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Lunes 9 de julio de 2012
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SALUD
Cercano final de un gran flagelo
Una enfermedad de mucho cuidado, que pronto tendrá tratamiento posible A principios del siglo XX se descubrió que los tumores tienen una enorme necesidad de azúcares, dado que éstos constituyen su único combustible biológico. A la total dependencia que los tumores neoplásicos tienen de la fermentación dis-aeróbica (independiente del oxígeno) de glucosa se le llamó “efecto Warburg”, en honor a su descubridor y constituye el rasgo fisiológico primordial de los tumores.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------La glucólisis ocurre en el citoplasma o “cisterna interior de la célula” , no en una organela especializada como la mitocondria.
que ninguna otra característica, la fermentación acelerada de la glucosa es el rasgo distintivo del cáncer. Lo que distingue verdaderamente a un tumor maligno de uno benigno, es la intensidad con que lleva a cabo la glucólisis. Es así que el rasgo fenotípico universal del cáncer, su más relevante factor común, es la glucosis hipermetabólica.. metabólica El incremento de la fermentación glucolítica genera como subproducto mucho ácido láctico, lo cual acidifica el microambiente tumoral y producen condiciones ambientales tan adversas que matarían a una célula benigna. ¿Y qué dice al respecto en la “biblia” de la oncología? Exactamente lo mismo. El cáncer metastásico siempre se acompaña de una intensa glucólisis. Para atender apropiadamente estos conceptos, veamos sintéticamente la ilustración de las organelas o componentes de una célula eucariótica.
Células y tumores cancerosos
La imagen superior es una micrografía por transmisión electrónica mostrando mitocondrias (azules) y adipositos (rosados). Las mitocondrias son una clase de organelas (orgánulos) ampliamente distribuidos en el citoplasma de cada célula eucariótica. Su misión principal es oxidar azúcares y grasas para generar energía en una sucesión de reacciones que involucran al oxígeno: la respiración celular (procesodenominadofosforilaciónoxidativa u OXPHOS). Las mitocondrias tienen dos membranas, una exterior lisa, y una interior plegada. Es en los pliegues de la membrana interior (llamado crestas) que tienen lugar las reacciones químicas de producción energética (ATP). Aumento: 30.000 x. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
En nuestro organismo la energía se obtiene de dos maneras: por medio de la respiración celular o por medio de la glucólisis. De hecho, la glucólisis, es siempre el primer paso de ambas rutas. Cuando existe abundante oxígeno dentro de una célula, la glucosa continúa siendo procesada en una serie de eficientes reacciones de oxidación. En cambio, cuando hay insuficiente oxígeno (hipoxia) la célula debe recurrir a la glucólisis (fermentación anaeróbica de la glucosa) o de lo contrario morir lentamente. El primer conjunto de reacciones, produce la descarboxilación oxidativa y el ciclo del ácido tricarboxílico (Kreps). Y el segundo, la fosforilación oxidativa (cadena transportadora de electrones). La fermentación de la glucosa es una ruta de abstención de energía que las células normales usan solo en situaciones de emergencia: Ejercicio intenso, necesidad de proliferación acelerada frente a una infección, herida, quemadura y/o finalmente en el cáncer. La glucólisis es la división de la glucosa en dos moléculas de ácido pirúvico, las cuales producen de inmediato tras su fer mentación dos unidades de energía (ATP) para la célula.
La importancia de las membranas celulares
La oxidación normal de una molécula de glucosa por medio del ciclo de Kreps y la fosforilación oxidativa rinde 36 moléculas energéticas (ATP) más dióxido de carbono (CO2). La fosforilación es 18 veces más eficiente que la glucólisis. Si han de sobrevivir con este bajísimo rendimiento energético, las células que se han visto obligadas a tomar la ruta de la glucólisis deben compensarlo con un brutal incremento del ritmo metabólico. Es así que su intensidad de procesamiento de la glucosa
Esquema sumamente simplificado de las estructuras cruciales de una célula eucariótica. 1. Nucleo (nucleolo); 2- Cromatina (es decir, el conjunto de los cromosomas contenidos en el interior del núcleo); 3- Líquido citoplasmático o citosol); 4- Mitocondrias; 5- Microtúbulos; 6-
mático ru goso (sistema vesicular dinámico en el cual se procesan las sustancias). Nótese los ribosomas-fábricas proteicas- adheridos a sus “paredes”; 9- Centríolos; 10- Vacuola o vesícula en formación (en este modo se realiza la endositosis o incorporación de una
Las membranas celulares son una pieza clave del rompecabezas del cáncer. Las membranas de cada uno de nuestros cien mil billones de células están hechas de ciertas grasas especiales llamadas fosfolípidos, organizados en forma de una capa doble, que sirve a la vez de cubierta externa y de interfase de comunicación con el medio que rodea a la célula viva. Las membranas son, en efecto, los pulmones de las células, puesto que a través de ellas entran y salen de manera conveniente infinidad de sustancias -desde nutrientes hasta desechos- y es dentro de su doble
que responden a hormonas, neurotrasmisores y otras señales químicas. Debido a su peculiar conformación, las membranas citoplasmáticas permiten la difusión de O2 hacia el interior del citoplasma, y de ahí al interior de los cientos de mitocondrias que cada célula tiene. La dieta occidental moderna incorpora gran cantidad de ácidos grasos adulterados a nuestras membranas celulares, disminuyendo su fluidez y su capacidad físico química para difundir el oxígeno hacia el interior, dejando a las células en situación de hipoxia, aun existiendo el oxígeno abundante en el líquido extracelular. La membrana mitocondrial, en particular, es crucial a la respiración. Cuando por cualquier razón se produce una privación sistémica de oxígeno, las células se ven profundamente estresadas, dado que se pone en peligro su capacidad para producir la energía (ATP) de que depende minuto a minuto. Cuando por cualquier razón la presión parcial de oxígeno de un tejido cae más de un 35 por ciento durante un tiempo suficientemente largo o incluso de modo intermitente, las células de dicho tejido deben volverse cancerosas (es decir, activar la ruta de la glucólisis) o morir asfixiadas. El inicio de toda neoplasia es un intento de reparación por parte de nuestro organismo frente a cualquier clase de daño: heridas, fracturas, quemaduras, infecciones, radiación ionizante o ultravioleta, etc, que puede o no ser infructuoso dependiendo de que cuente o no con los suficientes recursos biológicos (oxígeno, vitaminas, ácidos grasos, coenzimas, aminoácidos, oligoelementos, mecanismos intactos de reparación y control celular, inmunocompetencia y varios otros). Es muy importante que el oxígeno alcance a difundirse hacia el interior de las células. Es en este punto donde resulta crucial que los fosfolípidos que conforman cada membrana celular tenga la calidad adecuada y sean suficientemente permeables a las moléculas de oxígeno que la hemoglobina (proteína sanguínea transportadora) logró llevar desde los pulmones hasta el líquido intersticial que baña a las células. Si durante un período de estrés biológico y urgente reparación, la oxigenación intercelular decae por debajo de cierto umbral (exactamente 35 por ciento), las células para poder sobrevivir y llevar a cabo su función -indefectiblemente- adquieren un fenotipo canceroso. Cuando las membranas de nuesras células están llenas de grasas incorrectas, el oxígeno no puede entrar y la célula se asfixia lentamente. De todo ello se desprende que la calidad de nuestra membrana celular es un importante eslabón (el penúltimo) de la cadena de factores que garantizan una permanente oxigenación de las células, previniendo su asfixia (hipoxia severa) y la consecuente reacción de adaptación defensiva que conduce al cáncer: la adopción de glucólisis hipermetabólica como recurso esencial de supervivencia. Una vez que las células sufren un daño demasiado grande durante el período de estrés biológico y en caso de no morir, adoptan el fenotipo glucolítico característico del cáncer. Ninguna concentración de oxígeno permite rescatarlas o retrortraerlas a la condición aeróbica con pleno funcionamiento de las mitocondrias y de la respiración celular, aunque quizás esto no sea del todo cierto. De hecho, recientemente se ha encontrado que ciertas sustancias (como el dicloroacetato) son capaces de inducir una recuperación de la función mitocondrial y la cadena respiratoria.
El silencio de las mitocondrias No sólo las células cancerosas asumen la vía glucolítica o fermentativa como ruta para obtener su energía, sino que a la vez, deprimen o apagan el proceso de respiración que ocurre en las mitocondrias, lo cual tiene importantes consecuencias biológicas. El proceso de respiración celular que realizan las células (para lo cual inhalamos oxígeno ambiental) brinda las preciadas moléculas energéticas de ATP (Adenosin Trifosfato -con tres enlaces fosfóricos que al romperse liberan energía). Pero algo más sucede durante la fosforilación oxidativa: se producen ciertas especies reactivas del oxígeno, llamadas radicales libres (moléculas altamente inestables y promiscuas con tendencia a ligarse con todo compuesto que tocan, alterándolo). A la vez, los radicales libres están involu-
crados junto a las mitocondrias a la normal apóptosis o muerte celular programada. Apagar la respiración y la función mitocondrial (a favor de la glucólisis o fermentación anaeróbica) permite a la célula maligna bajar su nivel de oxidación interna y salvarse de la muerte por apóptosis. Las mitocondrias de las células cancerosas muestran además una intrigante diferencia. En estado normal, generan ATP a partir de la glusoca a través del proceso de fosforilación oxidativa que, como vimos, es oxígeno dependiente. Este proceso implica la expulsión de protones, lo cual deprime el potecial eléctrico de sus membranas. Por el contrario, las mitocondrias de las células cancerosas exhiben un alto potencial eléctrico en dichas membranas. Sospechamos que la causa de
esto es justamente el cambio a un medio alternativo de producción de energía y que ambos mecanismos tienen, de hecho, una conexión recíproca que funciona a modo de interruptor: al encenderse uno (la glucólisis) se apaga el otro (la OXPHOS). Hay otras razones -asociadas también a la hipoxia- por las cuales una célula se ve obligada a cambiar su metabolismo hacia la glucólisis. Las células se reproducen rápidamente y requiere abundante y constante ATP. La glucólisis necesariamente consume más glucosa y al mismo tiempo, es mucho más rápida que la ruta oxidativa. La glucosis es, además, menos peligrosa para la célula neoplásica, ya que la fosforilación oxidativa es una notoria fuente de radicales libres de oxígeno (que generan estrés oxidativo) por lo que alcanzarían niveles decididamente tóxicos en células con tan intenso gasto energético como las neoplásicas. La glucólisis no tiene este efecto colateral.
Inhibición de la glucólisis como tratamiento
y riñones de la persona tratada. El tratamiento metabólico del cáncer tiene tanto de ciencia como de arte.
Las células cancerosas exhiben siempre, en mayor o menor medida, de acuerdo con el grado de malignidad, dependencia de la glucólisis, y usan esta ruta metabólica para la obtención de ATP como fuente fundamental de aporte energético. A este fenómeno se le considera una delas alteracionesmetabólicasfundamentales durante la transformación neoplástica. Experimentos bioquímicos bioquímicos y de biología molecular han revelado varias aberraciones funcionales implicadas en la tumorigénesis, la relación del tumor con su estroma o tejido de sostén y la metástasis o progresión invasiva. De nuestra perspectiva, los más relevantes son la disfunción mitocondrial, las alteraciones enzimáticas (en par ticular la deficiencia de enzimas antioxidantes como la catalasa, la SOD, la Glutation Peroxidasa), la liberación de enzimas destructoras del tejido conectivo (colegenasa, hialuronidasa) y la glucosa hipermetabólica.
Las fuerzas determinantes de la carcinogénesis no son los oncogenes ni los oncosupresores, que se activan o desactivan secundariamente en función de eventos propios de las células y de otras células con las que están en estrecho contacto; así como por influencia de diversos componentes de su entorno o contexto, la carcinogénesis se inicia como una reacción intrínseca del organismo -como un todo-, la respuesta de reparación orgánica, que condiciona el encendido y apagado sincrónico de una variedad de rutas de señalización intracelular y, de interacciones heterotípicas, es decir, entre la célula misma y otras células distintas, así como diversos componentes de su contexto (el estroma).
Como resulta evidente, la progresiva dependencia que los tejidos neoplásicos tienen de la ruta fermentativa es el fundamento de una estrategia terapéutica para aniquilar preferentemente a las células cancerosas por medio de una inhibición farmacológica de la glucólisis. Un compuesto especial, la 2-Deoxi-D-glucosa (2-DG) ha mostrado ser sumamente efectivo, a la vez que inocuo. La 2-DG es un análogo sintético de la glucosa que si bien sigue al comienzo la ruta habitual de los azúcares (por ejemplo es forforilada por la enzima exoquinasa al aden-
trarse en las células) no puede en definitiva ser metabolizado íntegramente, pasando a ser un elemento entorpecedor del mecanismo de producción energética en la célula neoplásica. Una vez que arriba a un estado de 2 DG-6 fosfato se acumula en el interior de las células e interfiere en la glucólisis justamente inhibiendo la fosforilación normal de la glucosa, lo cual causa una deplesión de ATP. Todo tratamiento oncológico, convencional o no, se verá muy favorecido por la adición de 2-DG al protocolo general. Un interesante efecto colateral de la i nhibición de la glucólisis con 2-DG es que entorpece la formación de nuevos vasos sanguíneos, cruciales en el proceso de crecimiento tumoral. El uso clínico de la 2-DG ha demostrado gran potencial antiangiogénico. Considerando la delicada situación inmunológica en que suelen encontrarse los pacientes incológicos, la capacidad antiviral de las 2-DG es un maravilloso bonus . Con todo, aun teniendo todos los elementos técnicos y farmacológicos necesarios, un programa para el control metabólico del cáncer no es par ticularmente fácil de implementar debido, sobre todo, a los rigores de la dieta -compuesta de modo exclusivo por grasas, proteínas y verduras de hoja-, a la gran cantidad de fármacos y cofactores que deben tomarse con cada comida y a la estrecha vigilancia que deben tener los terapeutas sobre la glucemia, los cuerpos cetónicos y las funciones del hígado
La glucólisis es la única ruta metabólica que puede sostener el ritmo de proliferación necesario para la reparación aguda de un tejido o el crecimiento tumoral. Consistentemente, aquellas células con un alto estado glucolítico y una parálisis mitocondrial (y por ende sin dependencia de la OXPHOS para su producción de energía) no produce radicales libres del oxígeno y no son susceptibles, por tanto, a la muer te celular programada, generada comúnmente por estímulos apoptóticos de origen mitocondrial. JMV Breve extracción del libro “Terapia Metabólica del Cáncer” de Ernesto Prietto Gratacós. Oncología Complementaria www.oncologiacomplementaria.com
Epílogo Tanto por el descubrimiento del efecto que lleva su nombre y del rol crucial de las membranas celulares en las carcionogénesis, como por otros formidables hallazgos que le valieron el premio Nobel, Otto Warburg ha hecho una monumental contribución a la comprensión de la patología oncológica. Es, gracias a estas y otras invaluables contribuciones, que
varios científicos (Szent Gyorgi, Pauling,, Burk, Selye, Ames, Hoffer, Cameron) han hecho y a nuestra moderna verificación experimental de estos descubrimientos,, es que hoy podemos tener un enfoque biológico e integrador del cáncer y, en especial, la posibilidad práctica de prevenir y sanar definitivamente esta enfermedad.
Estadísticas que hablan
Pacientes Terminales (Consideraciones intratables)
a d i v e r b o s
e d s e s e M
1 Tratamiento convencional
2 TerapiametabólicaOxidativa del Cáncer
La aplicación clínica de este protocolo de tratamiento en diferentes entornos hospitalarios ha resultado consistente e invariable en un Tiempo Medio de Supervivencia (median survival time) de 13 a 19 veces mayor que la terapia convencional para dichos pacientes considerados intratables.
En ediciones futuras de nuestra Revista El Informe, seguiremos ocupándonos del mecanismo y sustancias para la terapia
