Celulele unui organism sunt antigene pentru un alt individ din aceeasi specie dar celulele imune proprii le ignora sau opresc raspunsul imun in faza lui incipienta. Mecanismele implicate in acest proces sunt complexe si tin de evenimentele care au loc in faza de generare a limfocitelor in organele limfoide primare, de instructia lor ulterioara si de mecanismele de adaptare si control din organele limfoide secundare (OLS). In urma acestor evenimente un organism este apt sa raspunda printr-un raspuns imun la antigene exogene dar sa ignore antigenele proprii, ceea ce constituie in esenta conceptul de "toleranta imunologica". Lipsa raspunsului imun fata de antigenele proprii - se desfasoara in etape inca din organele limfoide primare, odata cu diferentierea progenitorilor limfocitari in maduva hematogena si se desfasoara usor diferit pentru LT si LB. A. Toleranta imunologica a LT. (Toleranta centrala) - LT iau nastere in maduva hematogena si trec in sange ca limfocite T imature (iLT). Ele au un singur receptor de adeziune LAM-1 care le permite trecerea din capilare in parenhimul timusului; - celulele timice epiteliale secreta matricea intercelulara care contine proteine de adeziune - laminina si fibronectina care favorizeaza migrarea limfocitelor de la jonctiunea corticomedulara timica spre zona paracorticala; - aceleasi celule timice au in corticala o morfologie aparte care cuprinde in buzunare membranare un numar mare de iLT; ele secreta si hormoni timici (thymulina, thymosina, thymopoetina) prin care intervin in procesul de maturare limfocitara; - celulele stromale timice mai secreta in matrix interleuchine si chemochine (IL1, IL3, IL6, IL7) sau semforina in zona medulara cu rol important in maturarea iLT - pe masura maturarii iLT sintetizeaza alte molecule de adeziune (ULA5, ULA6) care permit constituirea unor complexe limfo-epiteliale (thymic nurse cells complex) - la acest complex citokinic se adauga efectele stimulatoare ale hormonului de crestere hipofizar - iLT coopereaza in zona corticala si ulterior in zona medulara a lobulilor timici cu celulele epiteliale timice, cu celulele dendritice locale si macrofagele care se comporta ca APC, expunand molecule MHC-I si MHC-II cu epitopi - procesul de maturare este in esenta o cooperare intre iLT1 si APC-urile locale in care se activeaza succesiv gene promotor din nucleul iLT care induc sinteza proteinelor care devin receptori membranari (de adeziune si de recunoastere a antigenelor: TCR, CD3, CD4, CD8) - dupa edificarea receptorilor iLT pot coopera (cognitiv si nerecognitiv) cu APC in urma careia se activeaza; activarea necesita prezenta tuturor semnalelor date de cuplurile de activare (TCR, CD3-MHC-E; B7-CD28; CD40-CD40L; IL2-IL2R) LT-progenitori: - au un singur acceptor de adeziune LAM-1 (CD44)
- vin din MH ca celule triplu negative (TCR-, CD4-, CD8-) - intra in timus, trec in corticala si incep sinteza TCR si devin timocite Timocitele trec prin 4 stadii de maturare avansand dinspre corticala spre medulara. Timocitele sunt dublu negative (CD4-, CD8-, TCR+) si trec prin 3 stadii DN1, DN2, DN3, DN4. In stadiul DN3 - au TCR si CD3 si CD25-R. In stadiul DN4 - pierd CD25-R si devin LT dublu pozitive. Ele vor veni in contact cu celule prezentoare de Ag pe molecula MHC (celule epiteliale timice si celule dendritice) si sufera succesiv un proces de selectie pozitiva urmat de altul de selectie negativa. Selectia pozitiva a) LT DP - care nu pot recunoaste complexul MHC-E mor prin apoptoza b) LT DP - care au afinitati exagerate pentru complexele MHC-E semnalizeaza exagerat dubla recunoastere intrareceptoriala si blocheaza intrarea semnalului antiapoptotic si acestea vor muri prin apoptoza prin activarea caspazelor c) LT DP - care leaga moderat complexul MHC-E permit generarea semnalului antiapoptotic, vor supravietui si se vor multiplica d) LT DP - care au recunoscut prin CD4+ moleculele MHC-I vor pierde receptorul CD8 si vor deveni LT-CD4+, din care vor lua nastere mai ales LTH. (LT - single pozitive) e) LT DP - care au recunoscut molecule MHC-II prin receptorul CD8+ vor deveni LT-CD8+ din care vor lua nastere LTC (LT - single pozitive) Ambele tipuri celulare vor parasi timusul si vor ajunge in OLS. In periferie: - LT-CD4+ au o sensibilitate mai mica a receptorilor TCR si CD4+ pentru moleculele MHC-epitopi endogeni prezentate de APC si nu reactioneaza deloc la moleculele MHC-vide - moleculele (MHC-II - E exogeni) vor stimula puternic complexul TCR datorita coreceptorului CD3 a carui ligare creste afinitatea CDR1 si CDR2 In timus - LT-single pozitive le-au fost prezentate antigene din aproape toate organele (tesuturile) proprii. Clonele care au ligat aceste complexe au fost delitate. Ca urmare, in periferie nu vor exista LT SP autoreactive. Fac exceptie unele organe privilegiate imunologic (ochi, testicul, tesut endocrin). Alteori se sintetizeaza molecule MHC neobisnuite rezultate din gene alelice pe care LT SP nu le pot recunoaste. Lipsa instructiei timice pentru oricare din componente (MHC sau E) va face ca asemenea complexe sa fie tolerate in periferie de LT SP. Selectia pozitiva poate continua si in OLS. Selectia negativa - incepe dupa ce LT SP au ajuns in medulara timica - selectia negativa elimina clonele cu potential autoreactiv aproape in totalitate (putine LT autoreactive ajung totusi in periferie) - eliminarea clonelor autoreactive se produce in etape:
a) recunoasterea si ligarea TCR/CD3 de complexele MHC-E self expuse pe membranele CD si epiteliale timice. Ligarea genereaza un semnal transmembranar puternic, cu recrutarea si blocarea moleculelor adaptor, eveniment care impiedica activarea semnalului prin B7-CD28 si eventual CD40/CD40L, ceea ce impiedica activarea genei pt sinteza factorului antiapoptotic BCI-2. b) clonele care nu recunosc epitopi proveniti din celulele self vor fi singurele care vor supravietui si vor fi eliberate in sange. Fiecare valoare de iLT eliberat din MH va suferi acelasi proces pe toata perioada existentei timusului. B. Toleranta periferica a LT - Putine clone limfocitare autoreactive pot scapa din timus in periferie cu un potential de recunoastere a antigenelor proprii incarcate pe molecule MHC. Eliminarea lor este conditionata de factori locali (cooperarea cu APC, context citokinic, natura si concentratia Ag etc) a) unele clone autoreactive pot liga antigene proprii in periferie. Fixarea lor pe TCR/CD3 duce la suprastimulare intracelulara cu blocarea receptorilor de inductie a genei antiapoptotice printr-un mecanism similar celui descris la deletia centrala. b) in conditii diverse, antigene provenite din structuri proprii pot fi prezentate limfocitelor T, incarcate pe molecule MHC-I sau MHC-II. Ele se vor comporta insa ca tolerogene si deci nu vor declansa un raspuns imun. 1) daca moleculele MHC sunt variante alelice, necunoscute LT, acestea nu pot fi recunoscute de TCR, CD4, CD8 si, ca urmare, ele vor fi ignorate indiferent de natura epitopului pe care il prezinta. 2) in inflamatii intense sau post traumatice, celulele parenchimatoase pot exprima epitopi sechestrati in mod obisnuit, pe molecule MHC-I. Asemenea celule nu sunt APC adevarate deci nu pot exprima receptorii B7 si nici nu secreta IL2. Ligarea moleculelor (MHC-I - E sechestrat) pe TCR/CD3/CD8 nu este urmata de semnalul al doilea de activare si LT intra in anergie si apoi in apoptoza, ceea ce echivaleaza cu stoparea raspunsului imun. 3) sub influenta unor suprastimulari prin IFNƔ unele APC pot exprima cantitati mari de molecule (MHC-II - E self) concomitent cu sinteza unui numar mare de molecule FAS-L (glicoproteina membranara prezenta pe majoritatea celulelor somatice). Aceste molecule sunt recunoscute de contraligandul Fas de pe membrana LT, introducand in LT apoptoza FAS mediata. - organele imunoprivilegiate sunt protejate de contactul cu LT printr-o bariera anatomica. Ele sunt purtatoare de molecule FasL care pot reactiona cu molecule Fas a LT declansand apoptoza limfocitara cu anihilarea RI. Macrofagele infestate cu HIV exprima vicariant molecule FAS-L care fixeaza pana la epuizare LT-CD4+, facand imposibil un raspuns imun la infectii intercurent. c) O suprapopulatie de LT au 2 receptori diferiti care pot fi contraliganti pentru B7: - receptorul CD28 - a carui ligare cu B7 induce activarea celulara - receptorul CTLA4 - a carui ligare preferentiala pe B7 induce transformarea LT intr-
un limfocit inhibitor (T-reg) O celula APC profesionala poate codifica informatii cu privire la natura antigenului (exogen, endogen, cantitate etc) prin antrenarea in proportii diferite a celor 10 TLR, CR, FcƔR , etc. si transmite si aceste informatii LT printr-un cod citokinic. Asemenea limfocite pot fi si LT mature; activarea lor prin ligarea B7-CTLA4 sisteaza transmiterea semnalului I de activare (TCR - MHC-E) chiar daca epitopul este exogen si stopeaza initierea unui RI. Toleranta dobandita periferica a LT O parte din LT self reactive scapa in periferie si reactioneaza cu structurile proprii daca: 1) C% Ag este foarte mare 2) LT-self intalneste pentru prima data acel antigen (prezentat in timus in C% insuficienta sau deloc) Mecanismele posibile de sistare a RI prin inactivarea clonei autoreactive: A) Selectia negativa - TCR fixeaza puternic Ag prezentat -> APOPTOZA (Ag in C% mare; afinitate crescuta a lui α sau β B) Absenta costimularii a) B7 (1,2) / CD28, conditionata de stimularea APC prin TLR 1) -> apoptoza 2) -> activarea Treg b) absente 1/2 -> anergie C) Blocarea (prin bariere anatomice) accesului LT self la sursa de Ag - SNC, testicule, globi oculari (pancreas) D) Declansarea semnalelor proapoptotice - Mecanismul FAS - FaS - L ex: glob ocular, macrofage infectate HIV E) Mecanisme imunoreglatorii mediate celular - Treg - MDSC (myeloid-derived supressor cells) - TAM (tumor-associated macrophages) - NKT (natural killer T cells) - DC (celule dendritice variate) Mecanismele moleculare de control a tolerantei imune I. Controlul selectiei centrale A) Controlul selectiei pozitive - esential pentru un LT este sinteza complexului TCR/CD3 - LT care nu sunt capabile sa sintetizeze receptorul trebuie inlaturate - mecanismul inducerii apoptozei acestor celule tine de receptorii membranari ai precursorilor limfocitari:
Precursorii LT exprima pe membranele lor 2 molecule diferite - CD3 si CD3ε. Celulele dendritice si epiteliale ale timusului prezinta acestor limfocite SP (CD4+, CD8+) epitopi incarcati pe molecule MHC-II fata de care, fiecare LT se comporta in mod diferit: 1) celule care au editat un complex TCR complet, functional va recruta si receptorul CD3 si vor genera un semnal antiapoptotic prin sinteza BCI-2 si vor supravietui. 2) celulele care nu au TCR complet nu pot recruta CD3; acesta ramane liber ca CD3ε si favorizeaza ligarea a 2 receptori CD31 de pe APC-urile timice cu CD38 de pe membrana limfocitara. Aceasta ligare activeaza sistemul enzimatic al caspazelor intracitoplasmatice care induc apoptoza limfocitara. Caspazele sunt activate prin acelasi mecanism ca si ligarea Fas/Fas-L sau TNF - TNF-R. Etape: 1 - ligarea receptorilor membranari modifica rafturile lipidice si activeaza kinazele membranare. 2 - fosforilarea lor duce la activarea caspazelor 8-10 cu 2 consecinte: a) activarea in cascada a caspazelor 8,10 si 3 care intra in nucleu unde: - activeaza endonucleazele si fragmenteaza ADN-ul - inhiba enzimele de reparare (Rag1,2, Artemis) ceea ce echivaleaza cu apoptoza limfocitului. b) caspaza 8 activata produce proteoliza limitata a unei molecule citoplasmatice Bid care trece in Bim cu proprietati litice asupra membranei mitocondriale. 3 - ruperea mitocondriei antreneaza eliberarea ionilor de Ca, eliberarea SRO, inhibitie CK si eliberarea "citocromului C" care activeaza AIF (apoptosis inducing factor). B) Controlul selectiei negative - Dezideratul acestei etape de maturare este eliminarea clonelor limfocitare cu afinitate crescuta pentru molecule MHC self si a epitopilor self prezentati de APC timice - Mecanismul consta in ligarea puternica a receptorilor TCR-CD4+ de moleculele (MHC-I - E self), ceea ce induce apoptoza prin activarea directa a caspazei 8 si distrugerea mitocondriala. II. Controlul mecanismelor periferice 1) Mecanismul Fas/Fas ligand este cel mai frecvent intalnit, avand ca efect activarea tuturor caspazelor (contactul LT cu organele imunoprivilegiate). 2) La sfarsitul unui raspuns imun (RIU sau RIC) antigenul declansator dispare, dar raman un numar mare de limfocite activate din clona specifica. Eliminarea acestor limfocite (T sau B) se produce prin inducerea "apoptozei dependente de Ag" (Ag inducing cell death) care se produce in etape: a) LTH1 expansionate secreta cantitati mari de IL2 b) Acestea actioneaza pe LTHn si induce sinteza concomitenta a TCR/CD3 specific clonei dar si a moleculei Fas.
c) In absenta stimulului antigenic, TCR/CD3 nu mai pot secreta factorul antiapoptotic dar IL2 stimuleaza receptorul CD25 care activeaza gena de transcriptie pentru molecula Fas-L care se exprima membranar d) O asemenea celula FasL+ este un limfocit care va liga receptorul Fas de pe membrana LT activate si va induce apoptoza acestuia din urma. Procesul continua pana la epuizarea clonei activate. LTmemory nu sunt supuse acestei "distrugeri fratricide". A. LT reg - Reprezinta o subpopulatie de LT caracterizate prin LTC CD4+, CD25+, Fox-P3+, CTLA4+ - Unele dintre ele - Treg naturale - au origine in maduva hematogena si se matureaza in timus prin selectie pozitiva si negativa proprie in cooperarea cu complexele MHC-E timice. - Altele - Treg adaptative - se formeaza ulterior din LTC CD4+ si LTC CD8+ supuse actiunii TGF-β (secretat de MDSC sub influenta IL13 provenita de la NKT). Vitamina D poate avea efecte similare. - altele provin din LTC CD4+ CD25- in context citokinic special - LTH CD4+ (frecvent) si LTH CD8+ CD25- mature se pot transforma in LTreg daca sunt stimulate cronic cu IL10 si antigene, din care se diferentiaza in alte tipuri reglatoare ale RI: - LTH producatoare de IL10 - LTH3 - secretoare de TGF-β - LTH CD8+ - reglatorii - LTγδ In activitatea acestor celule exista numeroase suprapuneri si interferente dictate de contextul local. - Markeri membranari: - Receptori de recunoastere a antigenului TCR/CD3; CD4 - Receptori de adeziune (CCR4, CCR8, LFA1, ICAM1, CD44 (LAM1) CD103) - TOL-receptori 2, 4, 5, 8 - CD25 (IL2-R) - CTLA4 - TNF-R toti acesti receptori moduleaza actiunea TCR-ului limfocitar (LTreg). - Secretie - IL9, IL10, IL2 (putina), TGF-β - Activare: - Se produce la cooperarea cu APC care expun epitopi supresori in numar mare sau in prezenta antigenelor solubile. - Prezenta APC este obligatorie pentru activare dupa care Treg devine celula efectorie care nu mai are nevoie de contact cu antigenul specific activator, dar nu este antigen specifica. - Supresia RI se poate produce
- asupra unei alte celule aflate in contact (LTH, LB) - la distanta prin citokine - prin interconexiunea functionala cu CD carora le moduleaza activitatea - prin activarea mastocitelor locale prin IL9. - Raspunsul inhibitor este policlonal cu aviditate crescuta pentru moleculele MHC purtatoare de antigene self. Functiile Treg: 1) Mentin toleranta periferica la indivizii sanatosi (prin anihilarea clonelor self reactive); 2) Suprima RI prelungit, dupa epuizarea (clearance-ul) Ag pentru a evita lezarea celulelor proprii prin inhibarea LT efectorii prin contact direct intercelular; 3) Identifica si semnalizeaza prezenta patogenilor prin Toll-R: 2, 4, 5, 8. Raspunsul Treg este diferit putand abroga sau stimula supresia RI in raport cu tipul receptorului Toll; 4) Moduleaza raspunsul imun in raport cu contextul local; 5) In inflamatia cronica sau dupa stimularea cronica cu Ag endogene a Toll-R, cresc sinteza de HSP care la randul lor controleaza activitatea Toll-R. Controleaza astfel inflamatiile cronice cu componenta autoimuna cum ar fi artrita reumatoida; 6) Treg sunt prezente in numar mare in tumori. Depletia de Treg poate duce la vindecarea spontana a tumorii (rol in apararea antitumorala); 7) Absenta Treg favorizeaza instalarea si evolutia bolilor autoimune: tiroidite, gastrite, colite, diabet. Gena FoxP3 codifica factorul de transcriptie SCARFINA, a carei absenta produce la masculii heterozigoti poliendocrinopatii autoimune ( tiroidita, diabet tip I, hipersecretie leucocitara de citokine). B. Celulele dendritice (DCs) - Exista mai multe varietati care functioneaza ca APC profesionale (CD11c+; CD8α+; CD4+CD8-; CD4-CD8-); - Functioneaza dual ca inductori sau supresori ai RI, in raport cu contextul citokinic, gradul de activare, masura si intensitatea semnalizarii etc; - CD imature nu pot declansa stimulul secund activator al LT in timpul cooperarii si induc astfel imunotoleranta; - Prin indolamin-dioxigenaza (IDO) suprima proliferarea LT si induc apoptoza; - Induc formare Treg in timus. In timus expun antigene self dar nu pot secreta B7 ducand la apoptoza LT aflate in cooperare; - Exprima cantitati mici de MHC C. Celule supresoare derivate din celule mieloide (MDSCs) - Prezente in maduva hematogena, sange si organele limfoide secundare la persoane cu tumori evolutive; - Produc imunodisfunctia indusa tumoral prin secretie IFN-γ care induce productia de NO, radicali liberi de O2 si arginaza; - Stimuleaza formarea LTreg CD4+, CD25+, FoxP3+, anergice care suprima raspunsul
imun antitumoral; - Produc IL10 care blocheaza secretia de IL12; - Induce toleranta LT CD8+ prin impiedicarea fixarii receptorilor pe complexul Ag MHC-TCR CD8+; - Secreta IL10 care stopeaza secretia de IL12 (activator pentru macrofage) D. Macrofagele asociate tumorilor (TAMs) - Monocitele circulante sunt atrase in zona tumorala unde se transforma in acelasi timp cu MDSCs; - MDSC secreta IL10 care suprima secretia macrofagelor de IL12 si induce transformarea acestora din urma in macrofage tip 2, stimulatoare a procesului tumoral (tumor promoting type 2 macrofages) - Inhiba apararea antitumorala; - Sintetizeaza arginaza si NOS inducibila (neexprimata). E. Celule T natural killer (NKT) - Sunt macrofage care inhiba apararea antitumorala - Prezinta atat receptori TCR cat si NKR (receptor pentru LECTINA C); TCR este unic (invariant) si recunoaste glicolipide prezentate de celulele dendritice (CD1d); - Au fost identificate in bolile autoimune, posttransplant si in raspunsul antitumoral - NKT CD4+ secreta: a) IL13 care scade imunosupravegherea antitumorala (128) si activeaza concomitent MDSCs care produc TGF-β care inhiba LTC CD8+ (131); b) IL4 si IFNγ (sinergic cu LTH2 si, respectiv, LTH1); Ruperea tolerantei imunologice Dupa selectia centrala si periferica mai raman in circulatie clone limfocitare T si B cu joasa afinitate autoreactiva. Ele sunt necesare pentru inlaturarea antigenelor provenite din distrugerea fiziologica a celulelor proprii. Recunoasterea antigenelor provenite din celule self nu este urmata in mod obisnuit de un raspuns imun, datorita unor mecanisme diferite de control care impiedica aparitia sau sisteaza RI din faza lui initiala. Insuficienta acestor mecanisme este definita ca ruperea tolerantei imunologice si se soldeaza cu aparitia unor boli autoimune. Un antigen poate fi privit ca tolerogen si in raport cu contextul in care molecula antigenica este reperata de celulele sistemului imun: - etapa din ciclul celular in care se afla limfocitul care a recunoscut Ag; - raportul dintre numarul epitopilor imunogeni si tolerogeni din molecula antigenica; - concentratia antigenelor si abilitatea lor de a produce cross-link-ari; - existenta unor conditii locale favorizante care pot declansa RI la c% antigenice mici sau la antigene foarte slabe:
- prezenta unor LT preactivate care declanseaza RI in prezenta stimulului primar (TCR-MHC-E) si stimulului citokinic (IL2); - suprastimularea APC cu antigene care recruteaza un numar mare de PRR; - existenta citokinelor locale costimulatoare (IL7, IL15, TNFα, TNFγ) sau a celor inhibitorii (IL10, IL12, TGF-beta?, HSP); - starea de activare a Complementului si numarul de molecule C3b, C3d existente care leaga covalent Ag; - prezenta celulelor imunomodulatoare (LB CD5+, Treg etc); - cuplarea antigenelor provenite din apoptoza fiziologica cu HSP este neobisnuita si, ca urmare, nu apare un focar local inflamator. Complexe - antigene HSP - eliberate de celulele necrozate initiaza un focar inflamator care activeaza celulele dendritice locale si initiaza activarea LTH si raspuns imun; - unele molecule cum ar fi TNFα au efecte duale: > induce cuplarea receptorilor CD40 cu CD40L de pe LT si LB cu stimularea RIU; > aceeasi ligare induce insa si exprimarea receptorilor Fas/FasL inducand apoptoza. Blocarea genei pentru molecula Fas poate genera suprastimulare limfocitara cu aparitia bolilor autoimune. - prezenta complexelor imune poate modifica RI prin cross-link-area receptorilor Fcγ RIIb de pe LB. Ligarea declanseaza un semnal proapoptotic si limiteaza numarul LB participante la RI iar antigenele pot fi tolerogene. Acesti receptori activeaza in context cu citokinele si celulele reglatoare locale.
Ruperea tolerantei - Cauze variate pot duce la activarea LT si LB autoreactive de joasa afinitate, transformand un raspuns tolerogen intr-un raspuns imun real a carui tinta va fi o celula (tesut) proprie. Ruperea tolerantei LT: A. Cauze genetice - modificari in structura genei - autoimmune receptor (AIRE) cu deficite secundare in sinteza proteinelor din receptorii membranari ai Treg care nu mai pot opri un raspuns imun autoreactiv; - prezenta unor molecule CTLA4 defectuoase pe membrana LT reglatoare; - sinteza si expunerea moleculelor FAS/FasL sau alterate care nu mai pot opri RI prin apoptoza; - la clonele autoreactive dependente de apoptoza Fas mediata (Treg CD8+ CD25+ si LT CD8+ CD25-); B. Mimetismul molecular - Unii patogeni exprima epitopi identici cu secvente moleculare din structurile proprii. Clonele stimulate vor declansa RI impotriva antigenului non-self concomitent cu atacul
celulelor proprii; exemple: - virusul polio are secvente identice cu receptorii acetilcolinici; - papiloma virus expune epitopi similari cu receptorii insulinici; - virusurile rujeolic, influenza si hepatitic au determinanti antigenici similari cu secvente din structura mielinei; - streptococul piogenes are antigene care mimeaza proteine din endoteliul valvulelor cardiace; - virusul Cocksakie si CMV mimeaza glutamat carboxilaza din celulele β pancreatice; - EBV si E. coli dau reactii incrucisate cu HSP proprii (HSP 70). C. Eliberarea unor antigene sechestrate din structurile proprii a) organele imunoprivilegiate nu prezinta antigene limfocitelor in cursul procesului de instructie timica. Ca urmare, clonele autoreactive persista in periferie. Pentru aceste organe exista o bariera anatomica care opreste LT autoreactive sa intre in contact cu tesutul privilegiat. Ruperea acestei bariere declanseaza insa un RI. Spermiile care se dezvolta dupa maturarea timica nu au fost prezentate LT timice si, ca urmare, clone autoreactive persista in periferie la adult. b) Unele haptene se pot combina cu proteine proprii dand nastere la antigene noi care pot stimula clone self reactive. Exemplu: anemia hemolitica post medicamentoasa (Ag = penicilina + membrana eritrocitara) D. Lipsa supresiei - unii anticorpi pot bloca genele pentru sinteza receptorilor inhibitori; - suprasolicitarea LT prin citokine locale proinflamatorii poate opri inhibitia fiziologica a raspunsului imun (oprire prin suprastimulare); - anticorpii antinucleari si antiproteine cromozomiale prezente in LE (lupus eritematos) declanseaza raspunsuri autoimune. E. Difuzarea epitopilor (Epitops spreading) - anticorpi produsi intr-un raspuns imun fiziologic distrug ulterior alte celule aflate la distanta sau in vecinatate. Exemplu: in infectiile SNC se produc anticorpi antimielinici care ataca apoi tecile de mielina din nervii periferici. F. Suprastimularea LT prin IFNγ sau prin virusuri intracelulare. - in cantitati mari IFNγ induce expresia de MHCII pe membrane care in mod normal nu sunt APC. Pe aceste molecule pot fi prezentate antigene self care declanseaza un RI. Exemple: - celule β ale pancreasului sau celulele tiroidiene (in diabet sau boala Basedow) sunt distruse prin autoanticorpi; - un virus poate induce sinteza vicarianta de MHC-II cu expunerea de antigene sechestrate si declanseaza un RI autoreactiv. G. Activarea policlonala prin neperantigeni Exemplu: EBV activeaza policlonal LT si LB cu declansarea unui raspuns imun in care se sintetizeaza IgG si IgA autoreactive.
Ruperea tolerantei LB In periferie exista LB autoreactive care au scapat selectiei negative. Acestea pot declansa un RI autoreactiv prin mecanisme diverse: A. Cauze genetice - supraexprimarea co-receptorilor (CD19, CD21, CD45) cu suprastimulare LB autoreactive si generarea anticorpilor autoreactivi. Exemple: LE, artrita reumatoida. B. Scaderea cantitativa sau defecte calitative ale factorilor de protectie anticomplement. Protectia precara a membranelor proprii poate duce la atac celular prin MAC si declansarea unui RIU autoreactiv. C. Eliberarea antigenelor sechestrate - in inflamatii severe, cronice, necroze, distructii celulare masive; - in urma unor reactii imuno-alergice cu distructii tisulare D. Stimularea policlonala prin superantigene E. Mimetism molecular F. Dezechilibre functionale intre LT efectorii si cele inhibitorii (LB CD5+, Treg, LTγδ, LTH3, LTH17 etc).
