dan kanker IHLA-RZ7, dan spondiloartropati, 154 akumulasi intrasel, 23g lambung, 226 Hemosiderosis, 22 Homosistinuria, 244t dan limfoma lambung, 226 Flemostasis primer, 91, 92g HTLV 1 (virus leukimia sel-T' manusia huntnn imnurnodefictency airus (HIY), Ilemostasis, 97-97, 92g tipe 1), 224, 2219 163-777, 166g, 7679. Lihat jugtt endotelirlm pada, 91-93, 929 Humnn herpes alrrrs-8 (FII-IV-8), pada Sindrom imunodefisiensi didapat kaskade pembekuan pada, 95-97 (AIDS). difusi luas limforna sel B, dalam normal, 91-97 sarkoma Kaposi, 175 klamidia, 347t,3,48-349 trombosit pada, 93-95 Hunttn leukocyte ontrgens (IILAs), 118lcpra mikobakteriurn, 60t Hepatobiastoma, 285t 721. Lihat yrr.qa Kornplcks FILA rnikoplasma, 317t, 348-349 (htLman leukoctlte nntigen). HER2, 202 oporturistik, dan transplantasi organ, Fleroin, efek, 318 F{ipoglikemia, mengakibatkar-r pada 138 Heterofagi, 16,769 penyakit penimbunan glikogcn, pacla AIDS, 774*175, 174t Heterogenitas genetik,242 254 parvovirus, pada hidrops fetalis, Heterolisis, 27 Hypoxia-indtLciblc ;t'octor-1 (HIF-1), 278g, 279 Heterotopic 7'esls (sisa heierotlopik), 273 perinatal, 272-273 definisi, 189 piogenik, 63,360 I Hibridisasi moiekular, pada diagnosis pneurnonia sreptokokus, 3609 Ikterus (Tarrndlce), pada galaktosernia, gen, 289-290 protozoa, 347t, 3,19 I-Iidrokarbon polisiklik, sebagai 249 riketsia, 348*349,347t karsinogcn, 222,299 Ileus mekonir,tm, pada fibrosis kistik, StnphrllococcrLs 0ure1$, dln pneumonia, Flidroperikardium, 87 282 pada fibrosis kistik, 282 I-Iidroperitoner-rm, 87 Inprinting, gcnctik, 267-268, 2679 trarrsplasenta, 273 Flidrops fetahs,277-280, 2779,277t hnunitas hurnoral, 114g, 115 r.irus Epstcin-Barr, dan limfoma .l I-Iidrops intrn, 277*278 Imunitas sel, 1149, 15 Br-Lrkitt, 225-226 nonimun, 278-280 Imunitas tuntor,227-230,2299 dan karsinorna nasofaring, 225-226 Hiperemia, 89 Imunitas, diperantarai sel, 115-118 virus herpes sirnpleks, otak pada Hiperfenilalaninernia, 248 hurnoral, 117 korr-rpleks TOI{CH, 273
INDEKS I virtrs,
per'lemakan pada, 20 katup aorta, stenosis kalsifikasi
347*348
cedera scl pada,
35,1,3559
In{larnasi, 35-63 akut, 36-56, 'tr2g akibat, 56 letrkosit pada, 36-37 mediator kimiawi, 46-56 peristiwa pada sel ler-Lkosit, 40 pcrtrbalran vaskular pada, 3740,37g efek sistcmik,
63
fibrinosa, 679, 62 gambaran rnorfologik, 61*62 granulomatosa, 60-67, 60t kelenjar getah bening pada, komponen, 37
6i
58g granulomatosa,60-62 sel, 58-60 mcdiator kimiawi, 46*56 organisasi pada, 83 ptrrnlen (sr-rpurativa), 62-63 resohrsi pada, 83 saluran lirnfe pada, 61 serosa, 62 snptrrativa (purulen), 62-63 Inflamatoris, rniopati, 159-160 Inlribisi pertumbuhan, se1, 71 Inlribitor CDK (CDKI), 204 Inlribitor kirrase dependen-siklin (CDKI), 204 Inhibitor metaloprotcinasc jaringan (TIMP), 78 pada rernodeling jaringan parut, 78g irrstabilitas genom/ 276-277 Integrin, 4l), 419,73,759, Intercellular sdlrcsion molecule (ICANI), 40, 41g Interleukin-1, 121 Interletrkin-2, 7I7, I33 Intcrleukin-3, 121 Irrterletrkin-4, 117 Interletrkin-S, 117, 121, \33g Interleukin-6, 121,125, 1359 Interler-rkirr-12, 121, 133 Ir-rterletrkin-14, 1339 Interleukin, pada inflamasi, 53. Lihat lrgo Sitokin. Intrautenrs, retardasi pertumbuhan, 273 Infeksi jamur, 3,19 Inversi, pada kromosom,259,259g Iradiasi tr-rbu1r-total, 322-326,3239, 325t,326t Iskemia, dan jcjas sel, 4, 8,9,259 cian reversibel jcjas sel,8g jejas reperfrisi dan, 10 Isokromosom, 257-258, 2599
lipoksigcnase, dari nretabolisme arakl-ridonat, 50g, 51 siklooksigenase,
asam
dari rnetabolisme
asam arakhidonat, 50g, 51 sinyal WNT, dan hilang dari penglrarnbat pcrturnbuhan, 208, 2099 transdtrksi sinyal, 70g tronsfarming grouth t'nctor-p (TGF-p), dalam ncoplasma, 208 ubiqtritin-proteasome, 13 Jam (CLK) gen, 32
Jantnng
239 gagal kongestif, 869 pada lupr-rs critcrnatostts
sistcmik,
1489 pada sklerosis sisternik, 149,
158
pada amiloidosis, 181 pacla sindrom Marfan, 246 pada mukopolisakariclosis, 253 pada penyakit penimbunau glikogen, penyakit Pompe dan, 254, 255t pada sindrorn Dorvn, 261-262 pacl;. beri-beri, 338t pada defisiensi tiarnin,338t Jari gada, 232
Jaringan granulasi, 76,769 pada pcnl'embuhan, 80, 82 Jaringan ikat, dipulihkan oleh, 73-75. Lihnt jugn Pcnyernbtrhan luka. Jaringan parut, 82, 83g lnundtce (iktcrr-rs), pada galaktosemia,
249
Jc;as rcperfr-rsi,
10
Jejas reversibel, untr-rk sclr,
stadium, 232-233 virus dan, 224-227 Karbon r.nonoksicla, efek toksik, 314 Karbon tetraklorida (CC14), jejas hati
254
kronik,56-51,57g,
J Jalur
pacla,
I-5
25g,26
disebabkan, 12
Karbon, akurnr-rlasi intrasel, 21 Kariolisis, 27 Karioreksis, 27 Kariotipe, definisi, 257 normal, 258g pada sindrom Dorvn (trisomi 21), 2609 pada sildrom Edrvards (trisomi 18), 2609 pada sindrom Patar-r (trisorni 13), 2609 Karsinogencsis, T99*227,2009
apoptosis dan, 27I-2I2 dasar molekular, 199-218 gen penekan kar.rker dan, 205-271, 2069 gen penekan tumor dan, 205-21,1 gerr perbaikan
DNA, 209-211
karsinogen, inisiator,223 kimiani, 220-223, 227t
pekerjaan, 197t
promotor, 223, 22I radiasi, 223-221
K Kabut asap (sntog), Kakeksia, 4 kanker clan,
299
vtrtts, 224-227 multilangkah, dasar mo1eku1ar,277*
231
218
Kalsifikasi, 22-24 perubahan kariotipc pada, 218-219, clistrofik, 22-23, 28 2189 metastatik, 23*24 r'.rdiasi, 223-224,3239 virr,rs pada, 221-227 Kalsium, pada ceclera scl, 8 Karsinoma, 186-237, 188t Kanker farniliai, 198 Kanker, 786*237,270g se1 skuamosa, 1E7 Karsinoma brorrkogenik, dan asbcstosis, akibat kerja, 197t alterasi kromosom dan,217-218, 221g 306 amplifikasi gen, 219 Karsinoma hcpatosclular aflatoksin dan,222 angka kcrnatian akibat, 196-198, 196g infeksi virus hepatitis B dan,222,226 dasar molekular, 199-218, 200g Karsinoma in situ, 191, 1919 delesi kromosom, 219 Karsinoma lambung, Helicobncter pylori derajat, 232-233 diagnosis secara laboratoris, 233-236 dan,226 Karsiuoma sel skuamosa, definisi, 187 diet dan, 3,12 pacla kolon, 1899 difcrcnsiasi dalam, 189-191, 194t Karsinorna serviks, dan AIDS, 176 clisplasia dan, 190 Kaskade pembekuan, 95-97,95g efek, pada pcjamu, 230-232 aktivasi, 91 etiologi, 199-227 pada inflar.rrasi, 17,48g gen apoptosis dan,271,-212,2129 Kaspase, pada apoptosis, 30 gcn penekan turnor dan, 205*21L, 2069, 2079 gen perbaikan DNA,209-211
hereditas,
198-199
197, 7979 insidcn, 1959, 196
in sitn,
intracpitel, 190 inv.rsi lokal dan, 792, 214-276,2159 invasi matriks ekstrasel, 214-276,
2I4g
kakcksia ditimbulkan o1eh, 231 melarvan pcrtahanan in-ruritas, 227-
230 metastasis dan, 193-195,
1911,214-
216,274g onkogcn dan, 200-204, 2039,
2059
penyebaran hematogen pada, 194 penyebaran limfatik pada, 194 sindrom paraneoplastik pada, 231-
232,232t
Katalase, pada jejas sel, 10 Katarak, diabetes melitus, pada
galaktosemia, 249 Katcpsin D, dalam invasi tumor, 215 Katup aorta, bikr-rspid, stenosis kalsifikasi, 23 Katup rnitra, penyakit, pacia sindrom N{arfan, 2'16 Kehamilan, cmboli cairan kctuban, 105 Kclahiran baru penvakit lrerr-rolitik
(eritroblastosis fetalis),
127
Kelainan gen-tunggal (gangguan mondelian), 241-256 Kelainan kongenital, dcfinisi, 240 Kelelaharr akibat panas, 321 Kclenjar air 1iur, dan sindrom Sjogren,
tumor campuran, I87,
1E7g
Kelenjar getah bening, pada inflamasi, 61'
IS T INDEKS Kelenjar keringat, pada fibrosis
kistik,
281 Kelenjar saliva, dan sirldrom
Sjogren,
155 Keloid, 82g,
83
pada lupus eritematosus
146 TORCH, 273 Kongesti, 89-90 paru, 89 pasif, 90
sistemik,
272,2209 29g,
29t Kcmokin, 53, 121 dalam metastasis tumor,
Kontusio, 319 Korioamnionitis, 273 Koristoma, definisi, 189,283
Keracturan merkuri klorida,
Kornea, endapan tembaga dalam (Knyser-Fleischer rings), pada mr-rkopolisakaridosis, 253 Korteks adrenal, pada syok, 111 Kraniotabes, 335
Kerastosis, aktinat, pada
Kriptokokus, 349,3499
216
Kernoiaksis, 43, 7Bt Keracunan, 309
11 defisiensi
Kromatin seks (badan Barr), 262 Kromosom cincin, 259, 2599
riboflavin, 338t Kcratokonjungtivitis sikka, pada sindrom Sjogren, 155, 156 Keratomalasia, defisiensi vitamin
A
dan, 330 Kernikterus, 279,2799 Ketidakcocokan golongan darah
hidrops
dan
inun,277
Killer inhibitor receptlr (KIR), sel
NK,
118 Kilomikron,
yar-rg
melibatkan,
262-264 Turner,
Kromosorn X, pada sindrom
Ketidakcocokan golongan darah,
247
(CDKs), 2059 dalam neoplasna,204-207 pada pertumbuhan sel, 66 Kistadenoma, definisi, 187 Klonalitas, pada tumor, 200 Knudson truo-hit hypothesls, 205 Koagtrlopati konsumsi (disseminated intrsuasctLlor congulation),103 Kodon stop,240,241g Kokain, efek,316-318,3179 Kolagen, pada sildrorn Ehlers-Danlos, 71g, 216 pada luka yang menyembuh, 73 pada penyembuhan 1uka, 78t sintesis, pada mukopolisakaridosis, 253 tipe IY,72 vitamin C dan, 335-336 Kolagenase, dalam invasi tumor,215, 275g Kolelitiasis, obesitas dan,341 Kolesterol, dan aterosklerosis akumulasi intrasel, 20 metabolisme, 247-248 Kolitis Shigella. 3529 Kolon, adenoma, papiloma pada, 1879 Kornpleks demensia AIDS, 176 glikoprotein IIIb-IIIa,94g HLA (human leukocyte antigcn), 7L8121, 1189 berhubungan dengan penyakit, 120t. Lihat jtLga Penyakit yang spesifik. pada transplantasi, 134-135 imtrn, pada glomeruloncfritis pada artritis rcrnatoid, 154
Kinase yang bcrgantung-siklin
fungsi, clefek pada,46,46t pada inflamasi,10-46, 11g,42g,149,, 45g, 58-60 Leukositosis, 53 Leukotrien, pada asrna, inflamasi, 48g, 51 pada hipersensitivitas tipe I, 125, 126t Lidah, atrofi, pada defisiensi, 338t Ligan CD40, 162 Ligan RANK, 153 Limfadenitis, reaktif, 61 Limfangioma, 283 Limfeciema, 88
Limfokin,
121
Lirnfoma Burkitt, infeksi virus Epstein-Barr dan,225226
translokasi kromosorn dan, 204
Kromosom Philacielphia (Ph),219,2219 l,imfoma Hodgkin, 2B5t pada leukemia mielogenosa kronik, Limfoma MALT .(mtLcosal-associated 219,2279 lymphoid tissue), Helicobncter pylori Krornosom seks, gangguan sitogenetik dan,226
ABO,
277
(LAD I), 46
Ler,rkosit, molekul adhesi, 39g, 42t
Kematian sel diinduksi aktivasi, se1 T, L40g, 141 pasif kronis, 89, 90 Kematian sel terprogram (apoptosis),4, Kontrasepsi oral 28-31, 299, 29t, 37g, 2129 efek merugikar.r, 99 dalam neoplasma, 200, 2709,277efek samping, 310-311 Kematian sel, 4, 59, 79, 24-3I,28g,
Leukocyte adhesion deficiency 1
Leukoperria, 63
Limfoma mucosal-associoted lymphoid flssue
(MALT),
Helicobocter pylori
263-261
dan,226 Kromosom X, pada sindrom Turncr, Limforna inaktivasi pada, 263 AIDS dan, 174t Krornosom Y,262 sindrorn Sjogren dan,156 Kromosom, 256-268 trar-rslokasi kromosom dan, 204, 2279 alterasi dalam, kanker,218-279,2219 Limfoma non-Hodgkin, AIDS dan, 176 analisis, pada penyakit genetik, 289Limfosit. Lihnt jugn Se1 B; sel T. 295 pada inflarnasi, 58-60, 59g,679 autosom, Sangguan, 259-262 Limfositosis, 63 dclcsi dalam, dan kanker, 219 Limpa, arniloidosis pada, 181 inaktivasi-X pada, 262 lnfark, 1069 kelainan jurnlah pada, 257 lemak-babi, 181 kelainan struktur pada, 257-259,258g lupus eritem.rtosus sistemik, 148 kromosom Philadelphia (Ph),219, pada penyakit Gaucher, 252 2219 pada penyakit Niemann-Pick, 252 pada leukirnia mielogenosa kronik, sagu, 181 219,
2219
LipoftLscin, 16
seks, gangguan sitogenetik
yang
rnelibatkan, 262 hipotesis Lyon, 262 tatanama, 2589 transiokasi, 257 dalam limfoma Burkitt, 204, 2219 dalam neoplasrna, 278-219 pada sindrom Down, 261g Ku1it, karsinorna se1 skuamosa, 1899 pada penyakit graft-versus-host, 138 pada sindrom Ehlers-Danlos, 246 pada sklerosis sistemik, 157
pada syok,
111
seperti sawar terhadap infeksi, Kusta, 360, 3619
Kwasiorkor,
350
327-328,3279,328t
L
akumulasi intrasel, 27,22g Lipoksin, 51, 52g
Lipoma, 188t Lipopolisakarida (LPS), pada syok,
109,
1109, 3569, 357 Lipoprotcin berdensitas sangat rendah (VLDL), dalarn sintesis proteiLr:., 247
Liposarkorna, 188t
Lisil hidroksilase, pada sindrom EhlersDanlos, 246 Lisosom, 13, 16 Logam, polusi oleh, 300-301, 301t Luka bakar, termal, 320-321 Luka insisi, 319 Luka penetrans,319 Luka tembak, 319 insisi, 319 penetrans, 319
2159 se1 tumor,214
Larninin, 73, 749,
reseptor, pada Lascrasi, 319 Leiomiorna, 188t,
Lepra,
1959
7479, 748g, 1509
60t
Lcptin, 340, 340g Leukemia, pada sindrom
262
perforans, 319
Luka tusuk, 319 Lupus criternatosus sistemik, 144-151, antibodi antifosfolipid pada,99, 146 antibodi antinrrklear pada, L45t,146
Down,261-
antikoagulan lupr.rs pada, 99,146 etiologi, 145
INDEKS faktor genetik pada, 746 faktor imunologis pada, kriteria cliagnosis, 1441
146
manifestasi kllnis, 147t, 150-151 pelubahan morfologik pada, 747-750
M Major histocompatibility conrpl6 manLlsia, 118-121 Makrofag, 43, 529, 54g, 58-59, 117 pada inflamasi kronik, 59g pada jaringan grand.a, 77 pada pcrtahanan pejamu melawan kanker, 229 Makroorkidisme, pada sindrom X
rapuh, 265 Makula batu bara, pada paru, 303 Malabsorpsi, pada fibrosis kistik, 282 Malformasi, 269, 2699, 27It Malformasi kongenital, 270 gen
IIOX dan,272
pada sindrom Down,267 penyebab, 271t Malnutrisi energi-protcin (PEM), 326328,3279 Marasmus, 327-328, 329t Mariyr.rana, efek, 318-319 Mata, diabeles melittr: pada defisiensi vitamin A, 330 pada galaktosemia, 249 pada mukopolisakaridosis, 253 pa.la rreurof ib roma losis, 254-255 pada sindrom Marfan, 245 pada sindrom Sjdgrcn, 156 retinoblastoma pada, 287 Matriks ekstraselular (ECM), 71,g, 7275, 75g, 77 dalam penyebaran kanker, 214-215 Matriks interstisial, pada pertunbr.rhan sel, 779,72,73 Mediator kimiawi, inflamasi, 46-56, 48g, 55t. Lihnt jttgn Mediator yang
spesifik.
Mediator terlarut, pada perturnbuhan
skuarnosa, defisiensi vitamin A, 330 MHC (mnjor histocompatibility conpl ct), 718-12r
Miastenia gravis, 127, 1289 Mieloma rnultipel, dan amiloidosis, 178, 779t Miotonik dislrofi, 2669 Mimikri molekular, pada autoimunitas, 742
Miokardium. Lihat juga Jantung.
hipertrofi, 13-14 perlemakan pada, 20 Mioklonus epilepsi, 2669 Mieloperoksidase (MPO), 45 Miopati, pcradangan, mitokondrial, 17 Miopati inflamatoris, 159-i60
Miopati rnitokondrial, 17 Miositis badan inklusi, 159 Missense mttation, 240, 2409 Mitokondria, perubahan pacla, jejas dan, 8g, 9-70,17,26 Molektrl adhesi vaskular, 4043
Molekul CD40, 777 Molekul histokompatibilitas, 118-121 Molekul kostimulatori, pada toleransi-
diri, 739-741 penolakan transplan, 134, 138 Molekul SMAD,208 Monokin, 121 Monoklonalitas, pada tumor, 1999, 200 Monosit, 58 Mosaikisrne, definisi, 257 pada sindrom Turner, 263 Mukopolisakaridosis (MPS), 212t, 251t, 253
Mirtasi titik, 240, 2409 Mutasi, pada protein enzirrr, 248-254 gen rnitokondna,266 jenis, 240-241 pada protein reseptor, 246-24E pada protein struktural, 245-246 pada protcin yang mengendalikan perttrmbuhan sel, 254-256 lriplet (trintLclcotidc) repeat, 240, 263-
sel, 69*72 Me diterranenn
264 feuer, f amllial, 179
Melanin, akumulasi intrasel, 21 Meianoma, mutasi gen pada, 208 Melaproteinase, pada pemuiihan, 78 Membran basalis, pada pertumbr"r}ran se1, 72
N
Natrium klorida, pada fibrosis kistik, 280
Nefritis luptrs, 131g, 1489,
10
149. Lihat
Nekrosis fibrinoid, pada vaskulitis Nekrosis, 4,26-28,29g gangrenosa,2T kaseosa, 27
sistcmik, 149 Mcnghindar dari sistem imun, oleh mikroba, 358-359
lemak, 27, 28g liqr.refaktif, 27, 2Bg pada vaskulitis kornpleks imun,
pertumbrihan intrauterus, 273 efek samping, 307-308, 30Eg Mesotelioma, dan asbestosis, 306-307 Metabolisme glikoger-r, 254 Metaloproteinase, perbaikan dalam pcnyebaran kanker, 215 Metaplasia, 12, 75, 75g, 793-195, 214276, 2749,
107
1299,730,7309
Neoplasma, 786-237
akibat kerja, 197t alterasi kromosom C'an, 218-279,
definisi, 186 dcrajat,232-233 diagrrosis secara laboratoris, 233-236 diet dan, 342 diferensiasi dalam, 189-191, 194t efek, pada pejamu, 230-232
epidemiologi, 195-1,99 etiologi, 220-227 faktor geografik daiam, 197-798 faktor pertumbuhan/reseptor faktor
pertumbllhan dan, 202 faktor transkripsi nukleus, gambaran klinis, 230-237
204
ganas, tatanama, 187-189, 188t vs.jinak, 188-195, 794t, 7959 garlgguan praneoplastik dan, 199 gcrr penekan tumor dau, 205-211, 2069, 2709, 220-221 gen perbaikan DNA, 209-211
lrereditas, 798-199, 198t hcterogenitas pada, 217, 279 g insiden, 7959,196 invasi 1okal dan, 192, 214-2L6, 2759 invasi matriks ekstrasel oleh, 214-216,
274g
jinak, tata nama, 186-189, 188t vs.ganas/ 188-195, 194t, 1959 kakeksia berkaitan der-rgan, 231 karsinogcn kimiawi dan, 220-223, 227t klonalitas, penilaian pada, 199g, 200 mekanisme pcnyebaran pada, 274-216 melawan pertahanan imunitas, 227230 metastasis dan, 193-195, 214-216, 2749 rnr.rltilarrgkalr pada karsinogenesis
dan,217-278 obesitas dan, 341 onkogen dan, 201-204, 2039, 2209 onkogenesis virus dan, 224-227 pada bayi dan anak, 283-289 penanda biokirniawi, 234 penyebaran hernatogen pada, 194 penyebaran limfatik pada, 794
pertunbuhan, 1,91-192 perLlbahan kariotipe dan, 278-219 progresi pada, 217, 201 279g
)2,) )1)+ staciium, 232-233 tatanama ditcrapkan ur-rtuk, 186-189,
Neoplasia gen apoptosis dan, 211-212 virus DNA dan, 225-226 virus RNA dan,2249 .rgen kdrsinoBenik dan, 220-227, a gen menyebabkan, 220-227
angka kenratian akibat, 796-198, 7969 dasar molekular, 799-218
siklin / kinase bergantr,rng-siklin dan, 204, 2059,, 207 sindrom paraneoplastik pada, 23L-
Membrarr scl, jcj.rs pada, 25-2o, 25g Membranosa pada lupus eritematosus
Merokok berpengaruh buruk, dan retardasi
279
angioger-resis pada, 213
protein transduksi sinyal dan, 202* 204,2039 rad iasi-menyebab kan, 223-224
kornpleks imun, 129g, 130, 1309
koagtrlatif, 5g, 27, 291,
I-7
promotor, 227,223
Clomeru lonefri tis,
f ri-qa
Membran plasma, pada jejas sel, 8 jejas untuk, 26,269 Mernbran sel, cedera pada, peroksidasi
lipid,
se1
amplifikasi gen,
'
22ll
18 8t usia dan insiden, 198 virus RNA dan,224 Neourofibromin, tipe 1 (NF-1), 203 Neovaskularisasi (angiogenesis), 7 6-77, 769 VECF pada, 80
pada pertumbuhan tumor, 213 221 g
Neuroblastom a, 285-287, 285t, 286 g gen N-MYC pada,219, 22Ig
I€
I
INDEKS
303t pacla protein enzir::., 248-254 'lriplet reTtent mutntion dan, 264-266 fibrasislfibrosif masif progresif, 302*304, 303g ginjal polikistik, 242t, 243t silikosis, 303t, 304-305, 3059 giz.i,326-342 Neurofibromatosis akustik bilateral, 254 Parut, 75-78 graft-versus-host (GVFI), 138 Neuropati optik Lebcr, 256 Payudara granulomatosa kronik (CGD), 46, 46t Ncr,rropati, diabetes, dcfisicnsi tiamin fibroadenoma, 1929 hcmolitik pada neonatus (eritrokarsinorna, 193g dan, 33Et blastosis fetalis),279 cstrogcrl pada, 310 hipersensitivitas,122-739,7231 Netrropeptida Y, 340, 3409 kontrasepsi oral pada,310 tipe I (anafilaktlk), 123-127,124g, Ner,rrotoksirr,3l0t Neutrofilia, 63 perubaharr genetik, 217 126g, 726t PCR (polymernse choin reoction), pada Niasin, 338t tipe II (bergantung antibodi), 123t, Nitrit oksida (NO), pada hemostasis, cliagr-rosis gcn, 289-293 127, 1289 91, 93g PDGF (faktor pertumbuhan yang tipe III (diperantarai kompleks inflarnasi, 48g, 54, 54g berasal dari trombosit),79, 79t, 202 imr.rn), 128, 1299, 131 Pelagra, 338t tipe IV (diperantarai sel), 132-134, syok, 110 Nitrosarnina, pada karsinogenesis, 222 Petnbakarau oksidatif, 44g,45 1339, 1359 Nodnl batu bara, pada paru, 303 Pembr-rluli darah, pcnyakjt, T6-77 pada penolakan transplan, 134Nodtrltrs rcmatoid, 151 pada perturnbuhan tumor, 213, 21,49 136 fonnasi, 769 Huntington, 2421, 243t, 266g Nodus Lisclr, 255 Pemfigus, vulgaris, 127 Ntrcleotide repent mtLtntion, 2669 triplct repent mutation pada, 266 Pernulihan, 65 infeksi, gambaran umum, 344-361 O efek patologis, 82-83 diagnosis secara laboratoris, 359, jaringan ikat pada, 75-78 Obesitas, 336-342 359t iskemik jantung dan kanker, 342 penyembtdran luka dan, 80*E2 regencrasi saat,66-75 cstrogen pada, 309-310 Onkogen, 200-204,,2039,2059,2209 pada pertumbuhan sel, 69 PelLdarahan, 90-91 kontrasepsi oral pada,310-311 jantung rematik Penetrasi, 242 produk protein, 201 Onkogcnesis virus,224-227 Pengerrdapan kolcstcrol (Xantomas), antibodi antikardiak pada, 123 pada hiperkolesterolemia familial, trornbns arteri pacla, 102 Opsonin, 43 jaringan ikat (autoimun), 139-160 24E Osteoartritis, obesitas dan, 341 jaringan ikat campuran, 160 Penolakan Osteogenesis imperfekta, 243t, 245t dipcrantarai antibodi, 137 katup jantung pada sindrorn Marfan, Osteonralasia, 332-335,334t hiperakut, 136 216 Osteosarkoma, 285t httmoral, 137,1379, lingkungan, 297-343 dengarr retinoblastorna, 2E7 transplan, 134-139, 7359, 1379 McArdle (glikogenosis tipe V), 254, Otak akut, 136, 137g 255t AIDS pada, 1,709, 171-772,776 diperantarai antibodi, 136 membran hialin (sindrorn ga\ rat napas atrofi, 13g ginjal hiperakr-rt, 136 cdcrna, 88 pada nconatus), 273, 2759 ginjal kronis, 137 Nicrnann-Pick, 257-252, 251t, 2529 kcractrrran tirnbal, 313-314 kornpleks IILA pada, 120 penimbunan glikogen (glikogenosis), pada galaktosemia, 249 242t,257t, 253-254,2551 sel hematopoietik allogcnik, 138 pada penyakit Gaucher, 253 Pcnuaan, dan amiloidosis, pcnimbunan lisosom, 244t,250-253, pada pcrryakit Tay-Sachs, 250 sel, 31-33 2509, 2511 pengendapan arniloid pada,179t Pompe (glikogenosis tipe II),254, 2551 dar-r kanker, 198 Ozon, 299 PenyakitAlzheimer,padasindrom Tay-Sachs,242t,215t,250-251,251t, Down,262 2529 P von Cierke (glikogenesis tipe i), 254, Pankreas Penyakit anak,268-296 255t Perryakit autoimun, 139-160, 139t. Lihst karsirrorna, mutasi gen pada, 208 von Recklinghausen, 254 nekrosis lernak pada, 28g friga Penyakit yang spcsifik. von Willebrand,9.1g dan toleransi diri, 1409, 111-744. pada fibrosis kistik, 2E1-282, 2829 mekanisrne, 111-144 Pcnyalahgunaan obat, 314-319, 315t Panrrs, pada artritis rernatoid, 151 dan rctardasi pertumbuhan intraantibodi antinuklear pada, 1451 Papiloma, definisi, 187, 1879 uterus, 273 Penyakit Bruton (agamaglobulinemia pada ko1on, 1879 Penyatuan primer, 80-81 terkait-X), 760-162,1679 Paru Penyakit Penyebaran antrakosis, 302 caisson, 105 epitop, 143 asbestosis, 303i, 3C5-307, 3069 lirnfatik, pada kanker, 194 cakaran kucing, 60t beriliosis, 303t, 307 Penyembuhan, 80-82. Lihot jugo dekornprcsi, 105 cedcra, polusi udara dan, 299t Gauchcr, 257t, 252-253, 2529 Pemttlil.ran. merokok tembakar.r dan, 308, 30Eg 1uka, 80-82, 80g, 81g gcnetik, 239-268 edema pada, 88 rnelalr-ri penyembul-ran diagnosis, 289-295 emboli pada, 103 primer, 80-81, 81g ganggr-ran sitogenetik, 257-264 fibrosis kistik termasuk, 282 gellamic imprinting dan, 266-268, sekunder, 81-82, B1g pada sirrdrom gawat napas pacla 2679 Peradangan neonatus, 274,2749 kronis, granulomatosa, 360 r.nutasi dan, 240-241 pacla sklerosis sistemik, 158 nckrotikans, 361 pada protein struktural, 245*246 pada syok, 111 pada protein yang mcngendalikan purulen (supuratif), 360 penimbunan debu batu bara, 302-303, supr.rratif (purulen), 360 pertumbuhan sel, 254-256 303t Pcrbaikan eksisi, pada DNA, 216 pacla gen mitokondria, 266 penimbunan debtt mineral, 301-302, Perforin, 134 pada protein reseptor, 246-248 3029, 3031
staditrnr, 286t Nerrrofibromatosis tipe I (NF 7),254-256 tipe II (NF-2), 254-256
pneturokoniosis, 301-30,1, 3029,
prlgrcssiae filssiuc
INDEKS I Pcrlemakan, 79-20, 199, 26 Pcrmcabilitas vaskuiar (kebocoran), 37, 38g, 76-77 Peroksidasi lipid, rnembran sc1, 10 Perubahan hidropik, pada scl, 26
Proses penuaan, dan amiloidosis, 180
Prostaglandin, pada henostasis, 94 inflamasi, 51-52, 50g, 55t pada hipcrsensitivitas tipe I, 725, 726t Proteasc plasma, pada inflarnasi, 47-
Petekic,90,90g
49,48g
Pervarisan kodorn:inan, 241
Proteir-r
AA (amiloid-sekutu), 177 akumttlasi intrasel, 20, 21g AL (amiloid rantai ringan), amiloid rantai ringan (AL), amiloid-sekutt't ( AA), 1.77 beta-amiloicl, 178
Pcrvarisan maternal, 266 Pcwarisan multrfaktor' (poligenik), 240)41 1\A )1ao
pada rnalformasi, 277 Pewarisan poligenik (rnultifaktor), 240217, 2569, 277 Eiangguan dengan, 256
c,
amiloidosis, P
rc
mc, 317
Pignrert, akrrrnulasi irrtr.rscl, 2l-22 Pikr-rosis, 27
Pili,
115
dasar utarna (MBP), 60 kclas III, 120 pengaktif CTP-ase (GAPs), 202-204 pengubahan sinyal, pada perttrmbnhan sel, 75g
183
lttur ckittn synd ro
356
Piridoksin (vitamin 86), 339t PKU (fcnilketonuria), 248-249 Plak, ateromatosa (aterosklerotik),
pleura, pada asbestosis, 306 Plasmid, 348
Protoonkogcn
Poliposis adcnornatosa fami1ia1, 198 Poliposis coli adenomatosa (APC), 208209
Polusi lingkungan, 298-307 Polusi udara, 298-300, 29Et,299t Polutan, pajanan di tcrnpat kerja, 3O0t Polymerose chqin rcaction (PCR), pada
diagnosis gen, 289-293, 2919 Port uine stains,283 Potongan jaringan heterotopik, definisi, 283
Pramutasi, gen FMRI, pada sindrom X
rapuh, 265 Prematuritas, 273 dan sindrom garvat napas pada neonatus, 273-271 Prion, 347 Produk akhir glikosilasi lanjut (AGE), 32 Prr:dtrk pecahan flbrin, 97 Produk pcmecahan lipid, jeias sel dan, 26
Profil molckular, pada tumor, 235 Progresi, prJJ lumor, 2nl, 217 . 2lqg Progresstue massiue fibrosis (PMF), pada
paru, 302, 3039
pada galaktosemia, 249 pada mukopolisakaridosis, 253 pada sir.rdrorn Klinefclter, 263 pada sirrdrom X rapr.rh, 264-265 Retardasi pertumbuhan ir-rtrautcrus, 273 Rctensi natrium, dan cdema, 87t, 88 Rctikulunr endoplasma, pada jcjas sel, 26
Retinal, 329-330,3299 Rttirroblastoma, 198, 2Q6g, 285t, 287-
748
?R70
Retirrol, 329-330,
Pleura, udara plak, pada asbcstosis, 306 Pncumokoniosis, 301-304, 302g, 3031 clebu mincral, 301-304, 303t inhalasi silika dan, 303t,304-305, 305g pajanan asbestos dan, 303t, 305-307 pajanan beriliurn dan, 303t, 307 pekeria batu bara, 302-304,3039, 303t penambang batu bara, 21 Po lirnorfisrne nr-rklcotida tunggal / s ln.q/entLcl eot itle polymorphisnt (SNP), 294 Polimorfisme, 241
Poliploid, clefinisi, 257
(RFLP), 2939,294 Retardasi rnental terkait X, 263-264, 266g, 2939 Rctardasi mental, sindrom Dor,r,n, 261 pada fer-rilkctonuria, 248
stres, 17, 18g supresor tumor, 68 syok panas (f{SP), 17, 18g
2039, 204 Proteoglikan, 73
187
Restrtction frngntent length poltlmorphtsnts
Re
Plntelet-tieriaetl groilth factar (PDGF), 202
Poliomiositis, 159 Polip, adenomatus, pada kolon, dcfinisi,
Reseptor sel T (TCR), 115, 1169 penyllslulan ulang gen, 115 Resol-rsi, inflamasi, 83
s, 97
terkait-hormon paratiroicl (PTHTP), 23"t, 232t transdr.rksi sinyal, dalarn kanker, 202,
Plasmin, 97 Plasminogcn, 97
Pleitropi, 242
177
97
cD3,
Pcwarnaan rncrah-Kongo, pada
177
,
200, 2209
I-9
tinoid, 329-330,
329 g
329
g
Retrovirus, clan kanker, 224 RFLP (resfrrcflon frngmLtnt length p o I y tn orph is tn), 293 g, 29 4
Riboflavin (vitamin B2), 338t Rocky Mountnin spottttl fczter,3.18, 318g Rosette Flcxner-Wintersteincr, 287,
Rubela, pada kompJeks TORCII, 273 Ruptur, aorta, pacla pemotongan hematorna, traumatik, 3209
ABL,2O3 pada pcrtumbr-rhan sel, 59 ProuLl J1esh, 83
Purplrra,90
S
R
Salisilisme, 311 Sahrran limfe, gangguan, pada
Rabdomiosarkorna, 285t
inflamasi,
anaplastik, 190g Radiasi pengion, dan kanker tiroid, cedera discbabkan oleh, 322-326, --'o/
".."o
Radikal bebas bcrasal dari oksigcn patla jcjas sel,7, 10-11, 17g, 25g, 26
I
inflamasi, 55 Radikal bebas, pada jejas sc1, 10-11, 54
Radon, 325 Rakitis, 332-335, 334t, 3359 Rangkaian adenoma-kars inoma, 217,
270g Sekuer-rsi
Potter (oligohidrarnnion), 270,
)7n,,
117ft
Rangkaian garna, pada reseptor sitokin, 763
Sckuensi, 270 Sel
B,
Reaksi
arthus, 131 fase akut, 63
1.1.7
busa, 20
CD4+T, 71,5-1L7 CD8+T, 715-717
leukerr-roicl, 63
Reaksi transfusi, hipersensitivitas tipe II
pada, 127 Reaksi tuberkr.rlin, 132 Regenerasi, scl,66-75
dendrit,118 pada AIDS, 171 cnclotel,
Reseptor faktor pertumbr.rhan, 75g dalarn karsinogenesis, 202, 245t,
247
248,247g Reseptor lipoprotein densitas rendah (1-DL)
dalarn sintesis protein, 247-248 pada hipcrkolesterolemia farnilial,
247-248 Reseptor protein-G-berpasangan, Resepto: sel B, 116, 117
/6
Sarkoma, definisi, 187 Schistosorna mansoni, 3509 SCID (irnunodcfisiensi kornbinasi berat), 1619, 763 Sekrrensi oligohidramrlion (Potter), 270,
11g, 26, 33
inflarnasi,
61
Saluran perlcernaan, cedcia radiasi pada, 3259, 326t efek toksik dari tirnbal pada, 312, 314 Sarkoiclosis, 60t Sarkorna kaposi, AIDS clan, 174t, 175-
71
-
rnolekul adhcsi, 38g, ,40,41g,42t pada inflarnasi, 38 epitel, 60, 60t epiteloid, pada granu)oma, 133 istirahat (stabil), 69 jcjas pada atcrosklerosis, dalam sklerosis sistemik, 156-757, 157 g pada angiogenesis, 75, 769 pada hemost.r:is, 9l-91, vlg pada trombosls , 93, 97, 98g sifat, 91-93, 939
I-10 T INDEKS labi|, 68g,
limfoma pada, 174t morfologi, 176
Semokin, pada AIDS, 768-170
69
Langerhans, 118
Sendi
LE,747 M,351
pada artritis rematoid, 75I, 754, 1,549 pada mukopolisakaridosis, 253 pada sindrom Ehlers-Danlos, 246 pada SLE, 148 Serotonin (S-hidroksitriptamin), 47, 48g
neoplasma pada,
Serum sickness, 723t, 729-737 Serviks, karsinoma, dan AIDS, 176
reseptor semokin, 1,68-770 riwayat alamiah, 772-776, 7739 sel B pada, 177,1729,772t sel dendrit pada,177 sel T pada, 768-770,1729 sindrom Kaposi pada, 775-176 sistem saraf pada, 777-772, 776
mast, aktivasi, 125g pada lripersensitivitas tipe 7, 124, 725,
Se1
726t pada inflamasi, 60 Sel natural killer (NK), 118, 118g pada pertahanan pejamu melawan kanker, 229 Scl penyaji antigen (APC), 115, 1a0g
pada toleransi-diri, 139-141 permanen, 689, 69 Sel raksasa, bagian tubuh yang berbeda, dalam tumor, 790,7909, Scl raksasa, jenis benda asing, 61 Se1
pada granuloma, 619, 133 Se1 stabil (istirahat), 69 Sel
T, 115-117
pada penolakan transplan, 734-136
Seaere combined immunodeficiency (SCID),
I67g Sfingolipidosis, 251t Sfilgomielin, pada penyakit NiemannPick, 252 SGA (bayi yang kecil
ultuk
usia
kehamilan), 273 Shingles (cacar ular), 347 SIADH (syndrome of innppraprintely high leaels of ADH/sndrom tingkat tinggi yang tidak sesuai pada
ADH),
2321
1,75-77 6
patogenesis, 768-771, 1699 dan sistem imun, 168-171 pada sistem saraf, 777-772 penu1aran,165
kanker herediter, 198 kartagener, 17
Klinefelter, 262-263 Li-Fraumeni, 2l1 malformasi, 271
Marfan, 245-746 nefrotik, eclema pada, 869,
88
regulatoris, 141 Sel T sitotoksik, 115
Sialyl-Lewis X, 40, 47g, 46, 46t
paraneoplas tik, 237-232, 232t
SIDS (sudden infant death syndrome),
Patau (trisomi 13), 260g
pada pertahanan pejamu melawan kanker,227 Sel TH1, 177,732-133
276-277, 276t Sifilis, 60t
Prader-Willi, 266-268,
pada AIDS, 170 Sel
TII2,
117
pada reaksi hipersensitivitas tipe I, 1,24
Sel, akrrmulasi pada, 18-22, 6t g apoptosis pada, 2B-31 degenerasi, vakuolar, 26 diferensiasi, 66-69 jejas, penyebab, pada peruballan morfologik, 26-28 reversibel, 26
Sindekan, 73 Sindrom alkolrol janin,272 Angelmarr (htppy puppet), 266-268,
labil,68g,69
Bernard-Soulier, 94g
nekrosis paJa, 2o-28, 28g,2og pernbengkakan, 26, 269 penuaan, 31-33 perlemaLan pada, l9-20, tog, 26 mekanisme, 19g permanen/ 689, 69
B1oom, 198, 216
pcrtumbuhan, 66-74 faktor pertumbuhan pada, 76-80 faktor transkripsi pada, 70 inhibisi, 71 pengendalian, 66-69
delesi kromosorr. 22q11, 262 Derrys-Drash, dan tumor Wilms, 2E8 DiGeorge (hipoplasia timus), 1619, 163, 262 Down (trisomi 21), 259-262, 260g
reseptor pada,70-72
Edrvards (trisomi 18), 2609
siklin pada,
darr hidrops fetalis, 278-279 Elrlers-Darrlos (EDS), 243t-245t, 246 gawat napas (RDS), akut, pada neonatus (penyakit membran hialin), 273-275,2759
potensial proliferatif, 68-69
stabil (istirahat), Se1,
69
reversibel, 25g pengumpulan, adaptasi oleh, 4,12-
Caplan, 304,306 Chediak-I'Iigaslni, 46, 46t CREST (skleroderma limitans), 156, 159
dan lridrops fetal\s, 278-279
hereditary nonpolyposis colon carcinoma
(HNPCC), 216 pada jejas, penyebab, 4 hipoksia pada, 9 ireversibel (kernatian sel), 4, 5g, 7 9, 10
hiper-IgM, 162-763 Hurler (MPS I H),257t,253
mekanisme, 6-11
epidemiologi, 164-165
radikal bebas dalam, 10-11
etiologi, 166-767
respons terhadap, 15
fase, 172-773 gambaran klinis,
reversibel, 4, 59,7g, 8g,
pada nekrosis,4 pembengkakan, 8g, 9, Selektin, 40, 47g
1,0
Turner (monosomi X), 263-264, 2649 dan hidrops fetalis, 278-279 velokardiofasial, 262 WAGR, dan tumor Wi]ms,288 Wernicke-Korsakoff, 3391 Wiskott-A1drich, 764, 245t X r,rpuh, 2451,264-26b, 2659,2o3g Sinyal, oleh mediator terlarut, pada pertumbuhan sel,69-72 jalur, pada pertumbuhan sel, 68g,70g Sirosis biliaris, pada fibrosis klstik, 282 Sistem
fagosit monoklear, 58. Lihat jugn Makrofag.
fibrinolisis, 96g,97 pada inflamasi, 49
hematopoietik/limfoid, cedera radiasi pada, 324
imun,
se1, 115-118
gangguan/ 122-783 kinir-r, pada inflamasi, 47, 48g komplemen, 49, 50g, 59 pada hipersensitivitas tipe III, 128131
hiperviskositas, dan trombosis, 98 Hunter (MPS If), 257t, 253 irnunodefisiensi clidapat (AIDS), 164-177
kimiawi dan, 11
sikka, 155 silia immotil, 17 Sjogren, 139t, 155-156, 1559 antibodi antinuklear pada, 145t syok toksik, superantigen pada, 722 tingkat tinggi yang tidak sesuai pada AD}{ / syndrome of innppropr iately high leaeLs of ADH (SIADH), 232t Trousseau (iromboflcbitis migratoris),
r02
267 g
irevcrsibel (kcmrtian scl), 25g kalsifikasi, 22-24
siklus,
g
rubela, 277
sekunder, 360g
Siklirr dan gen RB, 207-208 dalarn neopla>ma, 204-207, 2059 pada pertumbuhan sel, 66 Sikltrs sel, 66, 689,204-207, 2059,2079 Silikosis, 303-305, 303t, 3059
antibodi antifosfolipid (APS), 99 Beckwith-Wiedemann, dan tumor Wilms, 288
66 66, 58g
267
Reiter, 139t, 154-155
17 4
148
pada penyakit Niemann-Pick, 252 pada penyakit Tay-Sachs, 250 serangan AIDS, 176
-17 6
infeksi oportunistik pada, 17 4t iimfadenopati p ada, 773
lirnfoid/hematopoietik, cedera radiasi pada, 324, 326t saraf,253 dan lupus eritematosus sistemik,
17 4-77 5,
Sitokin, 53,72I-722 pada artritis rematoid, 153, pada demam, 63
1539
INDEKS T pada pada pada pada
fibrosis,
T
78
hematopoiesis, 122
hipersensitivitas tipe I,725, 726t hipersensitivitas tipe IV, 133,
133g
Tahapan siklus scl, 67 Talidomid, efek teratogenik, 272 Tekanan osmotik, pada edema, 869, 871, 88
pada inflamasi akut, 53 pada inflamasi kronik, 59 pada pertumbuhan sel, 80 pada sepsis, 1099 pada sklerosis sistemik, 156, 757g Sitornegalovirus, 34Bg pada kompleks TORCH, 273 Sitoskeleton, abnormalitias pada, 17 jejas, 10 jejas sel pada,25g,26 Sitotoksik sel T pada hipersensitivitas tipe IV, 134 pada penolakan transplan, 134 Sitoioksisitas diperantarai sel T, 134 Sitotoksisitas selular bergantung
aniibodi (ADCC), 727, 7289 Skcloderma (sklerosis sistemik),
antibodi antinuklear pada, 145t Skin, pada lupus eritematosus sistcmik, 717-148, 1489 Skleroderma (sklerosis sistemik), 156159
Sklcroderma limitans (sindrom CREST), 756, 1,59 Sklerosis sistemik (skleroderma), 156-
159,1579,7589 Sklerosis tr.rberosa, 243t Skorbut, 336,337g SNP (slngle-rr cleotide polymorphisms / polimorfisme nukleotida tunggal), 294 Spesies pseudomonas, dan pielonefritis
akut, pada fibrosis kistik, 282 Spondilitis ankilosa, 154, 155t
}{LA-827 pada,720,720t Spondiloartropati, 154-155, 155t Stasis, pada aliran darah, dan trombosis, 98, 99 Steatosis, 79-20,21,g Stenosis aorta, 239
Telangiektasia ataksia, 19Bt Telomerase (struktur sambungan kromosom), 32, 329, 21,3 Telomerase, 32g, 33 Tenaga elekrornagnetik (EMF), dan kanker, 322 Teratogen lingkungan, 272 Teratoma sakrokoksigeus, 283-284,
284g
276-277,276t Sumsum tulang, fibrosis, transpiantasi, 138
Superantigen, I22,357
188
imatur,
284
sistemik, 104
sakrokoksigeus, 283-284, 2849 Tercekik, 105 Tes VDRL, pada sifilis, dalam lupus eritematosr-is sistemik, 146
Testis pada sindrom Klinefelter, 253 TGF -o. (transforming grouth factor- a), 2A2 TGF-B (tronsforming grotuth factor- B), 79,
79t
Tissue inhibitor of metalloproteinases
(TIMP), dalam penyebaran kanker, 215 Toksemia, kehamilan dan retardasi
pertumbuhan intrauterr"rs, 273 Toksin
bakteri, 357,3589
klostridium,
sindrom syok toksik, 357 Toksoplasma, pada kompleks TORCH, -)
Toleransi
imunologi, 739-147 sel T, 139-141, 1409 hilang, 141-143 Trace element, 339t
Traktus gastrointestinal pada penyakit graft-versus-host, 138 pada sklerosis sistemik, 757-758 pada syok, 1 l1
Tromboksan A,, 50g
Trombomodulin, 92, 93g 1019,102 Trombosis, 97 -102, 1079
akibat, 101-102, 7019, 7039 endotelium pada, 93g
morfologi, 99-100 patogenesis, oT-100 risiko, 99t trombosit pada, 93g vena, 102 Trombosit, kekurangan, pada hemosta-
heparil,
99
Trombus merah (stasis), 100 Trombus mural, 100 Trombus stasis (merah), 100 Tropisme virus, 354 Tuberkulosis, 60t pada AIDS, 174 Tulang pada osteomalasia, 332 pada rakitis, 332 pada skorbut, 336
Tumor, 186-237
Translokasi robertsonian (tipe fusi
sentrik), 257,2599 pada sindrom Down,267, 2679 Translokasi iipe fusi sentrik
ganas, 187-795, 788t, 794t pada bayi dan anak, 283-289,285t heterogenitas pada, 277, 279 g
(robertsonian), 257, 259g, 2619 pada sindrom Down, 261 Transplantasi ginjal, penolakan graft
jinak, 1879, 7BBt, 189-792,794t,
Syok,108-112 hipovolemik, 108, 108t luka bakar dan, 320 kardiogenik, 108, 108t klasifikasi, 10Bt
102
akibat kerja, 197t angiogenesis pada,2L3 antigen, 227-229,22Bg campuran/ 787,1879 pada kelenjar air liur, 187,787g diferensiasi dalam, 189*191, 1941 Ewing, 285t
Transfusi darah, dan hipersensitivitas
I dan,726
Trousseau), 102 Tromboflebitis, migratoris, Tromboksan A' 57,94
s'ts, 97, 93-95, 949 Trombositopenia yang diilduksi
358
Superoksida dismutase (SOD), pada jejas sel, 10 Surfaktan, pada sindrom gawat napas pada neonatus, 274, 271g Surveilans ilrr.ttn,227 Susunan saraf, pada galaktosemia, 249 hipersensitivitas tipe
Trornboernbolisme, estrogen pada, 310 kontrasepsi oral pada, 311 Tromboflebitis migratoris (sindrom
Trombosis vena (flebotrombosis), 100,
Tiamin (vitamin Br), 3381 Timbal, efek toksik, 312-314,373 Tipe jaringan aktivasi plasminogen (tPA), 97
Transforming groutth factor-a (TGF-cr), 202
per-rgikatan, 122g
paru, 103-104 paru,103
definisi,
imunologis, hilang, 139, 141-i43 Toleransi-diri, 739-141, 7109
kalsifikasi degenerasi, 23 Stenosis aorta kalsifikasi, 23, 23g Sudden infant death syndrome (SIDS),
Trinucleotide (triple0 repeat mtLtntion, 240, 263-264,265g pada retardasi mental terkait X, 264 Trisomi 13 (sindrom Patau), 2609 18 (sindrom Edwards), 260g dan hidrops fetalis, 278-279 21 (sindrom Down), 259-262,2609 dan hidrops tetalis, 278-279 Trombastenia Glanzmanl, 94g Trombin, 94 Tromboemboli estrogen pada,
Teratoma
z/
I-11
tipe II, 727
pada, 736-737 ,
1,37
pencegahan, 137-139 Transposon, 348
neurogenik, 108 patogenesis, l0B-110 perjalanan klinis, 111 septik, 108-110, 1081
Transtiretin, 778, 7791 Transudat, 37, 87 Trench foot, 321
tahapan,110-112
Trikinosis,350
Trias Virchow,97,98g
g
inisiator, 223 195g
pada bayi dan anak, 283-284 tatanama, 186-189, 188t vs. ganas/ 194,794t, I95g vs. kanker, 189-792 klonalitas, penilaian pada, 799g, 200 otot polos, 1881 pada bayi dan anak, 283-289 pertumbui-ran, 191-792
1.,12
'
INDEKS
pleksiformis, 254 progresi pada, 201, 217,
promotor,
227,223
219g
188t
186-189,
2889
U lJbiquitin, pada jejas se1,
Uji
13
Guthrie, 248 keringat, 283 Ulktrs peptikum, Ulserasi, 619,
619 63
Urtikaria (bintik merah dan
1,26
147
sistemik,
penolakan akut pada ginjal dan,
iatanama diterapkan untuk,
Wiims, 285t, 288,
pada lupus eritematosus
7379
1489,
213 imr.rn, 1299, 130, 1309
endothelial groruth factor (VEGF),
kompleks
B. (riboflavin;, 338t B, (piridoksin), 339t C (asam karbonat), 335-336,337g
Virus
defisiensi, 3379
D, 331-335 defisiensi, 332-335, 3339 metabolisme, 331-332, 3339
I49
E, 3381
ftITLV-
1.),224,2249 onkogenik DNA,225-226 onkogenik RNA, 224 papiloma rnanusia, 225 infeksi oleh, 347-348, 347t, 354,356
jaringan,354 onkogenik,224-227 cedera
V Vasktrlar
137,
Vasodilatasi, pada inflamasi, 37 Vegetasi, pada endokarditis i-nfektif, di katup jantung, 100 pada lupus eritematosus sistemik, leukernia sel-T rnanusia tipe 1
bengkak),
fungsi, 330
B, (tiamin), 338t
K, 338t X
Xanthoma, 20 Xeroderma pigmentosum, 199,216 Xeroftalmia (rnata kering), 330 Xerostomia, pada sindrom Sjogren, 156
Vitamir-r, 329-336, 338t
A,
329-337
defisiensi, 330-331,
3319
Z
Zat
azo, pada karsinogenesis,
;rra;na
155,
Buku-Buku Terkaii Terbiten Kami
taaaaaaaaaaaaaaaataaaaalaaaaaaaaaaaataaaaaaaaaaaaaaoaaaaaa.
* * * * * * * *
& Atlss Berwarna Hisiopatologi, lvan Damjanav Buku Saku Daser Patologi Penyakii, Robbins & Kumer Buku Teks
liematologi Kapita Selekia, Ed. lmunologi, Ed.
4,
Hoffbrand
&
Petit
8, Iven Roill
Patologi Klinik, Beron Patologi Umum den Sisiematika, Vol.
l,
Patologi Umum dan $isiemaiika, Vol.
2, J.C.E.
Ringkasan Patologi Anatomi, Ed.
2,
J.C.E. Underwood Underwaod
Parekrama Chandrasoma
Untuk keierangan lebih lanjut,
silakan menghubungi:
SAgIAH
PTffiASARAil
PTilERBIT BUKU KTDOKTERf;I.I ESC Jl. Agung Timur 4 Blok 0t No. 39 Sunter Agung Podomoro, Jakada 14350 Telepon:
l}2ll 6*A
6283, 6530 67tZ
Fax:
{0Zt} 651 S1TS