BAB II TINJAUAN PUSTAKA
SEL SEL IMUNOKOMPETEN 2.1 ASAL SEL-SEL SISTEM IMUN
Sel-sel sistem imun berasal dari sel prekursor (induk) yang pleuripoten dalam sumsum tulang yang kemudian berdiferensiasi menjadi sel premieloid, sel limfosit (T dan B) dan sel pre-monosit yang berdiferensiasi menjadi sel monosit-makrofag.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) Semua
sel
darah
berasal
dari
sel
induk
hematopoietik
yang
berdiferensiasi menjadi jenis sel-sel yang lain. Untuk setiap populasi ada pembaharuan
sel
yang
mempertahankan
jumlahnya.
Pada
manusia
hematopoiesis, pembentukan dan perkembangan sel darah putih mulai dalam yolk sac selama beberapa minggu perkembangan janin. Sel induk ini berdiferensiasi menjadi sel eritroid primitif yang mengandung hemoglobin yolk sac.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) Pada janin usia 3 bulan, sel induk hematopoetik telah bermigrasi dari yolk sac ke hati janin dan selanjutnya mengkolonisasi limpa. Kedua organ tersebut mempunyai oeran utama dalam hematopoiesis ada usia janin 3-7 bulan. Sesudah itu diferensiasi sel induk dalam hematopoiesis dalam hati atau limpa.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) 2.2 SISTEM FAGOSIT MAKROFAG A. Fagosit mononuklear
Sistem fagosit mononuklear terdiri atas monosit dalam sirkulasi dan makrofag dalam jaringan.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) 1. Monosit Selama
hematopoiesis
granulosit/monosit
dalam
sumsum
berdiferensiasi
tulang,
menjadi
sel
progenitor
premonosit
yang
meninggalkan sumsum tulang dan masuk dalam sirkulasi untuk
selanjutnya berdiferensiasi menjadi monosit matang dan berperan berbagai fungsi. Monosit adalah fagosit yang didistriubsi secar a luas di organ limfoid dan organ lainnya. (Baratawidjaya, Rengganis, 2014) Monosit berperan sebagai APC, mengenal, menyerang mikroba dan s el kanker dan juga memproduksi sitokin, mengerahkan pertahanan sebagai respon terhadap infeksi. (Baratawidjaya, Rengganis, 2014) 2. Makrofag Monosit yang seterusnya hidup dalam jaringan sebagai makrofag residen ( fixed macrophage), berbentuk khusus yang tergantung dari jaringan yang ditempati dan dinamai sesuai dengan lokasi jaringan sebagai berikut :(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) 1. Usus : Makrofag intestinal 2. Kulit : sel dendritik atau sel langerhans 3. Paru : makrofag alveolar sel langhans 4. Jaringan ikat : histiosit 5. Hati : sel Kuppfer 6. Ginjal : sel mesangial 7. Otak : sel mikroglia 8. Tulang : osteoklas Makrofag diaktifkan oleh berbagai rangsangan, dapat menangkap, memakan dan mencerna antigen eksogen, seluruh mikroorganisme, partikel tidak larut dan bahan endogen seperti sel penjamu yang cedera atau mati.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) Fagositosis atau partikel antigen atau kontak dengan reseptor sering merupakan awal aktivasi. Aktivasi makrofag selanjutnya dapat dipacu oleh sitokin yang dilepas sel Th dan oleh mediator respon inflamasi. Makrofag peritoneal bebas dalam cairan peritoneum.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014)
Gambar 1. Tahapan fagositosis mikroba oleh sel fagosit . Mikroba yang masuk ke dalam tubuh akan berikatan dengan reseptor sel fagosit kemudian membran sel fagosit akan mengelilingi mikroba yang terikat tadi dan pada akhirnya mikroba akan dicerna di dalam fagosom. Di dalam sel fagosit terjadi fusi antara fagosom dan lisosom membentuk fagolisosom. Sel fagosit menghasilkan ROS, NO dan enzim lisosomal dalam fagolisosom sehingga menyebabkan mikroba mati. (Abbas et al., 2014). Makrofag dapat hidup lama, mempunyai beberapa granul dan melepas beberapa bahan antar lain : (Baratawidjaya, Rengganis, 2014) 1. Lisosom Lisosom adalah organel sitoplasma yang memiliki membran dan mengandung
enzim
hidrolitik
multipel
seperti
ribonuklease,
deoksiribonuklease, fosfatase, glikosidase, kolagenase, arilsilfatasa dan katespin. Enzim-enzim tersebut dapat keluar dari fagosom sel 2. Endosom Endosom adalah vesikel intraselluler berukuran 0,1-0,2 µm yang diproduksi melalui endositosis. Protein ekstraseluler dimakan dan selanjutnya diproses menjadi antigen. Endosom memiliki pH asam dan mengandung enzim proteolitik yang memecah protein menjadi peptida dan selanjutnya diikat MHC-II.
3. Mitokondria Mitokondria
adalah
organel
sitoplasma
yang
diperlukan
dalam
metabolisme sel pada sel eukariositik aerobik, tempat terjadinya respirasi, transpor elektron, fosforilaseoksidatif dan reaksi siklus asam sitrat. Mitokondria memiliki DNA dan ribosom. Makrofag yang teraktivasi adalah makrofag yang memiliki kemampuan membunuh mikroba yang lebih berkembang dibanding makrofag yang tidak aktif (Coligan et al., 2010). Makrofag
diaktivasi
oleh
berbagai
rangsangan
misalnya
LPS
(Lipopolisakarida) yang dihasilkan bakteri, IFN-γ yang diproduksi oleh sel NK dan aktivasi TLR (Toll-like Receptor ) oleh ligan PAMPs ( Pathogen Associated Molecular Patterns) (Baratawidjaja & Rengganis, 2014; Coligan et al., 2010). Makrofag yang aktif dapat menangkap, memakan dan mencerna antigen eksogen, seluruh mikroba, partikel tidak larut dan bahan endogen seperti sel pejamu yang cedera atau mati karena makrofag akan menghasilkan NO, TNF dan IL-12 (Coligan et al., 2010).
B. Reseptor imunitas nonspesifik
Reseptor imunitas nonspesifik berfungsi untuk menemukan mikroba penyebab infeksi.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) 1. Molekul larut Imunitas
nonspesifik
menggunakan
sejumlah
molekul
larut
yang
ditemukan dalam darah dan cairan jaringan atau molekul tidak larut yang diikat pada membran makrofag, neutrofildan sel dendritik. Reseptor tersebut berupa PRR. Ikatan dengan reseptor memicu jalur sinyal cepat untuk fagositosis atau menjadikan mikroba sebagai sasaran untuk dihancurkan
dengan
bantuan
komplemen.
Molekul
diproduksi ditempat terjadi infeksi dan bekerja lokal.
larut
tertentu
Beberapa contoh reseptor larut : a. Laktoferin adalah protein yang mengikat besi berkompetisi dengan patogen yang memerlukan besi dalam metabolisme esensialnya. b. CRP mengikat polisakarida C yang merupakan komponen bakteri dan jamur serta mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik c. MBL mengikat dinding sel bakteri polisakarida dan mengaktifkan komplemen melalui jalur lektin. d. SAP mengikat LPS dinding sel bakteri dan berperan sebagai reseptor utnuk fagosit. 2. Reseptor tak larut
Monosit dan makrofag mengekspresikan reseptor yang mengenal sejumlah struktur yang ditemukan dalam spesies mikroba untuk menemukan mikroba penyebab infeksi.(Baratawidjaja & Rengganis, 2014) a. Toll-like receptor TLR didiga merupakan reseptor terpenting. Dewasa ini diketahui ada 9 jenis TLR, terutama
mengenal sejumlah
besar patogen yang
berhubungan dengan PAMP seperti yang ditemukan pada sejumlah besar kompone patogen virus, bakteri, jamur bahkan protozoa seperti DNA, LPS bakteri gram negatif, lipoprotein dan polisakarida zimosan jamur. TLR terutama ditemukan pada makrofag, sel dendriktik, neutrofilik, eosinofil, sel epitel dan keratinosit. Aktivasi TLR terbanyak memacu mediator berperan dalam program pengalihan sel Th kearah respon Th1 nonatopik. b. Scavenger receptor Merupakan molekul pengenal yang diekspresikan pada makrofag dan banyak jenis del dendritik, yang semula diartikan sebagai reseptor yang berperan pada endositosis partikel lipoprotein dengan densitas rendah yang diasetilasi tetapi juga diketahui dapat membantu makrofag untuk mengikat berbagai bakteri gram negarif dan gram positif, fagositosis dan pencernaan serta dalam apoptosis sel penjamu. c. Nucleotide-binding oligomerization domain
NOD adalah reseptor yang berperan dalam imunitas nonspesifik yang sitosolik. Dua anggota famili NOD adalah NOD 1 dan NOD 2 yang sitosolik dan mengenal produk dari peptidoglikan bakteri. d. FcR Merupakan struktur permukaan bebrapa jenis limfosit, makrofag dan mungkin juga sel mast yang dapat mengikat regio Fc imunoglobulin. FcR untuk IgG adalah FcγR dan untuk IgE adalah FcεR. Reseptor untuk IgM, IgD dan IgA masih belum banyak diketahui. C. Proses fagositosis
Penghancuran mikroorganisme atau antigen terjadi dalam beberapa tingkat yaitu kemotaksis, menangkap, memakan, fagositosis, memusnahkan dan mencerna (Baratawidjaja & Rengganis, 2014). Fagositosis merupakan proses ingesti partikel yang dilakukan oleh sel fagosit. MAF (Macrophage Activating Factor) adalah kemoatraktan untuk makrofag (Bellanti, 1985). Fagositosis yang efektif pada invasi dini antigen dapat mencegah terjadinya infeksi. Sel fagosit juga berinteraksi dengan komplemen dan sistem imun spesifik. Aktivitas fagositosis makrofag dapat ditentukan
dengan
menghitung
indeks
dan
kapasitas
fagositosisnya.(Baratawidjaja & Rengganis, 2014) 2.3 FAGOSIT POLIMORFONUKLEAR
Fagosit polimorfonuklear atau polimorf atau granulosit dibentuk dalam sumsum tulang dengan kecepatan 8 juta/menit dan hidup selama 2-3 hari, sedang monosit/makrofag dapat hidup untuk beberapa bulan sampai tahun. Granulosit merupakan sekitar 60-70% dari seluruh jumlah sel darah putih normal dan dapat keluar dari pembuluh darah.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) Granulosit dibagi menurut pewarnaan histologik menjadi neutrofil, eosinofil dan basofil. Sel-sel tersebut bersama dengan antibodi dan sel komplemen berperan pada inflamasi akut. Fungsi utama neutrofil adalah
fagositosis.
Jumlah
polimorf
yang
menurun
sering
disertai
dengan
meningkatnya kerentanan terhadap infeksi. Berbagai ciri dan molekul permukaan ditemukan pada granulosit seperti neutrofil, eosinofil dan basofil. (Baratawidjaya, Rengganis, 2014) A. Neutrofil Neutrofil Kdang disebut “soldier of the body” karena merupakan sel pertama yang dikerahkan ketempat bakteri masuk dan berkembang dalam tubuh. Neutrofil merupakan sebagain besar dari leukosit dalam sirkulasi. Biasanya hanya berada dalam sirkulasi kurang dari 7-10 jam sebelum bermigrasi ke jaringan dan hidup selama beberapa hari dalam jaringan. Neutrofil dapat mengenal patogen secara langsung. Ikatan dengan patogen dan fagositosis dapat meningkat bila antibodi atau komplemen yang berfungsi sebagai opsinin diikatnya. Tanpa bantuan antibodi spesifik, komplemen dipermukaan
dalam
serum
patogen
dapat
sehingga
mengendapkan memudahkan
fragmen
untuk
diikat
protein oleh
neutrofildan fagositosis. Neutrofil menghancurkan mikroba melalui jalur oksigen independen (lisozim, laktoferin, ROI, enzim proteolitik, katepsin G dan protein kationik) dan oksigen dependen. B. Eosinofil Eosinofil merupakan 2-5% dari sel darah putih orang sehat tanpa alergi. Seperti neutrofil, eosinofil juga dapat berfungsi sebagai fagosit. Eosinofil dapat pula dirangsang untuk degranulasi seperti halnya dengan sel mast dan basofil serta melepas mediator. Eosinofil juga berperan pada imunitas parasit. Fungsi utama eosinofil adalah melawan infeksi parasit dan dapat juga memakan kompleks antigen antibodi. 2.4 BASOFIL DAN SEL MAST
Jumlah sel basofil yang ditemukakn dalam sirkulasi darah sangat sedikit yaitu, <0,5% dari seluruh sel darah putih. Basofil diduga juga dapat berfungsi sebagai fagosit tetapi yang jelas sel tersebut melepas mediator inflamasi. Sel mast adalah sel yang dalan struktur, fungsi dan proliferasinya serupa dengan
basofil. Bedanya adalah sel mast hanya ditemukan dalam jaringan yang berhubungan dengan pembuh darah dan basofil dalam darah.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) Baik sel mast maupun basofil melepas bahan-bahan yang mempunyai aktivitas biologik antara lain, meningkatkan permeabilitas vaskular, respon inflamasi dan mengerutkan otot polos bronkus. Granul-granul di dalam kedua sel tersebut mengandung histamin, heparin, leukotrin dan eosinophile Chemotactic Factor (ECF). Degranulasi dipicu antar lain oleh ikatan antara antigen dan IgE pada permukaan sel. Peningkatan IgE ditemukan pada reaksi dan penyakit alergi. Peningkatan kadar IgE sering dihubungkan dengan imunitas terhadap parasit.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) Basofil dan sel mast yang diaktifkan juga melepas berbagai sitokin. Sel mast emiliki reseptor untuk IgE dan karenanya dapat diaktifkan oleh alergen yang spesifik. Selain pada reaksi alergi, sel mast juga berperan dalam pertahanan penjamu, imunitas terhadap parasit dalam usus dan invasi bakteri. Jumlahnya
menurun
pada
sindrom
imunodefisiensi.
(Baratawidjaya,
Rengganis, 2014) Ada dua macam sel mast, yaitu terbanyak sel mast jaringan dan mukosa. Yang pertama ditemukan sekitar pembuluh darah dan mengandung sejumlah histaminda heparin. Pelepasan mediator tersebut dihambat kromoglikat yang mencegah influks kalsium ke dalam sel. Sel mast golongan kedua ditemukan pada saluran cerna dan nafas. Proliferasinya dipacu IL-3 dan IL-4 dan ditingkatkan pada infeksi parasit. Kecuali melalui mekanisme Ige, sel mast dapat pula diaktifkan dan melepas mediator atas pengaruh PAF, C3a, C5a, PGF2α, fosfolipase, kimotripsin dan sengatan serangga. Bahan seperti adrenalin, β simultan, PGE1, PGE2 dan ketotifen menghambat degranulasi sedang berbagai faktor nonimun seperti latihan jasmani, tekanan, trauma, panas
dan
dingin
dapat
pula
mengaktifkan
mast.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014)
dan
degranulasi
sel
Mediator-mediator yang dilepas basofil dan sel mast 1. Mediator preformed Amine : histamin, serotonin Protease netral : tirptase, protease kemotriptik Proteoglikan : heparin. Konrdroitin sulfat Hidrolase asam : β-heksosaminidase, β-glukoronidase Faktor kemotaktik 2. Newly generated Produk asam arakidonat Leukotrin : LTC 4, LTD4, LTE4 Produk siklooksigenase (PGD2) PAF 3. Sitokin (faktor pertumbuhan dan regulator) IL-1, IL-3, IL-4, Il-5, IL-6 Faktor inflamasi (TGF-β, TNF-α) IFN-γ GM-CSF
2.5 SEL NK, SEL NULL, SEL K
Limfosit terdiri atas sel B, sel T (Th, Tc/CTL, Tr) dan sel NK. Yang akhir adalah golongan limfosit ketiga sesudah sel T dan sel B. Jumlahnya sekitar 5-15% dari limfosit dalam sirkulasi dan 45% dari limfosit dalam jaringan. Sel NK berkembang dari sel asal progenitor yang sama dari sel B dan sel T, namun bukan sel progenitor sel B dan sel T. Istilah NK berasal dari kemampuannya yang dapat membunuh berbagai sel tanpa bantuan tambahan untuk aktivasinya.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) NK tidak memiliki petanda sel B, sel T atau imunoglobulin permukaan. Sel NK juga bermigrasi ke organ limfoid perifer seperti limfa dan kelenjar getah bening meskipun hanya merupakan sebagian kecil dari sel T. Disemua bagian tubuh, sel null hanya hidup 5-6 hari. Ciri-cirinya memiliki banyak
sekali sitoplasma (limfosit Tdan B hanya sedikit mengandung sitoplasma), granula sitoplasma azurofilik, pseudopodia, berkembang menjadi sel limfosit dengan granul besar. Oleh karena itu sel NK sering pula disebut LGL. Sel NK merupakan sumber IFN-γ yang mengaktifkan makrofag dan berfungsi dalam imunitas non spesifik terhadap virus dan sel tumor.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) Sel Nkmengandung perforin atau sitolisin, sejenis C9 yang dapat membuat lubang-lubang kecil (perforasi) pada membran sel sasaran. Membran sel NK mengandung protein (prolaktin) yang mengikat perforin, mencegah insersi dan polimerasi dalam membran sehingga sel NK sendiri dapat terhindar dari efek perforin. Perforin/sitolisis dilepas setelah terjadi kontak dan menimbulkan influks ion abnormal dan kebocoran metabolit esensial dari sitoplasma.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) Sel NK juga mengandung dan melepas granul-granul berisikan TNF- β dan protease serin yang sering disebut granzim, contohnya fragmentin yang merupakan protein sitotoksik. Sitotoksisitas serupa diekspresikan oleh sel CTL/Tc yang juga mengandung perforin.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014) Sel NK mengenal dan membunuh sel terinfeksi atau sel yang menunjukkan transformasi ganas, tetapi tidak membunuh sel sendiri yang normal oleh karena dapat membedakan sel sendiri dari sel yang potensial berbahaya. Hal tersebut dimungkinkan oleh reseptornya berupa reseptor inhibitor dan reseptor aktivasi.(Baratawidjaya, Rengganis, 2014)
2.6.Sel Dendritik Sel dendritik (SD) atau APC berasal dari sel asal dalam sumsum tulang atau dari prekursor monosit dalam darah atau dari monosit sendiri. Alternatif prekursor SD adalah dalam timus yang dapat menjadi SD, sel T dan sel NK. Sd ditemukan dalam jumlah < 0,1% dalalm darah. SD berfungsi sebagai APC yang berperan pada awal pengenalan protein as ing,
mengawali respon imunitas selular dan humoral. Sel dendritik berfungsi dalam mengenal antigen, mengikat, mengolah dan menginterpretasikan antigen sel T atau sel B. (Baratawidjaya, Rengganis, 2014)
DAFTAR PUSTAKA
Abbas, A.K., Lichtman, A.H., & Pillai, S., 2014, Basic Immunology, Fourth Edition, Elsevier, Saunders, Philadelphia. Baratawidjaja KG, Rengganis Iris, 2014. Imunology Dasar, Edisi 11, badan penerbit FKUI, Jakarta. Coligan, J.E., Bierer, B.E., Margulies, D.H., Shevach, E.M., & Strober, W., 2010, Current Protocol in Immunology, Supplement 1, 91, 2-3, John Wiley & Sons, Inc., Baltimore.
