Tipos de Neurotransmisores Características Principales
30/04/2013 Facultad de Ciencias Químicas Sandra Aurora Niño Esquivel
Neurotoxicología.- Neurotransmisores
Neurotransmisores- Índice Acetilcolina Epinefrina Dopamina Histamina Serotonina Aspartato GABA Glutamato Colecistoquinina Encefalina Oxitocina VIP Vasopresina P1 P2 NO Cuadro General
Página 3 Página 5 Página 9 Página 12 Página 15 Página 18 Página 20 Página 22 Página 25 Página 27 Página 31 Página 33 Página 35 Página 40 Página 44 Página 48 Página 50
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Neurotransmisores- Índice Acetilcolina Epinefrina Dopamina Histamina Serotonina Aspartato GABA Glutamato Colecistoquinina Encefalina Oxitocina VIP Vasopresina P1 P2 NO Cuadro General
Página 3 Página 5 Página 9 Página 12 Página 15 Página 18 Página 20 Página 22 Página 25 Página 27 Página 31 Página 33 Página 35 Página 40 Página 44 Página 48 Página 50
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Acetilcolina-Aminas Biógenas Nombre
Acetilcolina Historia
Otto Loewi quien en 1921 demostró, mediante un sencillo experimento, la existencia de un mediador químico al estimular la inervación autonómica del corazón de una rana. Estructura Química
Se trata de un éster de ácido acético y colina con fórmula química CH3COOCH2CH2N+(CH3)3 CH3COOCH2CH2N+(CH3)3 Efecto postsináptico
Cuando se une a los muchos receptores nicotínicos de la placa motora de las fibras musculares, causa Potenciales Excitatorios Postsinápticos, que derivan en la generación de un potencial de acción en la fibra muscular con su correspondiente contracción Localización
La acetilcolina está ampliamente distribuida en el sistema sist ema nervioso central, particularmente implicada en los circuitos de la memoria, la recompensa ("reward") y los circuitos extrapiramidales, y en el sistema nervioso periférico, a nivel del sistema nervioso autónomo (a nivel de la sinapsis en lo ganglios Autónomos, las células cromafines de la médula suprarrenal, todas las terminaciones parasimpáticas y también en la inervación simpática de las glándulas sudoríparas). Precursores
Se sintetiza a partir de la colina y del acetil CoA, en una reacción catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) Receptores
Dos tipos de receptores: ionotrópicos (nicotínicos) y metabotrópicos (muscarínicos) todos ellos acoplados a proteínas G. Los receptores M1, M2 y M3 están acoplados a la activación de proteínas Gs, con la consecuente producción del segundo mensajero AMPc. Los receptores M2 y M4 inhiben la formación de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca++ a través de canales dependientes del voltaje, efectos mediados por proteínas G (Gαi y Gαo). Los receptores de acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos en diversas áreas del SNC y en el SNP, en donde cada uno de ellos presenta un patrón de expresión temporal y espacial particular, los cuales pueden sobreponerse durante el desarrollo y son responsables de las diversas acciones fisiológicas de la acetilcolina 3
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Mecanismo de remoción
Esto lo realiza la enzima acetilcolinesterasa que transforma la acetilcolina en colina y acetato. La enzima posee dos isoformas, una ubicada a nivel de la hendidura sináptica (AAChE) y otra a nivel sérico, sintetizada principalmente a nivel hepático, denominada Acetilcolinesterasa Sérica (BAChE). Ésta última es la responsable de impedir el uso terapéutico de la acetilcolina, por degradarla rápidamente cuando se administra en forma intravenosa. Transportador
El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la concentración de Acetilcolina en las vesículas sinápticas, ha sido caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un sistema torpedo electromotor especializado; la comparación del transporte de la Acetilcolina con los de las monoaminas demuestra la existencia de una nueva familia de genes; el mapeo de genes ha mostrado una única relación entre los genes para el transporte vesicular de la Acetilcolina y para la Colina-acetil-transferasa. Una vez liberada a la hendidura sináptica, la acetilcolina se une durante un tiempo muy corto a sus receptores postsinápticos antes de ser degradada por la acetilcolinesterasa (AchE) que esta concentrada en la hendidura. Patología
El estudio de los sistemas y receptores colinérgico del SNC ha generado gran interés, debido a que diversas alteraciones en la transmisión colinérgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson. Fármacos terapéuticos FÁRMACOS PARASIMPÁTICOMIMÉTICOS O COLINOMIMÉTICOS CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A SU ESTRUCTURA QUÍMICA: a. Esteres de colina b. Alcaloides FARMACOCINÉTICA:
carácter hidrofílico. únicamente intravenosa. Difieren respecto a su susceptibilidad de hidrólisis por las esterasas. La Ach se hidroliza rápidamente, por lo que deben administrarse grandes dosis por vía IV para alcanzar concentraciones que produzcan efectos detectables. La vía Intramuscular y subcutánea producen efectos locales. Los ésteres de del ácido carbámico (carbacol y betenecol) son más resistentes a la hidrólisis por colinesterasas, por lo que producen un efecto más prolongado. Los alcaloides colinomiméticos terciarios (pilocarpina, nicotina, lobelina) se absorben bien a través de la mayoría de sitios de administración. de las aminas terciarias.
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Aminas Biógenas: Epinefrina Nombre
Epinefrina Historia
Descubierto en 1946 por el biólogo sueco Ulf von Euler premio Nobel de Fisiología y Medicina de 1970 Estructura química
La norepinefrina es una catecolamina y una fenetilamina. El estereoisómero natural es L- (−)-(R)norepinefrina. El término "norepinefrina" se deriva del prefijo químico nor-, que indica que la norepinefrina es el siguiente menor homólogo de la epinefrina. Las dos estructuras difieren sólo en que la epinefrina tiene un grupo metil unido a su nitrógeno, mientras que el grupo metil es reemplazado por un átomo de hidrógeno en la norepinefrina. El prefijo nor- es probablemente derivado como una abreviación de la palabra "normal", usado para indicar un compuesto desmetilado Efecto postsináptico
Excitatorio e Inhibitorio. Localización
En un primer paso, la tirosina se convierte en DOPA por la acción de la tirosina hidroxilasa. La DOPA se convierte en dopamina en las vesículas de almacenamiento. Finalmente, y por la acción intravesicular de la dopamina beta-hidroxilasa, se transforma en noradrenalina. Es liberada por la médula suprarrenal en el torrente sanguíneo como una hormona, y también es un neurotransmisor en el sistema nervioso central y sistema nervioso simpático donde es liberada por neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus. Y también neuronas posganglionares del sistema nervioso simpático. Precursores
La norepinefrina es sintetizada a partir de la tirosina, y es empaquetada en vesículas sinápticas Receptores
Existen varios tipos de receptores adrenérgicos divididos en dos grupos principales, los receptores alfa (α) y los receptores beta (β).
Receptores α: se unen con epinefrina y norepinefrina. La fenilefrina es un agonista selectivo del receptor α1.2 Existen dos subtipos, el receptor α1 y el receptor α2. 5
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Receptores β: asociados a proteínas G y que activan a la adenil ciclasa. Los agonistas que se unen a los receptores β producen un incremento en la concentración intracelular del segundo mensajero AMPc.
Receptores α
Los receptores α comparten varias funciones en común, aunque tambi én tienen efectos individuales. Los efectos comunes (o que aún no se han especificado) incluyen: Vasoconstricción de las arterias del corazón (arteria coronaria). Vasoconstricción de venas. Disminución de la motilidad del músculo liso en el tracto gastrointestinal.
Receptores α1
Los receptores adrenérgicos α1 son miembros de la superfamilia de receptores asociados a la proteína G. Al ser activados por su ligando, una proteína heterotrimérica G, llamada Gq activa a la fosfolipasa C, que causa un aumento en el Inositol trifosfato (IP3) y el calcio. Ello conduce a la iniciación de otros efectos. Las acciones específicas del receptor α1 principlamente incluyen la contracción del músculo liso. Causa vasoconstricción de muchos vasos sanguíneos incluyendo los de la piel, el riñón (arteria renal) y el cerebro. Receptores α2
Los receptores adrenérgicos α2 son miembros de una familia de receptores asociados a la proteína G. Con su activación, una proteína heterotrimérica G, llamada Gi inactiva a la adenilil ciclasa, que a su vez produce una disminución del segundo mensajero intracelular AMPc lo que conlleva a la apertura de un canal de K+. En otros sitios promueve el intercambio Na+/K+ y estimula la Fosfolipasa Cβ2 que moviliza el Ácido Araquidónico y aumenta Ca++. Existen tres subtipos homólogos de los receptores α2: α2A, α2Β, y α2 C. Las acciones específicas de los receptores α2 incluyen: inhibición de la liberación de insulina del páncreas; inducción de la liberación de glucagón del páncreas; contracción de los esfínteres del tracto gastrointestinal; Agregación plaquetaria; inhibición de la descarga de noradrenalina y acetilcolina Vasoconstricción
Receptores β1 El receptor β1 es el receptor predominante en el corazón que produce efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos. Las acciones específicas de los receptores β1 incluyen: aumento del gasto cardiaco al aumentar la frecuencia cardíaca y al aumentar el volumen expelido en cada contracción cardíaca por medio del aumento en la fracción de eyección. liberación de renina de las células yuxtaglomerulares. lipolisis en el tejido adiposo.
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Receptores β2 El receptor β2 es un receptor polimórfico y es el receptor adrenérgico predominante en músculos lisos que causan relajación visceral. La estructura cristalográfica en tres dimensiones del receptor adrené rgico β2 y sus funciones conocidas incluyen: relajación de la musculatura lisa, por ejemplo, en los bronquios; relajación del esfínter urinario, gastrointestinales y del útero grávido; relajación de la pared de la vejiga urinaria; dilatación de las arterias del músculo esquelético; glucogenólisis y gluconeogénesis secreciones aumentadas de las glándulas salivales; inhibición de la liberación de histamina de los mastocitos; aumento de la secreción de renina del riñón.
Receptores β3 Es el receptor adrenérgico que predominantemente causa efectos metabólicos, por lo que las acciones específicas del receptor β3 incluyen, por ejemplo, la estimulación de la lipólisis del tejido adiposo.
Mecanismo de remoción
La norepinefrina es rápidamente degradada en varios metabolitos. Los principales metabolitos son:
Normetanefrina (vía la enzima catecol-O-metil transferasa, COMT) Ácido 3,4-dihidroximandélico (vía monoamino oxidasa A, MAO) Ácido vanililmandélico (ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico), también referido como vanilmandelate o VMA (vía MAO) 3-Metoxi-4-hidroxifenilglicol, "MHPG" o "MOPEG" (vía MAO) Epinefrina (vía PNMT)
En la periferia, el VMA es el metabolito principal de las catecolaminas, y se excreta no conjugado en la orina. Un metabolito menor (aunque es el metabolito principal en el sistema nervioso central) es el MHPG, que es parcialmente conjugado con sulfato o derivados de glucurónidos y es excretado en la orina. Transportador Entre la descarboxilación y la β -oxidación final, la norepinefrina es transportada hacia las vesículas sinápticas. Esto es hecho por el transportador vesicular de monoaminas (VMAT) en la bicapa lipídica. Este transportador tiene la misma afinidad para la norepinefrina, epinefrina, e isoproterenol Patología Depresión, Trastorno de déficit de atención/hiperactividad,e hipotensión. Fármacos terapéuticos metilfenidato (Ritalin / Concerta), dextroanfetamina (Dexedrina) y Adderall (una mezcla de dextroanfetamina y sales anfetamínicas racémicas) para aumentar sus niveles de noradrenalina y dopamina. 7
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Aminas Biógenas: Epinefrina Captación La captación extracelular de norepinefrina hacia el citosol se hace presinápticamente (captación 1) o por células no neuronales en la vecindad (captación 2). Además, hay un mecanismo decaptación vesicular desde el citosol hacia las vesículas sinápticas.
Comparación de la captación de norepinefrina
Vmax Captación Transportador
KM
Especificidad
Ubicación
Otros sustratos
Inhibidores
(nmol/g/min)
transportador Captación vesicular de 1 monoaminas
1.2
0.3
norepinefrina > epinefrina >isoproterenol presináptico
Metilnoradrenalina(descongestivo nasal) Tiramina Guanetidina
Captación 2
100
250
epinefrina > norepinefrina >isoproterenol
membrana plasmática de células no neuronales
dopamina 5-HT histamina
Vesicular VMAT14
membrana ~0.2 norepinephrine > de vesícula epinephrine > isoprenaline sináptica
dopamina 5-HT guanetidina MPP+
cocaina antidepresivos tricíclicos (por ejemplo: desipra mina) fenoxibenzamina anfetamina normetanefrina hormonas esteroideas (por ejemplo corticost erona) fenoxibenzamina
reserpina tetrabenazina
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Aminas Biógenas: DOPAMINA Nombre
Dopamina Historia
La dopamina fue sintetizada artificialmente por primera vez en 1910 por George Barger y James Ewens en los Laboratorios Wellcome en Londres, Inglaterra. Fue llamada Dopamina porque es una monoamina, y su precursor sintético es la 3,4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa). En 1952, Arvid Carlsson y Nils-Åke Hillarp, del Laboratorio de Farmacología Química del Instituto Nacional del Corazón en Suecia, pusieron de manifiesto su importante papel como neurotransmisor. Este y otros logros en transducción de señales en el sistema nervioso le valieron a Carlsson el Premio Nobel en Fisiología en 2000. Estructura química
La dopamina tiene la fórmula química C6H3(OH)2-CH2-CH2NH2. Su nombre químico es "4-(2-aminoetil)benceno-1,2diol" y su abreviatura es “DA”. Como miembro de la familia de las catecolaminas, la dopamina es un precursor de la norepinefrina (noradrenalina), luego epinefrina (adrenalina) en las vías de biosíntesis de estos neurotransmisores.
Efecto postsináptico
Excitatorio Localización
La dopamina se produce especialmente en la sustancia nigra. La dopamina es también una neurohormona liberada por el hipotálamo. Precursores
Se sintetiza a partir del aminoácido L-tirosina, las enzimas responsables, la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA descarboxilasa. Los trabajos de Nagatsu y cols. y de Levitt y cols. demostraron quela hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de la síntesis de catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la síntesis de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. La TH es un péptido de 498 9
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aminoácidos (56 KDa) presente de manera predominante en la fracción citosólicade las terminales catecolaminérgicas. La enzima es una oxidasa que utiliza Ltirosina y oxígeno como sustratos y tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminoácido. Receptores
Los receptores de la familia D1 (subtipos D1 y D5 ) están acoplados a proteínas Gs y estimulan la formación de AMPc como principal mecanismo de transducción de señales. Los subtipos pertenecientes a la familia D2 (D2, D3 y D4) inhiben la formación de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca2+ a través de canales dependientes del voltaje, efectos mediados también por proteínas G (Gαi y Gαo).
Mecanismo de remoción
La TH soluble es inhibida por L-tirosina; sin embargo, este efecto sólo se produce con concentraciones del aminoácido superiores a 120 µM, por lo que no constituye un mecanismo relevante en la regulación de la actividad enzimática. Transportador
Hay varios transportadores de monoaminas diferentes cada uno perteneciente a la familia de transportadores de membrana neuronales de sustratos específicos Na+/Cl- dependientes.
El transportador de dopamina, DAT. El transportador de norepinefrina, NET. 10
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El transportador de serotonina, SERT. Transportador de dopamina (DAT)
El DAT es responsable de la recaptación de dopamina (DA) extracelular Na+/Cl- dependiente. El DAT también puede transportar norepinefrina extracelular. Los DATs pueden ser encontrados en el sistema nervioso central (SNC), donde se localizan en la sustancia negra y en el área tegmental ventral (ATV). Los DATs también se encuentran en el sistema nervioso periférico (SNP) donde se localizan en el estómago, páncreas, y en linfocitos. Varias quinasas han sido relacionadas con la regulación de DAT incluyendo PKA, PKC, PI3K, MAPK3, MAPK1, PKB, CaM quinasas II,CDK5, y MAPK. Patología
Enfermedad de Parkinson, distonia, déficit atencional con hiperactividad, Fármacos terapéuticos
Levadopa, entacapona y tolcapona.
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Aminas Biógenas: Histamina Nombre
Histamina Historia
Dale y Laidlaw (1910) fueron los primeros en extraer un compuesto del cornezuelo de centeno y describir sus efectos, mostrando que inducía contracción del músculo liso intestinal y vasodilatación; acciones a las que se agregaron el inotropismo positivo, la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y el estado de choque. Esta última observación permitió identificar inicialmente a la histamina como un modulador de la respuesta alérgica inmediata. En 1924, Popielski demostró que la histamina inducía secreción ácida en el estómago del perro; en ese mismo año Lewis describió la respuesta a la histamina que lleva su nombre, caracterizada por tres eventos: eritema central, edema y eritema periférico. Sin embargo, no fue hasta 1927 cuando Best y cols. aislaron la histamina del hígado y del pulmón, mostrando que era un constituyente natural de diversos tejidos y derivando así su nombre (histos, tejido). Estructura química
Es una amina compuesta por un anillo imidazólico y un grupo etilamino como cadena lateral. Químicamente, la histamina es 2-(4-imidazol) etilamina y su fórmula es C5H9N3.
Efecto postsináptico
Mayormente excitatorio Localización
Las neuronas que sintetizan y liberan histamina son las del núcleo tuberomamilar y el núcleo posterior del hipotálamo. En las células del núcleo tuberomamilar no se ha identificado un sistema de transporte específico para neuronas histaminérgicas. Una vez sintetizada, se introduce en vesículas y saldrá estimulada por el calcio.Sin ser neuronas, los mastocitos y las células del endotelio vascular también sintetizan y almacenan histamina. Precursores
Es el producto de la descarboxilación del aminoácido histidina, una reacción catalizada por la enzima L-histidin descarboxilasa. La histamina es catabolizada por la histamina-N-metiltransferasa y la diamina-oxidasa, y posiblemente sea capturada por algún transportador. 12
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Receptores
La histamina ejerce su acción al combinarse con receptores específicos localizados en las células. Hay cuatro tipos: H1, H2, H3, y H4. Los receptores histamínicos son receptores acoplados a la proteína G y tienen antagonistas específicos. Los receptores H1 y H2 están ampliamente distribuidos en la periferia y en el sistema nervioso central, los H3 están circunscrito en gran medida al SNC, los receptores de H4 se han clonado en células de origen hematopoyético. Los H 3 tienen un importante papel en su localización presináptica. Los H 4 que se sepa no se expresan en el Sistema Nervioso Central.
Mecanismo de remoción
En el SNC no se ha demostrado la existencia de un sistema de recaptura de alta afinidad para la histamina en terminales nerviosas. Sin embargo, en 2006 Sakurai y cols. reportaron la captura de [3H]-histamina por terminales nerviosas aisladas (sinaptosomas) del cerebro de la rata, indicio de la presencia de dicho sistema en el SNC. Se ha descrito también la captura de la amina por astrocitos en cultivo, sugiriendo la participación de estas células en el cese de la comunicación mediada por la histamina
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Transportador La histidina también tiene un control negativo de su propia síntesis, a través de autorreceptores H3. El sistema de recaptación se ha identificado en las terminales axonicas, dendriticas y recientemente se cree que existe una participación de las células gliales, durante los experimentos hechos en rata.
Patología
Esclerosis múltiple, enfermedad de parkinson, enfermedad de Alzheimer, encefalopatía de Wernicke Fármacos terapéuticos
Triptocualina- Inhibe al enzima Histidil-Descarboxilasa Ketotifeno- un inhibidor de la liberación de histamina
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AMINAS BIÓGENAS: SEROTONINA Nombre
Serotonina Historia
Se aisló y se nombró la serotonina por primera vez en el año 1948 por Maurice M. Rapport, Arda Green, e Irvine Page de la Clínica de Cleveland,8 El nombre serotonina es un término equívoco que refleja nada más que las circunstancias en las que se descubrió el compuesto. Fue inicialmente identificado como una sustancia vasoconstrictora en el plasma sanguíneo (o serum) – de ahí su nombre serotonina, un agente serum que afecta al tono vascular. Este agente fue posteriormente identificado químicamente como la 5-hidroxitriptamina (5-Hify8dyd87ygxtu7 Rapport), y desde entonces se le han asociado una amplia gama de propiedades fisiológicas, el 5-HT ha sido el nombre más adoptado por la industria farmacéutica. Estructura química
Efecto postsináptico
Intrínseca: excitatorio o inhibitoria, aunque mayormente es excitatorio. Localización
Las neuronas de los núcleos del rafé son la fuente principal de liberación de la 5-HT en el cerebro. La 5-HT, como se piensa, es liberada de las varicosidades serotonérgicas en el espacio extraneuronal, en otras palabras, desde los hinchazones (varicosidades) y a lo largo del axón, no sólo por botones sinápticos terminales
Precursores
La serotonina es sintetizada desde el aminoácido triptófano en una vía metabólica corta que involucra dos enzimas: triptófano hidroxilasa (TPH) y una L-aminoácido aromático descarboxilasa 15
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(DDC). La reacción mediada por TPH es una etapa limitante en la vía. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la naturaleza: TPH1, encontrada en varios tejidos, y la TPH2, que es una isoforma cerebro-específica
Receptores
Los receptores de 5-HT son los receptores para serotonina. Están localizados en la membrana celular de las células nerviosas y de otros tipos celulares en animales y median los efectos de la serotonina como el ligando endógeno y de un amplio rango de drogas farmacéuticas y alucinógenas. Con la excepción del receptor de 5-HT3, un canal iónico asociado a ligando, los demás receptores están acoplados a receptores de siete dominios transmembranales de proteína G (o heptahelíticos) que activan una cascada de segundos mensajeros intracelulares.
Mecanismo de remoción
El SERT es responsable de la recaptación de serotonina (5-HT) extracelular en un proceso Na+/Cldependiente. En el SNC, el SERT se ubica en la corteza cerebral, las regiones CA1 y CA3 del hipocampo, como también en los núcleos del rafé mediano y dorsal. En el SNP, el SERT se ubica en el tracto intestinal, glándulas suprarrenales, placenta, pulmones, y plaquetas. La expresión de SERT en las plaquetas es usada como un medio de readquirir 5-HT desde el medio extracelular posteriormente utilizado en la activación de plaquetas. La regulación de SERT ha sido vinculado a la depleción aguda de CaNa2+ intracelular, inhibición de calmodulina, CaMKII, Src (gen), p38 MAP quinasa, PKC, y activación de NOS/GMP Patología
Síndrome serotoninérgico, depresión, insomnio, esquizofrenia, autismo, transtorno obsesivo compulsivo. Fármacos terapéuticos
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Aminoácidos Libres: Ácido Aspártico Nombre
Aspartato Historia
El ácido aspártico se descubrió por primera vez en 1827 por derivar de la asparagina, que a su vez había sido aislada de jugo de espárragos de unos 20 años antes. El ácido aspártico se entendió finalmente a ser un aminoácido. Estructura química
En el ARN se encuentra codificado por los codones GAU o GAC. Presenta un grupo carboxilo (-COOH) en el extremo de la cadena lateral. Su fórmula es HO2CCH(NH2)CH2CO2H.
Efecto postsináptico
Excitatorio
Localización
Las fuentes principales de glutamato y aspartato son el ciclo de Krebs y sus intermediarios alfa oxoglutarato y oxalacetato. A través de la acción de enzimas transaminasas el alfa oxoglutarato se convierte en glutamato y el oxalacetato en aspartato. la síntesis del glutamato y de la glutamina solo ocurre en la glía y no en la neurona, desconociéndose todavía algunos de los precursores de su síntesis. Ahora, y según el artículo aparecido en el Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism para la síntesis del glutamato se requeriría otro aminoácido, el aspartato que, curiosamente, se origina en la neurona pasando, desde aquí, al astrocito, tal y como se ha podido demostrar a través de ratones transgénicos deficientes en el transportador de aspartato y glutamato de la mitocondria neuronal.
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Precursores
El aspartato no es esencial, siendo producido a partir del oxalacetato por una reacción de transaminación. También se sintetiza del dietil sodio eftalimidomalonato. Receptores
Mecanismo de remoción
El mecanismo de inactivación es la recaptación. Se han descrito distintos sistemas de transporte en las membranas neuronales y gliales. En la neurona está el EGAC1, que transporta glutamato y aspartato. En la célula glial está el GLAST (aspartato-glutamato). Estos sistemas de transporte son dependientes de sodio e independiente de cloro. y relaciones. Transportador
EGA C1, GLAST media el transporte de glutámico y el ácido aspártico con el co transportador de tres Na + y uno H + cationes y contra el transporte de un K + cationes. Patología
Cansancio y fatiga, transtornos hepáticos, enfermedad de Alzheimer.
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Aminoácidos Libres: Ácido γ-aminobutírico (GABA) Nombre
Ácido gamma aminobutírico Historia
Es un aminoácido asociado a las plantas que en 1950 fue reportado que también estaba presente en el tejido cerebral. Por otra parte Ramón y Cajal, usando la técnica de Golgi, proveyó las primeras descripciones de diversos subtipos morfológicos de interneuronas en la corteza cerebral y el hipocampo. Estructura química
C4H9NO2 Efecto postsináptico
Inhibitorio Localización
Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo y menores concentraciones en el tálamo e hipocampo. Precursores
Es formado por la decarboxilación irreversible de L-glutamato, la cual es catalizada por la glutamato carboxilasa (GAD), enzima que determina la velocidad de la síntesis del GABA.
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Receptores Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrópicos (GABA-A) y los metabotrópicos (GABA-B y GABA-C). El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos. Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. Están asociados a proteínas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa, y así la célula se vuelve menos propensa a "disparar". Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que sólo reconocen uno de los dos. Este hecho permitió diferenciar los dos tipos de receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofén (Beta-p-Cloro fenil GABA), un análogo del GABA, es inactivo en los receptores GABA-A, pero activo en los receptores GABA-B. Los receptores GABA-A forman canales de cloro que están formados de varias subunidades. Gracias a los avances recientes en la clonación molecular, se ha logrado determinar que los receptores GABA-A contienen múltiples subunidades de receptores µ5. Asimismo, se ha sugerido que los múltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrópicas en el cerebro para la transmisión inhibitoria gracias a su acoplamiento con proteínas de unión GTP Mecanismo de remoción El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales. Una vez allí, mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehído succínico que lo convierte a Succinato. La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas, riñón, hígado, páncreas, ganglios autónomos, epífisis e hipófisis posterior; mientras la distribución de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias, médula espinal, nervios craneales, cerebelo, células gliales y células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo. Transportador La transmisión sináptica inhibitoria mediada por GABA finaliza al ser removido éste de la hendidura sináptica después de unos pocos milisegundos de ser liberado. El GABA es reciclado en milisegundos por un sistema de recaptación celular de alta afinidad al sodio y proteínas transportadoras dependientes de cloruro, localizadas en la membrana plasmática de las células gliales y las terminales nerviosas presinápticas. Existen 4 transportadores para GABA identificados como GAT-1 aGAT-4, pertenecientes a la familia de transportadores de neurotransmisores Na+/Cl-. Patología Las alteraciones en estos circuitos GABAérgicos están asociadas con la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia , epilepsia, trastornos del movimiento y del tono muscular, el dolor, la ansiedad, depresió, el abuso de alcohol y de otras sustancias, los trastornos de la memoria, las alteraciones del sueño, las encefalopatías metabólicas, los tumores cerebrales, la isquemia y edema cerebral. Fármacos terapéuticos Ácido valproico, benzodiacepinas,
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Aminoácidos Libres: ÁCIDO GLUTÁMICO Nombre
Glutamato Historia
Se aisló por primera vez en 1866, y en 1908 se descubrió que era el componente responsable del efecto potenciador del sabor de los extractos del alga Laminaria japonica, usados tradicionalmente en la cocina japonesa. Desde 1909 se produce comercialmente para su uso como aditivo alimentario. Estructura química
Pertenece al grupo de los llamados aminoácidos ácidos, o con carga negativa a pH fisiológico, debido a que presenta un segundo grupo carboxilo en su cadena secundaria
Efecto postsináptico
Excitatorio Localización
Sistema Nervioso central, la liberación de estos neurotransmisores es dependiente del calcio y su inactivación es sodio dependiente. Precursores
Son sintetizados a partir de la glucosa y de algunos precursores. El glutamato es principalmente obtenido por desaminación de la glutamina mediante la enzima Glutaminasa. La síntesis y el metabolismo del glutamato y del aspartato dependen más de la interacción entre las terminales nerviosas y las células gliales. Las vesículas sinápticas acumulan de manera activa glutamato a través de procesos que dependen del ATP y del Mg2+.
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Receptores Existen tres familias de receptores ionotrópicos de glutamato, que actúan como canales de cationes: los receptores de N-metil-D-aspartato (receptores NMDA); los de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil4-isoxazolpropiónico (receptores AMPA); y los de kainato (receptores de kainato). En cuanto a los receptores metabotrópicos, están acoplados a proteínas G, y modifican la respuesta de los canales de membrana y las concentraciones de segundos mensajeros como el diacilglicerol o el AMP cíclico .
Receptores AMPA Los receptores AMPA son tetrámeros compuestos por subunidades que en humanos presentan cuatro tipos diferentes. La mayoría de los receptores contienen monómeros distintos, y, en general, se trata de dímeros simétricos. La actividad de los monómeros y, por tanto, del receptor, puede regularse mediante fosforilación. Como todos los receptores ionotrópicos de glutamato, actúan como canales. Para ello, al menos dos subunidades deben, cada una, unir a un agonista; esto produce la apertura del poro. Una vez abierto, el canal se desensibiliza rápidamente, lo que para el tráfico de cationes por su interior. Esta parada depende de un cambio conformacional que modifica el ángulo del sitio de unión, cerrando el poro. Su cierre y apertura a alta velocidad permiten que la transmisión sináptica sea muy rápida en el sistema nervioso central. Receptores NMDA Tienen un papel fundamental en los procesos de plasticidad neuronal y memoria. Su activación conduce a la apertura de un canal iónico no selectivo para toda clase de cationes. El receptor puede activarse a resultas de una diferencia de potencial en presencia de iones Mg2+. Esto permite el flujo de iones Na+ e incluso de bajas cantidades de Ca2+ (hacia la célula) y de K+ (hacia fuera de la célula).Este flujo de iones de calcio se considera crítico durante el proceso de plasticidad fenotípica, un proceso celular involucrado en el aprendizaje y memorización.
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Receptores kainato Los receptores kainato desempeñan un rol fundamental en la plasticidad sináptica, pues afectan a la respuesta a posteriori de la célula estimulada. Su estructura es multimérica, consistiendo cada unidad en un tetrámero, en el cual cada monómero posee un lugar de unión para el ligando y aporta un aminoácido al lumen del canal, canal que está compuesto de residuos hidrofóbicos y que penetra en la membrana Mecanismo de remoción El glutamato liberado como neurotransmisor es absorbido por la célula glial la cual con gasto de ATP se incorpora el nitrógeno, y con la intervención de la glutamina sintetasa se forma glutamina la cual es liberada por la célula glial y es capturada por la neurona por difusión a través de la membrana celular con facilidad se produce y libera glutámico por acción de la glutaminasa.
Recaptación glial: vuelve a formar glutamina en la glía, por acción de la glutamina transferasa y se almacena cómo reserva en las mitocondrias de la primer neurona. Desde allí el ácido alfa ceto glutárico atraviesa la membrana mitocondrial y constituye el ciclo de la glutamina que tiene como función la energía neuronal. Recaptación presináptica: mediante una bomba Na/K reingresa a la célula, pero una porción de lo recaptado, por proceso de recaptación reversa y acción de una bomba K/Na, vuelve a salir a la hendidura con gran liberación de radicales libres.
Transportador
Los transportadores de glutamato son los encargados de terminar la acción del glutamato y mantener los niveles extracelulares por debajo de los niveles que causan neurotoxicidad. Los transportadores para Glutamato presentes en neuronas y glía se encargan de secuestrar activamente Glutamato y Aspartato liberados en una sinapsis aminoácido excitatoria. Patología
Epilepsia, Encefalitis de Rasmussen`s, Enfermedad de Hungtinton Fármacos terapéuticos
Estudios con agonistas totales de receptores de glutamato, tales como glicina y D-serina han sido efectivos en el control de síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia al ser administrados concomitantemente con antipsicóticos clásicos. En pacientes tratados con D-serina y antipsicóticos típicos también se notó mejoría de las alteraciones cognoscitivas y síntomas positivos. La administración de ambos agonistas totales con clozapina resultó en exacerbación de los síntomas negativos. Recientemente Heresco-Levy y colaboradores realizaron un estudio utilizando Dciclosérina, un agonista parcial del receptor NMDA utilizado tradicionalmente en el tratamiento de tuberculosis, con antipsicóticos típicos y atípicos. En este estudio se observó mejoría significativa de los síntomas negativos en los pacientes que recibieron risperidona, olanzapina o antipsicóticos atípicos acompañados con D-cicloserina, sin observar ningún cambio en los pacientes que recibieron placebo. Sin embargo, este efecto no fue tan marcado como el reportado en estudios con agonistas totales. 24
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Neuropeptidos: Colecistoquinina (CCK) Nombre
Colecistoquinina Historia
En 1975 Vonderhaeghen y col., la encuentran en el cerebro y hoy se sabe que se localiza en mayor cantidad en el núcleo amigdaloide, la corteza cerebral, el hipocampo, el tálamo y el bulbo olfatorio. Estructura
Efecto postsináptico
Excitatorio e Inhibitorio Localización
Núcleo amigdaloide, la corteza cerebral, el hipocampo, el tálamo y el bulbo olfatorio Precursores
La CCK se sintetiza a partir de un péptido señal, el cual pierde el carbono terminal y gana una amidosa, y se convierte en Pro-CCK, que puede ser cortada en diferentes aminoácidos formando CCK-SU, CCK-39, CCK-12, CCK-8, entre otras, CCK-8 sufre una sulfatación en el aminoácido tirosina y es la forma que más se presenta en el cerebro. Receptores
Los receptores son CCKA, que tiene actividad en el páncreas principalmente y es específicos a CCK5 sulfatadas y CCK8, predomina en el cerebro y es específico a CCK no sulfatados. La CCK parece estar involucrada con la regulación de emociones, liberación de la hormona de crecimiento, la ACTH y prolactina, inhibe liberación de LH; interacciona con el sistema dopaminergico y opiode; es 700 – 800 veces más potente que la morfina. 25
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Mecanismo de remoción
La somatostatina, producida en el hipotálamo y en células secretoras de estómago e intestino proximal, se comporta como un inhibidor del tubo digestivo disminuyendo su motilidad, la secreción de ácido clorhídrico y la evacuación biliar, Inhibe la liberación de gastrina y colecistoquinina, así como sus efectos. Patología
Pancreatitis aguda y crónica, cáncer de páncreas, necrosis, daño vascular.
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Neuropéptidos: Encefalinas Nombre
Encefalina Historia
Fueron descubiertas en 1975, en dos formas una conteniendo leucina ("leu"), y la otra metionina ("met"). Ambas son productoras del gen de la proencefalina Estructura química
Efecto postsináptico
Inhibitorio Localización
En el SNC, mediante análisis directo e inmunohistoquímica se ha demostrado que las encefalinas están extendidas por una serie de vías cortas y que la b-endorfina está en un grupo hipotalámico de la zona tuberal con proyecciones ascendentes largas al septum ventral, núcleo accumbens y núcleo paraventricular del tálamo. Fibras descendentes largas de este sistema metaendocrino penetran en la formación reticular. El cuerpo estriado, el caudado y el globo pálido contienen más cantidad de encefalina que de bendorfina. Hay una vía larga que contiene encefalina, que se proyecta desde el caudado-putamen al pálido, éste último parece ser la zona más rica en encefalina. En la médula espinal, las láminas I y II tienen gran cantidad de encefalina, pero muy poca b-endorfina. 27
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Por norma general, las regiones encefálicas ricas en encefalinas también son ricas en neurotransmisores monoaminérgicos y sustancia P. La glándula hipofisaria tiene gran cantidad de bencefalina, pero pocas encefalinas. Dentro del hipotálamo, los péptidos están localizados en distintos sistemas neuronales, en un grupo celular están la b-endorfina, la b-lipotropina y la adrenocorticotropina (ACTH), y encefalinas en otro. Fuera del sistema nervioso, en diferentes órganos y tejidos, hay mucha más cantidad de b -endorfina que de encefalinas. Se han detectado encefalinas en las células amacrinas de la retina y existe una rica inervación encefalinérgica del tracto gastrointestinal, esto reafirma la evidencia de que se hallan también en muchas regiones del sistema nervioso relacionadas con la transmisión sensorial, control endocrino, respiración, actividad motora y comportamiento Precursores
Su precursor, la proencefalina, es formada en el cuerpo de la neurona. Para obtener su forma activa se corta por enzima específicas a Met-encefalina y Leu-encefalina. La principal hormona relacionada con la síntesis de la endorfina es la Pro-opiomelacortina (POMC) y es caracterizada por pertenecer a la familia de los péptidos opioide. El primer evento consiste de que ocurra un suceso que envíe albúminas hetrologas (proteínas de la sangre) hacia el cerebro produciendo la estimulación de la síntesis de la hormona CRH, por ejemplo dolor, estrés, etc. La CRH estimula en la adenohipofisis la formación de POMC la cual es dividida en las células córticotropas de la adenohipofisis generando ACTH y b-lipotrofina. La b-endorfina es producto de la escisión de la b-lipotrofina en la adenohipófisis siendo secretada a la sangre posteriormente
Receptores
Los receptores opioides se encuentran localizados predominantemente en el sistema nervioso (en el encéfalo, especialmente en el área tegmental ventral, y a lo largo de la médula espinal y en la periferia). Han sido identificados, al menos, tres tipos de receptores opioides:
MOP = μOP = Mu DOP = δOP = Delta KOP = κOP = Kappa
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Mecanismo de remoción
Se ha investigado en zonas ricas en encefalinas (cuerpo estriado) la liberación de encefalinas en tejido nervioso por medio de estimulación y se sabe que es dependiente del calcio. Las encefalinas son desactivadas mediante hidrólisis enzimática más que por medio de reabsorción, como la Acetilcolina. Se degradan con rapidez y son inactivadas a través de aminopeptidasas no específicas. Estos enzimas se encuentran en grandes cantidades en el tejido nervioso. La síntesis de endorfina puede ser retroalimentada negativamente gracias al cortisol ya que este, en mucha cantidad, debe inhibir la secreción de ACTH para no seguir siendo secretado, pero junto con la inhibición de ACTH inhibe la b-lipotrofina ya que impide la formación de CRH lo que inhibe, por lo tanto, la síntesis de bendorfina Transportador
No hay transportadores en las vesículas para introducir Neurotransmisores, se almacenan en vesículas grandes dentro del Aparato de Golgi. Patología Efectos sobre el Sistema Nervioso Central
Analgesia Euforia Miosis
Deprime el reflejo de la tos Náusea y vómito Temblores (altas dosis)
Efectos sobre el Sistema Cardiovascular
Bradicardia sobre el sistema cardiovascular: Dilatación arteriolar y venosa (hipotensión ortostática) Liberación de histamina (morfina)
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Fármacos terapéuticos
Los agonistas opioides continúan siendo hasta el momento los mejores analgésicos de los que disponemos. No presentan efecto techo para la antinocicepción, pero la aparición de efectos secundarios limita la administración de las dosis necesarias para obtener una analgesia completa. Los efectos analgésicos de los opioides son debidos a la activación del sistema opioide endógeno (SOE), el cual es el principal mecanismo inhibitorio que modula de forma fisiológica la transmisión nociceptiva en mamíferos. El SOE es un sistema neuroquímico compuesto por receptores (receptores opioides) y sustancias transmisoras (péptidos opioides endógenos). Estos métodos son: 1) Estimular la liberación de péptidos opioides endógenos (POE) por ejemplo con estimulación eléctrica, placebo o acupuntura 2) Incrementar la concentración de POE a nivel de los receptores opioides (RO), mediante inhibidores de las encefalinasas o mediante implantes de células cromafines 3) Activar los RO con la administración de agonistas opioides. Hasta el momento, aunque todos estos métodos han demostrado su eficacia a nivel experimental, la activación de RO continúa siendo el más efectivo. Así cuando los opioides se administran para el tratamiento del dolor, se unen a los RO originando efectos antinociceptivos y otras acciones del SOE.
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Neuropéptidos: Oxitocina Nombre Oxitocina Historia
En 1953 se descubrió que la oxitocina era un péptido corto que contenía 9 residuos de aminoácidos, con un puente disulfuro entre dos mitades de cistina en posición 1 y 6. Por la síntesis de esta hormona Du Vigneaud recibió en 1955 el premio Nobel y desde entonces se cuenta en obstetricia con oxitocina sintética altamente purificada. Estructura química
La oxitocina es un péptido de nueve aminoácidos (un nonapéptido). Su secuencia es cisteína - tirosina isoleucina - glutamina - asparagina - cisteína - prolina - leucina - glicina (CYIQNCPLG). Los residuos de cisteína forman un puente disulfuro. La oxitocina tiene una masa molecular de 1007 daltons. Una unidad internacional (UI) de oxitocina equivale a unos 2 microgramos de péptido puro. Efecto postsináptico
Neuromodulador Localización
Sintetizada por células neurosecretoras magnocelulares en el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular del hipotálamo Precursores
La neurofisina puede ser:
Neurofisina I : Estimulada por los estrógenos, acompaña a la oxitocina. Neurofisina II : Estimulada por la nicotina, acompaña a la vasopresina.
También son dos sus precursores:
Pro-presofisina : Contiene vasopresina y neurofisina II. Pro-oxifisina : Contiene oxitocina y neurofisina I. 31
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Su producción y almacenaje común hace que se segreguen conjuntamente. Tanto oxitocina como vasopresina circulan como péptidos libres por la sangre. Su vida media es de 3-6 minutos para la vasopresina y 5-17 minutos para la oxitocina. Receptores
El receptor de la oxitocina , también conocido como OXTR , es una proteína que funciona como receptor para la hormona y neurotransmisor oxitocina. La proteína OXTR pertenece al receptor acoplado a la proteína G de la familia, concretamente Tq , y actúa como un receptor para la oxitocina. Su actividad está mediada por proteínas G que activan varios diferentes segundos mensajeros sistemas. Los receptores de oxitocina se expresan por las células mioepiteliales de la glándula mamaria, y tanto en el miometrio y endometrio del útero al final del embarazo. Mecanismo de remoción La secreción de esta sustancia en las terminaciones neurosecretoras está regulada por la actividad eléctrica de las células oxitócicas del hipotálamo. Estas células generan potenciales de acción que se propagan por el axón hasta las terminales nerviosas pituitarias; las terminales contienen gran cantidad de vesículas ricas en oxitocina que se libera por exocitosis cuando se depolarizan las terminales nerviosas. Transportador La neurofisina es una proteína transportadora de Vasopresina y Oxitocina a lo largo de la vía hipotálamo-hipofisiaria. Se generan durante el procesamiento de estas hormonas como pequeños productos peptídicos. Es secretada por los núcleos paraventricular y supraóptico. Patología Autismo,abortos. Fármacos terapéuticos
La oxitocina se comercializa como medicamento. La oxitocina se destruye en el tracto gastrointestinal, y por tanto debe administrarse en forma de inyección o como un spray nasal. Tiene una vida media típica de tres minutos en sangre. Administrada de forma intravenosa no puede entrar al cerebro en cantidades significativas debido a que no puede cruzar la barrera hematoencefálica. No hay evidencia de una entrada significativa de oxitocina al sistema nervioso central cuando se administra como spray nasal. Los sprays nasales de oxitocina se han usado para estimular la lactancia, pero la eficiencia de esta aplicación es dudosa. Se usan análogos de la oxitocina inyectados para inducir y favorecer el parto en caso de partos detenidos. Ha reemplazado generalmente a la ergotamina y ergonovina o ergometrina como el principal agente para incrementar el tono uterino en la hemorragia postparto. La oxitocina se usa también en medicina veterinaria para facilitar el parto y ayuda al descenso de la leche. El agente tocolítico atosiban actúa como antagonista de los receptores de oxitocina; esta droga está registrada en muchos países para suprimir los partos prematuros entre las semanas 24 y 31 de la gestación. Tiene menos efectos secundarios que otras drogas usadas previamente con este objetivo (ritodrina, salbutamol y terbutalina). 32
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Neuropéptidos: Péptido Intestinal Vasoactivo (VIP) Nombre
Péptido Intestinal Vasoactivo Estructura química
His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-LeuAsn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2 Efecto postsináptico
Neuromodulador Localización
Dentro de las fracciones de sinaptosas, la subfracción de vesículas sinápticas es la más enriquecida en este péptido, lo que indica una localización vesicular dentro del terminal nervioso. Ya que la sección a nivel de sustancia blanca del córtex cerebral no conduce a una disminución del contenido de VIP, la mayor parte de este péptido debe estar, por tanto, contenida en interneuronas corticales. Existe en gran cantidad en el córtex cerebral, el hipocampo, el núcleo amigdaloide, y en cantidades menores en el hipotálamo y en las células amacrinas de la retina. Así como también está localizado en el tubo digestivo, donde regula la vasodilatación de la región esplácnica. Precursores
Proviene del preocursos preopiomelanocortina, aunque estudios han previsto que se desprende de la recuperación en las fracciones de sinaptosomas cerebrales y puede liberarse desde estas fracciones mediante estímulos despolarizantes. Se ha encontrado que la Acetilcolina y el VIP se liberan a la vez desde los terminales parasimpáticos que inervan las glándulas salivales pero con diferentes frecuencias de impulso, a bajas frecuencias se libera la Acetilcolina y comienza la vasodilatación y la salivación, con frecuencias más altas se libera VIP que provoca una mayor dilatación.
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Receptores
El PACAP es similar al péptido vasoactivo intestinal; y uno de sus efectos es el de estimular las células ECL.n 1 Se une a los receptores del péptido intestinal vasoactivo. Mecanismo de remoción
La noradrenalina inhibe la secreción intestinal mediante la combinación con los adrenorreceptores alfa y mediante la liberación de la proteína G que suprime el adenilato ciclasa
Patología
Aumenta la liberación de prolactina, hormona luteizante y hormona de crecimiento
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Neuropéptidos: Hormona Antidiurética Nombre Vasopresina Historia
Oliver and Schafer (1895) ->Observaron efecto presorde un extracto de la hipófisis posterior. Farini y Von den Velden (1913) -> Empezaron a tratarpacientes con diabetes insípida utilizando extractos de neurohipófisis Krogh (1920)-> Estableció que las hormonas de laneurohipófisis producían vasoconstricción. Turner (1950) y du Vigneaud (1953) -> Aislaron la vasopresina, probaron que era la misma sustancia de lanerurohipófisis y que tenía efectos antidiuréticos y vasopresores
Estructura química
Es un nonapéptido con puentes disulfuro entre dosaminoácidos de Cisteina.
Efecto postsináptico
Excitatorio Localización
Sintetizadas en las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Se almacena en gránulos en la pars nervosa de la hipófisisposterior Precursores
Se sintetiza en el retículo endoplasmático, con una secuencia señal (neurofisina II), y se procesa a través del aparato de Golgi. Luego, las vesículas que salen de Golgi (cuerpos de Herring), por transporte axonal, llegan hasta la terminal presináptica adyacente a un vaso sanguíneo, donde se libera. Las vesículas que almacenan al neurotransmisor o bien se destruyen o bien se reutilizan, pero después de que vuelvan a ser transportadas al soma. Los péptidos necesitan concentraciones de calcio más bajas para conseguir la liberación de los neurotransmisores
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Receptores La vasopresina tiene tres receptores: AVPR1A, AVPR1B y AVPR2. Los AVPR1 provocan una cadena de transducción usando el fosfatidilinositol (PIP2), que provocará la apertura de compartimentos intracelulares para que aumente el calcio en el citosol. Los AVPR2, por su parte, activan la adenilato ciclasa para que produzca AMP cíclico (AMPc). La acción del AVPR1A se asocia a la vasoconstricción, gluconeogénesis, agregación plaquetaria, y liberación de factor de coagulación VIII y factor de Von Willebrand, así como reconocimiento social. Mecanismo de remoción
La hiperosmolaridad plasmática es un potente estímulo para la liberación de la Vasopresina. Esta regulación está controlada por osmoreceptores localizados tanto a nivel periférico como central. Periféricos: Región de la vena portal Centrales: Se encuentran directamente en elhipotálamo. El mecanismo de inactivación es la proteólisis, por proteasas extracelulares. No se ha identificado ningún sistema de recaptación. Transportador
Es transportada por el tracto supraóptico-hipofisiariounida a la neurohipofisina. Patología
Diabetes insípida
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Receptores Purinérgicos: P1 Nombre
Receptor de Adenosina, Purinoceptores
Historia
La primera evidencia indirecta del ATP como neurotransmisor proviene de los experimentos de Pamela Holton en la década del cincuenta. Sin embargo, ya en 1941, Fritz Lipman y Herman Kalkar habían introducido un nuevo concepto, el de “enlace fosfato de alta energía”, que reforzó la importancia del ATP en el metabolismo intracelular. En los años cincuentas los investigadores ya sabían que las células nerviosas liberaban ATP, pero fue veinte años más tarde que un fisiólogo británico, Geoffrey Burnstock, propuso la hipótesis de que los nucleótidos, entre ellos el ATP, tenían funciones extracelulares. La hipótesis de la neurotransmisión a base de purinas (purinérgica) dentro del sistema nervioso causó revuelo en la comunidad científica. Por muchos años fue cuestionada la hipótesis de Burnstock, hoy día es plenamente aceptada. Estructura
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Efecto postsináptico Excitatorio Localización En el SNC, agregan, ciertas células poseen una fuente intracelular de adenosina, y otros investigadores demostraron que los extremos de nervios aislados y las células gliales son capaces de liberar adenosina. Se ha propuesto también que la adenosina puede atravesar la barrera hematoencefálica mediante la utilización de un sistema de transporte dependiente de sodio. Precursores
La desfosforilación de AMP extracelular a adenosina, mediada por ecto- 5’-nucleotidasas (Fig. 2), es el último paso en la cadena enzimática que cataliza la rotura de nucleótidos como el ATP a adenosina. Estas enzimas son esenciales para la producción de adenosina a partir del ATP liberado en condiciones fisiológicas. La vía catalítica completa se lleva a cabo en unos cientos de milisegundos y el paso limitador de esta vía parece ser la desfosforilación de AMP a adenosina por la ecto-5’-nucleotidasa. En los últimos años se ha observado la presencia de una 5’ - nucleotidasa soluble de estructura desconocida que se libera junto con el ATP por la estimulación de terminales nerviosas simpáticas, y que participa en la hidrólisis extracelular del ATP a adenosina.
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Receptores
Los A1 se han identificado en cultivos de astrocitos y adipocitos y, en ratas, se detectó la presencia de receptores A1 en el hipocampo (región particularmente sensible a la isquemia), en el colliculus superior y en el cerebelo. El receptor A2 está presente en las fibras musculares lisas y las células endoteliales de los vasos sanguíneos, así como en el neoestriado y el bulbo olfatorio. Además, acotan, tanto los receptores A1 como los A2 abundan en las capas I, IV y VI de la corteza cerebral, en el sistema nervioso autónomo y en las vías de conducción nociceptivas. La activación del receptor A1, especifican, produce inhibición de la adenilato ciclasa, aumento en la corriente de potasio, inhibición de la corriente de calcio mediante la modulación de los canales de calcio tipo N, y activación de la fosfolipasa C a través de la proteína Gp. Otros autores, agregan, han comunicado la inhibición de la hidrólisis de fosfatidil-inositol así como una inhibición de la liberación del neurotransmisor que es independiente de la corriente de calcio y potasio. Las acciones de hiperpolarización de la adenosina han sido comunicadas a nivel del SNC y del sistema nervioso simpático. Los receptores A2 poseen menor afinidad por la adenosina que los receptores A1 y han sido definidos por su capacidad para estimular a la adenilato ciclasa a través de la proteína G2. La función del receptor A3 en el SNC, añaden, no es aún conocida, y sólo el receptor clonado debe ser denominado A3. Mecanismo de remoción
Cuando los niveles de adenosina en el espacio extracelular son altos, es transportada dentro de células por medio de transportadores (Fig. 3) y es fosforilada a AMP por la adenosincinasa o degradada a inosina por la adenosindesaminasa.
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Transportador
En algunos tejidos se encuentran proteínas transportadoras que son capaces de mantener altas concentraciones de adenosina en contra de un gradiente de concentración. Estas proteínas de transporte se han clonado y se conocen como ENT1, ENT2, CNT1 y CNT2 Patología
El efecto depresor de la adenosina en la transmisión sináptica fue inicialmente descripto a nivel de la unión neuromuscular. En el curso de la isquemia, prosiguen, existe una cascada de eventos complejos que incluyen acidosis tisular, liberación de potasio extracelular y penetración masiva de sodio y calcio a la célula. Distintos estudios han revelado que la adenosina actúa como un neuroprotector contra la isquemia y la hipoxia. La adenosina exógena y sus análogos, señalan, protegen contra la isquemia y la hipoglucemia, y sugieren la existencia de una retroalimentación entre la PO2 tisular y la liberación de adenosina. Los mecanismos por los cuales la adenosina es un neuroprotector natural del cerebro incluyen: un efecto vasodilatador directo que produce, directamente, un aumento del flujo sanguíneo cerebral o, indirectamente, por la inhibición presináptica de la liberación de catecolaminas; la inhibición de la liberación de glutamato por las fibras nerviosas despolarizadas, o la inhibición directa de la formación de radicales libres o inhibición indirecta de la activación de enzimas antioxidantes (que limitan las lesiones inducidas por los radicales libres). Datos recientes sugieren que los nucleósidos tienen un papel trófico en los mecanismos de reparación cerebral posterior al trauma o la isquemia. Fármacos terapéuticos
Los agonistas, agentes de potenciación que modifican el metabolismo de la adenosina, producen un incremento en los niveles de adenosina circulante, ya sea por aumento en la vida media plasmática, por inhibición de su transporte a través de las membranas de los eritrocitos o por inhibición de su degradación. El dipiridamol, indican, inhibe el transporte a través de la membrana del glóbulo rojo mediante su unión con el transportador en el lugar de la adenosina, impidiendo el ingreso de ésta. La consecuencia, aseguran, es un aumento en los niveles de adenosina circulante. La 2'desoxicoformicina y las benzodiazepinas, agregan, inhiben a la adenosin-deaminasa y potencian la acción de la adenosina. Los agonistas, continúan, pueden ser específicos o inespecíficos: la N 6 -ciclopentiladenosina es específica para los receptores A1, mientras que otras sustancias son específicos para los A2. En forma similar, los antagonistas pueden ser inespecíficos, como cafeína y teofilina, o específicos. Estos últimos pueden ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades neurológicas y cardiovasculares. Existe un mecanismo de autorregulación del número de receptores de adenosina que dependen del tratamiento de agonistas o antagonistas y que ocurren a través de la proteína G. De esta forma, aclaran, la ingestión crónica de cafeína, un antagonista inespecífico, determina un aumento en el número y la afinidad de los receptores A1, particularmente de aquellos de alta afinidad.
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Receptores Purinérgicos: P2 Nombre
Receptores Ionotrópicos P2
Historia En la década de los 70, Bleen, Hobbiger y Keele , pensaron que el ATP podía ser una de estas moléculas. Validaron su hipótesis inyectando fraccionados del citosol eritrocitario en ampollas de voluntarios humanos. Los fraccionados celulares más dolorosos fueron los que más ATP contenían. Este resultado no era del todo descabellado. Siendo el ATP una molécula eminentemente intracelular, la presencia extracelular del mismo podía ser indicativa de daños celulares. Sin embargo los resultados de Hobbiger y Keele solo eran una prueba indirecta.
Estructura
Efecto postsináptico
El ATP extracelular, mediante la activación de estos receptores P2X y P2Y, actúa como un neurotransmisor excitatorio rápido en diversas áreas del SNC, modula la liberación de neurotransmisores, la excitabilidad neuronal y regula la función de la glía. 44
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Localización
Se expresan de manera muy abundante en el SNC, donde están presentes tanto en neuronas como en células gliales. Los receptores P2X se han localizado en la corteza cerebral, el hipocampo, la habénula, la sustancia negra pars compacta, el núcleo hipotalámico ventromedial y arcuato, los núcleos paraventricular y supraóptico, el núcleo trigeminal mesencefálico, el complejo vagal dorsal y los núcleos del tracto solitario. Los receptores P2Y también se encuentran en el sistema nervioso, en particular, los receptores P2Y1 y P2Y11, los cuales se hallaron en grandes cantidades. El ARNm del receptor P2Y1 fue altamente expresado en los ganglios basales, el hipocampo, el cerebelo y varias regiones de la corteza cerebral. Precursores
La ecto-ATPasa, como la que se aprecia en la figura 3, es una glicoproteína con dos dominios transmembrana y un gran dominio extracelular, el cual incluye todos los carbohidratos y el sitio o sitios activos; posee también un pequeño dominio intracelular que corresponde al carboxilo terminal de aproximadamente 10 aminoácidos de tamaño. Las ectonucleotidasas desempeñan dos papeles principales en la transmisión sináptica: – Inactivan a los nucleótidos liberados y, así, limitan su actividad de manera temporal y espacial. – Tienen la capacidad de producir nucleósidos, como es el caso de la adenosina
Receptores
Los receptores de nucleótidos se clasifican en dos grandes familias, receptores ionotrópicos P2X y receptores metabotrópicos P2Y. Hasta la fecha se han descrito siete subtipos de receptores P2X (P2X1-P2X7) y ocho subtipos de receptores pertenecientes a la familia P2Y (P2Y1, 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14). Existe evidencia de que los receptores P2X representan una familia de canales iónicos activados por ligando, con permeabilidad a Na+, K+y Ca2+. Los P2Y son receptores acoplados a proteínas G, a menudo relacionados con la activación de fosfolipasa C y, por ende, a la formación de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3).
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Neurotoxicología.- Neurotransmisores
Mecanismo de remoción
Tras la recaptura de la adenosina extracelular dentro de las células, puede ser reincorporada dentro de la reserva de nucleótido en fosforilación por la enzima citosólica adenosina quinasa. La mayoría de la adenosina es refosforilada. La desaminación, lleva a una gran acumulación de inosina, y se convierte en el principal camino de metabolización de la adenosina cuando los niveles de adenosina son elevados. La mayoría de la actividad de la adenosina desaminasa es citosólica. Así, una vez en la hendidura sináptica, son rápidamente hidrolizados por unas enzimas extracelulares específicas denominadas ectonucleotidasas. Como consecuencia de esta hidrólisis los nucleótidos van perdiendo secuencialmente sus grupos fosfato, generando diferentes metabolitos hasta sus correspondientes nucleósidos precursores
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Transportador
En 2008, Sawada y cols. presentaron evidencias de la actuación de la proteína SLC17A9 como transportador vesicular de nucleótidos (VNUT). Se trata de una isoforma de la familia de los transportadores SLC17 con 12 segmentos transmembrana y 430 aminoácidos. Los mecanismos de liberación no exocitótica de nucleótidos de adenina no están totalmente identificados, aunque se ha propuesto que podrían estar mediados por una serie de transportadores o canales que forman parte de la superfamilia de proteínas ABC (“ATP -binding cassette”). Patología
Estrés metabólico, isquemia o traumatismo cerebral,
Fármacos terapéuticos La Ticlopidina y el Clopidogrel, fármacos ampliamente utilizados como anticoagulantes para evitar complicaciones tras el infarto de miocardio y en la cirugía traumática, una vez metabolizados en el hígado, producen un metabolito que es un bloqueante efectivo de los receptores P2Y.
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Neurotransmisores Gaseosos: Óxido Nítrico Nombre
Óxido Nítrico Historia
A mediados de la década de los ochenta el óxido nítrico fue identificado como el factor relajante derivado del endotelio (EDRF) implicando su importancia en el sistema cardiovascular y en casi todos los demás sistemas biológicos, motivo por el cual fue escogida como la molécula del año en 1992 por la revista Science y mereció el que se le otorgara el premio Nobel en medicina y fisiología en 1998 a los investigadores pioneros de tan importante descubrimiento (Ferid Murad, Robert Furchgott y Louis Ignarro). Estructura química
Efecto postsináptico
Incierto
Localización
Se considera un neurotransmisor atípico ya que no se encuentra almacenado en vesículas sinápticas, y una vez sintetizado se difunde a través de la membrana donde actúa en sus diferentes moléculas blanco en un radio de 10 a 400 micras, sin tener una molécula receptora específica. Una de sus moléculas blanco más conocida es la guanilato ciclasa, a la cual activa para producir el GMP cíclico necesario para relajar los vasos sanguíneos.
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Precursores
Su precursor es el aminoácido L-arginina, a partir del cual se forman la L-Citrulina y el óxido nítrico. Esta reacción la lleva a cabo una familia de isoenzimas, las óxido nítrico sintetasas, las cuales fueron denominadas según el sitio del que fueron aisladas y clonadas: endotelial, neuronal e inducible. Si bien estas enzimas tienen características moleculares similares, su actividad de síntesis depende de la cantidad de ON que necesiten producir en el tejido del órgano donde se localicen, de su interacción con otras moléculas y de la función del ON en ese tejido. Receptores
El receptor sería el hierro. El glutamato provoca la entrada de Ca++ membranal, interactuando con la calmodulina, iniciando la síntesis de óxido nítrico.
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