Sympathomimetics

SYMPATHETIC DRUGS AND SHOCK SIMPATOMIMETIK Obat simpatomimetik adalah obat yang memacu saraf simpatis atau obat yang menyerupai stimulasi saraf simpatis. Saraf simpatis yang dimaksud adalah saraf postganglioner yang umumnya menggunakan noradrenalin sebagai neurotransmitternya. neurotransmitternya. Obat ini disebut juga obat adrenergik atau obat noradrenergik karena obat ini menstimulasi serabut saraf noradrenegik atau saraf adrenergic yang terletak di dalam serabut simpatis. Serabut simpatis merupakan bagian saraf autonom. Serabut simpatis mempunyai reseptor α dan reseptor β. Dan pada obat simpatomimetik menstimulasi reseptor α dan reseptor β, atau keduanya(r- α 1, r- α 2, r- β 1 and r- β 2) Obat sympatomimetik terdapat 2 jenis, a. Direct sympathomimetics sympathomimetics Secara langsung merangsang reseptor α dan/atau reseptor β Contoh : Selektif Phenylephrine, Phenylpropanoamin (pada obat pilek)  memacu r-α 1 [note: tentang r- α 2 yang berfungsi untuk pengaturan release/pelepasan transmitor. Jika r- α 2 dipacu maka pelepasan menjadi berkurang. Biasanya dipakai pada hipertensimenghambat pelepasan transmitor efeknya penurunan denyut jantung dan vasodilatasi p. darah] Sabutamol, Terbutaline (pada obat asma)  memacu r- β2 Dobutamin  memacu r- β1 Tidak selektif

Adrenaline, noradrenalin, ephedrine  memacu r- β dan r-α b. Indirect sympathomimetic Secara tidak langsung merangsang reseptor α dan/atau reseptor β oleh β oleh inhibisi/penghambatan penyerapan NA(noradrenalin) NA(noradrenalin) atau inhibisi MAO (monoamine oxydase)  akumulasi NA di celah sinaptik yang menstimulasi reseptor  efek menyerupai terhadap rangsangan noradrenalin(yang terpacu hanya r- α 1, r- β 2) Contoh: desipramine, amitryptiline, amphetamine  menghambat MAO(enzim yang memecah noradrenalin)

Dari gambar kita bisa tahu bahwa obat otonom bisa berpengaruh terhadap saraf Simpatis dan saraf Parasimpatis. Yang berpengaruh terhadap syaraf simpatis dan parasimpatis itu bisa memacu dan bisa menghambat. Yang memacu saraf, bisa directly atau indirectly. Dan yang menghambatnya adalah obat yang nama belakangnya mendapat tambahan “-litik”.

Jadi kalau kita mau mengetahui efek apa yang terjadi pada pemberian obat simpatomimetik, suka nggak suka kita juga harus tahu organ apa saja yang ditelepati oleh saraf simpatis.

Sebagai contoh - Di mata terdapat pupil yang disyarafi oleh syaraf simpatis, disana dominannya adalah r- α.

- Di hidung, di pembuluh darah nya terdapat r-α1. , yang jika distimulasi akan menyebabkan vasokonstriksi.

- Di jantung, dominannya adalah r- β 1. Selain itu juga terdapat r- β 2 di pembuluh darah koroner, yang jika distimulasi akan terjadi vasodilatasi.

- Di broncus, terdapat r- β 2 yang lebih menonjol, dan jika terstimulasi dapat menyebabkan relaksasi broncus. Note: 

r- β 2 terdapat di broncus, pembuluh darah koroner, dan juga di pembuluh darah yang terdapat di otot rangka. Dan jika terpacu maka terjadi relaksasi.



r-α1 terdapat di pembuluh darah kulit dan mukosa

NEUROTRANSMITTER DI SISTEM SARAF OTONOM Acetylcholine (ACh) terdapat pada r-M dan r-N yang



menstimulasi Syaraf Kolinergik. Acetylcholine menjadi neurotransmitter pada syaraf Kolinergik di daerah:

-

pre ganglion otonom (1) parasympathetic (1) somatomotoric (1) inervasi simpatik tertentu (1), misalnya kelenjar keringat



Noradrenaline (NA) terdapat pada r-α1, r-α2, r-β1,

r-β2 yang menstimulasi Syaraf Noradrenergik. Noradrenaline menjadi neurotransmitter pada saraf Noradrenergik (2) /simpatis, misalnya pada pembuluh darah .

Note:

Neuotransmitter untuk syaraf simpatis adalah Noradrenergik, tetapi dulu yang diketahui pertama adalah Adrenergik. Sehingga syarafnya disebut dengan syaraf Adrenergik, karena dahulu ketika diberi ekstrak syaraf Adrenal itu seperti stimulasi syaraf simpatis, tetapi setelah diketahui bahwa itu bukan adrenalin, tetap saja disebut dengan syaraf Adrenergik. Atau pada intinya adalah syaraf

Adrenergik sama dengan syaraf Noradrenergik. Dan yang melawannya adalah obat

Simpatolitik, obat antiadrenergik atau obat antinoradrenergik. Pada saraf simpatis serabut-serabut preganglioner sifatnya kolinergik (jika terstimulasi



pelepasan Asetilkolin  stimulasi ganglion), sedangkan serabut postganglioner(ganglion paravertebrale) jika terstimulasi merupakan Noradrenalin(juga disebut dengan syaraf Noradrenergik). Pada saraf parasimpatis, letak ganglionnya berdekatan dengan organ dan jika terstimulasi juga akan melepaskan asetilkolin juga. Pada kelenjar keringat, serabutnya berjalan dengan syaraf simpatis. Tetapi yang dilepaskan serabut postganglioner adalah AsetilKolin. Jadi artinya ketika syaraf simpatis terpacu , maka kita akan berkeringat, meskipun tidak terstimulasi reseptor α dan reseptor β. Karena di kelenjar keringat itu reseptornya adalah reseptor pusat. Jadi obat-obat yang memblok reseptor pusat ini akan berpengaruh terhadap kelenjar keringat, meskipun serabut syaraf bersifat kolinergik dan berjalan bersama serabut simpatis.

ORGAN OTONOM Organ otonom adalah organ yang dipersyarafi oleh syaraf otonom. MATA

(1) Otot polos iris

- pars radier : α1 (sympathetics) Perangsangan untuk midriasis/pupil melebar

- pars circuler : M3 (parasympathetics) (2) Otot polos ciliare : β1 (relaksasi) dan M3 (3) Kelenjar lakcrimal : M3 (4) Otot polos pembuluh darah conjuctiva : α 1 vasokontriksi anemic conjuctival Sehingga obat-obat simpatomimetik akan menyebabkan pucatnya conjuctiva JANTUNG

(1) Otot jantung

- β 1 (merangsang kontraksi) - M2 (menghambat kontraksi) (2) SA and AV*) node : β 1 (jika terangsang maka denyut jantung meningkat) (3) Otot polos pembuluh darah koroner β 2  relaksasi otot polos vasodilatasi

*)SA

= Nodus Sinoatrium, daerah kecil khusus di dinding atrium kanan dekat lubang vena

cava superior AV

= Nodus Atrioventrikel, sebuah berkas kecil sel-sel otot jantung khusus di dasar atrium

kanan dekat septum, tepat di atas pertautan atrium dengan ventrikel. BRONCHUS & BRONCHIOLUS

(1) Otot polos bronchus & bronchiolus

- β 2   relaksasi bronchodilatation - M3  kontraksi bronchoconstriction (2) Kelenjar exocrine: M3

 

sekresi

PEMBULUH DARAH (OTOT POLOS)

(1) Kulit dan membran mukosa

- α 1 kontraksi vascular otot polos  vasoconstriction (2) Otot lurik dan pembuluh darah koroner

- β 2



relaksasi vascular otot polos  vasodilatation

GASSTROINTESTINAL TRACT

(1) Otot polos dinding gastrointestinal:

- α, β  inhibisi pada usus  relaksasi dan menurunkan motilitas GI - M3 kontraksi (2) Otot polos sphincter

- α  kontraksi pilorus - M3  relaksasi (3) Kelenjar Eksokrin, contoh kelenjar ludah, kelenjar pancreas, dll.

- M3 and M1

 sekresi

METABOLIC EFFECTS

(1) Stimulasi reseptor-β dalam sel lemak  lipolysis  meningkatkan asam lemak bebas/FFA (free fatty acid) dan Gliserol dalam darah dengan rangsangan β3 (2) Stimulasi reseptor-α2 pada lypolisis β3 selektif agonist diperbolehkan pemakaiannya pada beberapa penyakit

SIMPATIS DAN PARA SIMPATIS Kinerja dari saraf simpatis dan parasimpatis kebanyakan adalah antagonis/saling berlawanan, seperti contoh pada Broncus; simpatis

stimulasi r-β2

→

relaksasi broncus dan

→

parasimpatis

kontraksi broncus, di jantung; simpatis  peningkatan denyut jantung dan

→

parasimpatis penurunan denyut jantung. Tetapi saraf simpatis dan parasimpatis juga TIDAK SELALU BERLAWANAN , sebagai contoh pada kelenjar keringat kedua saraf tersebut sama-sama menyebabkan sekresi kelenjar keringat. Dan  juga pada kelenjar ludah, kedua saraf tsb menyebabkan peningkatan sekresi pada kelenjar ludah, hanya bedanya adalah saraf simpatis hasil sekresinya le bih encer (serous) dan saraf parasimpatis hasil sekresinya lebih kental (mucous). NOTE TAMBAHAN

Saraf simpatis berpengaruh pada met abolism(terjadi Glikogenolisis): Stimulasi saraf simpatis terkait dengan keterjagaan dan perlu memobilisasi tubuh kita. Misalnya,  jantung berdetak lebih kencang (r-β1)---Aliran darah ke tempat yang tidak penting dikurangi(r-α)--RespirasiBronkodilatasi---Mengimbang pompa jantung ke seluruh tubuh---Otot perlu digunakan untuk aktivitas memerlukan factor dilatasi pembuluh darah pada oto rangka---energi tidak cukup--Sediaan energy diperlukan---Glukogenolisis

SYMPATHOMIMETICS SYMPATHOMIMETIC 

Obat yang menyerupai stimulasi saraf simpatis. Dengan menstimulasi menstimulasi reseptor α dan reseptor β, atau keduanya(r-α 1, r- α 2, r- β 1 and r- β 2)



Macam obat simpatomimetic yaitu

- Direct sympathomimetic Menstimulasi r- α, r- β atau keduanya ( phenylephrine, adrenaline, isoprenaline ) Contoh: 

phenylephrine, phenylpropanolamine (a)



salbutamol, terbutaline and fenoterol (b)



adrenaline, noradrenaline, ephedrine (a and b)

- Indirect sympathomimetic o

Menstimulasi r- α, r- β atau keduanya oleh 

inhibisi degradasi Noradrenaline oleh COMT atau MAO (desipramine dan amitryptiline)

 o

inhibisi NA uptake ( amphetamine dan cocaine )

Noradrenaline (neurotransmitter) menstimulasi r- α, r- β1 dan r- β2

NORADRENERGIC NERVE ENDING

Ket. Jika Noradrenalin dilepaskan, maka bisa masuk ke r- α atau r- β, atau juga bisa diambil lagi(uptake). Antara lain adalah ekstraneural uptake(oleh jaringan) [pada gambar uptake 2] dan neural uptake(oleh ujung saraf) [pada gambar uptake 1]. Namun uptake tsb dapat dihambat oleh obat seperti Cocaine (uptake1) dan Glucocorticosteroid (uptake 2), sehingga Noradrenalin akan lebih lama di celah sypnatic lalu mempunyai kesempatan memacu reseptor simpatis (r- α dan r- β). Dan bisa juga NorAdrenalin dipecah oleh Monoamine Oxydase. MOA juga bisa dihambat oleh obat seperti desipramin, amitryptiline dll 

NORADRENALINE BIOSYNTHESIS

Dari gambar kita bisa mengetahui bahwa Noradrenalin. Dalam sistem saraf simpatis transmitor

yang berperan ialah NA (noradrenalin) yang disintesis di dalam ujung saraf itu dari tirosin. Di dalam sitoplasma tirosin dihidroksilasi (tyrosine hydroxylase ) menjadi dopa yang kemudian mengalami dekarboksilasi menjadi dopamin. Dopamin dimasukkan ke dalam vesikel penyimpan transmitor secara aktif menggunakan suatu carrier , dan proses ini dapat dihambat oleh reserpin. Di dalam vesikel dopamin diubah menjadi noradrenalin oleh enzim dopamine b hydroxylase. Oleh sebab itu selain noradrenalin, dopamin dan enzim itu di dalam vesikel juga terdapat ATP yang ikut dilepaskan bersama transmitor ke dalam celah sinaptik pada waktu terjadi pacuan sarafi, yang terjadi secara exocytosis . ADRENOCEPTORS Reseptor α1 α 1A α 1B α 1D α 2 α 2A α 2B α 2C β

Agonist

Effect

noradrenaline, adrenaline phenylephrine

vasoconstriction

clonidine oxymethazoline

sympathetic tone

β1 β2 β3

isoprenaline dobutamine terbutaline ?

heart stimulation bronchodilatation ? Ket gambar. Jika reseptor α terpacu akan mengaktivasi suatu enzim fosfolipase. Enzim tsb akan mengubah Sinositol Diphospate (IP2) menjadi Sinositol Triphospate (IP3). Sinositol Triphospate (IP3) ini 2+ akan menyebabkan Ca dari simpanannya, yaitu 2+ di otot polos (endoplasmik retikulum). Ca akan digunakan untuk proses kontraksi.

PIP2

: phosphatidyl inositoldiphosphate

IP3 PLC CAM MLCK

: inositoltriphosphate : phospholipase C : calmodulin : myosin light chain kinase

Ket. gambar

Jika salah satu dari macam reseptor β terpacu, sebagai contoh  Jika r-β1 terpacu maka akan terjadi stimulasi Adenylate Cyclase, suatu enzim yang akan akan mengubah ATP menjadi Cyclic Adenosinmonophospate. Cyclic Adenosinmonophospate akan mengubah kinase menjadi aktif sehingga terjadi fosfolirasi, yang akan digunakan untuk proses kontraksi.



Jika r-β2 yang terpacu, sama-sama akan terjadi stimulasi Adenylate Cyclase, tetapi efek di dalam sel berbeda. Karena jika Cyclic Adenosinmonophospate terkumpul dalam sel, 2+ maka akan mengakibatkan pengikatan Ca ion dalam sel oleh Retikulum Endoplasma. 2+ 2+ Sehingga jumlah Ca ion dalam sel menjadi berkurang (sedangkan Ca sangat dibutuhkan), dan menyebabkan relaksasi. Sebagai contoh ketika r-β2 pada broncus dan pembuluh darah koroner terpacu maka akan terjadi relaksasi.

KEGUNAAN OBAT SYMPATHOMIMETICS A. Vasopressor  Shock Anafilaksi (Adrenaline : stimulates α1, β1, dan β2.) Obat yang digunakan adalah obat yang utamanya menstimulasi r- α1 yang menyebabkan vasokontriksi. Salah satunya digunakan saat Syok Anafilaksi. Saat Syok Anafilaksi terjadi pelebaran pembuluhnya secara massive, akibat dari lepasnya histamine secara secara massive oleh sel mast(proses imunologikantigen antibody reaksisel mast melepaskan histamin). Histamin menyebabkan triple effect Histamine, yaitu (1) Vasodilatasi – jika terjadi vasodilatasi seluruh tubuh, makan tekanan darah akan drop dan menyebabkan syok (2) Bronchoconstriction – kontraksi pada broncho (3) Terjadi bocornya cairan ke jaringan di pembuluh darah Obat simpatomimetik stimulant α saja tidak cukup, karena stimulant α hanya menyebabkan vasokonstriksi sedangkan bronchocronstricsinya belum ada yang mengatasi. Sehingga harus mempunyai 3 komponen, yaitu stimulan α1, β1, dan β2. Dan obat itu adalah Adrenalin. Mengapa tidak Noradrenalin? Karena jika memberikan Noradrenalin, efek yang diberikan hanyalah vasokonstriksi dan stimulasi pada jantung, tetapi tidak menyebabkan bronchodilatasi. Mengapa tidak Antihistamin? Karena jika diberikan antihistamin, kemungkinan bisa menyebabkan berebutnya reseptor histamine dengan histamine itu sendiri, tetapi itu tidak menurunkan tekanan darah kita. Bahkan obat antihistamin banyak yang mempunyai α-Blocker Effect, dimana efeknya adalah vasodilatasi dan menurunkan tekanan darah. 

Campuran obat anastesi lokal (Adrenaline) Anestesi local disuntikkan di tempat yang kita menghendaki blockade infuse, lalu juga bisa disuntikkan intracutan untuk memblok infuse yang di serabut-serabut saraf yang ada di daerah itu, atau juga di subcutan untuk memblok infuse agar impuls nyeri tidak sampai (contoh pada circumcici). Sebagai contoh adalah pada operasi pengambilan limfa, diisuntikan Prokain. Jika saat Prokain disuntikkan akan tepat diabsorpsi oleh pembuluh darah di sekitar itu. Untuk memperlama keberadaan anastesi local di daerah itu, maka pembuluh darah harus dikonstriksikan oleh obat simpatomimetik. Jadi tujuan utamanya adalah Obat

simpatomimetik sering digunakan sebagai campuran obat anestetik lokal untuk menghambat absorpsi obat anestetik agar lebih lama berefek. 

Dekongestan (Phenylephrine, Oxymetazoline  α1 stimulation) Fungsi dari concha dalam hidung adalah untuk menghangatkan udara yang masuk melalui hidung. Disitu terdapat banyak pembuluh darah. Ketika kita sedang pilek, maka ukuran concha akan lebih besar, yang akan menyumbat saluran hidung. Untuk mengurangi penderitaan kita saat pilek, maka concha dikempiskan dengan cara memvasokontriksikan pembuluh darah di dalamnya dengan obat simpatomimetik. Obat pilek di pasaran seperti Ultraflu, Sanaflu, dll, umumnya mengandung analgetik, antihistamin, dan phenilpropanolamin(simpatomimetik). Namun jika ditelan melalui oral, terjadinya vasokonstriksi tidak hanya pada hidung tetapi juga pada daerah lain. Dan hal itu dangat berbahaya bagi penderita hipertensi. Sehingga cara yang paling efektif adalah dengan diteteskan atau disemprotkan phenilpropanolamin (simpatomimetik).



Perdarahan (adrenaline, phenylephrine

α1 stimulation)

Dalam kasus ini adalah perdarahan kecil, seperti contoh adalah setelah cabut gigi atau robek kulit muka akibat pukulan, perdarahan bisa dihentikan dengan kassa yang diberi vasokonstriksor. Obat simpatomimetik yang selektif pada reseptor- α 1 berefek vasokonstriksi dan menghentikan perdarahan itu. B. Bronchial asthma Terbutaline, salbutamol, fenoterol (selective β2 stimulants) mempunyai efek melebarkan bronkus (bronkodilatasi) melalui stimulasi adrenoseptor-b2 pada otot polos bronkus. Terbutalin dan salbutamol yang selektif pada reseptor-b2 berefek bronkodilatasi, dan efek samping yang terkait dengan stimulasi reseptor-b1 minimal. Adrenalin selain menimbulkan bronkodilatasi juga menimbulkan efek samping berupa naiknya tekanan darah secara drastis dan aritmia akibat dari stimulasi reseptor-a dan b1. C. Mydriatics Phenylephrine (α1 stimulants)  digunakan untuk melebarkan pupil mata. Obat antimuskarinik (misalnya homatropin) memblok r-M sehingga menimbulkan midriasis. Efek midriasis yang ditimbulkan oleh obat antimuskarinik disertai dengan sikloplegia sehingga dapat berakibat pengelihatan penderita kabur. Obat simpatomimetik yang menimbulkan midriasis dengan memacu reseptor

α pada otot polos iris pars radier tidak disertai sikloplegia sebagaimana yang terjadi pada pemberian obat antimuskarinik.

ADRENALINE AND ANAPHYLACTIC SHOCK Pada syok anafilaksi terjadi pelepasan histamine secara massive. Dan akan berefek sbb: 

vasodilatation (hypotension



bronchoconstriction (rekasi lambat)



edema glottis

 shock)

Penanganan syok pertama adalah dengan menginjeksi adrenalin, member oksigen dan elektrolit melalui intravena

Pemberian Adrenalin menyebabkan efek sbb: 

vasoconstriction, perangsangan jantung, bronchodilatation



stimulasi α and β (β  1 dan β 2)

ADRENALINE 

Merupakan vasopresor yang sangat kuat (menstimulasi α 1 sdrenoceptors) yang menyebabkan vasokonstriksi



Adrenaline mestimulasi kardiak (merangsang β 1 -adrenoseptor ) dengan efek inoktropik positif dan kronotropik



Bronkodilatasi (merangsang β  1 -adrenoseptor )



Adrenalin berkontraindikasi bagi pasien yang menderita penyakit jantung dan hipertensi

SHOCK •

Hypovolemic shock Terjadi hemorrhage/perdarahan, atau kehilangan banyak cairan sekunder karena muntah, siare, luka bakar, dan dehidrasi yang menyebabkan isian ventricular tidak adekuat

•

Cardiogenic shock Depresi berat dayaguna sistolik jantung pada cardiac/heart infarction

•

Extracardiac obstructive shock Pericardial tamponade, emboli paru masive

•

Distributive shock Neurogenik shock, anafilaksi shock, dan septic shock darah perifer

 penurunan resisten si pembuluh

ANAPHYLACTIC SHOCK •

Hypersensitive Obat  terjadi proses

sensitisasi(pajanan dari obat yang sebelumnya) sebagai

antigenproses imunologipelepasan histamine dari sel mast atau sel basofilik •

Mediator kimia yang terlibat Histamine, heparine, protease (tryptase danchymase), IgE, PAF, PGs, TX and LT.

•

Massive vasodilatation Disebabkan oleh mediator kimia

Di dalam syok anafilaksi banyak zat-zat kimiawi yang berperan, sehingga disarankan Adrenalin diberikan bersama Kortikosteorid, karena Kortikosteroid yang bisa menghambat sintesisi mediator kimiawi.

SHOCK – PHARMACOTHERAPY •

•

Berdasarkan tipe syoknya Septic shock, anaphylactic shock, cardiogenic shock, hemorrhagic shock or other hypovolemic shock etc. Obat yang diberikan tergantung pada patofisiologi syok - vasopressor adrenaline diberikan bagi stage pertama hypovolemic shock, - dopamine atau dobutamine untuk cardiogenic shock dll, - tergantung apa yang mendasari keadaan patologi

NOTE TAMBAHAN

Reseptor β1 yang terpenting adalah terdapat di Jantung dan Ginjal. 

Jika terstimulasi  jantung berdekat lebih kencang dan kuat Jika dihambat



 jantuung berdekat lebih lambat



Di ginjal terdapat di sel juxtaglomerular Jika terstimulasi renin terlepas lebih banyak Jika dihambat

 renin terlepas lebih sedikit



*)rennin adalah suatu mediator kimia yang penting di dalam system R-A-A Rennin mengubah angiotensinogen menjadi angiotensin. Angiotensin diaktifkan oleh enzim aktivatornya. Angiotensin aktif akan memacu reseptor angiotensin, yang terdapat di (1)sel-sel Kelenjar suprarenalis pada korteksnya, sehingga melapaskan aldosteron yang bekerja di selsel tubulus untuk reabsorpsi Natrium (2)Di dinding pembuluh darah, jika terstimulasi maka terjadi vasokontriksi. Keduanya pada akhirnya menyebabkan peningkatan tekanan darah