SINAPSIS NOMBRE: SALINAS CALDERON JONATHAN ALEXANDER
SINAPSIS 1. Defnición, estrctr! " c#!sifc!ción $e sin!%sis. Es una unión (funcional) intercelular intercelular especializada entre neuronas 2 , ya sean entre dos neuronas de asociación, una neurona y una célula receptora o entre una neurona y una célula efectora (casi siempre glandular o o muscular ). ). En estos contactos se lleva a cabo la transmisión del impulso nervioso. Éste se inicia con una descarga qumica que origi origina na una una corrie corriente nte eléct eléctric rica a en la membra membrana na de la célula célula presi presin!p n!ptic tica a (célu (célula la emisora)" una vez que este impulso nervioso alcanza el e#tremo del a#ón (la cone#ión con la otra célula), la propia neurona segrega un tipo de compuestos qumicos (neurotransmisores neurotransmisores)) que se depositan en el espacio sin!ptico (espacio intermedio entre entre esta esta neuron neurona a transm transmiso isora ra y la neuron neurona a posts postsin! in!pti ptica ca o recept receptora ora). ). Estas Estas sustancias segregadas o neurotransmisores ( noradrenalina y acetil colina entre colina entre otros) son los encargados de e#citar o in$ibir la acción de la otra célula llamada célula post sin!ptica.
CLASES
%&'%&% E*E+-&+ na sinapsis eléctrica es aquella en la que la transmisión entre la primera neurona y la segunda segunda no se produce produce por la secreción secreción de un neurotransmisor , como en las sinapsis qumicas (véase m!s aba/o), sino por el paso de iones iones de de una célula a otra a través de uniones gap, gap , peque0os canales formados por el acoplamiento de comple/os proteicos, basados en cone#inas, en células estrec$amente ad$eridas. *as sinapsis eléctricas son m!s r!pidas que las sinapsis qumicas pero menos pl!sticas" por lo dem!s, son menos propensas a alteraciones o modulación porque facilitan el inte interc rcam ambi bio o entr entre e los los cito citopl plas asma mass de ione ioness y otra otrass sust sustan anci cias as qum qumic icas as.. En los vertebrados vertebrados son son comunes en el corazón y el $gado. *as sinapsis eléctricas tienen tres venta/as muy importantes1
SINAPSIS 1. Defnición, estrctr! " c#!sifc!ción $e sin!%sis. Es una unión (funcional) intercelular intercelular especializada entre neuronas 2 , ya sean entre dos neuronas de asociación, una neurona y una célula receptora o entre una neurona y una célula efectora (casi siempre glandular o o muscular ). ). En estos contactos se lleva a cabo la transmisión del impulso nervioso. Éste se inicia con una descarga qumica que origi origina na una una corrie corriente nte eléct eléctric rica a en la membra membrana na de la célula célula presi presin!p n!ptic tica a (célu (célula la emisora)" una vez que este impulso nervioso alcanza el e#tremo del a#ón (la cone#ión con la otra célula), la propia neurona segrega un tipo de compuestos qumicos (neurotransmisores neurotransmisores)) que se depositan en el espacio sin!ptico (espacio intermedio entre entre esta esta neuron neurona a transm transmiso isora ra y la neuron neurona a posts postsin! in!pti ptica ca o recept receptora ora). ). Estas Estas sustancias segregadas o neurotransmisores ( noradrenalina y acetil colina entre colina entre otros) son los encargados de e#citar o in$ibir la acción de la otra célula llamada célula post sin!ptica.
CLASES
%&'%&% E*E+-&+ na sinapsis eléctrica es aquella en la que la transmisión entre la primera neurona y la segunda segunda no se produce produce por la secreción secreción de un neurotransmisor , como en las sinapsis qumicas (véase m!s aba/o), sino por el paso de iones iones de de una célula a otra a través de uniones gap, gap , peque0os canales formados por el acoplamiento de comple/os proteicos, basados en cone#inas, en células estrec$amente ad$eridas. *as sinapsis eléctricas son m!s r!pidas que las sinapsis qumicas pero menos pl!sticas" por lo dem!s, son menos propensas a alteraciones o modulación porque facilitan el inte interc rcam ambi bio o entr entre e los los cito citopl plas asma mass de ione ioness y otra otrass sust sustan anci cias as qum qumic icas as.. En los vertebrados vertebrados son son comunes en el corazón y el $gado. *as sinapsis eléctricas tienen tres venta/as muy importantes1
*as sinapsis eléctricas poseen una transmisión bidireccional de los potenciales de
acción, en cambio la sinapsis qumica solo posee la comunicación unidireccional. En la sinapsis eléctrica $ay una sincronización en la actividad neuronal lo cual
$ace posible una coordinada acción entre ellas. *a comunicación es m!s r!pida en la sinapsis eléctricas que en las qumicas, debi debido do a que que los los pote potenc ncia iale less de acci acción ón pasa pasan n a trav través és del del cana canall prot protei eico co directamente sin necesidad de la liberación de los neurotransmisores .
%&'%&% &3&+ *a sinapsis qumica se establece entre células que est!n separadas entre s por un espacio de unos 24564 nanómetros nanómetros (nm), (nm), la llamada $endidura $endidura sin!ptica. *a libe libera raci ción ón de neurotransmisores es iniciada por la llegada de un impulso nervioso (o nervioso (o poten potencial cial de acci acción ón), ), y se prod produc uce e medi median ante te un proc proces eso o muy muy r!pi r!pido do de secreción celular 1 en el terminal nervioso presin!ptico, las vesculas que contienen los neuro neurotra transm nsmiso isores res perma permanec necen en anclad ancladas as y prepar preparad adas as /unto /unto a la membra membrana na sin!ptica. +uando llega un potencial de acción se produce una entrada de iones calcio a través de los canales de calcio dependientes calcio dependientes de volta/e. *os iones de calcio inicia inician n una cascad cascada a de reacci reaccione oness que que termin terminan an $acie $aciendo ndo que las membra membranas nas vesiculares se fusionen con la membrana presin!ptica y liberando su contenido a la $endidura sin!ptica. *os receptores del lado opuesto de la $endidura se unen a los neurot neurotran ransmi smisor sores es y fuerza fuerzan n la apertu apertura ra de los los canale canaless iónico iónicoss cercan cercanos os de la membrana postsin!ptica, $aciendo que los iones fluyan $acia o desde el interior, cambiando el potencial de membrana local. membrana local. El resultado es excitatorio en caso de flu/os de despolarización despolarización,, o in$ibitorio en caso de flu/os de $iperpolarización . El que una sinapsis sea e#citatoria o in$ibitoria depende del tipo o tipos de iones que se canalizan en los flu/os postsin!pticos, que a su vez es función del tipo de receptores y neurotransmisores neurotransmisores que intervienen en la sinapsis. *a suma de los impulsos e#citatorios e in$ibitorios que llegan por todas las sinapsis que se relacionan con cada neurona (7444 a 244 444) determina si se produce o no la descarga del potencial de acción por el a#ón de esa neurona.
&. Di'erenci!s entre sin!%sis ()*ic! " e#+ctric!.
En las sinapsis eléctricas la información se transmite a través de corrientes
loca locale les, s, mien mientr tras as que que en las las sina sinaps psis is qum qumic icas as se tran transm smitite e medi median ante te neurotransmisores. En las sinapsis eléctricas pr!cticamente no $ay retardo sin!ptico (tiempo que
tarda en producirse la cone#ión sin!ptica), en las qumicas este retardo es mayor. *as *as sina sinaps psis is eléc eléctr tric icas as son son simé simétr tric icas as,, mein meintr tras as que que las las qum qumic icas as son son
asimétricas. *as sinapsis eléctricas son, por lo general, bidireccionales. En cambio, las
sinapsis qumicas son unidireccionales (la neurona postsin!ptica no puede transmitir información a la presin!ptica). presin!ptica). *as sinapsis eléctricas tienen una ba/a plasticidad (la información siempre se
traduce de la misma manera1 cuando se produce un potencial de acción en una neurona se produce en la otra), en cambio las sinapsis qumicas muestran una alta alta plast plastici icidad dad (las (las sinaps sinapsis is que que $an estad estado o m!s activa activass transm transmiti itir!n r!n la información con mayor facilidad). Esta plasticidad permite la adaptación a los cambios del entorno, las sinapsis qumicas son m!s evolucionadas que las eléctricas. *as sinaps sinapsis is eléctr eléctrica icass son frecue frecuente ntess en inver inverteb tebrad rados, os, las las qumic qumicas as en
vertebrados.
. P-tenci!# %-stsin%tic- e/cit!t-ri- e in0iit-ri-. 2!ti3! $e tr!ns*isión. 3ediante la bomba sodio5potasio se mantiene un peque0o e#cedente de potasio dentro de la célula, si estos canales se abren, el potasio tender! a salir. %u salida (89) $iperpolarizar! la membrana produciendo un & (potencial in$ibidor postsin!ptico). En muc$as sinapsis, los neurotransmisores in$ibitorios abren canales de cloro en lugar (o adem!s de) canales de potasio. %i la célula se encuentra en reposo no ocurrir! nada, pero si la célula se encuentra despolarizada por sinapsis e#citatorias cercanas, la apertura de cloro servir! para que entre +l5 y devolver a la célula a su estado de reposo, neutralizando E:s. El canal de sodio controlado por ligando (neurotransmisor) es la principal fuente de potenciales e#citatorios postsin!pticos (E), cuando estos canales se abren, el sodio entra y se produce una despolarización. ambién ocurre con los canales de +a92, que adem!s de producir un E, desencadenar! la migración de las vesculas sin!pticas en el botón terminal, con la consecuente liberación de neurotransmisor. En las sinapsis e#citatorias la sustancia neurotransmisora es la acetilcolina que tiene la propiedad de aumentar el paso del 'a9 a través de la membrana de la neurona postsin!ptica. El 'a9 pasa por consiguiente, del espacio sin!ptico al postsin!ptico y se invierte la polaridad de la membrana postsin!ptica, ya que el espacio sin!ptico pierde cargas positivas ('a9), mientras el postsin!ptico las gana (;ig. 7<2). En estos puntos de la membrana postsin!ptica se genera as un potencial local, conocido como potencial postsin!ptico e#citatorio o ppse (;ig.&<6).
Estos %E son seme/antes a los potenciales generadores de los receptores que estudiaremos posteriormente y tienen la capacidad de sumarse. or lo tanto, cuando muc$os botones sinópticos descargan simult!neamente su acetilcolina, se sumar!n espacialmente muc$os ppse (;ig. 7<6), $asta que en un momento dado se genera un potencial de acción en la neurona postsin!ptica, que se propaga. E#isten también sinapsis de car!cter in$ibitorio. *as investigación es de los =ltimos a0os $an demostrado la e#istencia de una sustancia denominada >? (gamma amino butiric acid) que desempe0ara el papel de neurotransmisor en est!s sinapsis in$ibitorias. El efecto de esta sustancia sobre la membrana postsin!ptica de la neurona es e#actamente el opuesto al observado en el caso del neuro transmisor e#citatorio. Es decir, en vez de invertir la potencialidad de la membrana, se reforzaran las cargas positivas en el lado e#terno y las negativas en el lado interno, produciéndose en esta forma una $iperpolarización de la membrana postsin!ptica, o sea, un potencial postsin!ptico in$ibitorio (ppsi). Esta $iperpolarización se producira por la entrada del +l 5 , que $ace a=n m!s negativo el interior de la membrana y por la salida de 89 que le da a su e#terior un car!cter m!s positivo (;ig. t<<). @e lo anterior resulta evidente que aquellas neuronas que reciben tanto botones con neurotransmisores e#citatorios (acetilcolina), como botones neurotransmisores in$ibitorios (gaba), sólo descargar!n potenciales de acción cuando la suma de los ppse se $ace suficientemente superior al volumen de %&. El $ec$o de que la sinapsis esté intercalada en la transmisión del impulso de una neurona a la otra, produce ciertos cambios cuyo conocimiento es indispensable para poder entender el mecanismo de transmisión sinóptica. Estas propiedades de la transmisión sinóptica son1 A. Retardo sinóptico. Entre el momento en que un impulso nervioso llega el botón
presin!ptico y en el momento en que se genera un potencial de acción en la neurona postsin!ptica, media un tiempo cuya duración mnima es de unos 4.A
milisegundos. @e lo dic$o se desprende que la conducción de la información a lo largo de una va nerviosa determinada se $ace tanto m!s lenta cuanto mayor es el n=mero de sinapsis intercaladas. Este retardo se debe al tiempo que requiere la liberación de la sustancia neurotransmisora y al lapso que ésta necesita para actuar sobre la membrana postsin!ptica. B. Sensibilidad de la sinapsis a la hipoxia y acción de drogas. *a falta de o#geno
y la acción de ciertas drogas, afectan intensamente la transmisión del estmulo por la membrana pre y postsin!ptica. C. Fatiga. *a sinapsis, al ser estimulada repetidamente, se fatiga, debido al
agotamiento de la sustancia neurotransmisora.
4. 2r*!c-s ( !'ect!n #! 3!n3#i-n!r " ner-*sc#!r.
sin!%sis,
tr!ns*isión
Cafeína
*a cafena pertenece a una clase de drogas conocida como estimulantes #antinas. *a cafena interfiere con medicamentos recetados como los sedantes y tranquilizantes. ct=a sobre la corteza cerebral, rela/a el musculo liso, eleva el estado de alerta y reduce la fatiga. %u efecto en cuanto al da0o cerebral son Es el =nico estimulante que no parece alterar las etapas del sue0o.
desconocidos.
El Alcohol
El alco$ol se clasifica entre las drogas depresoras. *os depresores son sustancias qumicas que ralentizan la conducta o los procesos cognitivos. fecta al neurotransmisor >?, un neurotransmisor in$ibitorio implicado en los trastornos del sue0o y de la alimentación. El consumo crónico y e#cesivo del alco$ol puede afectar pr!cticamente todos los órganos del cuerpo, empezando con el encéfalo y se asocia con deterioros en las $abilidades perceptuales y motrices, la solución de problemas y el razonamiento abstracto.
Melex
Es un ansioltico del grupo de las benzodiazepinas que est! indicado para el tratamiento de la ansiedad asociado a estados psiconeuroticos. *as benzodiacepinas son medicamentos psicotrópicos y que tienen efectos sedantes, $ipnóticos y ansiolticos. Est!n indicadas cuando las situaciones de ansiedad son graves, porque el uso de las benzodiazepinas puede desarrollar dependencia psquica y fsica. *a interrupción brusca del tratamiento puede producir ansiedad e#trema, confusión e irritabilidad. odas las benzodiazepinas act=an aumentando la acción del neurotransmisor >?. El mensa/e que el >? transmite es un mensa/e de in$ibición. El <4B de las millones de neuronas del cerebro responden al >?, por lo que el >? tiene un efecto tranquilizante en el cerebro. Paxil
El a#il es un antidepresivo compuesto por clor$idrato de aro#etina. *a aro#etina se utiliza para el tratamiento de la depresión y los trastornos de ansiedad en adultos. Estos trastornos de ansiedad para los que est! indicado este f!rmaco son1 trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de angustia, trastorno de fobia social, trastorno por estrés post5traum!tico y trastorno de ansiedad generalizada. *a aro#etina act=a aumentando los niveles de serotonina en el cerebro. *os antidepresivos in$iben la recapacitación de serotonina en la neurona. NEUROMUSCULAR
*as drogas bloqueantes neuromusculares bloquean la transmisión neuromuscular a nivel de la sin!psis neuromuscular, causando par!lisis del m=sculo esquelético afectado. Ello se logra por acción presin!ptica por in$ibición de la sntesis o liberación de acetilcolina o por acción postsin!ptica a nivel del receptor colinérgico. unque e#isten drogas que act=an a nivel presin!ptico (como la to#ina botulnica y la tetrodoto#ina), los medicamentos clnicamente relevantes act=an a nivel postsin!ptico. Función
+lnicamente, el bloqueo neuromuscular se usa como un ad/unto a la anestesia general para inducir paralisis, para que la ciruga, especialmente abdominal e intrator!cica, puede ocurrir con menos complicaciones. @ebido a que el bloqueo neuromuscular puede paralizar los m=sculos encargados de la respiración,
la ventilación mec!ncia debe estar disponible para mantener una respiración adecuada durante la operación. Clasificación
*os bloqueantes neuromusculares caben dentro de dos grupos1 •
•
gentes bloqueantes no5despolarizantes (paquicurares)1 Estos son medicamentos que constituyen la mayora de los bloqueantes neuromusculares de relevancia clnica. ct=an bloqueando la unión de la acetilcolina con su receptor, siendo por esa razón la cual se denominan antagonistas competitivos, y, en algunos casos, act=an bloqueando diractamente la actividad ionotrópica de los receptores colinérgicos. 7 @entro de los agentes bloqueantes no despolarizantes podemos encontrar los de origen natural (tubocurarina o curare), semisintéticos (alcuronio) o sintéticos (cisatracurio, pancuronio, vecuronio, atracurio, mivacurio o rocuronio). gentes bloqueantes despolarizantes (leptocurares)1 Estos agentes act=an despolarizando la membrana plasm!tica de la fibra muscular esquelética. Esta despolarización persistente $ace que la fibra muscular se vuelva resistente a la estimulación de la acetilcolina. +omo representantes de este grupo est!n la succinilcolina o su#ametonio y el decametonio (en desuso).
5. Defnición " c#!sifc!ción $e ner-tr!ns*is-res %-r s t!*!6-, 7e#-ci$!$ $e !cción " -ri3en. DEFINICIÓN n neurotransisor (o neuromediador) es una biomolécula que transmite información de una neurona (un tipo de célula del sistema nervioso) a otra neurona consecutiva, unidas mediante una sinapsis. El neurotransmisor se libera por las vesculas en la e#tremidad de la neurona presin!ptica durante la propagación del impulso nervioso, atraviesa el espacio sin!ptico y act=a cambiando el potencial de acción en la neurona siguiente (denominada postsin!ptica) fi/!ndose en puntos precisos de su membrana plasm!tica. +*%&;&++&C' Por su taa!o
Neurotransisores "e acción r#$i"a % ol&cula $e'ue!a( Clase )
cetilcolina Clase **( ainas
'oradrenalina @opamina %erotonina Distamina Clase ))) aino#ci"os
cido gama aminobutrico (>?) >licina >lutamato spartato Clase )+
C#ido ntrico (') *as caracteristicas comunes a todos estos neurotransmisores es que la mayora se sintetiza directamente en la región sin!ptica, se almacena en vesculas, después de la
liberación activada por el calcio, se vuelven a rellenar, su liberación es en milisegundos +ómo se puede ver, las caractersticas comunes de estos neurotransmisores dentro del conte#to de la sinomedicina es muy similar al viento1 +ómo se puede ver su efecto es eminentemente tipo $gado, /ueyin.
•
@eprenden del calcio para su liberación
•
%u efecto es muy r!pido
•
@ura poco tiempo
•
*as vesculas se reciclan
•
%u impacto es m!s localizado a nivel de la membrana del receptor postsin!ptico.
Neuro$&$ti"os neurotransisores "e acción lenta o factores "e creciiento( ,oronas li-era"ores hi$otal#icas.
Dormona liberadora de tirotropina Dormona liberadora de la $ormona luteinizante %omatostatina P&$ti"os hi$ofisiarios
+D beta endorfina $osmona estimulante de los melanocitos rolactinaF $ormona luteinizante tirotropina $ormona de crecimiento vasopresina o#itocina P&$ti"os 'ue actan so-re el intestino % el enc&falo
leucina5encefalina metionina encefalina gastrina colecistocinina polipétido intestinal vasoactivo factor de crecimiento nervioso factor neurotrofico derivado del cerebro neurotensina glucagón Proce"ente "e otros te/i"os
angiotensina && bradicinina carnosina
pétidos del sue0o calcitonina Estos neurotransmisores no se producen en las vesculas presin!pticas, no se almacenan en vesculas, se producen en los ribosomas, entran en el aparato de >olgi, se desplazan lentamente $acia el botón presin!ptico, una vez liberadoras las vesculas presinapticas se destruyen pero su efecto es m!s duradero, incluso puede ser durante minutos, $oras, das o incluso a0os. or las caractersticas los efectos de este tipo de neurotransmisores se relaciona m!s con el fenómeno ri0ón $gado (/ing esencial, sangre, la parte yin del $gado)
8. S)ntesis, #ier!ción, !cti7!ción, rece%t-res " e'ect-s $e #! !ceti#c-#in!.
in!cti7!ción,
*a cetilcolina, éster acético de la +olina, es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la unión de +olina con Gcido acético, en presencia de cetil5+o" y, posteriormente, es almacenada en las vesculas sin!pticas, en las que se transporta a las terminaciones nerviosas donde se utiliza para la transmisión del impulso nervioso. @e sus precursores, la +olina es un alco$ol nitrogenado, rimetilamincefanol, sintetizado en el $gado y luego transportado a la neurona por va $em!tica" y el Gcido acético proviene de la cetil5+o formada primordialmente a nivel mitocondrial. *a cetil5+o se origina de 2 fuentes1 puede provenir del iruvato, gracias a la acción de la iruvato des$idrogenasa" o ser sintetizada por la cetil5+o sintetasa (cetatotiocinasa). *a enzima acetilcolintransferasa (+$) al parecer es sintetizada en el cuerpo de a la neurona y es transportada mediante flu/o a#oplasmico $asta los terminales, donde se activa. Esta enzima es especfica de las terminaciones nerviosas colinérgicas. *a cetilcolina sintetizada es transportada y almacenada en las vesculas sin!pticas. %e estima que cada vescula contiene 7,444 a A4,444 moléculas de cetilcolina" y una sóla terminación nerviosa motora contiene 644,444 o m!s vesculas. *a colina es sintetizada, en primer lugar en el $gado y es transportada a otros órganos por va sangunea. *a colina libre se capta especficamente en los terminales nerviosos colinérgicos mediante una bomba de alta afinidad, dependiente de 'a. *a colina esta presente en el espacio e#tracelular como resultado de la $idrólisis e#terna de la acetilcolina previamente liberada. En todos las neuronas incluso en algunas células gliales parece e#istir un sistema de captación de +olina de ba/a afinidad. *a acetilcolina (+$) es el neurotransmisor especfico en las sinapsis del sistema nervioso som!tico (%'%) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo (%'), as como en los órganos diana de la división parasimp!tica. Esta situación $a permitido una amplia dedicación cientfica y, por tanto, un e#tenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel e#citatorio de la sinapsis colinérgica en la placa neuromuscular y de su papel in$ibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente e#pres!bamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales iónicos controlados por los receptores colinérgicos postsin!pticos. En la musculatura esquelética el control se e/erce sobre el canal iónico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal iónico del potasio. *a acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes !reas de asociación.
El acetato se deriva de la glucosa por va del piruvato y del comple/o piruvato des$idrogenasa mitocondrial que genera acetil +o. *a acetilcolina transferasa es una protena globular, se encuentra en el cerebro. *a regulación de al sntesis se debe al $ec$o de que la bomba de colina de alta afinidad resulta in$ibida por un e#ceso de acetilcolina y acelerada por ba/os niveles lo que $ace que resulte como punto de control. %u sntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina" si bien la sntesis e#ige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzim!tico acetil5colina5transferasa (+$), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima5, para transferir el acetato. En la sntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la +$, que ante la presencia de acetilcoenzima y del aminoalco$ol colina, de/a libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina. Esta actividad enzim!tica fue ensayada por primera vez en una preparación libre de células por Nachmansohn y Machado en 7H<6. or e/emplo, la enzima colina acetiltransferasa (+$) se encuentra con una relativamente alta concentración en el n=cleo caudado, pero en relativamente ba/a cantidad en el cerebelo. @entro de las neuronas colinérgicas, +$ est! concentrada en los terminales nerviosos, aunque también se encuentra en los a#ones. En cuanto a su degradación, el sistema enzim!tico imprescindible para la catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (+$E) postsin!ptica, que se une especficamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los propios precursores de su sntesis, es decir, el acetato y la colina. *a importancia del +a 92 en la transmisión colinérgica es enorme, $asta el punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de +a 92 para abrir una vescula colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calcio e#tracelular mnima de 745< 3 para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de acetilcolina. or tanto, la eliminación del +a 92 e#tracelular o el bloqueo de su acción, por e/emplo con la competencia del magnesio (3g 92), disminuye e incluso in$ibe la liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y to#inas, como la to#ina botulnica.
*a acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el %'+ y su significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a la acción colinérgica entre otros, los n=cleos cocleares" los centros respiratorios" muc$os de los pares craneales aferentes" la propia formación reticular, que responde con activación en una tercera parte de la misma y en una décima parte con in$ibición" las estructuras subtal!micas que son colinérgicas y responden con una activación descendente y una in$ibición ascendente" el n=cleo cuneiforme y los n=cleos tegmentales son también colinérgicos y est!n implicados en los refle/os condicionados y en las respuestas de orientación. nivel subcortical cabe rese0ar el papel colinérgico de los n=cleos grises basales, aunque ciertamente $ay neuronas que responden con activación y otras con in$ibición. El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el $ipot!lamo, la activación colinérgica puede provocar $ipotermia. ambién parece ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neuro$ormonas, como la antidiurética y la o#itocina. En el t!lamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en el funcionamiento del sistema tal!mico difuso y, consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la corteza cerebral. nte esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con sndromes caractersticos como pérdida de memoria y atención, $abla confusa y ata#ia, confusión y desorientación. *a formación de la acetilcolina est! limitada por la concentración intracelular de colina, la cual est! determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso. *as neuronas no pueden sintetizar colina de novo" por tanto es suministrada o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. l menos la mitad de la colina empleada en la sntesis de +$ se cree que proviene directamente de +$ reciclada o liberada, $idrolizada a colina por la colinesterasa. tra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de +$. *a colina derivada de estas dos fuentes se $ace disponible en el espacio e#tracelular y est! $asta entonces su/eta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera $ematoencef!lica. s, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede saturarse, y la sntesis de +$ puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no $ay una me/ora en demencias con precursores de colina como la lecitina. *a liberación de +$ requiere la presencia de +a 92 e#tracelular, el cual entra en la neurona cuando est! despolarizada. *a mayora de los investigadores creen que una corriente de +a92 dependiente del volta/e es el $ec$o inicial responsable de la liberación de transmisor. oda la acetilcolina contenida dentro de la neurona colinérgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento =nico. Day al menos dos fuentes distinguibles de +$" se $an llamado fuentes de disposición r!pida o depósito y fuentes reserva o estacionarias.
Li-eración Acetilcolina
"e
na amplia serie de agentes despolarizantes inducen la liberación de acetilcolina a partir de una serie de preparaciones nerviosas mediante mecanismos que requieren la presencia de calcio. *a liberación de al acetilcolina viene seguida por el comienzo de su sntesis en el te/ido para rellenar los depósitos. En un cerebro normal, los niveles de dopamina y
acetilcolina, se encuentran en equilibrio e igualados en sus funciones in$ibitorias y e#citatorias. +uando se reducen los niveles de dopamina, se rompe dic$o equilibrio pues la acetilcolina comienza a tener un e#ceso en su actividad e#citatoria, lo que provoca enfermedad de arIinson. *a dopamina se encuentra en la pars compacta de la sustancia negra y se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren y de/an de mantener el sistema en equilibrio sobre el cuerpo estriado.
@esde el n=cleo caudado y el putamen, e#iste una va $acia la sustancia negra que segrega el neurotransmisor in$ibitorio >? (!cido gamma aminobutrico). su vez, una serie de fibras originada en la sustancia negra enva a#ones al caudado y al putamen, segregando un neurotransmisor in$ibitorio en sus terminaciones, la dopamina. Esta va mutua mantiene cierto grado de in$ibición de las dos !reas y su lesión provoca una serie de sndromes neurológicos, entre los que se encuentra la enfermedad de arIinson. *as fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina, neurotransmisor e#citatorio, sobre el neoestriado. *as causas de las actividades motoras anormales que componen la enfermedad de arIinson se relacionan con la pérdida de la secreción de dopamina por las terminaciones nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al que de/a de in$ibirlo. @e esta forma, predominan las neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo se0ales e#citatorias a todos los n=cleos de la base, responsables en con/unto, del planeamiento motor y algunas funciones cognitivas. %e requiere una pérdida de apro#imadamente el J4B de la dopamina estriatal para que aparezcan los sntomas. Distológicamente, la enfermedad se caracteriza por la presencia de los cuerpos de *eKy en la sustancia negra y el locus coeruleus, aunque también pueden aparecer en otras localizaciones del sistema e#trapiramidal. %e trata de inclusiones intracitoplasm!ticas compuestas por protenas, !cidos grasos libres, esfingomielina y polisac!ridos. )nacti0ación "e la Acetilcolina
. El sistema de transporte vesicular de la cetilcolina, responsable de la concentración de cetilcolina en las vesculas sin!pticas, $a sido caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un sistema torpedo electromotor especializado" la comparación del transporte de la cetilcolina con los de las monoaminas demuestra la e#istencia de una nueva familia de genes" el mapeo de genes $a mostrado una =nica relación entre los genes para el transporte vesicular de la cetilcolina y para la +olina5acetil5transferasa. na vez liberada a al $endidura sin!ptica, la acetilcolina se une durante un tiempo muy corto a sus receptores postsin!pticos antes de ser degradada por la acetilcolinesterasa (c$E) que esta concentrada en la $endidura. *a c$E es una glucoprotena globular que esta presente en los nervios, m=sculos y eritrocitos de los vertebrados y es especifica para la misma aceticolina. Esta enzima se sintetiza en el cuerpo celular y se distribuye a través de al neurona mediante flu/o a#oplasmico. *a degradación $idroltica de la cetilcolina se lleva a cabo a nivel e#tracelular, en la pro#imidad de la terminación nerviosa, gracias a la acción de la cetilcolinesterasa, que desdobla la cetilcolina a sus componentes originales. *as aminas biogénicas en su mayora son desactivadas por recaptación en las terminaciones nerviosas por las cuales fueron descargadas. %e $a demostrado la e#istencia de sistemas de captación altamente efectivos y especficos en todos los neurotransmisores del sistema nervioso central ('oradrenalina, @opamina, %erotonina, >?, >lutamato, spartato, >licina), pero no para la cetilcolina. %in embargo, pese a que la cetilcolina no tiene transportador, si e#iste un transportador de alta afinidad para su precursor, la +olina. l parecer es probable que la desactivación por recaptura sea el mecanismo universal para la desactivación de las aminas y amino!cidos neurotransmisores" y que la degradación enzim!tica en el caso de la cetilcolina es una e#cepción a la regla. *a cetilcolinesterasa se localiza primordialmente en neuronas colinérgicas
(dendritas, pericariones y a#ones), en la pro#imidad de las sinapsis colinérgicas, y otros te/idos. @e modo predominante, se localiza en las uniones neuromusculares, ganglios vegetativos, terminaciones nerviosas parasimp!ticas y n=cleo caudado. El plasma sanguneo contiene un tipo inespecfico de la misma enzima conocido como seudocolinesterasa (+olinesterasa, Esterasa sérica o ?utiril +olinesterasa). Rece$tores $ostsin#$ticos
. En cuanto a la organización del sistema nervioso colinérgico, la subtipificación de los receptores en este sistema se basó inicialmente en la actividad farmacológica de dos alcaloides1 nicotina y muscarina. Esta clasificación se dio muc$o antes de la determinación de las estructuras de estos antagonistas que se dan de forma natural. *as actividades diferentes de los antagonistas atropina en los receptores muscarnicos y d5tubocurarina en los receptores nicotnicos apoyaron el argumento de que e#isten m=ltiples clases de receptores para la +$. 'o todos los receptores nicotnicos son iguales, aquellos encontrados en la unión neuromuscular se indican como los receptores '7, muestran selectividad por el feniltrimetilamonio como agonista. *os agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el m!s potente" son bloqueados preferentemente por el antagonista competitivo d5tubocurarina" y son bloqueados irreversiblemente por las a5to#inas de serpiente. *os receptores nicotnicos en los ganglios, receptores '2, son estimulados preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el $e#ametonio el m!s potente y son resistentes a las a5to#inas de serpiente. *os receptores muscarnicos también tienen distintos subtipos. El antagonista pirencepina (L), tiene la mayor afinidad por un subtipo llamado 37, el cual se encuentra principalmente en los te/idos neuronales. tro antagonista, ;@M577N tiene la mayor afinidad por los receptores 32, predominante en el corazón de los mamferos. *os antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores 36 presentes en el m=sculo liso y gl!ndulas, mientras la $imbacina muestra alta afinidad por los receptores 3<.
*a comple/idad intrnseca y la multiplicidad de receptores colinérgicos se $acen evidentes tras la dilucidación de sus estructuras primarias. En el %'+, se $an identificado al menos seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor nicotnico. %e $an clonado y secuenciado al menos cinco genes diferentes de los receptores muscarnicos, de 37 a 3A. *os subtipos difieren en su capacidad de
acoplamiento a diferentes protenas >, generando desde aqu distintos procesos celulares. En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisión colinérgica, los subtipos individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones anatómicas discretas en el sistema nervioso periférico. *os receptores nicotnicos se encuentran en los ganglios periféricos y en los m=sculos esqueléticos. En la enervación del m=sculo esquelético, los receptores se congregan en la unión o en el !rea postsin!ptica de la placa terminal. En la denervación, los receptores est!n distribuidos a lo largo de la superficie del m=sculo.
*os receptores nicotnicos de los ganglios se encuentran en las neuronas postsin!pticas tanto en los ganglios simp!ticos como en los parasimp!ticos y en la gl!ndula adrenal. *os receptores muscarnicos son responsables de la neurotransmisión parasimp!tica postganglional. lgunas reacciones simp!ticas, como la sudoración y piloerección, son también mediadas a través de los receptores muscarnicos. En el %'+ se $an caracterizado unos pocos caminos centrales colinérgicos especficos. or e/emplo, las células de Renshaw en la médula espinal tienen un papel en la modulación de la actividad de las motoneuronas por un mecanismo de feedbacI. El transmisor es la +$ que act=a sobre los receptores nicotnicos. lgunas !reas del cerebro, como el tectum óptico cuentan principalmente en las reacciones nicotnicas. *os receptores muscarnicos con alta afinidad por L parecen predominar en el $ipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con ba/a afinidad por L predominan en el cerebelo y tronco cerebral. -especto a la neurotransmisión en los ganglios autonómicos, $ay que resaltar varios aspectos. El $ec$o electrofisiológico primario que sigue a la estimulación nerviosa preganglionar, es la despolarización r!pida de los lugares postsin!pticos por liberación de +$ que act=a en los receptores nicotnicos. %u activación da lugar a un potencial sin!ptico e#citatorio (E%) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a través de un canal catiónico. Este mecanismo es virtualmente idéntico al que se da en la unión neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarización y decaimiento en unos pocos milisegundos. *os antagonistas nicotnicos bloquean competitivamente la transmisión ganglionar, mientras que agentes como el $e#ametonio producen bloqueo por oclusión del canal. Oarios $ec$os secundarios amplan o suprimen esta se0al. Éstos incluyen el lento E%" el E% tardo lento" y un potencial postsin!ptico in$ibitorio (&%). El E%
lento es generado por +$ actuando sobre los receptores muscarnicos, y proviene de la disminución de la conductancia a 89 y se cree que regula la sensibilidad de la neurona postsin!ptica a despolarizaciones repetidas. E* &% parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina, yPo noradrenalina. El &% es bloqueado por los antagonistas a5adrenérgicos y la atropina. *a acetilcolina liberada desde los terminales presin!pticos puede actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la liberación de noradrenalina o dopamina. +omo en el caso del E% lento, el &% tiene una mayor latencia y duración de acción que el E% r!pido. Estos $ec$os secundarios varan dependiendo de los ganglios individuales y se cree que modulan la sensibilidad al $ec$o principal. or eso, sustancias que bloquean selectivamente el E% lento, como la atropina, disminuir!n la eficiencia de la transmisión ganglionar m!s que eliminarla completamente. @e forma seme/ante, sustancias como muscarina y los agonistas muscarnicos selectivos de los ganglios 3c'556<6 no se consideran estimulantes ganglionares primarios. 3!s bien, aumentan el E% inicial ba/o condiciones de estimulación repetida. Rece$tores Nicotinicos
.
%on protenas pentaméricas compuestas de subunidades $eterólogas. Day varios subtipos, de estos, los del sistema nervioso central e#isten también como pent!meros, pero compuestos por subunidades a, b, g y d" y cada sub5unidad parece estar codificada por genes diferentes. El receptor nicotnico de la +$ consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un pseudoe/e de simetra. *as subunidades muestran secuencias de amino!cidos $omólogas con un 64 a <4B de identidad en los residuos de amino!cidos. na de las subunidades, llamada a se e#presa en dos copias" las otras tres b, g y d, se presentan como copias =nicas. %e $an identificados al menos dos tipos de receptores nicotnicos1 *os '7 presentes en los ganglios del %istema 'ervioso utónomo, y los '2 en la placa terminal muscular. %e caracterizan por una respuesta r!pida, act=a mediante despolarización directa de al membrana postsin!ptica, a la activar canales de sodio. Es un receptor ionotropico" las sinapsis nicotinicas colinérgicas act=an en las uniones neuromusculares en ciertos ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotnico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisión me/or caracterizado. %e $a establecido que las to#inas de serpiente, como a5bungaroto#ina, inactivan irreversiblemente la función de receptor en el m=sculo esquelético intacto, y este descubrimiento llevó directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotnico de la +$ en el pez torpedo. *a cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso es impermeable a iones" en activación, no obstante, se abre de forma selectiva para cationes. *as subunidades a forman el lugar para ad$erencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las to#inas a de serpiente se asocian. *a e#posición continuada de receptores nicotnicos a agonistas lleva a una disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas disponible al receptor no vare. *a pérdida de respuesta por una e#posición previa al agonista se llama desensibilización.
-eceptores 3uscarinicos
+onstituyen el tipo predominante de receptor colinérgico en el cerebro, donde parecen $allarse involucrados en la memoria y aprendiza/e" se $a reportado que estos receptores est!n involucrados en los trastornos afectivos, como depresión y mana. Estos receptores son glucoprotenas pertenecientes a una superfamilia de glucoprotenas receptoras cuyas funciones est!n mediadas por interacción con rotenas >. >racias a la clonación molecular se $an detectado A subtipos de receptores muscarnicos, de estos los m!s conocidos son el 37 y el 32. %on m!s lentos en su respuesta y parecen actuar a través de >3 cclico como segundo mensa/ero, por lo que se denomina un receptor metabotrópico. *as sin!psis muscarinicas se $allan en el m=sculo liso, m=sculo cardiaco, ganglios y muc$as otras regiones del sistema nerviosos central, los receptores muscarinicos superan a los nicotinicos en n=mero, en un factor de 74 a 744. En cuanto a los receptores muscarnicos, $ay que decir que el receptor nicotnico es m!s seme/ante a otros canales iónicos asociados a ligandos (e/. el receptor del >?) que al receptor muscarnico. El receptor muscarnico pertenece a la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula (e/. los receptores adrenérgicos), el cual transduce su se0al a través de las membranas por interacción con protenas ad$eridas a >. *as respuestas celulares a la estimulación del receptor muscarnico incluyen in$ibición de la adenil ciclasa, estimulación de la fosfolipasa + y regulación de canales iónicos. *a in$ibición muscarnica de la formación de 3c es m!s aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por e/emplo, por activación de receptores adrenérgicos con catecolaminas. *a adición simult!nea de agonistas colinérgicos disminuye la cantidad de 3c formado en respuesta a la catecolamina, en algunos te/idos incluso completamente. El resultado es una disminución de la activación de la protena quinasa dependiente de 3c y una disminución de la fosforilación del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarnico in$ibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una protena in$ibitoria ad$erida a >, >/. Esta molécula compite con la protena > activada por agonistas estimuladores (>s) para la regulación de la adenil ciclasa.
9. S)ntesis, #ier!ción, !cti7!ción, rece%t-res " e'ect-s $-%!*in!.
in!cti7!ción,
Síntesis
*a dopamina se biosintetiza tanto en ciertas neuronas del encéfalo como en la médula de las gl!ndulas suprarrenales primero por la $idro#ilación de los amino!cidos *5 tirosina a *5@opa mediante la enzima tirosina 65monoo#igenasa, también conocida como tirosina $idro#ilasa, y después por la descarbo#ilación de la *5@ mediante la enzima dopa5descarbo#ilasa.< En algunas neuronas, la dopamina es transformada en norepinefrina por la dopamina beta5$idro#ilasa. En las neuronas, la sntesis se da en los terminales a#ónicos mediante enzimas transportadas por el a#ón, la dopamina se empaqueta en vesculas, que se liberan en la sinapsisen respuesta a un impulso eléctrico presin!ptico.
Li-eración
En las terminales dopaminérgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de donde puede ser liberada directamente al espacio sin!ptico o bien ser transportada al interior de las vesculas sin!pticas para ser liberada por e#ocitosis. *iberación por e#ocitosis. En este proceso la dopamina contenida en vesculas es liberada al e#terior al fusionarse la membrana vesicular con la membrana de la terminal presin!ptica. Este mecanismo est! constituido por varias etapas (para una revisión ver la ref. <7). rimeramente las vesculas transportan el neurotransmisor a su interior mediante una protena transportadora con 72 dominios transmembranales que utiliza un gradiente electroqumico generado por una bomba (asa) de protones (D9) (<2). *a mayor parte de las vesculas sin!pticas (QH4B) que contienen al neurotransmisor no est!n libres en el citoplasma sino que se encuentran unidas al citoesqueleto de la terminal presin!ptica mediante la interacción de protenas presentes en la membrana de la vescula (sinapsinas & y &&) con protenas del citoesqueleto. +aractersticamente las sinapsinas son fosforiladas por diversas cinasas de protena que incluyen a la cinasas & y && dependientes de iones de +a29 y de la protena calmodulina (+a38 & y +a38 &&) y por la cinasa dependiente de 3c (8). +uando un potencial de acción alcanza la terminal nerviosa, el cambio en el potencial de membrana activa a canales de @opamina1 sntesis, liberación y receptores en el %'+. +a29. @ebido al gradiente electroqumico se genera un influ/o de iones de +a29 los que en con/unto con la calmodulina activan a las cinasas +a38 & y +a38 &&, las que fosforilan a la sinapsina & (+a38 & y +a38 &&) y a la sinapsina && (+a38 &&). *a adición de un grupo fosfato a las sinapsinas debilita la unión de las vesculas sin!pticas al citoesqueleto, facilitando as su transporte a la zona activa. na vez transportadas a la zona activa las vesculas se fi/an a la misma (ancla/e o RdocIingS), donde e#perimentan un proceso que las $ace competentes para la e#ocitosis (maduración o RprimingS). +omo se mencionó antes, la llegada de un potencial de acción despolariza a la terminal llevando su potencial desde 5T4 mO $asta 924 o 964 mO, lo que permite la apertura de canales de +a29 sensibles al volta/e, particularmente de aquellos que se abren en el rango de 524 a 4 mO (canales de alto umbral, que incluyen a los tipos *, ', y ). *a apertura de estos canales permite que en su vecindad se formen zonas de alta densidad (RnubesS) de +a29 donde la concentración llega a ser $asta de 7445244 3, es decir 7444 veces la concentración en reposo (7445244 n3). El aumento de la concentración de +a29 afecta a diversas protenas, entre ellas aquéllas involucradas en la e#ocitosis, en un proceso donde una protena, la sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de +a29 que termina de manera s=bita el proceso de fusión de la vescula, una vez que se $an formado comple/os formados por protenas como la sinta#ina, la %'52A, el factor sensible a '5etilmaleimida ('%;) y prote5 nas de unión a '%; o %'s. *iberación independiente de +a29. Este segundo tipo de liberación de dopamina es caractersticamente in$ibido por f!rmacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la terminal sin!ptica y cuya función es terminar la acción del neurotransmisor, captur!ndolo $acia el interior de la terminal (ver m!s adelante). ?a/o ciertas condiciones el transportador opera en sentido inverso liberando dopamina al e#terior. )nacti0ación
*a dopamina es inactivada por el reingreso mediante el transportador de dopamina, luego es clivada enzim!ticamente por la catecol55metil transferasa (+3) y lamonoamino o#idasa (3). *a dopamina que no es clivada por las enzimas es reempacada en vesculas para su reutilización.
*a dopamina también es capaz de $acer difusión simple en la sinapsis, y de regular la presión sangunea. Rece$tores
El concepto de que los transmisores qumicos ($ormonas y neurotransmisores) y la gran mayora de las drogas producen su efecto biológico por interacción con substancias receptoras presentes en las células blanco fue introducido por *angley en 7H4A, bas!ndose en observaciones de la potencia y especificidad con la que algunas drogas mimetizaban (agonistas) o bloqueaban (antagonistas) ciertas respuestas biológicas. 3!s tarde Dill, >addum y +larI describieron de manera independiente las caractersticas cuantitativas de la interacción entre agonistas y antagonistas en combinación con receptores especficos utilizando preparaciones intactas (T). ctualmente, los receptores se definen como moléculas o arreglos moleculares que pueden reconocer selectivamente a un ligando (agonista o antagonista) y ser activados por el ligando con eficacia intrnseca (agonista) para iniciar un evento celular (N6). *os receptores para dopamina pertenece a la superfamilia de receptores (con m!s de 744 miembros) acoplados a protenas >. En esta familia de receptores, el reconocimiento del neurotransmisor y la molécula efectora (tpicamente una enzima que produce un segundo mensa/ero difusible) son entidades diferentes, acopladas entre s por una protena con capacidad para unir nucleó5 tidos de guanina (protena >) (N<). Estructura de los receptores dopaminérgicos. El primer receptor dopaminérgico clonado fue el subtipo @2 (N,NA,NN). odos los receptores dopaminérgicos poseen T dominios transmembranales (fig. A), de 24 a 2A residuos $idrofóbicos cada uno, y est!n acoplados a sistemas de transducción intracelulares mediante protenas > (NT). *os T dominios intramembranales est!n conectados de forma alterna por asas citoplasm!ticas (i7 , i2 , i6 ) y e#tracelulares (e7 , e2 , e6 ) y la región amino terminal corresponde a un dominio e#tracelular glicosilado. El tercer dominio citoplasm!tico e#$ibe diferencias entre los diferentes tipos de receptores, lo que parece ser la base de la interacción selectiva con un tipo o familia particular de protenas >, lo que se traduce en diferentes se0ales intracelulares. El asa citoplasm!tica i6 y la región carbo#ilo terminal (también intracelular) interaccionan con las protenas > responsables de los efectos de la activación del receptor (NJ). *os receptores @7 y @A se caracterizan por tener un asa i6 corta y una región carbo#ilo terminal grande, que se acoplan a protenas >s. En contraste, una estructura inversa (i6 larga y un e#tremo carbo#ilo terminal corto) se observa en los receptores @2 , @6 y @< , acoplados a protenas >i. El e#tremo carbo#ilo de los receptores de la familia @7 es rico en residuos de serina, treonina y cistena, lo que no se observa en los receptores de la familia @2 (NN). *a diferencia estructural entre las dos familias obedece a la ausencia de intrones en los -' mensa/eros (-'m) que codifican los receptores @7 y @A , y a su presencia en los -'m correspondiente a los subtipos @2 , @6 y @< (NT). ;amilias y subtipos de receptores dopaminérgicos. *a acción de la dopamina sobre las células blanco depende del tipo de receptor presente en éllas. +on base en sus caractersticas moleculares se $an descrito A subtipos de receptores para dopamina, los cuales $an sido agrupados en 2 familias farmacológicas denominadas @7 y @2 , a partir del efecto de agonistas y antagonistas selectivos. *a clasificación actual tiene su origen en la propuesta por 8ebabian y +alne en 7HTH y de manera caracterstica los receptores de la familia @7 estimulan a la enzima adenilil ciclasa conduciendo a la producción de 3c, en tanto que la activación de los receptores pertenecientes a la familia @2 in$ibe su formación. *as dos familias de receptores
dopaminérgicos muestran también diferencias importantes en sus caractersticas moleculares. E#iste as una alta $omologa de secuencias entre los dos miembros de la familia @7 (subtipos @7 y @A ), como e#iste a su vez entre los miembros de la familia @2 , donde se ubican los receptores @2 , @6 y @< (NA,NH,T4). En contraste, la $omologa entre subtipos de familias diferentes corresponde a <25
Efectos
Enfermedad de arIinson. @esde que E$ringer y DornyIieKicz demostraron en 7HN4 una disminución importante en el contenido de dopamina en pacientes portadores de la enfermedad de arIinson (H2), numerosos estudios $an validado la estrec$a relación e#istente entre la pérdida del neurotransmisor y los trastornos de la postura y el movimiento caractersticos de esta enfermedad (<). %i bien la gran mayora de los efectos de la dopamina sobre la función de los ganglios basales $a sido referida a su acción en el neoestriado, n=5 cleo de destino de la va nigroestriatal, se $a sugerido también que los efectos de la transmisión dopaminérgica sobre los comandos motores puede refle/ar acciones combinadas de la dopamina en el neoestriado, en la sustancia negra reticulada y en el n=cleo subtal!mico (H65HA). El principal tratamiento farmacológico de la Enfermedad de arIinson se basa en el uso de un precursor de la dopamina (*5@) o de agonistas dopaminérgicos. *a *5@ atraviesa la barrera $ematoencef!lica y es capturada por las neuronas dopaminérgicas remanentes o bien por otras neuronas aminérgicas (catecolaminérgicas o serotoninérgicas) las que la convierten a dopamina. @ebido a la presencia en el plasma de enzimas que convierten a la *5@ a dopamina, el precursor se administra a la par de un in$ibidor de las descarbo#ilasas periféricas, como las $idrazidas carbidopa y bencerazida, en particular la primera (6,HN). pesar de su evidente efecto terapéutico, el tratamiento crónico con *5@ conduce a una pérdida de la eficacia del tratamiento as como a la aparición de efectos adversos severos después de un periodo de 6 a 74 a0os. @espués de este tiempo se presentan una disminución progresiva de la eficacia del f!rmaco (RKearing5offS) seguida por una fase en la que se observan periodos alternantes de respuesta adecuada y de falta de respuesta a la *5@ (periodos Ron5offS). Entre los efectos adversos m!s importantes se encuentra la discinesia tarda, que se observa en el N45
J4B de los pacientes ba/o tratamiento cró5 nico con *5@, y que caracteriza por movimientos involuntarios e incontrolables de los m=sculos de la cara y de los miembros superiores e inferiores (HN). *a administración de agonistas dopaminérgicos selectivos para los receptores de la familia @2 (en particular la bromocriptina, el pramipe#ole, el ropirinole y la cabergolina) en combinación con *5@ parece disminuir de manera significativa la aparición de discinesias tardas (HN5744). unque la administración =nica de agonistas @2 $a sido empleada con relativo é#ito, la opción m!s apropiada para la mayora de los pacientes parece ser la administración inicial de *5@P carbidopa a lo que puede adicionarse un agonista selectivo de la familia @2 si se presentan discinesias (744). *os datos anteriores sugieren también que se requiere la activación con/unta de receptores @7 y @2 para el adecuado efecto farmacológico en la enfermedad de arIinson. Esquizofrenia *os neurolépticos como el $aloperidol, que son antagonistas de los receptores dopaminérgicos de la familia @2 , mostraron ser =tiles en el mane/o farmacológico de la esquizofrenia, sustentando as la $ipótesis de que este transtorno se debe al menos en parte a una $iperactividad de la transmisión dopaminérgica (TA). Esta $ipóte@opamina1 sntesis, liberación y receptores en el %'+. Ool. 77P'o. 7PEnero5 3arzo, 2444 -evista ?iomédica A< sis recibió apoyo adicional al observarse que los f!rmacos psicoestimulantes (como las anfetaminas), los cuales aumentan la transmisión dopaminérgica, inducen estados psicóticos con aparición de los signos positivos de la esquizofrenia, como euforia y alucinaciones auditivas. En con/unto estos datos sugeran que la esquizofrenia podra relacionarse con alteraciones especficas de la transmisión dopaminérgica. *os estudios sobre los posibles cambios en la densidad de receptores dopaminérgicos son d5 ficiles de interpretar y de conciliar entre éllos. or e/emplo, en algunos estudios el an!lisis post5mortem del cerebro de pacientes con esquizofrenia $a mostrado un aumento en la densidad de receptores de la familia @2 (742) y del subtipo @< , perteneciente a la misma familia (746), en los n=5 cleos caudado y putamen. %in embargo, otro estudio mostró en los mismos n=cleos un aumento de los receptores de la familia @2, sin cambio aparente en el subtipo @< , es decir, que el aumento correspondió a los subtipos @2 y @6 . or su parte, %c$amauss y cols. reportaron en 7HH6 (74A) una disminución del subtipo @6 , perteneciente también a la familia @2 , en la corteza cerebral. pesar de estos datos, un estudio con tomografa de emisión de positrones no mostró relación entre la esquizofrenia y cambios en la densidad de receptores dopaminérgicos. tros estudios $an sido también dirigidos a establecer relación entre posibles alteraciones genéticas en la e#presión de receptores dopaminérgicos y la aparición de esquizofrenia. %in embargo, los resultados obtenidos $asta el momento no apoyan dic$a relación. ;inalmente, cambios en la función de los transportadores de dopamina podran también modificar la función dopaminérgica y participar por lo tanto en la fisiopatologa de la esquizofrenia. %in embargo, dic$os cambios no $an sido observados. or otra parte, como consecuencia del tratamiento con neurolépticos los pacientes portadores de esquizofrenia desarrollan alteraciones motoras (sndrome e#trapiramidal) que incluyen rigidez muscular y acinesia (falta de movimiento) en su etapa inicial y posteriormente discinesia tarda (HN). *a evidencias e#perimentales disponibles indican que los efectos antipsicóticos de los neurolépticos se deben a su acción sobre receptores del sistema mesolmbico (familia @2 y en particular el subtipo @2 ), en tanto que los efectos colaterales se originan por el bloqueo de los receptores (subtipos @7 y @2 ) presentes en los ganglios basales, principalmente en el neoestriado. @esde esta perspectiva, el desarrollo de f!rmacos con diferente afinidad por los distintos subtipos
de receptores dopaminérgicos permitira una mayor me/ora evitando de manera importante los efectos colaterales. En lnea con lo anterior, estos efectos son muc$o menores en pacientes que $an sido tratados con el f!rmaco clozapina, por el cual los receptores @< muestran alta afinidad (NA). Dallazgos recientes indican que la acción de los f!rmacos antipsicóticos se debe al bloqueo de receptores de la familia @2 presentes en la corteza cerebral, mientras que los efectos e#trapiramidales se deben de manera primaria al antagonismo de los receptores @7 y @2 del neoestriado. s, la eficacia de la clozapina requiere probablemente de una e#plicación comple/a. @iversos datos e#perimentales indican que dada su afinidad por los diferentes subtipos de receptores dopaminérgicos, a dosis utilizadas clnicamente la clozapina podra bloquear una alta proporción de receptores de la familia @2 en la corteza cerebral (que perteneceran b!sicamente al subtipo @< ), en tanto que en el neoestriado la fracción de receptores bloqueados por la clozapina sera menor por dos razones1 7) por pertenecer a los subtipos @7 y @2 , con menor afinidad por la clozapina, y 2) porque el antagonista tendra que competir con cantidades muy altas del agonista endógeno, situación que no ocurre en la corteza cerebral donde la concentración de dopamina es muc$o menor . Epilepsia +on base en diversas observaciones clnicas se $a postulado que la epilepsia podra ser un sndrome de $ipoactividad dopaminérgica, con disminución de la transmisión mesolmbica en particular. %i bien los datos e#perimentales no $an proporcionado sustento pleno para dic$a teora, se $an documentado acciones anticonvulsivantes de los agonistas @2 (atribudas a la activación de receptores localizados en el cerebro anterior), mientras que los agonistas @7 disminuyen el umbral convulsivo, probablemente por efectos sobre las neuronas del cerebro medio.
. S)ntesis, #ier!ción, !cti7!ción, in!cti7!ción, rece%t-res " e'ect-s n-r!$ren!#in!, !$ren!#in!. El primer lugar de sntesis de adrenalina es en la médula suprarrenal, partir de al cual se libera directamente sobre el torrente sanguneo, la sntesis es llevada a cabo por metilación de al noradrenalina mediante al enzima adrenalina n5metiltransferasa utilizando la s5adenosilmetionina como cofactor. *a liberación se da por despolarización por el potasio y por otros tratamientos despolarizantes, este mecanismo es dependiente de calcio. El transporte de alta afinidad de la adrenalina $asta los terminales nerviosos y células gliales, es casi con certeza el método principal mediante el cual se inactiva la adrenalina liberada en las sinapsis. un no se $a logrado desarrollar un f!rmaco que posee una especificidad adecuada con respecto a los sistemas adrenérgicos. *a adrenalina esta involucrada en1
3ecanismos centrales de control vasomotor y respiración •
•
ermoregulación
-egulación de al ingesta de alimentos y agua •
•
+ontrol
de
la
secreción
pituitaria
unque la adrenalina puede funcionar como neurotransmisor, su papel en el funcionamiento del %'+ queda en realidad completamente relegado por la acción de la noradrenalina" si bien utilizamos generalmente el termino adrenérgico. Esta parado/a se debe a que la potente producción de adrenalina desde la médula de las gl!ndulas suprarrenales, como consecuencia de la activación simp!tica, tiene unas consecuencias generalizadas e iguales que las de la acción de la noradrenalina liberada por la neurona postsin!ptica de una va autónoma. *a noradrenalina es, por tanto, la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema nervioso central (%'+), y podemos decir que la masa m!s compacta y densa de neuronas adrenérgicas la constituye el locus ceruleus, el cual est! perfectamente identificado en el tronco cerebral. recisamente es desde el locus ceruleus, y también desde otras !reas noradrenérgicas inferiores como el n=cleo del tracto solitario o los n=cleos reticulares laterales, desde donde surgen dos grandes fascculos de proyección ascendente1 el fascculo noradrenérgico dorsal y el fascculo noradrenérgico ventral. mbos fascculos tienen una especial implicación en el nivel de actividad córtico5subcortical precisamente por su proyección al córte#, al sistema lmbico ($ipocampo, amgdala y septum) y al diencéfalo, t!lamo e $ipot!lamo. simismo, se proyectan descendentemente a la formación reticular de la médula, con lo que su principal papel estriba en la regulación de los niveles de vigilancia y, particularmente, en la actividad mnima de la vigilia, definiendo claramente los niveles de atención, emoción e $ipere#citabilidad" por lo que su repercusión conductual es tremendamente significativa, si bien es cierto que la división simp!tica del sistema nervioso autónomo también tiene una especial relevancia.
*a dopa decarbo#ilasa es un enzima pirido#inodependiente que cataliza la eliminación del grupo carbo#ilo de la dopa para formar dopamina. *a dopa decarbo#ilasa puede también decarbo#ilar el A5$idro#itriptófano, precursor de la serotonina, as como otros amino!cidos arom!ticos. *a dopa decarbo#ilasa se encuentra ampliamente distribuida por todo el cuerpo, donde se puede $allar tanto en neuronas que contienen catecolaminas como en aquellas que contienen serotonina, y en te/idos no neuronales, tales como el ri0ón o los vasos sanguneos. *a a5metildopa
in$ibe la @@+ in vitro, e induce a una reducción en la presión sangunea, tras ser convertida en el falso transmisor a5metil5norepinefrina. ara las neuronas que sintetizan adrenalina o noradrenalina, la dopamina5b5 $idro#ilasa es el siguiente paso en la ruta biosintética. l igual que la D, la dopamina5b5$idro#ilasa (@?D) es una o#idasa de función combinada que usa el o#geno molecular para formar el grupo $idro#ilo a0adido al b5 carbono en la cadena lateral de la dopamina. *a dopamina5b5$idro#ilasa contiene +a 92, el cual est! impolicado en la transferencia de electrones en la reacción" as, los quelatos de cobre tales como el dietilditiocarbonato son potentes in$ibidores de la @?D. En las células cromafnicas que sintetizan adrenalina, el paso final de la ruta est! catalizado por el enzima feniletanolamina '5metiltransferasa. *a feniletanolamina '5metiltransferasa ('3) transfiere un grupo metilo desde la %5 adenosilmetionina al nitrógeno de la noradrenalina, formando una amina secundaria. *a actividad de la '3 est! regulada por los corticoesteroides. *a alta actividad de la '3 en la médula adrenal refle/a las altas concentraciones de corticoesteroides liberados dentro de los senos venosos que irrigan el corte# adrenal. *a $ipofisectoma, que causa una disminución en el nivel de corticoesteroides, conduce a marcadas reducciones en la cantidad de este enzima" inversamente, la administración de grandes cantidades de corticoesteroides, conlleva a la sntesis de '3 en las neuronas simp!ticas. >eneralmente encontramos catecolaminas en una ba/a concentración de forma libre en el citosol, donde pueden ser metabolizadas por diversos enzimas incluyendo las monoaminoo#idasas (3). @e esta forma la conversión de tirosina a *5dopa, y de *5 dopa a dopamina, tiene lugar en el citosol" tras esto, la dopamina es recogida por las vesculas de almacenamiento. *a b5$idro#ilación final se produce en el interior de estas vesculas. El mecanismo que concentra a las catecolaminas en el interior de las vesculas es un proceso dependiente del adenosn5trifosfato () ligado a una bomba de protones. El proceso de recaptación vesicular tiene una amplia especificidad de substrato y es capaz de transportar varias aminas biogénicas, incluyendo a la triptamina, la tiramina y a las anfetaminas" estas aminas pueden competir con las catecolaminas endógenas por ocupar un lugar en las vesculas de almacenamiento. *a reserpina es un in$ibidor especfico e irreversible de la bomba de aminas vesicular que acaba con la capacidad de estas vesculas para concentrar las aminas. El tratamiento con reserpina provoca una profunda reducción de catecolaminas endógenas en las neuronas. El efecto de la reserpina es el de in$ibir la recaptación de dopamina y otras catecolaminas en el interior de las vesculas. +uando un potencial de acción alcanza el terminal nervioso, se abren los canales de +a92, permitiendo un influ/o del catión en el terminal" el incremento del +a 92intracelular promueve la fusión de las vesculas con la membrana neuronal. Entonces las vesculas descargan sus contenidos solubles, incluyendo noradrenalina, y @?D dentro del espacio e#traneuronal. *a liberación e#ocitótica desde las neuronas simp!ticas podra ser el orgen de algunas de las @?D que se $an encontrado en el plasma y en el fluido cerebroespinal de animales y $umanos. %impaticomiméticos de acción indirecta, como la tiramina y la anfetamina, liberan catecolaminas por un mecanismo que ni depende del +a 92 ni se encuentra asociado con la liberación de @?D. Day mecanismos reguladores que operan eficientemente para modular la proporción de sntesis de catecolaminas. n proceso de larga duración que afecte a la sntesis de catecolaminas trae consigo alteraciones en las concentraciones de D y @?D presentes en los terminales nerviosos. +uando el nivel de actividad neuronal de las neuronas simp!ticas es incrementado durante un largo periodo de tiempo, las concentraciones de -'m que codifican la D y la @?D se incrementan en la pericarión neuronal.
@os son los enzimas principalmente responsables de la inactivación de las catecolaminas1 las monoamino o#idasas y la catecol5#i5 metiltransferasa.
*as monoamino o#idasas y la catecol5#i5 metiltransferasa (+3) se encuentran ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. *a monoamino o#idasa es un enzima que contiene flavina localizada sobre la membrana e#terior de la mitocondria. Este enzima deaminado o#idativamente las catecolaminas a sus correspondientes alde$dos" estos pueden ser convertidos, alternativamente, por alde$do des$idrogenasa en !cidos, o por alde$do reductasa para formar glicoles. @ebido a su localización intracelular, la 3 desmpe0a un papel estratégico en la inactivación de las catecolaminas que se encuentran lbremente dentro del terminal nervioso y no est!n protegidas por las vesculas de almacenamiento. @e acuerdo con esto, las drogas que interfieran con el almacenamiento vesicular, como la reserpina, anfetaminas, que desplazan a las catecolaminas de las vesculas, provocan un incremento significativo en los metabolitos deaminados. *a 35 preferentemente deamina a la noradrenalina y a la serotonina, y es selectivamente in$ibida por la clorgilina, mientras que la 35? act=a sobre un amplio espectro de feniletilaminas, entre las que se incluye la b5 feniletilamina. *a monoamino o#idasa ? es selectivamente in$ibida por el deprenil. *a monoamino o#idasa desmpe0a una importante función protectora en el tracto gastrointestinal y en el $igado, previniendo el acceso de las aminas de acción indirecta que se encuentran en la comida, tales como la tiramina y la feniletilamina, a la circulación general" de esta forma los pacientes tratados de depresión o $ipertensión con in$ibidores de la 3 no gozaran de esta protección y podran sufrir graves crisis $ipertensivas tras la ingestión de alimentos que contengan grandes cantidades de tiramina, alimentos como el queso, los arenques y el vino de porto. %i sustitumos por un metilo el a5carbono de la cadena lateral de la feniletilamina, éste proteger! contra la
deaminación por la 3" la acción prolongada de las anfetaminas y otros estimulantes de acción indirecta es en parte una consecuencia de la presencia de un grupo a5 metilo, el cual previene su inactivación por la 3. *a catecol55metiltransferasa se encuentra en casi todas las células, entre las que se incluyen a los eritrocitos. @e esta forma, la +3 act=a sobre las catecolaminas e#traneuronales. El enzima, que requiere 3g 92, transfiere un grupo metilo desde el cosubstrato %5adenosilmetionina al grupo 65$idro#i en el anillo de la catecolamina. El !cido <5$idro#i565meto#i5fenilacético, m!s conocido com=nmente como !cido $omovanlico (DO), es un metabolito principal de la dopamina. *os niveles de este !cido en el lquido cefalorraqudeo (*+-) proporcionan una idea acerca de la renovación de la dopamina en el estriado. *os niveles de DO disminuyen, por e/emplo, en el fluido cerebroespinal de pacientes con la enfermedad de lz$eimer. n metabolito de la noradrenalina formado de manera relativamente selectiva en el cerebro es el 65meto#i5<5$idro#i5 fenilglicol (3D>). %e estima que entre un 64 y un A4B del 3D> e#cretado en la orina se deriva del cerebro. El proceso de recaptación de catecolaminas fue originalmente descrito por #elrod, y depende de la energa, ya que puede ser in$ibido por incubación a ba/a temperatura o por in$ibidores metabólicos. *os requerimientos energéticos refle/an un acoplamiento del proceso de captación con el gradiente de 'a9 a lo largo de la membrana neuronal" algunas drogas que in$iben la 'a, 85asa, u otras como la veratridina, que abre los canales de 'a 9 puede tener significancia fisiológica ya que el transporte cesa al mismo tiempo que la liberación de catecolaminas inducida por despolarización. *a captación de catecolaminas puede in$ibirse selectivamente por drogas tales como los antidepresivos tricclicos y la cocana, adem!s de varias feniletilaminas, tales como las anfetaminas ligadas al portador" de esta forma, pueden estar concentradas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y pueden competir con las catecolaminas por el transporte. *a captación a través de la membrana de la vescula requiere 3g 92. *os cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas est!n agrupados en la médula oblongada, el puente y el cerebro medio, y se considera que son anatómicamente una parte de la formación reticular. *as fibras noradrenérgicas pueden dividirse dentro de dos vas fundamentales1 el $az dorsal y el ventral. *os cuerpos celulares originados en el $az dorsal se encuentran contenidos en un denso n=cleo conocido como locus coeruleus, situado lateralmente sobre el cuarto ventrculo. *a noradrenalina se biosintetiza en las terminaciones sin!pticas a partir del amino!cido tirosina por acción de la tirosina $idro#ilasa, produciéndose la dopa la cual, mediante la dopa descarbo#ilasa se convierte en dopamina (@), la primera de las catecolaminas. *a dopamina, por $idro#ilación con la b5$idro#i5dopamina se transforma en noradrenalina ('), que es la segunda de las catecolaminas. ;inalmente, la ', por una metilación con la feniletanolamina '5metiltransferasa ('3), se convierte en adrenalina (). *a diferenciación de las neuronas por su actividad dopaminérgica, noradrenérgica o adrenérgica $a de basarse, en primer lugar, en la e#istencia de una actividad
enzim!tica tirosina $idro#ilasa, y en segundo lugar en la ausencia de dopamina b5 $idro#ilasa, para las neuronas dopaminérgicas, o en ausencia de actividad '3 para las neuronas noradrenérgicas. *ógicamente, la presencia de estas actividades enzim!ticas caracteriza a la neurona como adrenérgica. or lo que respecta a su almacenamiento en el botón terminal, $ay una clara diferencia con respecto a las vesculas sin!pticas conocidas para la acetilcolina, y es que las catecolaminas se almacenan con/ugadas a una protena !cida, la cromogranina, que protege al neurotransmisor de la acción de las enzimas degradantes" pero que, sin embargo, es f!cilmente separable y reparable por la intervención del . En este proceso es importante el significado funcional de la tirosina $idro#ilasa, puesto que por una parte, es el punto de retroalimentación en la $omeostasis de las catecolaminas, adem!s de ser f!cilmente in$ibida por la concentración del propio neurotransmisor, lo que impide su acumulación e#cesiva. ero también es el lugar de acción de distintos f!rmacos o drogas como la a5metil paratirosina, que mediante la in$ibición de la tirosina $idro#ilasa producen una paulatina y potente deplección en la concentración de noradrenalina cerebral. -esulta también muy interesante el $ec$o de que los distintos sustratos, que procediendo del metabolismo endógeno, pueden producir o bien un incremento de los neurotransmisores o bien, por el contrario, antagonizar su efecto y depleccionar la neurona. Este es el caso de los denominados falsos neurotransmisores, como la octopamina (que se forma por descarbo#ilación de tirosina a tiramina y su posterior b5 $idro#ilación), o la a5metil5octopamina, (que se forma en el metabolismo de las anfetaminas) y que tanto por desplazar a la noradrenalina de su con/ugación proteica, como por competir con los sistemas enzim!ticos de su degradación, provocan en ambos casos un incremento en la acción neurotransmisora con la consecuente complicación fisiológica como la $ipertensión. %in embargo, estas estructuras que bloquean la acción ganglionar, como la reserpina, la guanetidina y el fosfato de bretilio que disminuyen la actividad del neurotransmisor con una clara deplección, pueden ser utilizadas como $ipotensores, sedantes y antiarrtmicos. *a liberación de ' se debe al flu/o de iones +a29 que acompa0an al potencial de acción, de igual forma que con la acetilcolina, y éste es el camino principalmente utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto de activación postsin!ptica. Es decir, que sin modificar la actividad de los receptores producen un aumento de la respuesta por facilitación de la liberación de neurotransmisores. ambién, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto catecolaminérgico por la in$ibición de la recaptación presin!ptica del neurotransmisor. na vez liberada una catecolamina, el principal mecanismo de desactivación es la recaptación. En la recaptación participa activamente la membrana presin!ptica con un mecanismo similar al de la bomba de 'a9, que se denomina bomba de amina. Es en este fenómeno donde los f!rmacos tricclicos presentan su actividad in$ibiendo la recaptación, por lo que su efecto consiste claramente en una potenciación de las catecolaminas" de a$ se deriva el valor terapéutico de los antidepresivos tricclicos. *a acción enzim!tica, aunque minoritaria con respecto a la recaptación, también constituye una parte importante en la inactivación de las catecolaminas. *os sistemas enzim!ticos implicados son dos, la monoaminoo#idasa (3) y catecol5o#i5metil5 transferasa (+3). Estos sistemas act=an de modo sucesivo y o#idan el grupo amino e incorporan un grupo metilo respectivamente. s, la in$ibición especfica de los sistemas enzim!ticos, principalmente de la 3, da lugar a un grupo denominado in$ibidores de la 3 (&3s), como la tranilcipromina, la clorgilina, el deprenilo, la pargilina y otros. *ógicamente, su acción terapéutica es antidepresiva al aumentar la potencia de acción de las catecolaminas. %in embargo, los efectos secundarios, particularmente la to#icidad $ep!tica y la $ipertensión, $an relegado su uso aunque actualmente se investiga una nueva generación de &3% de corta duración y sobre
todo de reversibilidad en su efecto enzim!tico como la meclobemida, que no presenta $epatoto#icidad y que reconduce el uso clnico de estos antidepresivos.
;. S)ntesis, #ier!ción, !cti7!ción, in!cti7!ción, rece%t-res " e'ect-s 0ist!*in!, 3#t!*!t-. GLUTAMATO
%on los principales neurotransmisores e#itatorios del sistema nervioso central, en la mayora de las sin!psis mantienen la actividad continua, el principal amino!cido e#itatorio es el glutamato. %us receptores ionotrópicos son el n5metil5@5 aspartato ('3@) y no ('3@) este =ltimo asociado al canal de calcio puede ser importante en la generación de la otenciación @e larga @uración @*. *a @* es un aumento en la potencia de la transmisión sin!ptica como consecuencia del uso repetitivo que dura m!s de unos minutos" en el hi$oca$o puede ser
provocada por una actividad sin!ptica de m!s de un segundo y puede persistir por tiempos prolongados de m!s de una $ora. El potencial de larga duración puede activarse desde cualquier sitio del sistema nervioso pero especialmente del $ipocampo, por eso éste $a sido considerado como una estructura importante en la adquisición de la memoria. El modelo de @* actual es el siguiente1 U
na actividad aferente produce la liberación de glutamato desde el erminal presinVptico. (etapa 7)
U
El glutamato liberado se une entonces a los receptores '3@ W no '3@ de la membrana postsin!ptica. Estos receptores provocan la entrada de 'a9 (etapa 2) lo cual despolariza la membrana postsin!ptica(etapa6)
U
*a despolarización de la membrana postsin!ptica adem!s de producir un potencial postsinaptico e#itatorio %E e#pulsa el 3g29del receptor '3@ asociado al canal iónico (etapa<). El 3g29 normalmente bloquea el receptor '3@ asociado al canal iónico por consiguiente se desplaza como respuesta a la despolarización
postsin!ptica permitiendo la entrada adicional de 'a9 y de +a29 en la célula postsin!ptica (etapaA). U
*a entrada de +a29 activa la protena cinasa postsin!ptica (etapa N), la cual es responsable de la inducción de la *@ inicial, que es un fenómeno postsinaptico.
U
El mantenimiento de la *@, adem!s de requerir la activación continua de la proteina cinasa (etapa Ta), necesita también una modificación de la liberación del neurotransmisor (etapa Tb), es decir un aumento en la liberación como respuesta a un impulso aferente. Este aumento, si bien es necesario para el mantenimiento de la @*, significa que la célula postsin!ptica debe producir una se0al secundaria difusible que pueda actuar sobre el erminal presinVptico.
E#iste otro grupo de receptores de glutamato asociados a protenas >, estos son los receptores metabotrópicos, estos receptores est!n relacionados con la depresión de larga duración del $ipocampo @*@. El !cido glut!mico y el !cido asp!rtico son mediadores en la mayora de las transmisiones sin!pticas e#itatorias del cerebro est#n in0olucra"os en $rocesos cere-rales coo la e$ile$sia1 las lesiones cere-rales is'u&icas % el a$ren"i2a/e influyendo en las cone#iones sin!pticas normales. *as interrelaciones
cortico5tal!micas, cortico5estriadas y lmbicas son profusas, es probable que una $iperactividad de estas interrelaciones puedan generar alteraciones como las que se encuentran en la enfermedad de alz$eimer. El glutamato y sus enlaces adem!s de sus efectos e#itatorios en los receptores de glutamato, son neuroto#inas potentes. E#iste una estrec$a correlación entre potencia neurotó#ica y afinidad de los receptores de glutamato por una variedad de agonistas. Entre mayor capacidad tiene un compuesto de producir despolarización de una membrana, mayor probabilidad tiene de producir to#icidad de la misma.
erodos prolongados de da0os anó#ico en te/ido neuronal conducen a un da0o celular isquémico y neuroto#icidad. *a deficiencia de o#igeno precipita una reducción en los almacenes de energa dentro de los compartimientos neuronales y de las células gliales con acidosis y liberación de radicales libres. *a disminución de los almacenes de energa afecta el metabolismo celular, a las bombas iónicas que dependen de la energa y a la capacidad de la célula de mantener un potencial de membrana en reposo. *a despolarización de las células conduce a potenciales de acción y a la liberación de glutamato en las terminales presin!pticos. El glutamato liberado activa al a5amino565$idro#i5A5metil5<5 iso#azoleprolepropiónico (3) postsinaptico y a los receptores de '3@. *a entrada de +a29 a través del comple/o receptor de '3@ y los canales de +a29 sensibles al volta/e aumentan la concentración de ca29 intracelular. Estos desencadenan una cascada de segundos mensa/eros los cuales permanecen activado muc$o tiempo después de que el estmulo $a cesado. *a incapacidad de un grupo de células de mantener un potencial de reposo, acelera un bucle de retroalimentación positiva que lleva a la muerte ó da0o celular. *a utilización por e/emplo de u n bloqueador del receptor del '3@, produce una protección del $ipocampo y del estriado, dos de las regiones mas frecuentemente da0adas por la interrupción del riego sanguneo. *os amino!cidos también tienen su implicación en las formas de epilepsia. *a actividad epileptiforme es normalmente el resultado de la activación de los receptores de 3, a medidas que el ataque se intensifica se evidencia una mayor participación del '3@. *os antagonistas del receptor de '3@ pueden reducir la intensidad y la
duración de la actividad. El antagonismo del receptor de 3 normalmente previene el inicio del ataque. Esto sugiere que la epilepsia depende de la interacción del 3 sin!ptico y los receptores de '3@. 3e i4ual anera su "eficiencia $u"iera ser una con"ición "e los retrasos % "ificulta"es en el a$ren"i2a/e % la eoria.
El glutamato y el aspartato son amino!cidos no escenciales que no pueden atravesar la barrera $ematoencef!lica por consiguiente no llegan al cerebro a través del torrente sanguneo. %on sintetizados a partir de la glucosa y de algunos precursores. *a sntesis y el metabolismo del glutamato y del aspartato dependen m!s de la interacción entre las terminales nerviosas y las células gliales. *as vesculas sin!pticas acumulan de manera activa glutamato a través de procesos que dependen del y del 3g29. El glutamato liberado como neurotransmisor es absorbido por la célula glial la cual con gasto de se incorpora el nitrógeno, y con la intervención de la glutamina sintetasa se forma glutamina la cual es liberada por la célula glial y es capturada por la neurona por difusión a través de la membrana celular con facilidad se produce y libera glut!mico por acción de la glutaminasa. *a liberación de estos neurotransmisores es dependiente del calcio y su inactivación es sodio dependiente.
;igura 21 utorregulación del glut!mico. omado de >ómez5Xarabo, >. (ed.)1 Y;armacologa de la conducta1 3anual ?!sico para sicoterapeutas y +lnicosY Estos amino!cidos act=an sobre los tres receptores de la membrana postsin!ptica1 la mayora de los receptores de glutamato son ionotrópico" eso quiere decir el lugar donde se enlazan los agonistas y el canal iónico asociado, se encuentran incorporado dentro del mismo comple/o macromolecular. *os agonistas act=an para aumentar la probabilidad de que el canal iónico se abra. El '3@, el 3 y el 8ainato (8a) como receptores de glutamato $acen parte de la familia de canales iónicos de puertos de enlace, donde se incluyen los receptores nicotnico de la acetil colina, los receptores del !cido g5aminobutrico (>? ), los receptores in$ibitorios de la glicina y los receptores de la A5$idro#itriptamina6 (AD6), entre otros. *a capacidad que tienen el glutamato y la glicina para activar los receptores de '3@ es influenciado por el p$ e#tracelular y por el estado de fosforilación del receptor. Entre mas alcalino sea el p$, mas alta ser! la frecuencia de apertura del canal ante la presencia de una cantidad de agonistas determinado.
*os receptores metabotrópicos de glutamato reciben este nombre por que son enlazados por protenas > a encimas citoplasm!ticas. *a activación de estos receptores produce en diferentes tipos de células, un aumento en la concentración de calcio +a9 intracelular mediado por $idrólisis fosfoinositada, liberación de !cido araquidónico, mediado por la activación de la fosfolipasa @, é incremento ó disminuciones en los niveles de 3c. *os receptores metabotrópicos producen una variedad de efectos en la transmisión sin!ptica e#itatoria é in$ibitoria debido a que el receptor est! asociado a m=ltiples enzimas efectoras. ,)S5AM)NA
*a $istamina es una molécula $idrófila compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno. Est! distribuida en todo el reino animal y forma parte de muc$os venenos, bacterias y plantas. *as concentraciones en plasma y otros lquidos corporales son peque0as pero en el lquido cefalorraqudeo en $umano se $alla en cantidades importantes. *a célula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la $istamina en casi todos los te/idos" la concentración de esta sustancia es grande en te/idos que contienen gran n=mero de células cebadas como piel y mucosa del !rbol bronquial y de las vas intestinales. %intesis almacenamiento y degradación *a $istamina ingerida ó formada por bacterias de las vias gastrointestinales es metabolizada y eliminada r!pidamente en la orina. El sitio principal de depósito adem!s de las células cebadas de los te/idos, los basófilos de la sangre. Day dos vias importantes de metabolismo de la $istamina, en seres $umanos la m!s importante es la metilación del anillo, y es catalizada por la enzima $istamina5'5 metiltransferasa. >ran parte del producto '5metil$istamina, es transformada por la monoo#idasa (3) a !cido '5metilimidazol acético" dic$a reacción puede ser bloqueada por los in$ibidores de la 3. En la otra va, la $istamina es sometida a desaminación o#idativa, que es catalizada por la diaminoo#idasa @, enzima inespecfica. *os productos son el !cido imidazol acético, y al final su ribó#ido. *os metabolitos son e#cretados en la orina. *a $istamina desempe0a actividades fisiológicas importantes. @ebido a que es uno de los mediadores preformados almacenados en la célula cebada su liberación como consecuencia de la interacción del antgeno con los anticuerpos &gE en la superficie de dic$a célula interviene en las respuestas de $ipersensibilidad inmediata y alérgica. *as acciones de la $istamina en el m=sculo liso de los bronquios y de vasos sanguneos e#plican en parte la reacción alérgica. *a $istamina interviene en la regulación de la secreción del !cido g!strico y mas recientemente se $a identificado su función como neurotransmisor del sistema nervioso central. Day pruebas abundantes de que la $istamina es un neurotransmisor del sistema nervioso central. En este sistema est!n distribuido de manera irregular la $istamina, $istidina descarbo#ilasa, las enzimas que catalizan la degradación de la $istamina y estas se $allan concentradas en las fracciones simpaticosómica de $omogeneizados cerebrales. *os receptores de D7 se encuentran distribuidos en todo el sistema nervioso central y se concentran en el $ipot!lamo. *a $istamina intensifica el estado de vigilia (3onti 7HH6) por medio de los receptores D7 lo cual e#plica la capacidad sedante de los anti$istamnicos cl!sicos. *a $istamina act=a en los receptores D7 é in$ibe el apetito (oIuma y cols. 7HH6). *as neuronas que contienen $istamina
pueden participar en la regulación de la ingestión de lquidos, temperatura corporal, y secreción de $ormona antidiurética, as como en el control de la presión arterial y percepción del dolor.
11. S)ntesis, #ier!ción, !cti7!ción, rece%t-res " e'ect-s
in!cti7!ción,
6ABA
*os principales neurotransmisores in$ibitorios del %'+ son los amino!cidos >?, los cuales se encuentran en todo el %'+ y la glicina que predomina en la médula espinal. El >? se encuentra en concentraciones 7444 veces mayores que los neurotransmisores monoaminérgicos cl!sicos. *as neuronas >?érgicas se encuentran abundantemente en el sistema nervioso especialmente a nivel del encéfalo, a nivel de la médula espinal se encuentran representado por la glicina, la cual act=a como un neurotransmisor in$ibitorio en la médula espinal debido a que las interneuronas de -ens$aK son glicinérgicas, recogen la información que proyectan colateralmente las motoneuronas espinales, organizan una va de retroalimentación que in$ibe a las mismas y regulan la va com=n final. El 6ABA est# $resente en el cere-elo, donde las células de purIin/e que recogen las
principales aferencias desde el bulbo act=an liberando >? al t!lamo é $ipot!lamo, n=cleos grises basales y al córtex cere-ral es$ecialente en la ca$a cuarta. 3e i4ual fora se encuentra $resente en la sustancia ne4ra1 la cual contiene gran cantidad de neuronas dopaminérgicas. El contenido de >? y sus sistemas enzim!ticos en la sustancia negra permiten entender que la regulación de la actividad dopaminérgica de la sustancia negra sobre el estriado depende de la intervención del >?.
;igura61 ;órmula del >? El >? se sintetiza a partir del !cido glut!mico a través de la intervención especfica del !cido5glut!mico5descarbo#ilasa (>@) un sistema enzim!tico dependiente del fosfato de pirido#al (pp), el cual es e#clusivo de los mamferos y se encuentra sólo en el sistema nervioso. En la biosntesis desde el a5cetoglut!rico la acción del aspartatoaminotransferasa produce glut!mico que por la acción de la >@ ante la presencia de pp, da !cido g5aminobutrico (>?) como producto final. %u degradación enzim!tica se produce mediante la intervención de la g5transaminasa (>? ), el cual transporta al grupo amino al a5cetoglut!rico, finalmente se o#ida al !cido succnico como producto final.
*a liberación del >? y de la glicina es calcio5dependiente, la recaptura es el medio de inactivación, las células gliales absorben el >?, adem!s participan en su depósito mediante la formación de glutamina. @e igual forma participan en su catabolización mediante la inclusión en el proceso energético de las mitocondrias gliales el cual se conoce como el cortocircuito >?, esta es la forma como la glia participa en la regulación de uno de los neurotransmisores de mayor trascendencia en los procesos de regulación y en la capacidad funcional del sistema nervioso.
6licina.
;igura 61 ;ormación de glicina. omado de >ómez5Xarabo, >. (ed.)1 Y;armacologa de la conducta1 3anual ?!sico para sicoterapeutas y +lnicos
*a glicina se forma a partir de la serina, amino!cido que se forma a partir del !cido pir=vico el precursor inmediato es la serina que se convierte en glicina por la actividad de la encima serina $idro#imetiltransferasa (%D3) la liberación de la serina depende del +a29 se $an encontrado receptores postsinapticos especficos. *a glicina es reconocida como uno de los neurotransmisores principales del sistema nervios central de vertebrados especialmente a nivel de la médula espinal, in$ibe el disparo neuronal abriendo los canales de +l5. Entre sus antagonistas se encuentra la estricnina, la cual bloquea la actividad de la glicina impidiendo la rela/ación de las estructuras esqueléticas. *a deficiencia de la glicina tiene efectos convulsivantes. *os amino!cidos que activan el receptor de la glicina son1 la b5alanina, taurina, *5 alanina, *5serina y prolina. *as alteraciones de las neuronas productoras de amino!cidos >? pueden conducir a trastornos "el o0iiento1 as como también a problemas de ansiedad y epilepsia.
1&. E'ect-s $e #-s ner-%+%ti$-s: en$-rfn!s " sst!nci! P.
ence'!#in!s,
3uc$os péptidos son conocidos como $ormonas en las células endocrinas, incluidas las neuronas de las regiones neuroendocrinas del encéfalo como el $ipot!lamo y la $ipófisis. *os péptidos pueden actuar también como neurotransmisores, son a menudo coliberados con los neurotransmisores de molécula peque0a. +on frecuencia los precursores peptdicos son muc$as veces m!s grandes que sus productos peptdicos activos y pueden dar origen a m!s de una especie de neuropéptidos (urves @. y otros 244<). *os neuropéptidos son cadenas de amino!cidos (2 a 6H amino!cidos), que se $an localizado dentro de las neuronas y son consideradas sustancias mensa/eras. lgunas se identificaron primero como $ormonas segregadas por la $ipófisis, como el +D y la vasopresina" como $ormonas locales en el intestino, como la gastrina y la colecistoquinina" como $ormonas segregadas por el $ipot!lamo para controlar la secreción de otras $ormonas de la $ipófisis, como la secretante de $ormona luteinizante y somatostatina. *as encefalinas y las endorfinas se encuentran naturalmente en el cerebro y tienen seme/anzas muy grandes con la morfina y otros narcóticos derivados opi!ceos. *os neuropéptidos pueden ser mensa/eros qumicos asociados con funciones particulares como el balance de fluidos corporales, la conducta se#ual, el dolor, el placer. éptidos activos encontrados originalmente en el tracto gastrointestinal, tales como gastrina, sustancia , polipéptido intestinal vasoactivo, colecistoquinina, se encuentran también presentes en el %'+. ambién péptidos encontrados originalmente en el cerebro se $an encontrado m!s tarde en el intestino, como somatostatina, neurotensina, encefalinas (&versen *. 7HJH) *a liberación del péptido en el a#ón ocurre distante del lugar de la sntesis. *as vesculas llenas de péptidos deben ser trasportadas a lo largo del a#ón $asta la terminación sin!ptica. El mecanismo responsable de ese movimiento, conocido como trasporte a#ónico r!pido, trasporta las vesculas a velocidades de $asta <44 mmPda a lo largo de elementos del citoesqueleto denominados microt=bulos, por protenas motoras que requieren como la cinesina (urves @. y otros 244<). *a secuencia de amino!cidos en el péptido debe estar codificada por un gen, un fragmento del @' del n=cleo celular. %e sintetizan en forma de un péptido precursor de gran tama0o. *a forma activa de la molécula se alcanzar! luego, a través de una serie de cortes sucesivos realizados enzim!ticamente. El péptido provoca siempre una disminución de la probabilidad de respuesta de la célula efectora a otras se0ales" en algunos casos el péptido evita que un trasmisor e#citador despolarice la membrana, mientras que en otros evita la acción $iperpolarizante de un trasmisor in$ibidor. %e $an aislado en el cerebro multitud de peque0os péptidos. %e incluyen, factores que controlan la liberación de $ormonas de la $ipófisis anterior, péptidos que se fi/an en los receptores de los opi!ceos y la sustancia . Estudios con encefalinas, endorfinas, y dinorfinas (péptidos opioides) indican que tienen acción in$ibitoria en la mayora de las neuronas, e#cepto en las células de -ens$aK y en las piramidales del $ipocampo, que son e#citadas poderosamente por estos péptidos. anto la acción in$ibitoria, como la e#citatoria son bloqueadas por la nalo#ona, que es un antagonista especfico de los opi!ceos ('icoll -. 7HJ2).