Tema 2. PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA AMBIENTAL EVALUACION DEL RIESGO TOXICOLOGICO
. EXPOSICIÓN Es el contacto de una población o individuo con un agente químico o físico. La magnitud de la exposición se determina midiendo o estimando la cantidad (concentración) del agente que está presente en la superficie de contacto durante un período específico.
Tiempo de exposición Para el propósito de toxicología ambiental las exposiciones se clasifican de acuerdo a la magnitud del período de exposición en: 1) Exposiciones crónicas.- Son las exposiciones que duran entre 10% y el 100% del período de vida. 2) Exposiciones subcrónicas.- Son exposiciones de corta duración, menores que el 10% del período de vida. 3) Exposiciones agudas.- Son exposiciones de un día o menos y que suceden en un solo evento
Período de Latencia. El período transcurrido entre el evento de exposición y las observaciones en el organismo expuesto. Es una variable muy importante a considerar, especialmente en el caso de exposiciones intermitentes.
. EXPOSICIÓN Es el contacto de una población o individuo con un agente químico o físico. La magnitud de la exposición se determina midiendo o estimando la cantidad (concentración) del agente que está presente en la superficie de contacto durante un período específico.
Tiempo de exposición Para el propósito de toxicología ambiental las exposiciones se clasifican de acuerdo a la magnitud del período de exposición en: 1) Exposiciones crónicas.- Son las exposiciones que duran entre 10% y el 100% del período de vida. 2) Exposiciones subcrónicas.- Son exposiciones de corta duración, menores que el 10% del período de vida. 3) Exposiciones agudas.- Son exposiciones de un día o menos y que suceden en un solo evento
Período de Latencia. El período transcurrido entre el evento de exposición y las observaciones en el organismo expuesto. Es una variable muy importante a considerar, especialmente en el caso de exposiciones intermitentes.
RUTA DE EXPOSICIÓN Es el camino que sigue un agente químico en el ambiente desde el lugar donde se emite hasta que llega a establecer contacto con la población o individuo expuesto. El análisis de la ruta de exposición describe la relación que existe entre las fuentes) y los receptores (localización de las poblaciones, patrones de actividad, etc.).
DOSIS Cantidad de xenobiótico que produce una respuesta determinada. ("todo ( "todo los remedios son venenos y la diferencia entre remedio y veneno es la dosi correcta" , Paracelso)
Dosis de exposición : la cantidad de sustancia a la que se expone el organismo y el tiempo durante el que estuvo expuesto. Concepto central de la toxicología.: la dosis determina el tipo y magnitud de la respuesta biológica : CURVAS DOSIS-RESPUESTA El efecto adverso o daño es una función de la dosis y de las condiciones de exposición (vía exposición, duración y frecuencia de las exposiciones, tasa
DESTINO DE LOS TOXICOS DENTRO DEL ORGANISMO - Absorción. - Distribución: bioacumulación, biomagnificación
- Biotransformación: (Reacciones de Fase I y Fase II): Detoxificación: reducir la toxicidad (aumento de la solubilidad en agua para favorecer su excreción). Se reduce la cantidad de tóxico y el tiempo de permanencia Bioactivación: aumento de la toxicidad - Excreción
BLANCO La parte del organismo que recibe el impacto del tóxico y presenta la respuesta biológica correspondiente a la exposición. Se puede referir a una molécula (ADN, proteína, etc.), a una célula, a un órgano (hígado, riñón), al individuo, subpoblación o población.
EFECTO TÓXICO O RESPUESTA TÓXICA cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo que ha sido producida por la exposición a sustancias tóxicas. Los efectos tóxicos pueden ser: A) Lugar: 1) locales 2) sistémicos B) Duración
1) reversibles 2) irreversibles
Según el tipo de efecto tóxico, los tóxicos se clasifican en: 1) cancerígenos 2) no-cancerígenos 3) tóxicos para el desarrollo
SUSCEPTIBILIDAD INDIVIDUAL O DIFERENCIAL variabilidad de la respuesta biológica (genética, fisiológica, ambiental, edad, sexo, etc..)
RIESGO El término “peligroso” define la capacidad de una sustancia de producir efectos adversos en los organismos, y el término “riesgo” describe la
probabilidad de que, en una situación dada, una sustancia peligrosa produzca un daño. La toxicidad es una medida del peligro inherente de la sustancia. La magnitud del riesgo es una función de la peligrosidad de la sustancia y de la magnitud de la exposición. Se necesitan tanto el peligro como la exposición, si alguno de ellos es igual a cero entonces no hay riesgo.
RIESGO = f (EXPOSICION, PELIGRO) La toxicología ambiental: EVALUACION DE RIESGOS (ER): determinar
la probabilidad de que se desarrolle un daño cuando se está expuesto a una dosis determinada durante un período especificado .
PERCEPCIÓN DEL RIESGO La ER: determinar si es tolerable el riesgo al que se enfrenta una población por estar expuesto a tóxicos en el ambiente de un sitio contaminado. Establecer el límite máximo de exposición que aunque puede representar un riesgo para la población, es todavía socialmente aceptable. "En toxicología ambiental nunca especifica que una dosis es inofensiva".
2. EVALUACION DE RIESGO TOXICOLOGICO La evaluación de riesgo toxicológico (ER) es un proceso cuyo objetivo final es estimar la probabilidad de que un X produzca efectos tóxicos en el organismo. La ER es una herramienta de predicción cuantitativa de los efectos adversos sobre la salud humana causados por compuestos químicos presentes en el medio ambiente. Es un proceso largo y difícil estructurado en etapas para alcanzar conclusiones válidas: a medida que se incrementan los datos conseguidos, va disminuyendo la incertidumbre Esta metodología se desarrolló en EEUU (décadas 70-80): necesidad de una metodología estandarizada (dado que las nuevas técnicas analíticas alcanzaban límites de resolución más bajos): Risk Assesment in the Federal Government: Managing the Process (1983).
LA METODOLOGÍA DE LA EVALUACIÓN TOXICOLÓGICA DE RIESGOS Estructurada en cuatro etapas: 1.
Identificación de los Peligros o Identificación del Riesgo : Determinación de los efectos adversos
2.
Evaluación
de
la
Exposición:
3.
Valoración de la Toxicidad o Relación Dosis-Respuesta:
Determinación de concentraciones/dosis a las cuales la población está expuesta
las
Determinación de la relación entre la dosis o nivel de exposición y la severidad de los efectos 4.
Caracterización del Riesgo: Integración de los datos anteriores
En la práctica no se realizan de forma secuencial: - Las tres primeras se llevan a cabo simultáneamente mediante experimentación (animales, in vitro, epidemiológicos, clínicos…) Caractericación: interpretación global de los resultados obtenidos
IDENTIFICACIÓN DEL RIESGO
¿Existe un problema? ¿Hay algo en el ambiente que provoca o puede producir efectos adversos sobre la salud? Se realiza mediante la recopilación y análisis de la información disponible sobre los efectos del X: - efecto tóxico, - propiedades físico-químicas - Comportamiento en el Medio Ambiente Se trata de precisar si el X es: agente carcinógeno genotóxico, no carcinógeno, teratógeno,…
2. EVALUACIÓN DE LA EXPOSICIÓN Cálculo de la cantidad de X recibida por la población. Averiguar: el origen del X, la vía de contacto, la magnitud y duración del contacto La exposición medioambiental a X suele caracterizarse por concentraciones bajas pero sostenidas durante períodos prolongados de tiempo Es el aspecto más difícil de la ER: el que genera mayor grado de
3. VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD O RELACIÓN DOSISRESPUESTA Establecer la relación cuantitativa dosis-repuesta: vínculo entre la dosis y la incidencia y gravedad del efecto a distintos niveles de exposición. Se establece mediante el análisis de los datos toxicológicos del X Los parámetros de medida (Indices de Peligro) deben ajustarse a las exposiciones ambientales bajas y sostenidas y son diferentes para los efectos tóxicos con o sin nivel umbral: - Con nivel umbral: cálculo de niveles seguros de exposición (basados en el umbral de toxicidad observado en los estudios toxicoógicos - Sin nivel umbral (carcinógenos genotóxicos): parámetros que permiten predecir el nivel de riesgo asociado a la exposición.
4. CARACTERIZACIÓN DEL RIESGO
Interpretación global de los resultados obtenidos para predecir el riesgo de forma cuantitativa (Indices de riesgo) Se expresa como: - Para los efectos tóxicos sin nivel umbral: la probabilidad de que el efecto sobre la salud ocurra - Para los efectos tóxicos con nivel umbral: márgenes de seguridad
EVALUACIÓN DE RIESGOS TOXICOLOGICOS AMBIENTALES Aplicaciones prácticas:
La introducción o el descubrimiento de una sustancia en el ambiente La exposición ocupacional a una sustancia o radiación. Contaminación del aire, tanto en espacios interiores como en el ambiente exterior Disposición de residuos peligrosos Presencia de sustancias peligrosas en la cadena alimentaria Instalaciones que manejan o crean sustancias tóxicas
EVALUACIÓN DE LA EXPOSICIÓN La evaluación de la exposición consta de tres etapas:
1) Caracterización del Escenario de Exposición 2) Identificación de las Rutas de Exposición 3) Cuantificación de la Exposición
1) Caracterización del Escenario de Exposición Al área física que comprende el lugar donde se derraman o emiten los tóxicos al ambiente, donde se transportan y donde las poblaciones entran en contacto con los medios contaminados. Las características del sitio y de las poblaciones que interesan serán aquellas que son útiles para estimar las exposiciones.
Descripción del sitio Variables que puedan tener influencia sobre la movilidad de los tóxicos y los niveles de contaminación: para alimentar los modelos de transporte y destino y estimar las dosis suministradas: clima, vegetación, topografía, edafología (composición y estructura de suelos) y geohidrología (estratos en el subsuelo, acuíferos subterráneos y corrientes superficiales). En lo que se refiere al suelo y al subsuelo es conveniente describirlos en función de la humedad, pH, contenido de carbono orgánico y presencia de otros intercambiadores de iones.
dentro del sitio y sus cercanías, así como los que pudieran quedar expuestos en el futuro. Las poblaciones se describen especificando aquellas características que influyen en la exposición y sus consecuencias:
1. Localización la información más importante es su posición relativa con respecto a la fuente de contaminación y a la dirección de los desplazamientos más probables de los tóxicos.
2. Subpoblaciones especiales son las más susceptibles de sufrir un daño al quedar expuestas a un determinado agente
3. Patrones de actividad de los individuos en el escenario; están determinados por el tipo de uso del escenario de exposición. para caracterizar su efecto sobre la intensidad, frecuencia y duración de las exposiciones:
determinar el porcentaje del tiempo que los individuos pasan dentr del escenario de exposición. clasificar las subpoblaciones de acuerdo a si realizan sus actividades a la intemperie, en el interior o en ambos ambientes identificar los cambios estacionales de actividades determinar si la población local tiene acceso restringido o ilimitado al sitio identificar las características de la población que pudieran estar
2) Identificación de las Rutas de Exposición La trayectoria que sigue un tóxico desde la fuente de emisión hasta el contacto con las poblaciones previamente seleccionadas como potencialmente expuestas (incluyendo la vía de ingreso del tóxico a los organismos expuestos)
Una ruta medioambiental completa incluye 4 elementos:
Fuentes y mecanismos de emisión de tóxicos
Medio de retención y transporte (o medios en el caso de que haya transferencias de un medio a otro): compartimentos medioambientales
Punto de contacto potencial entre el medio contaminado y los individuos
Vía de ingreso al organismo (vía de exposición)
la fuente son su localización y los mecanismos de emisión.
2. Transporte medioambientales):
y
destino
del
tóxico
(Compartimentos
El análisis del proceso de transporte de tóxicos en el medio ambiente permite contestar las siguientes preguntas sobre los tóxicos: ¿Cuáles especies químicas están presentes en las fuentes dentro del sitio? ¿En qué medios, dentro y fuera del sitio, y en qué formas químicas se encuentran los tóxicos? ¿En qué medios y en qué localizaciones se podrán encontrar en el futuro? •
•
•
Los X pueden: acumularse en uno o más medios incluyendo el de recepción transportarse por una corriente de agua, disuelto o suspendido en algún sedimento, o por los vientos, en estado gaseoso o en los polvos físicamente (volatilización, precipitación), transformarse químicamente (fotólisis, hidrólisis, oxidación, reducción, etc.) o biológicamente (biodegradación) Con los modelos se puede estudiar la cinética de los tóxicos en cualquier lugar de la ruta Uno de los propósitos del análisis de destinos y transportes es predecir
3. Punto de Exposición. Cualquier contacto potencial entre los pobladores con un medio contaminado es un punto de exposición. Son más importantes los puntos de exposición dónde la concentración que va a ser contactada sea la más alta y dónde la población expuesta se clasifique como de interés especial por pertenecer a un grupo sensible.
4.Vías de exposición. el mecanismo por medio del cual el tóxico entra al organismo. En el caso de exposiciones ambientales las vías de exposición son ingestión, inhalación y contacto cutáneo. La selección de cuáles vías se deben de estudiar, depende de los medios en los que se encuentre el tóxico en el punto de contacto.
Identificación de las rutas significativas Se consideran como significativas, y merecen ser evaluadas, las rutas completas de exposición que produzcan exposiciones efectivas Muestreo biológico y/o biomarcadores : se identifica la presencia del tóxico o sus manifestaciones dentro de los organismos expuestos
3) Cuantificación de la Exposición La cuantificación de la exposición consiste en determinar la magnitud, frecuencia y duración de las exposiciones de los individuos miembros de la población para cada una de las rutas significativas. Si la exposición ocurre durante un determinado período, la exposición total se divide entre el tiempo de ocurrencia para calcular la tasa de exposición promedio por unidad de tiempo y frecuentemente esta tasa promedio de exposición se expresa por unidad de masa corporal. La dosis externa o ingesta es la cantidad de contaminante con la que los receptores entran en contacto por unidad de tiempo y masa corporal (mg/kg/día) La dosis absorbida es la parte de la dosis externa que penetra en el torrente sanguíneo para su distribución en el organismo.
la Dosis externa ó ingesta ó Dosis suministrada (ó ADD: dosis diaria promediada durante un período definido de exposición). Se expresa en términos de la cantidad de la sustancia (mg) en En ER se suele utilizar
contacto con el cuerpo por unidad de masa corporal (Kg) por unidad de
Cálculo de la dosis suministrada La DS se calcula utilizando la siguiente ecuación:
Ds = (CTFD)/(MP) Donde: C = concentración promedio durante el período de exposición T= tasa de contacto: la cantidad de medio contactado por unidad de tiempo. Sus unidades dependen del estado físico del medio; habitualmente: l/día (líquidos), mg/día (sólidos), m3/día (gases). F = frecuencia de exposición (días/año) D = duración de exposición (años) M = masa corporal media durante la exposición (kg) P = tiempo de premediación (días)
La Ds se puede encontrar también en la literatura calculada para dos supuestos de distinto grado de conservadurismo: -
Exposición más probable (MLE, most likely exposure): la media de la tasa de exposición de la población
-
Exposición máxima razonable (RME, reasonable maximum exposure): corresponde al percentil 95 de la tasa de exposición de la población.
-
Incertidumbres. Las principales fuentes de incertidumbre en el cálculo de la DS son: - la variabilidad en los datos analíticos - el uso de modelos para estimar algunas variables - uso de valores supuestos para algunos parámetros.
LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO DE LA EXPOSICIÓN QUE SE NECESITAN PARA LA CARACTERIZACIÓN DE RIESGOS SON: Concentraciones químicas de todas las sustancias tóxicas en el punto de exposición Frecuencia y duración de las exposiciones Clasificación de las exposiciones observadas de acuerdo al período de exposición (crónicas, subcrónicas y agudas) y la vía de exposición (oral, inhalación y cutánea) Características de la población expuesta identificando subpoblaciones especiales Características del sitio Descripción de las rutas de exposición significativas Dosis Suministradas y/o Absorbidas de cada sustancia por cada ruta significativa, por cada vía y por cada período de exposición Relación de las rutas completas que se clasificaron como no significativas y por qué. Posible efecto de las exposiciones que no se han evaluando Lista de las rutas de exposición que pueden contribuir a la exposición de los mismos individuos en forma simultánea Modelos de transporte y destino utilizados en el análisis de las rutas de exposición Suposiciones hechas en el proceso de modelado de las exposiciones Valores utilizados para los parámetros de exposición y fuentes de información Identificación y caracterización de las incertidumbres. −
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LA EVALUACIÓN DE LA TOXICIDAD Consiste en la selección de los valores adecuados de los parámetros que miden la peligrosidad de las sustancias tóxicas presentes en el sitio, acompañados por la calificación de la calidad de esa información. Los parámetros que se usan en evaluación de riesgos son los índices de toxicidad. (en el tema 3,”Relaciones dosis-respuesta”, se profundiza 1) para los cancerígenos: Factores de Pendiente (FP, en inglés SF) El factor de pendiente es una constante: debido a que las dosis a las que se exponen los individuos en el medio ambiente son generalmente muy pequeñas comparadas con las que se utilizan en experimentos con animales, se supone que la relación dosis-respuesta es lineal. El factor de pendiente representa cuantitativamente la relación entre la dosis de agente cancerígeno y la incidencia de tumores; tiene las unidades de 1/(mg/Kg. x día). Debe acompañarse del correspondiente análisis del peso de la evidencia
2) para respuestas a no-cancerígenos y tóxicos para el desarrollo: EPA: Dosis de Referencia (DdR) (en inglés: RfD) / OMS: Ingesta
Diaria Admisible (IDA) (en inglés: ADI) para herbicidas y aditivos alimentarios Es el nivel de exposición diario de una población, durante toda la vida,
para el que no existe un riesgo apreciable de efectos adversos, incluyendo las subpoblaciones sensibles. Se calculan diferentes DdR dependiendo de la vía de entrada del tóxico, período de exposición evaluado y de tipo de efecto agudo observado. Es decir se puede obtener el valor de la dosis de referencia para exposiciones crónicas orales (DdRco), de la dosis de referencia para exposiciones crónicas por inhalación (DdRci), de la dosis de referencia para exposiciones subcrónicas orales (DdRso), de la Dosis de Referencia para efectos sobre el desarrollo (DdRd), etc.
CARACTERIZACIÓN DE RIESGOS Se hace de acuerdo a los resultados de
La evaluación de la exposición La evaluación de la toxicidad
1) Efectos cancerígenos. Riesgo de Cáncer El riesgo se estima como el incremento en la probabilidad de que un individuo desarrolle cáncer durante su período vital como resultado de la dosis suministrada por la exposición a un agente cancerígeno (se calcula el incremento del riesgo de desarrollar cáncer). Se calcula a partir de las dosis de exposición estimadas (Ds) y la información sobre la probabilidad específica de desarrollar cáncer (factor de pendiente), para la sustancia de interés.
Riesgo de Cáncer = Ds x FP Donde: Riesgo de cáncer es la probabilidad adimensional de que un individuo desarrolle cáncer, DS es el Insumo diario crónico promediado durante 70 años en mg/Kg. x día FP es el factor de pendiente y tiene las unidades de 1/(mg/Kg. x día). El límite tolerable del incremeto del Riesgo de Cáncer está entre 1 x 10 -6 -5
2) Efectos no-cancerígenos. Cociente de Peligrosidad (en inglés, HQ: hazard quotient) La medición usada para describir el potencial de que ocurra una toxicidad de no-cancerígeno en un individuo no está expresada como la probabilidad de que un individuo sufra un efecto adverso. En su lugar, indica la relación que existe entre la dosis medioambiental y la dosis de referencia. Esta relación de exposiciones a tóxicos se le denomina Cociente de Peligrosidad y se define:
Cociente de Peligro = Ds/DdR Donde: DS = Nivel de Exposición (o insumo o dosis suministrada) DdR = Dosis de Referencia DS y DdR deben de estar expresadas en las mismas unidades y representar el mismo período de exposición (o sea crónica, subcrónica o de corta duración) y la misma vía de exposición que se usaron en la estimación de las dosis suministradas/absorbidas. Valores por cercanos o por encima de la unidad indican valores
AMBIENTALES Evaluación de riesgos : técnicas para determinar la naturaleza y magnitud del riesgo. Gestión de riesgos: además de la evaluación, el análisis incluye los métodos para hacer un mejor uso de los resultados de la evaluación (factores sociales, económicos, legales…) Involucra juicios y negociaciones para resolver la cuestión de qué nivel de riesgo es tolerable, la importancia de esos riesgos, tipos de decisiones. Toma de decisiones políticas: Se diseñan una legislación y medidas de control para la reducción o eliminación de los riesgos. Se cuenta con varias técnicas: - el análisis de la percepción del riesgo, - el análisis de costo/beneficio y - análisis de decisiones. Comunicación del riesgo: El proceso por el cual la información sobre la ER y la Gestión del R se hace omprensible para los colectivos sociales: legisladores, trabajadores,
Información sobre toxicidad (I) Sistema IRIS IRIS (Integrated Risk Information System) es una base de datos que contiene información actualizada sobre toxicidad y la normatividad para el uso de numerosas sustancias. Sólo está disponible para consulta en línea y se puede acceder desde la página electrónica de la EPA. Se tiene un archivo por cada sustancia. Se agregan nuevos archivos a medida que la información va estando disponible. Los archivos contienen la siguiente información cuantitativa: DdR crónicas para vía oral e inhalada Factores de Pendiente y Unidades de Riesgo para exposición crónica por vía oral o por inhalación Resúmenes de la normatividad que aplica la EPA Datos suplementarios sobre peligros agudos para la salud, así como información físicoquímica Bibliografía sobre los estudios toxicológicos hechos con la sustancia − −
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Tablas HEAST. Las tablas HEAST (Health Effects Assessment Summary Tables) contienen información sobre DdR y Factores de Pendiente interinos, así como otros datos de toxicidad de algunas sustancias. Tienen información bibliográfica sobre estudios de toxicidad. Estas tablas son de gran utilidad cuando la información que se necesita no se encuentra en IRIS. Las tablas se publican trimestralmente.
La ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry) publica una serie de documentos que se llaman Perfiles Toxicológicos. Contienen información general sobre toxicidad y niveles de exposición asociados con letalidad, cáncer, genotoxicidad, neurotoxicidad, toxicidad para el desarrollo y la reproducción, inmunotoxicidad y toxicidad sistémica (hepática, renal, respiratoria, cardiovascular, gastrointestinal, hematológica, músculo-esquelética y dermo/ocular). Los Perfiles contienen información sobre los efectos tóxicos observados en el hombre y en los animales, por ruta de exposición y duración (aguda, intermedia, crónica). Los perfiles también incluyen capítulos sobre propiedades físicoquímicas y métodos analíticos.
RTECS (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances) es un compendio de datos extraidos de la literature científica. Se organizan alfabéticamentepor su nombre químico principal. Se incluyen datos de 6 tipos de efectos tóxicos 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Irritación primaria Efectos mutagénicos efectos sobre la reproducción Efectos tumorigénicos Toxicidad aguda Otros efectos dosis-dependientes
