BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Walaupun alaupun testoster testosteron on telah digunaka digunakan n sekitar sekitar 70 tahun dalam kegunaan klinis, namun testosteron agaknya hanya sedikit menarik perhatian para peneliti. Hal ini bisa dikarenakan oleh hanya sedikit dari sekian pasien hipogonadisme laki – laki yang akhirnya memilih untuk terapi, dan dikarenakan hal ini tidak mengancam jiwa.1 Akhir – akhir ini preparat testosteron dalam implikasi klinis telah banyak berkembang, namun sayang hanya beberapa studi penelitian saja yang membandingkan satu dengan preparat lainnya. denti!kasi tersebut tersebut sejujur sejujurnya nya diperluka diperlukan n guna mendapatk mendapatkan an hasil maksimal maksimal dalam pemilihan prepara preparatt yang tepat, tepat, yaitu mencapai mencapai konsent konsentrasi rasi serum biologis dan menghindari e"ek yang tidak diinginkan. #emudian #emudian juga mengenai reseptor androgen yang semakin kesini dimengerti mekanisme kerjanya yang menjadi dasar modi!kasi testosteron. 1 Adapun Adapun consensu consensus s yang mengatur mengatur mengenai mengenai terapi terapi androgen androgen yang dikeluarkan oleh WH$, %H, dan &'A sejak tahun 1((0 yang menj menjad adii
acua acuan n
hing hingga ga
saat saat
ini. ini.
)elu )eluru ruh h
prep prepar arat at
test testos oste terron
dinyat dinyatak akan an baik baik berdas berdasark arkan an prinsi prinsip p yang yang diungk diungkapk apkan an oleh oleh WH$ *1(( *1((+ +,, yait yaitu u tuju tujuan an utam utama a dari dari tera terapi pi suli sulih h test testos oste terron adal adalah ah mencapai konsentrasi terdekat dengan keadaan !siologis. 1
1.2. Sejarah Terapi Sulih Testosteron -enelitian pertama yang membuktian bahwa testis memproduksi memproduksi suatu substansi yang bertanggung jawab atas kejantanan dibuktikan oleh erthold *1/(. 'ia mentransplantasi testis dari ayam jantan ke rongga abdomen capons dan capons dan didapatkan hasil bahwa biantang yang ditransplantasi testis akan berperilaku layaknya ayam jantan normal. 'ia berkesimpulan bahwa e"ek kejantanan berasal dari sekresi testis yang yang
mamp mampu u
menc mencap apai ai
orga organ n
tar target get
1
mela melalu luii
sirk sirkul ulas asii
darah arah..
-enelitiannya kemudian menjadi dasar penelitian – penlitian lain di bidang endokrin, seperti 1. rown rown – )e2uar )e2uard d *1//( *1//( ekstra ekstrak k testis testisnya nya memberi memberika kan n e"ek e"ek plasebo +. 3oron orono4 o4 *1(+ *1(+0 0 – an an ment mentra rans nspl plan anta tasi si test testis is bina binata tang ng ke manusia dengan tujuan peremajaan, namun ditolak secara etik oleh komite 5oyal )ociety 6ondon . 6oewe 6oewe dan 3oss 3oss *1(0 demonstras demonstrasii akti8itas akti8itas biologis biologis ekstrak testis . u ute tena nand ndtt *1( *1(1 1 tera terapi pi mode moderren andr androg ogen en meng menggu guna nak kan isolasi androgen dari urin 9. 'a8id *1(9 *1(9 terapi moderen moderen andro androgen gen menggunak menggunakan an kristalin kristalin dari testis kerbau :. utenandt utenandt dan Hanisch Hanisch *1(9 *1(9 ; 5u
+
BAB II TINAUAN PUST PUS TA!A
=estis, seperti o8arium, memiliki "ungsi gametogenik dan endokrin. 'imulainya "ungsi gametogenik testis terutama dikontrol oleh sekresi &)H oleh hipo!sis. >ntuk kesinambungan produksi sperma di tubulus semini"erosa, semini"erosa, juga diperlukan kadar testosterone testosterone lokal yang tinggi. )el – sel sertoli di tubulus semini"erosa merupakan merupakan sumber estradiol yang diha dihasi silk lkan an
oleh oleh
test testis is
mela melalu luii
arom aromat atis isas asii
test testos oste terrone one
yang yang
diproduks diproduksii secara secara lokal. lokal. -ada stimulasi stimulasi 6H, terbentuk terbentuk testoster testosterone one oleh oleh sel sel inte inters rsti tisi sial alis is atau atau 6eydi eydig g yang yang ter terdapa dapatt di ruan ruang g anta antara ra tubulus – tubulus semini"erosa.+ =estesteron esteste ron adalah hormon androgen utama dalam sirkulasi darah pria. Androgen disekresi oleh sel – sel 6eydig testis sebagai respons ter terhada hadap p lute lutein ini< i
2.1. !lasi"kasi Testosteron 2.1.1. Testosteron Ala#i $an Sintetik 2.1.1.1. Testosteron Ala#i -ada manusia, androgen terpenting yang disekresikan disekresikan oleh testis adalah testosteron. alur sintesis testosteron di testis diuraikan pada gambar di bawah.+
%a#&ar alur Sintesis Testosteron Testosteron2
-ada pria, sekitar / mg testosteron testosteron diproduksi setiap hari. )ekitar (9B dihasilkan oleh sel 6eydig dan hanya 9B oleh adrenal. =estis juga meng mengel elua uark rkan an seju sejuml mlah ah kecil ecil andr androg ogen en lain lain *and *andrrogen ogen lema lemah h,, dihidrotestosteron, serta androstenedion dan dehidroepiandrosteron. -regneno -regnenolon lon dan progest progestero eron n serta serta turunan turunan 17Chidr 17Chidroksil oksilasiny asinya a juga dikeluarkan dalam jumlah kecil. #adar plasma testosteron pada pria
adalah sekitar 0,: mcgDd6 setelah pubertas dan tampaknya menurun setelah usia 90 tahun. + -ada wanita, testosterone berasal *sama banyak dari o8arium dan adrenal
serta
oleh
kon8ersi
hormon
lain
di
jaringan
peri"er.
=estosteron di plasma wanita dalam konsentrasi sekitar 0,0 mcgDd6. + )ekitar :9B dari testosteron dalam darah terikat ke sex hormone – binding globulin. )HE ini meningkat konsentrasinya dalam plasma oleh estrogen, oleh hormon tiroid, dan pada pasien dengan sirosis hati. #adarnya berkurang oleh androgen dan hormon pertumbuhan serta lebih rendah pada orang dengan obesitas. )ebagian besar sisa testosteron terikat ke albumin. )ekitar +B tetap bebas dan dapat masuk ke dalam sel serta berikatan dengan reseptor intrasel. +
2.1.1.2. Testosteron Sintetik 2.1.1.2.1. Ester Testosteron ?steri!kasi suatu asam lemak dengan gugus hidroksil testosteron di posisi 17F menghasilkan suatu senyawa yang bahkan lebih lipo"ilik dari testosteron itu sendiri. ika suatu ester, seperti testosteron enantat *heptanoat atau sipionat *siklopentilpropionat) dilarutkan dalam minyak dan diberikan secara intramuskular setiap + – minggu ke pria hipogonad, ester tersebut akan terhidrolisis secara in vivo dan menghasilkan
konsentrasi
testosteron
serum
yang
rentangnya
melebihi normal pada hari – hari pertama setelah penginjeksian sampai di bawah normal tepat sebelum injeksi selanjutnya. >saha untuk menurunkan "rekuensi injeksi dengan cara meningkatkan jumlah tiap injeksi menghasilkan Guktuasi yang lebih lebar dan e"ek terapeutik yang lebih buruk. entuk ester testosteron undekanoat, jika dilarutkan dalam minyak dan diingesti secara oral, diabsorpsi ke dalam sirkulasi lim"atik, sehingga menghindari katabolisme hepatik awal. =estosteron undekanoat dalam minyak juga dapat diinjeksi dan menghasilkan konsentrasi testoreton serum yang stabil selama satu bulan.
9
%a#&ar Struktur Ester Testosteron'
2.1.1.2.2. An$rogen Teralkilasi eberapa dekade lalu, ahli kimia menemukan bahwa penambahan gugus alkil pada posisi 17 testosterone akan memperlambat katabolisme hepatik molekul tersebut. Akibatnya, androgen 7 – teralkilasi benar – benar menunjukkan e"ek androgenik jika diberikan secara oral. %amun, senyawa tersebut tampaknya tidak sepenuhnya bersi"at androgenik seperti halnya testosteron itu sendiri, dan dapat menyebabkan hepatotoksik, sedangkan testosteron alami tidak.
%a#&ar Struktur An$rogen Teralkilasi'
2.1.2. (eta&olit Akti) $an Inakti) =estosteron memiliki e"ek yang berbeda – beda pada masing – masing
jaringan.
)alah
satu
mekanisme
yang
memperantarai
terjadinya berbagai e"ek tersebut adalah metabolisme testosteron menjadi dua senyawa steroid akti" lain, yaitu dihidrotestosteron dan estradiol *gambar di bawah. =estosterone juga dimetabolisme di dalam hati menjadi androsteron dan etiokolanolon, yang secara biologis
nonakti".
dimetabolisme
'ihidrotestosteron
menjadi
androsteron,
:
kemudian
selanjutnya
androstenadion,
dan
androstanediol. eberapa e"ek testosteron tampaknya diperantarai oleh testosteron itu sendiri, beberapa oleh dihidrotestosteron, dan beberapa oleh estradiol. Iengenai mekanisme metabolismenya, akan di bahas pada sub bab di bawah.
%a#&ar Testosteron $an (eta&olitn*a'
2.1.'. Potensi An$rogen erdasarkan kekuatan potensi androgennya, hormon ini dibedakan menjadi + 1. Androgen poten testosteron dan dihidrotestosteron +. Androgen lemah androstenodion dan dihidroepiandrosteron
2.2. +ar#akokinetik Testosteron 2.2.1. Sintesis Testosteron -ada pria testosteron merupakan hormon androgen utama yang disekresi. )el – sel 6eydig mensintesis sebagian besar testosteron melalui jalur yang ditunjukkan pada gambar di bawah. -ada wanita, testosteron juga mungkin merupakan hormon androgen utama dan 7
disintesis di korpus luteum dan korteks adrenal melalui jalur yang sama.
-rekursor
testosterone,
yaitu
androstenedion
dan
dehidroepiandrosteron, merupakan androgen yang lemah yang bisa dikon8ersi di peri"er menjadi testosteron.
%a#&ar alur Sintesis Testosteron $i Sel Le*$ig'
2.2.2. Sekresi $an Transport Testosteron 'i hampir semua tahap kehidupan, jumlah sekresi testosteron pada pria lebih banyak daripada wanita, suatu perbedaan yang menjelaskan hampir semua perbedaan lainnya antara pria dan wanita. -ada trimester pertama di dalam uterus, testis janin sudah mulai
mensekresi
testosteron,
yang
merupakan
"aktor
utama
di"erensiasi seksual pada pria yang kemungkinan distimulasi oleh human chorionic gonadotropin *hJE dari plasenta. 'ari awal trimester
kedua,
nilai
testosteron
tersebut
mendekati
nilai
pertengahan pubertas sekitar +90 ngDd6. -roduksi testosterone kemudian menurun menjelang akhir trimester kedua, tetapi nilai tersebut naik lagi sekitar +90 ngDd6 menjelang kelahiran, mugkin disebabkan oleh stimulasi sel – sel 6eydig janin oleh luteinizing
/
hormone *6H dari kelenjar hipo!sis janin. %ilai testosterone menurun lagi pada beberapa hari pertama setelah kelahiran, tetapi meningkat dan memuncak kembali pada sekitar +90 ngDd6 pada + – bulan setelah kelahiran dan menurun hingga kurang dari 90 ngDd6 setelah : bulan dan jumlah ini tetap hingga masa pubertas. )elama masa pubertas dari usia sekitar 1+ sampai 17 tahun, konsentrasi testosteron serum pada pria meningkat lebih banyak daripada konsentrasi testosteron pada wanita, sehingga pada awal masa dewasa konsentrasi testosteron serum pada pria adalah 900 – 700 ngDd6, sedangkan pada wanita 0 – 9( ngDd6. esarnya konsentrasi testosteron pada pria berperan besar dalam perubahan pubertas yang selanjutnya akan membedakan pria dari wanita. )eiring bertambahnya usia pada pria, konsentrasi testosteron serum akan menurun secara bertahap, yang mungkin berperan munculnya e"ek – e"ek penuaan lain pada pria.
%a#&ar Ske#atik !onsentrasi Testosteron $ala# Seru# Ber$asarkan Usia'
)ekresi 6H oleh sel – sel gonadotrop hipo!sis merupakan rangsangan utama sekresi testosteron pada pria, yang mungkin dipotensiasi oleh follicle stimulating hormone *&)H dan juga disekresi oleh
selCsel
gonadotrop.
)elanjutnya,
En5H
dari
hipotalamus
menstimuasi sekresi 6H sementara testosteron menghambatnya sekresi 6H. (
-ada wanita, 6H menstimulasi korpus luteum *dibentuk dari "olikel sebuah pelepasan o8um untuk mensekresi testosteron. %amun pada keadaan normal, estradiol dan progesterone *bukan testosterone merupakan inhibitor utama sekresi 6H pada wanita, berbeda dengan pada pria. =estosteron disekresi secara pulsati" dan diurnal, dengan konsentrasi plasma tertinggi terjadi sekitar pukul / pagi dan terendah sekitar pukul / malam. #onsentrasi puncak di pagi hari tersebut makin berkurang dengan bertambahnya usia pada pria.
%a#&ar %ra"k Testosteron $i Seru# Su#&er , http,--i#g.#e$sape.o#-sli$e-#igrate$-e$itorial-#eirle-2//0-00'-i#a ges-sli$e'/.jpg
)ex hormone binding globulin *)HE mengikat sekitar :9B testosteron di sirkulasi dengan a!nitas tinggi. Albumin mengikat hampir sebagian sisanya testosteron di sirkulasi dengan a!nitas rendah. )ekitar +B testosteron tidak berikatan atau bebas dan dapat masuk ke dalam sel serta berikatan dengan reseptor intrasel. + 2.2.'. (eta&olis#e $an Ekskresi Testosteron alur utama untuk penguraian testosterone pada manusia terjadi di hati, berupa reduksi ikatan rangkap dan keton di cincin A, seperti dijumpai pada steroid lain dengan kon!gurasi K – keton di cincin A. Hal ini menyebabkan pembentukan bahan – bahan inakti", misalnya
10
androsteron dan etiokolanolon yang kemudian terkonjugasi dan diekskresikan di urin.+ ?n
secara ire8ersibel.
Ieskipun
testosteron
dan
dihidrotestosteron bekerja melalui reseptor yang sama, yakni reseptor androgen, dihidrotestosteron berikatan dengan a!nitas yang lebih tinggi dan mengakti8asi ekspresi gen secara lebih e!sien. 'engan demikian,
testosteron
yang
bekerja
melalui
dihidrotestosteron
mampu menghasilkan e"ek di dalam jaringan yang mengekspresi 9 – reduktase. 'ua bentuk 9 – reduktase yang telah diidenti"ikasi yaitu tipe *terutama ditemukan pada kulit non genital, hepar, dan tulang dan tipe *terutama ditemukan di jaringan urogenital pria dan kulit genital pria dan wanita. ?"ek dihidrotestosteron dalam jaringan ini diuraikan di bawah.+, #ompleks en
menjadi
androsteron,
androstanediol.
11
androstanedion,
dan
%a#&ar (eta&olis#e Testosteron leh 34 5 re$utase $an P3/ Aro#atase'
2.'. +ar#akokinetik Testosteron Sintetik -emberian testosteron oral akan cepat diserap. %amun, hormon ini umumnya diubah menjadi metabolit – metabolit inakti", dan hanya sekitar seperenam dari dosis yang diberikan tersedia dalam bentuk akti". =estosteron dapat diberikan secara parenteral, tetapi waktu penyerapannya lebih lama dan akti8itasnya lebih besar dalam bentuk propionate, enantat, undekanoat, atau sipionat. =urunan – turunan ini mengalami hidrolisis agar bisa menghasilkan testosteron bebas di lokai penyuntikan. =urunan testosteron yang mengalami alkilasi di posisi 17 *Ietilestosteron dan Guoksimesteron akti" jika diberikan per oral.+
2.'.1. Testosteron ral =estosteron yang belum dimodi!kasi sebagaimana bentuk !siologis yang disekresi oleh testis, akan menjadi pilihan utama ketika mempertimbangkan terapi sulih hormon. #etika diberikan secara
1+
peroral dalam bentuk testosteron yang belum diubah, akan diserap dengan
baik
di
usus
tetapi
tetap
saja
secara
e"ekti"
akan
dimetabolisme menjadi bentuk tidak akti" di hati sebelum mencapai organ sasaran *rstpass – eect .1 #apasitas metabolisme testosterone di hati bergantung pada usia dan jenis kelamin. -emberian oral dengan dosis :0 mg testosteron yang tidak dimodi!kasi tidak akan mempengaruhi kadar testosteron peri"er pada pria dewasa normal, tetapi akan meningkatan secara signi!kan pada anak laki – laki sebelum pubertas dan wanita. Hal ini menunjukkan bahwa testosteron menginduksi en
cepat
diabsorpsi
dan
mencapai
konsentrasi
maksimal di dalam darah sekitar (0 – 1+0 menit setelah konsumsi. Waktu paruh *t1D+ dalam darah sekitar 190 menit. -ermasalahan muncul, sejak steroid ini diperkenalkan untuk penggunaan klinis, e"ek sampingnya sering dilaporkan mulai dari hepatotoksik sampai ke keganasan hepar.1 entuk lainnya yang diberikan peroral, seperti testosteron undekanoat merupakan bentuk testosteron hasil esteri!kasi di posisi 17L dengan rantai panjang asam lemak. 5ute absorpsinya berubah dari saluran pencernaan sedikit bergeser dari 8ena porta ke kelenjar lim"atik dan mencapai sirkulasi melalui ductus toraccicus. -roses absorpsi akan meningkat jika ester diambil dari minyak arachis dan dengan asupan makanan. )etelah konsumsi oral *0 mg kapsul, kadar maksimal dalam darah *=maM akan diraih sekitar + – : jam kemudian, rata – ratanya 9 jam *:Bnya, yaitu sekitar +9 mg. 1
2.'.2. Testosteron Su&lingual
1
17 – metiltestosteron ditemukan lebih e"ekti" bila diberikan sublingual daripada per oral. #elarutan molekul testosteron yang bersi"at hidro"obik dapat ditingkatkan dengan penggabungan ke hidroksipropil – L – siklodekstrin yang merupakan struktur cincin makro *terdiri dari siklik oligosakarida. 'engan bentuk seperti ini, 17 – metiltestosteron sublingual mampu bertahan di serum selama satu atau dua jam.1
2.'.'. Testosteron Intra#uskular =erapi sulih testosteron yang paling banyak digunakan adalah injeksi
intramuskular ester
testosteron.
=estosteron yang tidak
dimodi!kasi memiliki t1D+ sepuluh menit dan harus disuntikkan sangat sering. ?steri!kasi testosteron molekul pada posisi 17 *misalnya dengan asam propionat atau enantik akan memperpanjang akti8itas testosteron secara proporsional saat diberikan secara intramuskular. njeksi intramuskular dalam ester testosteron di dalam
e"ek
samping
minor
seperti
sakit
pada
lokasi
penyuntikan.1 )tudi
penelitian
menunjukkan bahwa
pada
pemberian
intramuskular, testosteron ester secara perlahan diserap ke dalam sirkulasi darah dan dengan cepat dikon8ersi ke metabolit akti" teresteri!kasi akti". -enelitian lain menunjukkan ketika diberikan preparat testosterone
injeksi
di muskulus gastroknimeus,
akan
diserap tanpa ada perubahan molekul ke dalam sirkulasi darah dengan t1D+ mencapai 10 jam. Hal ini ditentukan oleh semakin panjang rantai ester asam lemak, semakin lama t 1D+ – nya. )elain itu, "armakokinetik juga dipengaruhi oleh
dihidrolisis dalam
plasma.
6agi –
lagi tingkat hidrolisis
bergantung pada struktur rantai asam, tetapi proses ini jauh lebih
1
cepat daripada pelepasan dari lokasi injeksi. Ietabolisme testosteron ester menjadi testosteron teresteri!kasi terjadi dengan cepat. 1 eberapa contoh testosteron yang diberikan secara injeksi muscular dengan perbandingan waktu paruhnya, sebagai berikut 1 Ta&el Per&an$ingan 6aktu Paruh Eli#inasi Ber&agai Testosteron Ester Seara Injeksi Intra#uskular 1
2.'.. Testosteron Trans$er#al >saha baru baru ini untuk menghindari kerusakan testosteron akibat metabolisme Nlintas pertamaO di hepar telah menghasilkan suatu sistem penghantaran baru, sebagai pengganti testosterone yang dimodi!kasi secara kimia, yang melepaskan testosteron alami melintasi kulit secara terkendali. )ediaan transdermal ini bersi"at lebih stabil dalam konsentrasinya di plasma dibandingkan dengan sediaan injeksi ester testosteron. )ediaan pertama tersebut berupa koyo
kulit,
kemudian
muncul
gel.
#esemuanya
menghasilkan
konsentrasi testosterone serum dalam rentang yang normal pada sebagian besar pria hipogonadisme. #emampuan kulit untuk mengabsorpsi steroid menjadi modal utama munculnya preparat ini. #ulit genital *skrotum memberikan hasil tertinggi dalam daya serapnya, yaitu sekitar 0 kali lebih kuat dari pada kulit di ketiak. 'alam pengaplikasiannya, kulit harus bersih terbebas
dari
rambut
guna
memaksimalkan
daya
serapnya.
-engaplikasian harus berulang setiap hari. -enggunaan dari satu pagi ke pagi di hari yang lain akan memberikan hasil konsentrasi testosteron memberikan
di
serum
e"ek
menyerupai
puncak
pada
supra!siologis.
19
kadar
normal,
?"ek
samping
tanpa lokal
penggunaan koyo berkenaan dengan iritasi kulit dikarenakan
2.'.3. Testosteron Preparat Lain -reparat testosteron lain yang lain misalnya pellet atau implan atau susuk, berasal dari tablet kristal steroid yang dibentuk dengan tekanan tinggi bereksipien kolesterol. )usuk ini merilis konsentrasi secara
lambat,
mengurangi
dalam jangka
reaksi
dari
waktu
jaringan
lama
secara
bersangkutan.
stabil, dan
Waktu
paruh
absorpsinya adalah +.9 bulan, dengan rata – rata 1. mg testosteron dirilis per harinya dari sediaan +00 mg susuk.1 -emberian testosteron 8ia tablet bukal merupakan jenis preparat testosteron lainnya. -emberian ini akan menghindari metabolisme lintas pertama di hepar, dengan cara langsung mencapai sirkulasi sistemik. ila dibandingkan dengan pemberian sublingual, preparat bukal ini lebih permebel dan potensinya lebih baik dalam sistem pelepasan
konsentrasi
yang
berkelanjutan.
#adar
konsentrasi
testosteron maksimal *= maM di plasma 8ia bukal akan tercapai sekitar (
jam
setelah
pemberian.
#elebihan
preparat
menyerupai ritmik sirkardian testosteron !siologis. 1
2.. (ekanis#e !erja Testosteron
1:
bukal
adalah
)eperti steroid lainnya, testosterone bekerja di dalam sel di sel sasaran. 'i kulit, prostat, 8esikula seminalis, dan epidimis, hormon ini diubah menjadi 9 – dihidrotestosteron oleh 9 – reduktase, sebagaimana prosesnya diterangkan di atas. 'i jaringan – jaringan ini, dihidrotestosteron adalah androgen yang dominan. 'istribusi en
di
janin
berbeda
dan
memiliki
dampak
penting
dalam
perkembangan. + ?"ek testosterone beragam karena kemampuannya untuk bekerja melalui sedikitnya mekanisme yang berbeda, yaitu 1. Ielalui pengikatan dengan reseptor androgen +. Ielalui
kon8ersi
dihidrotestosteron,
dalam yang
juga
jaringan
tertentu
berikatan
dengan
menjadi reseptor
androgen . Ielalui kon8ersi menjadi estradiol, yang berikatan dengan reseptor estrogen.
%a#&ar (ekanis#e !erja Testosteron (elalui 7eseptor An$rogen $an 7eseptor Estrogen'
2..1. (elalui Pengikatan 7eseptor An$rogen =estosteron dan dihidrotestosteron bekerja sebagai hormon androgen melalui satu reseptor androgen. 5eseptor androgen adalah anggota super"amili reseptor inti *%5A, yang meliputi reseptor hormon steroid, reseptor hormon tiroid, dan orphan receptor . 5eseptor androgen memiliki lokasi ujung amino yang mengandung pengulangan poliglutamin, '%A – binding domain yang mengandung + Pn nger motifs, dan karboksiterminal ligand – binding domain.
17
-engulangan poliglutamin merupakan keunikan tersendiri reseptor
androgen,
dalam
ukuran
yang
lebih
pendek
untuk akan
meningkatkan akti8itasnya. 'engan ketidak adaannya ligan, reseptor androgen terletak di sitoplasma dan berhubungan dengan kompleks heat shock protein *H)-. #etika testosteron atau dihidrotestosteron berikatan dengan ligand – binding domain, reseptor androgen akan memisahkan
diri
dari
kompleks
H)-,
terjadi
dimerisasi,
dan
mengalami translokasi ke dalam nukleus. 'imer kemudian akan berikatan dengan elemen respon androgen *melalui '%A – binding domain sebagai akibat dari respon terhadap beberapa gen. #ompleks ligan – reseptor akan memanggil beberapa koakti8ator dan bekerja sebagai
kompleks
"aktor
transkripsi,
merangsang
atau
menahan ekspresi gen tersebut. ,9
%a#&ar (ekanis#e !erja Testosteron $i Dala# Sel
1/
justru
%a#&ar Struktur %en 7eseptor An$rogen3
)elama bertahunCtahun, mekanisme yang menyebabkan androgen memiliki banyak kerja yang berbeda dalam begitu banyak jaringan yang
berbeda
mekanismenya
belum
dapat
tersebut
dipahami,
menjadi
lebih
tetapi jelas.
baruCbaru )alah
ini satu
mekanismenya adalah a!nitas dihidrotestosteron yang lebih tinggi sehingga dapat berikatan dan mengakti8itasi reseptor androgen dibandingkan
testosteron.
Iekanisme
lain,
melibatkan
ko"aktor
transkripsi *koakti8ator dan korepresor, yang spesi!k terhadap jaringan. -entingnya reseptor androgen digambarkan dari akibatnya jika terjadi mutasi. 'iduga bahwa mutasi akan mengubah urutan protein primer atau menyebabkan substitusi asam amino tunggal pada hormone – binding domain atau '%A – binding domain yang menyebabkan resistensi terhadap kerja testosteron yang dimulai di dalam uterus dan menyebabkan di"erensiasi seksual pria yang tidak sempurna, demikian pula perkembangan pubertasnya.
2..2. (elalui Pengikatan 7eseptor Estrogen
1(
?"ek testosteron terhadap sedikitnya satu jaringan diperantarai oleh kon8ersinya menjadi estradiol, yang dikatalisis oleh kompleks en
)elain
itu,
pasien
juga
menderita
osteoporosis.
-emberian estradiol memperbaiki abnormalitas tulang pada penderita yang kekurangan en
2.3. E)ek +Isiologis Testosteron -ada pria normal, testosterone atau metabolit akti"nya 9 dihidrotestosteron berperan dalam banyak perubahan yang terjadi saat pubertas. )elain si"at androgen yang mendorong pertumbuhan secara umum di jaringanCjaringan tubuh, hormone golongan ini juga berperan dalam pertumbuhan penis dan skrotum. -erubahan pada kulit mencakup tumbuhnya rambut pubis, ketiak, dan janggut. #elenjar sebasea menjadi lebih akti", dan kulit cenderung menjadi lebih tebal dan berminyak. 6aring tumbuh dan pita suara menjadi lebih tebal, menghasilkan suara bernada rendah. -ertumbuhan tulang terangsang dan penutupan epi!si mengalami percepatan. ?"ek lain mencakup
pertumbuhan
prostat
dan
8esikula
seminalis,
menggelapnya kulit, dan meningkatnya sirkulasi kulit. Androgen berperan penting dalam merangsang dan mempertahankan "ungsi seksual pada pria. Androgen meningkatkan massa tubuh nonClemak dan merangsang pertumbuhan rambut badan dan sekresi sebum. ?"ek metabolic mencakup berkurangnya pengikatan hormon dan protein
pengangkut
lainnya
serta
peningkatan
sintesis
"actor
pembekuan, trigliserida lipase, 1Cantripsin, haptoglobin, dan asam
+0
sialat di hati. Iereka juga merangsang sekresi eritropoietin ginjal dan menurunkan kadar H'6. * 5esiko pemakaian terapi testoterone tergantung dari usia, kelangsungan hidup dan pemakaian obat lain. Ada resiko bisa timbul keganasan prostat
dan
hipertro! prostat
bisa semakin
parah.
#eracunan li8er, sesak waktu tidur, JH&, ginekomasti, in"ertilitas akan semakin parah. =erapi ini tidak dianjurkan untuk indi8ida yang menginginkan beayi, karena terapi ini dapat mensupres H-= aksis. *
Steroi$ Sintetik $engan E)ek An$rogenik 8 Ana&olik =estosteron, jika diberikan per oral, cepat diserap. %amun, hormon ini umumnya diubah menjadi metabolitCmetabolit. =estosteron juga dapat diberikan secara transdermis@ tersedia gel atau tempelan kulit untuk digunakan di daerah skrotum atau bagian kulit lainnya. iasanya diperlukan aplikasi dua kali sehari untuk terapi sulih. -elet implant dan sediaanCsediaan lain yang memiliki kerja lama kini sedang diteliti. =imbulnya polistemia atau hipertensi mungkin mengharuskan pengurangan dosis. *
A. %angguan %inekologik Androgen kadang digunakan dalam pengobatan gangguan ginekologik tertentu, tetapi karena e"ek takCdiinginkan pada wanita cukup besar, obat ini perlu digunakan dengan sangat hatiChati. Androgen
pernah
digunakan
untuk
mengurangi
pembengkakan
payudara selama periode pascaCpartus, biasanya bersama dengan estrogen. Androgen lemah dana
+1
Androgen telah digunakan untuk kemoterapi kanker payudara pada wanita pramenopause.
B. Pe#akaian se&agai &at Ana&olik Protein Androgen dan
steroid
anabolic telah
digunakan bersama
dengan tindakanCtindakan dietetic dan olahraga sebagai upaya untuk mengatasi kehilangan protein setelah trauma, pembedahan, atau imobilisasi jangkaCpanjang serta pada pasien dengan penyakit yang parah.
9. Ane#ia 'ahulu, androgen dosis besar digunakan untuk mengobati anemia re"rakter misalnya anemia aplastik, anemia &anconi, anemia sel
sabit,
mielo!brosis,
dan
anemia
hemolitik.
?ritropoietin
rekombinan umumnya telah menggantikan peran androgen untuk tujuan ini.
E. steoporosis Androgen dan obat anabolic telah digunakan untuk mengobati osteoporosis, baik tersendiri atau dalam kombinasi dengan estrogen. #ecuali terapi substitusi pada hipogonadisme, bis"os"onat umumnya telah menggantikan androgen untuk tujuan ini.
D. Pe#akaian se&agai Perangsang Pertu#&uhan $batCobat ini telah digunakan untuk merangsang pertumbuhan pada anak lakiClaki yang mengalami penundaan pubertas. ika obat digunakan dengan hatiChati para anak ini mungkin dapat mencapai tinggi badan dewasa mereka sesuai perkiraan. ika terapi berlebihan, pasien mungkin akan tumbuh pesat pada awalnya, tetapi tidak akan $bat golongan ini perlu diberikan dengan sangat hatiChati kepada pasien dengan penyakit ginjal atau jantung yang mudah
++
mengalami edema. ika terjadi retensi natrium dan air, terapi diuretic akan memberikan respon baik. * -emberian
metiltestoteron
dilaporkan
berkaitan
dengan
kreatinuria, tetapi makna temuan ini belum diketahui.* Perhatian: eberapa kasus karsinoma hepatoselular pernah dilaporkan pada pasien dengan anemia aplastik yang diterapi anabolic androgen. >ntuk ini, sebaiknya digunakan eritropoietin dan colonystimulating factors .*
2.:. In$ikasi $an !ontrain$ikasi Testosteron -emakaian steroid androgenic dikontraindikasikan pada wanita hamil atau wanita yang mungkin hamil selama pengobatan. *: Androgen
jangan
karsinoma prostat
diberikan
atau payudara.
kepada
pasien
)ampai lebih
pria
dengan
banyak yang
diketahui tentang e"ek hormoneChormon ini pada susunan sara" pusat anak yang sedang tumbuh, mereka perlu dihindari pada bayi dan anak.*: 'iperlukan perhatian khusus dalam memberikan obatCobat ini kepada anak untuk menghasilkan lonjakan pertumbuhan. -ada sebagian besar pasien, pemberian somatotropin akan lebih tepat. *: !ontrain$ikasi terha$ap terapi testoterone ;:< C
Ja
prostat
sangat
perlu
diperhatikan
karena
kontraindikasi pertama pada tetrapi testoterone. - Kanker payudara seperti prolaktinoma, dapat dipicu oleh testoterone. - Hematokrit >50% - Hiperplasia prostat (ipss> 19) - on!esti"e Heart #ailure C sesak waktu tidur
+
merupakan
2.0. Persiapan Terapi $an Dosis Testosteron Dosis $e=asa untuk pria $engan hipogona$is#e ;>< I injeksi C testoterone undecanoate 790mg *ml, selang 1 bulan injeksi yang sama dan dosis sama. #emudian injeksi dengan dosis sama setiap 10 minggu. C =estoterone enanthate dan cypionate 90C00mg setiap + atau minggu.
mplant C + C : pellets *79mg subkutan setiap atau : bulan C jumlah implant yang diperlukan tergantung dari yang dibutuhkan setiap
indi8idu.
*injeksi lebih dari + minggu sekali tidak dianjurkan.
>JJA6 C $ral patch 0 mg pada gusi *1hari + M, setiap 1+ jam =$-#A6 C=ransdermal &ilm + to : mg diberikan di punggung, perut, lengan atas atau paha atas *malam hari CEel *in tubes, packets atau spray 9 g 1 hari 1 M*pagi* C=ransdermal )olution dosis awal :0 mg dari testoterone, 1 hari 1M *pagi. Dosis untuk pria *ang telat pu&ertas ;>< I %?J=$%
+
C=estosterone ?nanthate 90 C +00 mg setiap + C minggu "or selama
atau
:
bulan
I-6A%= C+ pellets *tiap pellet 79 mg dari testosterone , subkutan C : bulan 2.>. Pe#antauan 7espon Terapi Testosteron -emeriksaan laboatorium wajib dilakukan pre dan pasca terapi testoteron, contoh hemoglobin, hematokrit, pro!l lemak, dan "ungsi li8er. -asien juga perlu diperiksa untuk edema, ginekomasti, sleep apnea, le8el testoteron, digital rectal eMam, -rostat spesi!c antigent, I' wajib dikontrol setiap atau : bulan setelah terapi dimulai dan e"ek sampingnya wajib dikontrol.*( 6e8el testoteron wajib diperiksa setiap bulan. =otal serum testoterone dipantau pada pagi hari, kadarnya ditarget mencapau 00C900 ngD'6 *diharapkan pada pria tua. ika tidak ada gejala klinis, le8el kadar lebih tinggi dapat dilakukan. -ada saat injeksi, kadar dapat dicek di saat terapi. ika dilakukan terapi transdermis, pemantauan le8el harus dilakukan setellah atau 1+ jam pasca terapi. -ada pasien dengan terapi buccal, serum le8el wajib dikontrol segera. -asien dengan terapi gel, minimal 1 minggu setelah terapi.*( ika hematakorit lebih dari 9B, segera kurangi terapi hingga mencapai kadar aman. *e8aluasi hipoksia, sesak waktu tidur, I' dari sumsum tulang belakang dicek setiap 1 atau + tahun pasca terapi di pasien hipogonadisme dengan osteoporosis. 'igital rectal eMam dan le8el -)A perlu dipantau sebelum terapi *perhatikan keganasan prostat. *(
2.? I#plikasi !linis Testosteron 2.?.1 Hipogona$is#e pa$a Pria =estosteron digunakan untuk mengganti atau menambahkan sekresi hormon testosterone endogen pada pria dengan de!siensi
+9
testosterone
terutama
hipogonadisme
simptomatik
pada
pria.
Hipogonadisme dide!nisikan sebagai sindrom klinik yang disebabkan kegagalan testis untuk menghasilkan kadar !siologis dari testosteron *de!siensi testosteron dan jumlah normal dari spermato
gejala asimtomatik
terjadi
pada
kadar
testosteron diluar kisaran normal pada dewasa muda, maka terapi sulih hormon hanya dapat berman"aat jika terdapat gejala klinik yang mengarah pada de!siensi hormon dan terjadi penurunan konsentrasi hormon testosterone. )ubstitusi testosteron harus lebih berorientasi pada keluhan pasien dan mempertimbangkan secara hatiChati ambang batas kadar serum yang
spesi!k
pada
gejala
tertentu.
erdasarkan
konsensus
internasional yang masih 8alid, tujuan utama terapi testosteron adalah untuk mengembalikan konsentrasi testosteron mendekati konsentrasi !siologis. 6ebih jauh lagi, molekul testosteron alami seharusnya digunakan untuk substistusi dengan tujuan menjamin e"ek testosteron spektrum luas. Hipogodisme primer *hipergonadotropik hypogonadisme disebabkan karena kegagalan pada testis *testicular failure dan ditandai dengan serum testosterone yang rendah dan konsentrasi 6H dan &)H yang tinggi. Hypogonadisme primer ini disebabkan karena cedera pada testis, tumor atau in"eksi, kelainan genetik yang mempengaruhi
perkembangan
testis
*sindrom
#line"elter,
kemoterapi, terapi radiasi atau penyalahgunaan alcohol. )edangkan pada hipogonadisme sekunder *hipogonadotropik hipogonadisme terjadi de"ek pada hipotalamus atau pituitari yang menyebabkan rendahnya kadar testosterone karena stimulasi yang tidak adekuat
+:
pada sel 6eydig. Hipogonadisme sekunder dapat disebabkan karena kelainan
genetik
*#almann
!yndrome,
tumor
hipo!sis,
hiperprolaktinemia, trauma kranial, dll. -ada hipogonadisme sekunder kadar &)H dan 6H rendah atau rendahCnormal dan kadar testosterone rendah. )timulasi hormonal yang sesuai dapat mengembalikan kesuburanDspermatogenesis
yang
normal
pada
pria
dengan
hipogonadisme sekunder, sedangkan hal ini tidak berlaku pada hipogonadisme primer. 'iagnosis hiponadisme ditegakkan dengan anamnesis mengenai gejala, pemeriksaan !sik dan presentasi klinis serta pemeriksaan
kadar testosterone
total
atau testosterone
bebas
terutama pada pria lanjut usia dan obesitas. #arena testosteron dipengaruhi oleh ritme sirkadian dan sirkanual, dimana mencapai kadar puncak antara pukul 7 dan 10 pagi, maka disarankan untuk dilakukan pengambilan darah pada pagi hari antara pukul /C11 pagi.
Ta&el, tan$a $an gejala $ari hipogona$is#e
+7
=idak ada konsentrasi rendah absolut dari testosteron dimana seorang pria jelas dapat dinyatakan mengalami hipogonadisme. "ndocrine !ociety merekomendasikan 00 ngDdl *10, nmolDl sebagai kadar yang baik untuk dipertimbangkan sebagai batas bawah dari total testosteron normal. AAJ? menetapkan +00 ngDdl, rekomendasi dari #nternational !ociety of $ndrology *)A, #nternational !ociety for the !tudy of $geing %ale *))AI, "uropean $ssociation of &rology *?A>, "uropean $cademy of $ndrology *?AA, $merican !ociety of $ndrology *A)A menetapkan +0 ngDdl sebagai batas bawah dimana pasien biasanya akan mendapatkan man"aat
dari terapi sulih
testosteron. 6aporan dari pertemuan perkumpulan endokrin tahunan kedua *endocrine
society ,+00+
memberikan
kategori
untuk
mempertimbangkan screening dan diagnosis hipogonadisme pada pria dengan usia lebih dari 90 tahun 1. =estosterone total Q sama dengan +00 ngDdl diagnosis pasti de!siensi androgen. )ingkirkan penyakit hipotalamus atau hipo!sis pada pria dengan hipogonadotropin hipogonadisme sebelum memulai terapi testosteron. +. #onsentrasi testosterone total +00C00 ngDdl memerlukan tambahan pengukuran testosteron dan e8aluasi selanjutnya sebelum memulai terapi testosteron. . =estsoteron total R 00 ngDdl
dipertimbangkan
tidak
mengalami de!siensi testosterone. &aktor lain yang terlibat dalam diagnosis hipogonadisme antara lain protein pengikat *)HE, 6H dan &)H.
=estosterone total
menggambarkan kadar testosteron bebas, testosteron yang terikat )HE, dan testosterone yang terikat albumin. #adar )HE mudah terpengaruh
oleh
berbagai
kondisi
sehingga
pengukuran
total
testosterone dapat menjadi indikator yang tidak tepat untuk diagnosis hipogonadisme. -ada pria usia lanjut dan obesitas direkomendasikan
+/
untuk
dilakukan
pemeriksaan
testosteron
bebasD
bioavailable
testosterone *=, testosterone bebas dan terikat dengan albumin untuk mendiagnosis penurunan konsentrasi testosteron dibandingkan dengan semua pria muda yang sehat dimana kadar )HE nya diperkirakan normal dan pengukuran konsentrasi total testosterone dapat diandalkan. "ndocrin society menetapkan batas bawah dari konsentrasi testosterone bebas normal yaitu 90 pgDml yang diukur dengan dialisis ekuilibrium, sedangkan
)A, ))AI, ?A>, ?AA
dan
A)A merekomendasikan nilai :9 pgDml. pengukuran kadar serum 6H bertujuan untuk membedakan hipogonadisme primer dan sekunder, dan jika kadar testosterone dibawah 190 ngDml atau dicurigai mengalami hipogonadisme sekunder, maka pemeriksaan prolactin serum diindikasikan bagi pria tersebut.
Bagan, algorit#a $iagnosis hipogona$is#e
=erdapat berbagai macam pilihan untuk terapi sulih hormon untuk de!ensi
androgenDhipogonadisme
yang
dirangkum
pada
dibawah ini. Ta&el )or#ulasi testosterone untuk terapi sulih hor#on
+(
tabel
1. njeksi ntramuskular *I njeksi I telah tersedia kurang lebih 90 tahun yang lalu dan umumnya merupakan pilihan termurah untuk terapi. )i"at dari testosterone ester injeksi yaitu setelah di injeksi maka kadar testosterone serum mencapai kadar supra!siologis dan setelah itu testosterone akan menurun secara bertahap kedalam kisaran hipogonadal pada akhir inter8al dosis. eberapa pasien mengalami Guktuasi gejala seperti nyeri pada payudara, perubahan akti8itas seksual,
stabilitas
emosional
*depresi
atau
iritabilitas
dan
kelelahan selama perubahan kadar testosteron selama terapi. Hal ini dapat dikurangi dengan memulai terapi dengan dosis rendah dan
menaik
dosis
perlahan.
&ormulasi
testosterone
jangka
panjang, yaitu testosterone undekanoat merupakan sediaan depot yang hanya membutuhkan kali injeksi selama 1 tahun dan memiliki pro!l "armakokinetik yang lebih superior dibndingkan dengan "ormulasi testosterone injeksi lainnya. +. -atch =ransdermal -atch transdermal dipakai pada malam hari dan memberikan perkiraan yang baik pada
testosteron plasma sirkardian yang
normal. )crotum memiliki kecepatan absorbsi 0M lebih tinggi
0
dibanding dengan lengan atas. Akan tetapi cara ini tidak popular karena penempelan kurang baik pada scrotum sehingga pacth nonCgenital dipakai satu kali sehari pada malam hari pada punggung, abdomen, paha atau lengan atas. . Eel =ransdermal Eel transdermal diaplikasikan 1M sehari pada lengan atas dan bahu atau abdomen. #euntungan dari gel ini yaitu mudah digunakan, insidensi yang rendah terjadinya iritasi pada kulit, dan dosisnya bersi"at Geksibel. . =ablet buccal =ablet bukal merupakan tabel adhesi" yang mengandung testosteron yang diaplikasikan pada gusi diatas gigi insisi8us. -elepasan testosterone perlahan karena absorbsi melalui gusi dan permukaan pipi dan tidak melalui metabolisme lintas pertama dihepar. 9. -ellet subkutaneus -ellet testosterone merupakan sediaan testosterone longacting yang umumnya di implantasikan dibawah kulit dari abdomen bawah
atau
dimasukan
pada
otot
diimplantasikan pada satu waktu
dan
gluteus.
:C10
pelet
bertahan C:
bulan.
Walaupun sudah jarang digunakan, sediaan ini masih tersedia. :. =estosterone oral tabletDkapsul =estosterone yang diberikan secara oral umumnya diinakti8asi di
hepar.
testosteron Walaupun
%amun,
metabolit
mengalami
testosterone
penundaan
yaitu
metabolisme
17Cmetil dihepar.
merupakan "ormulasi androgen oral yang e"ekti",
sediaan ini tidak diindikasikan untuk terapi pada hipogonadisme karena e"ek samping hepatotoksisitas dan berhubungan dengan terjadinya perkembangan hepatoma. =estosterone undekanoat
1
oral, tidak melalui metabolisme lintas pertama dihepar karena diabsorbsi ke dalam sistem lim"atik, sehingga lebih aman karena tidak menimbulkan e"ek samping pada hepar. 2.?.2 !ontrasepsi pa$a Pria Androgen terutama testosteron menghambat sekresi 6H oleh hipo!sis
sehingga
menurunkan
produksi
testosteron
endogen.
erdasarkan obser8asi tersebut, ilmuan telah mencoba lebih dari 1 dekade menggunakan androgen, baik monoterapi maupun kombinasi dengan obat lain untuk kontrasepsi pada pria. #arena konsentrasi testosterone dalam testis 100 kali lebih tinggi dibandingkan dengan pada sirkulasi peri"er yang dibutuhkan untuk spermatogenesis, supresi
produksi
spermatogenesis.
testosteron
endogen
-enggunaan
sangat
monoterapi
menurunkan testosterone
membutuhkam dosis supra!siologis dan penambahan antagonist En5H memerlukan injeksi harian. -endekatan yang lebih menjanjikan adalah kombinasi progestin dengan dosis !siologis testosterone untuk menekan sekresi 6H dan spermatogenesis tetapi memberikan konsentrasi testosteron normal pada serum. )alah satu penelitian menggunakan injeksi undekanoat dengan depot progestin setiap + bulan, sedangkan androgen lainnya yang sedang di uji sebagai bagian dari regimen kontrasepsi pria yaitu 7C metilC1(Cnostestosteron, yang merupakan androgen sintetik yang tidak
dapat
dimetabolisme
menjadi dihidrotestosteron. -enggunaan testosteron eksogen untuk kontrasepsi pria masih dalam penelitian.
+
%a#&ar, prinsip pe#&erian an$rogen eksogen pa$a kontrasepsi pria Su#&er, https,--ontraeption)or#en."les.=or$press.o#-2/11-/'-gnrh.png
2.?.' Ane#ia Androgen endogen diketahui dapat menstimulasi eritropoesis, sehingga meningkatkan jumlah retikulosit, kadar hemoglobin darah dan akti8itas eritropoietik sumsum tulang pada mamalia, dimana hewan yang dikastrasi memiliki e"ek yang berlawanan. 'e!siensi testosteron menyebabkan penurunan konsentrasi hemoglobin darah 10C+0B yang menyebabkan anemia. #eterlibatan utama androgen pada mekanisme hematopoiesis nomal dipikirkan terlibat dalam stimulasi langsung produksi eritropoietin ginjal oleh testosteron. =estosterone meningkatkan absorbsi &e pada usus, meningkatkan penggabungan &e pada eritrosit dan sintesis hemoglobin. -ria dengan endstage renal disease yang diterapi dengan androgen dilaporkan memiliki ketahanan hidup eritrosit yang lebih lama dan kadar +, di"os"ogliserat
lebih
tinggi
dibanding
dengan kontrol.
5eseptor
trans"erin yang larut *s="5 yang terlibat dalam transport besi intraseluler, berhubungan secara langsung dengan tingkat akti8itas eritropoietin pada sumsum tulang dan kadar s="5 telah digunakan sebagai marker untuk akti8itas eritropoietik. 'engan demikian,
peningkatan hematrokit selama terapi testosterone berhubungan dengan peningkatan eritropoietin yang tergantung pada dosis dan kadar s=r5.
2.?. Steroid
abuse
untuk
peningkatan
prestasi
atlet-&inaraga=an )elain memiliki e"ek androgenik, testosteron juga memiliki e"ek anabolik yang kuat. -enelitian terbaru dapat menunjukkan bahwa dosis "armakologi dari androgen yang disertai dengan latihan !sik dapat mennginduksi pertumbuhan otot. Akan tetapi, tidak semua anabolik steroid yang memiliki e"ek ini, yaitu
prekursor androgen
*androstenodione dan 'H?A tidak memiliki e"ek anabolic. Alkilasi 17 androgen
dan senyawa lainnya memiliki e"ek anabolik yang lebih
kuat dibandingkan dengan e"ek androgen yang terdapat pada testosteron
dan
dapat
terdeteksi
pada
urin
indi8idu
yang
menggunakannya. eberapa atlet menggunakan androgen untuk meningkatkan prestasinya dan karena penggunaan androgen untuk tujuan ini dipakai secara tertutup, maka in"ormasi mengenai e"ek yang mungkin terjadi tidak selengkap jika dibandingkan dengan androgen diberikan untuk terapi hipogonadisme. %amun demikian, peningkatan kekuatan dan massa otot yang diinduksi oleh anabolik steroid menyebabkan penyalahgunaan oleh atlet atau binaragawan. Iereka menggunakan 10C100 kali dosis lebih tinggi dibandingkan dosis pada terapi sulih testosterone. =estosterone, nandrolone *1(C nortestosteron,
metandienone,
stana
methenolone,
17C
metiltestosteron dan substansi lainnya banyak digunakan untuk penyalahgunaan ini. #arena dosis yang digunakan pada penyalahgunaan ini sangat tinggi, maka akan menyebabkan e"ek samping androgenik seperti supresi
dari
"ungsi
hipotalamusCpituitari
yang
menyebabkan
penurunan spermatogenesis, acne, ginekomastia, retensi cairan dan 8irilisasi dan perubahan ire8ersibel dari suara dan klitoris pada wanita. 6ebih jauh lagi, jika 17C alkilasi steroid *stana
seksual,
kelemahan
persisten,
penurunan
energy
dan
penurunan moti8asi seksual. Walaupun belum ada sediaan androgen yang telah diakui secara spesi!k oleh &'A untuk terapi de!siensi androgen pada wanita, akan tetapi terapi androgen telah digunakan secara No4ClabelO untuk mengatasi penurunan libido dan dis"ungsi seksual pada wanita selama lebih dari 0 tahun. Androgen yang diakui oleh &'A untuk wanita yaitu produk yang mengandung metil testosterone dengan estrogen esteri!kasi *0,:+9 mgD1,+9 mg. Akan tetapi,
penggunaan
oral
meningkatkan
resiko
hepatotoksisitas
*kecuali oral undekanoat, sehingga alternati8e sediaan lain dapat diberikan.
)ebagian
postmenopause
besar
dengan
penelitian
penurunan
libido
klinis
pada
menunjukkan
wanita bahwa
penambahan testosterone pada estrogen dapat meningkatkan secara signi!kan "ungsi seksualnya.
9
2.1/ E)ek
sa#ping
Terapi
Sulih
Testosteron
$an
Penanganann*a ?"ek samping testosteron eksogen terjadi karena pemberian dosis supra!siologis testosterone yang dapat menimbulkan gejala klinis pada pasien yang sebelumnya tidak memiliki predisposisi kondisi tersebut atau memperparah kondisi yang sudah ada. )ebagai contoh, retensi air dan natrium derajat ringan yang terjadi pada terapi sulih terstosteron tidak akan memberikan e"ek klinis pada pria yang sehat, akan tetapi menyebabkan eksaserbasi jika pria tersebut sudah menderita gagal jantung kongesti". ika testosterone diberikan pada dosis supra!siologis,maka retensi air dan edema peri"er akan terjadi pada setiap pria yang tidak memiliki predisposisi terjadinya kondisi tersebut. +.10.1
?ritrositosis
Iekanisme dimana hormon eritropoietin memediasi peningkatan hematokrit dan hemoglobin yang diinduksi oleh testosterone masih belum dipahami. ?ritrositosis merupakan e"ek samping yang paling sering terjadi pada terapi testosteron terutama pada pria usia lanjut dan usia pertengahan dan penyebab paling sering penghentian terapi . aik dosis maupun cara pemberian testosterone mempengaruhi besarnya peningkatan hematokrit. =estosteron injeksi telah dilaporkan berhubungan
dengan
resiko
tinggi
terjadinya
eritrositosis
dibandingkan pemberian oral atau transdermal. njeksi testosterone menyebabkan transdermal
R
B
terjadinya
menyebabkan
eritrositosis, sedangkan
insidensi
eritrositosis
C1/B.
pada =elah
dibuktikan bahwa dosis testosterone berkorelasi dengan insidensi terjadinya
eritrositosis.
&rekuensi
terjadinya
polisitemia
8era
*hematocrit R 91B sebagian besar berhubungan dengan kadar supra!siologis dari testosterone. Hubungan antara kadar testosterone dengan hemogloblin dan hematokrit yang tinggi, lebih disebabkan karena testosterone menginduksi eritrositosis dengan menstimulasi :
produksi eritropoietin diginjal atau hepar. #emungkinan lainnya yaitu testosterone menstimulasi eritropoietin melalui e"ek langsung pada sel induk hematopoiesis sumsum tulang yang melibatkan induksi E&C melalui mekanisme yang dimediasi oleh reseptor androgen. Androgen telah terbukti dapat menstimulasi erithroid colonyforming units '(&) pada sumsung tulang dan meningkatkan di"erensiasi J&> menjadi sel yang berespon terhadap eritropoietin. -eningkatan Hb diatas konsentrasi tertentu dapat menyebabkan akibat yang buruk, terutama pada usia lanjut karena peningkatan 8iskositas darah dapat mengeksaserbasi penyakit pembuluh darah pada koroner, serebro8askuler, atau sirkulasi pembuluh darah peri"er khusunya
pada
indi8idu
yang
memiliki
penyakit
lain
yang
menyebabkan polisitemia sekunder *mis. J$-'. 'engan demikian, pemeriksaan hematologi secara berkala diindikasikan pada terapi testosterone *sebelum terapi, C bulan kemudian dan pada 1+ bulan pada tahun pertama terapi dan kemudian setiap tahun. -eningkatan Hmt lebih dari 9B merupakan indikasi pengentian terapi sampai nilai Hmt menurun pada kadar yang aman. Iasih diperlukan penelitian kedepannya mengenai mekanisme molekuler dimana testosteron meregulasi eritropoiesis dan bertanggungjawab pada perbedaan responsi8itas androgen berhubungan dengan usia. -enelitian yang dilakukan achman., et al membuktikan bahwa testosterone dapat menginduksi terjadinya
eritropoiesis melalui
stimulasi hormon eritropoietin di ginjal dan hepar serta menurunkan hepsidin *hormon regulator utama kadar besi dalam tubuh dan "erritin melalui cara, yaitu testosterone menghambat pemberian sinyal I-D)mad pada hepatosit sehingga mensupresi hepsidin, testosterone meningkatkan sekresi ?-$ dengan mekanisme yang belum diketahui, sehingga meningkatkan eritropoiesis dan pada akhirnya mensupresi hepsidin, testosterone meningkatkan ekspresi gen EA=AC1 dan + yang meningkatkan sensiti8itas ?-$ sehingga
7
meningkatkan eritropoiesis dan testosterone dikon8ersi menjadi estradiol,
dimana
estradiol
akan
menghambat
signaling
dari
I-D)mad.
%a#&ar , #ekanis#en*a terja$in*a eritrositosis pa$a terapi sulih testosterone Su#&er, &ah#an.@
+.10.+
et al .
2/1
'is"ungsi Hepatik
)ebagian besar testosteron sintetik dan obat anabolik merupakan steroid
yang
disubstitusi
oleh
17Calkil
*17Calkilasi
androgen.
-emberian obat dengan struktur ini sering berhubungan dengan terjadinya dis"ungsi hepatik. 'is"ungsi hepatik biasanya terjadi pada awal terapi dan tingkat dis"ungsinya tergantung pada dosis. #adar bilirubin dapat meningkat sampai ikterus terlihat jelas. 'is"ungsi hepatik yang terjadi termasuk kolestasis intrahepatik, peliosis hepatis *jarang, hepatotoksisitas dilaporkan pada terapi sulih testosteron. #anker
hepatoseluler
terutama dalam
jarang
dilaporkan.
jumlah yang berlebihan,
17Calkilasi dapat
androgen
menyebabkan
penurunan kadar 6'6 kolesterol. ?"ek hepatik tersebut tidak terjadi pada injeksi intramuscular dan transdermal. #arena alasan ini bentuk oral testosterone, kecuali testosterone undekanoat tidak dianjurkan untuk digunakan.
/
+.10.
Hiperplasia -rostat inak
)alah satu "aktor resiko
yang berhubungan dengan pemberian
testosterone eksogen yaitu e"ek pada prostat. =elah diketahui bahwa prostat merupakan kelenjar yang tergantung pada hormon androgen dan sebaliknya obat antiCandrogen dapat menurunkan 8olume prostat pada pasien -H. -ada usia tua, baik insidensi -H maupun hipogonadisme onset lambat akan terus meningkat dan klinisi harus menjelaskan kepada pasien mengenai e"ek =)= pada prostat. -enelitian yang dilakukan oleh Iarks et al, =)= memperbaiki kadar androgen serum tetapi memiliki sedikit e"ek terhadap kadar androgen pada
jaringan
prostat,
biomarker
jaringan
dan
ekspresi
gen.
suplementasi testosterone terbukti meningkatkan ukuran prostat sampai 1+B biasanya setelah : bulan pertama terapi. akan tetapi, pembesaran ukuran prostat tidak berbeda dengan hipertro! prostat yang terlihat pada pria usia lanjut yang tidak diterapi testosterone. Hubungan antara gejala berkemih dengan ukuran prostat kurang bermakna, sehingga mungkin tidak terjadi perubahan pada kecepatan aliran urin dan gejala berkemih pada perubahan ukuran prostat. 'engan demikian, =)= nampaknya tidak memperburuk gejala saluran kemih bagian bawah dan tidak dikontraindikasikan pada pria dengan -H. +.10. ?"ek samping lainnya eberapa e"ek samping lainnya yang berhubungan dengan terapi testosterone adalah obstructive sleep apnea *$)A, ginekomastia dan supresi produksi sperma dan retensi sodium dan air * dan timbulnya acne.
!leep apneu adalah kelainan perna"asan dimana na"as akan
berhenti selama 10 detik atau lebih, terkadang lebih dari 00 kali selama tidur malam hari. $)A merupakan salah satu resiko pada pria yang dengan terapi sulih hormon =)=, tetapi etiologinya secara khusus
belum
diketahui.
)ementara
beberapa
penelitian
menyebutkan bahwa tidak ada hubungan antara $)A dengan =)=, (
sedangkan penelitian lainnya menunjukkan bahwa $)A terjadi pada pria dengan =)= dan saat terapi dihentikan, $)A akan membaik. =erapi sulih testosterone dapat menginduksi sleep apnea atau memperburuk sleep apnea yang sudah ada sebelumnya. Hal ini disebabkan karena e"ek neuromuskular pada saluran na"as bagian atas dan mekanisme sentral yang menyebabkan kelainan perna"asan saat tidur. =estosterone dapat memperburuk perna"asan karena patensi dari saluran na"as ditentukan oleh berbagai "aktor struktrural dan neuromuscular yang mengontrol ukuran saluran na"as "aring dan kolapsibilitasnya. $besitas, yang dukur oleh indeks massa tubuh *I= dan lingkar leher, berhubungan dengan terjadinya $)A. Hubungan antara penyempitan saluran na"as bagian atas dengan obesitas ini mungkin
karena
deposisi
lemak
"aringeal.
Walaupun
terapi
testosteron dapat meningkatkan I=, akan tetapi adipositas *dan mungkin termasuk lemak "aringeal menurun karena testosteron *diukur
dengan
bioimpedance
dan
hal
ini
konsisten
dengan
penurunan konsentrasi leptin serum. ?"ek anabolik langsung testosterone pada pertumbuhan jaringan lunak
saluran
na"as
atas
dapat
menyebabkan
penuruan
ukuranDdiameter saluran na"as bagian atas dan hal ini mungkin berkaitan
dengan
bagaimana
testosterone
menyebabkan
$)A.
=estosterone dapat memperburuk perna"asan melalui mekanisme neuromuskuler,
dimana
testosterone
dapat
meningkatkan
kolapsibilitas saluran na"as atas, 8entilasi, hipoksia dan respon 8entilasi hiperkapnia sehingga menyebabkan penurunan ambang batas apneu.
=estosterone dapat secara langsung mempengaruhi
sleep apneu melalui e"eknya pada sistem sara" pusat yaitu salah satunya
mengubah
neurotransmisi
serotinergik.
=erapi
dengan
continuous positive air+ay pressure *J-A- dibutuhkan jika terjadi e"ek samping $)A. ika pasien tidak responsi" atau tidak dapat
0
mentoleransi J-A-, maka dosis testosterone harus diturunkan atau dihentikan. Einekomastia dan atau nyeri payudara merupakan e"ek samping terapi testosteron yang dapat terjadi pada 10C+9B pria dengan =)=. Hal ini berhubungan dengan aromatisasi testosteron menjadi estradiol pada lemak peri"er dan jairngan otot, terutama jika testosterone diberikan dalam dosis yang tinggi, dan estradiol yang berlebihan
dapat
menyebabkan
e"ek
samping
ini
muncul.
Einekomastia biasanya terjadi pada pemberian testosterone sipionat atau enantat. Androgen dimana cincin A nya telah termodi!kasi sehingga tidak dapat diaromatisasi *mis dihydrotestosterone tidak menyebabkan ginekomastia walaupun pada dosis yang tinggi. 5asio estradiol
terhadap
perkembangan
androgen
ginekomastia
merupakan
"aktor
dibandingkan
utama
dengan
dalam
peningkatan
absolut androgen. -emberian testosterone eksogen menyebabkan penurunan pulsatilias dari gonadotropin releasing hormone *En5H sehingga menekan pelepasan dari &)H dan 6H. Hal ini menyebabkan penurunan produksi testosterone endogen dan produksi seperma, sehingga testosterone eksogen dapat menyebabkan penurunan "ertilitas dan supresi spermatogenesis. A
dapat
menyebabkan
pengecilan
ukuran
testis
dan
a
peningkatan sekresi sebum sehingga menyebabkan timbulnya acne, akan tetapi e"ek ini secara khusus sedikit terjadi. =erapi sulih testosterone berhubungan pula dengan terjadinya berbagai reaksi pada kulit, terutama eritema dan pruritus *:0B, dimana lebih sering terjadi pada penggunaan patch dibandingkan dengan sediaan gel. njeksi I testosterone menyebabkan nyeri lokal, hematom, eritem, bengkak, terbentuknya nodul atau "urunkel. -engaruh testosterone pada pro!l lipid yaitu testosterone dapat menurunkan kadar H'6 serum
dan
meningkatkan kolesterol
total
serta
apolipoprotein.
#eadaan ini mengarah kepada proaterogenik yang meningkatkan resiko
terjadinya
penyakit
kardio8askular.
-enelitian
lainnya
menyebutkan bahwa testosterone dalam bentuk sediaan injeksi menurunkan kolesterol total 1+C1(B, 6'6 serum 1:C++B tanpa mempengaruhi H'6 serum. 2.11 Interaksi &at erbagai macam interaksi obat dengan testosterone telah dilaporkan. $bat utama yang berinteraksi dengan testosteron antara lain antikoagulan, obat diabetes, dan kortikosteroid. nteraksi antara antikoagulan *mis.war"arin dengan deri8at 17Calkil testosterone menyebabkan masalah yang paling signi!kan. Ta&el, interaksi o&at $engan testosterone
Androgen dapat meningkatkan sensiti8itas terhadap antikoagulan oral, sehingga pemberian secara bersamaan androgen *nandrolon
+
dekanoat dengan war"arin menyebabkan peningkatan e"ek dari war"arin.
Hal
ini
disebabkan
peningkatan antitrombin
karena
androgen
atau protein
menginduksi
J, atau menurunkan
sintesisDmeningkatkan destruksi dari "aktor pembekuan, sehingga dapat berakibat terjadinya perdarahan. -emberian bersama testosterone dengan kortikosteroid *mis betametason,
deksametason,
triamsinolon
dapat
meningkatkan
terjadinya retensi cairan. Hal ini disebabkan karena testosterone dan kortikosteroid berkompetisi untuk tempat ikatan yang sama pada molekul
albumin.
'engan
demikian,
akan
terjadi
peningkatan
konsentrasi bebas dari kedua obat, sehingga terjadi peningkatan e"ek dari
testosterone
dan
kortikosteroid.
-enggunaan
bersama
testosterone dan kortikosteroid harus dihindari pada pasien yang memilik
penyakit
jantung
atau
li8er
karena
resiko
terjadinya
hepatotoksisitas, stroke *karena hipertensi atau serangan jantung. nteraksi antara metiltestosteronDtestosterone dengan siklosporin menyebabkan peningkatan e"ek hepatotoksik dari siklosporin yang ditandai
dengan
meningkatnya
konsentrasi
siklosporin
plasma.
Iekanismenya belum sepenuhnya diketahui, mungkin disebabkan karena
inhibisi
en
JS-
A
oleh
testosterone
sehingga
menghambat metabolisme hepatik siklosporin. -ada pasien diabetes, penggunaan testosterone dapat menurunkan kadar glukosa darah sehingga menurunkan kebutuhan insulin pada pasien diabetes yang diterapi dengan insulin. Hal ini disebabkan
e"ek
anabolik
dari
testosterone
sehingga
terjadi
penurunan kadar glukosa darah. -enggunaan bersama testosterone dengan
obat
hipoglikemik
oral
dapat
menyebabkan
inhibisi
metabolisme obat tersebut *mis acarbose, met"ormin, glimepiride, sehingga dapat menurunkan glukosa darah yang berlebihan *resiko terjadinya hipoglikemia. -enggunaan bersama testosterone sipionat *injeksi dengan propranolol dapat menyebabkan peningkatan klirens
dari
propranolol
dalam
bentuk
asamCal"a
na"toksilaktat
dan
propranolol gukoronida, sehingga menurunkan e"ek kerja propranolol.
BAB III !ESI(PULAN